1.本发明涉及抗肿瘤药物
技术领域：
：，更具体地涉及溶瘤病毒和化疗药物在协同抑制肿瘤中的应用及其相关药物。
背景技术：
：：2.宫颈癌是妇科常见的恶性肿瘤之一，根据世界卫生组织数据，2018年全球新发宫颈癌病例约为56.9万例，死亡病例约为31.1万例。早期宫颈癌患者，可以通过手术切除和放疗，取得较好的疗效，预后相对较好。局部晚期宫颈癌患者，特别是那些瘤体较大的，其在标准治疗方案下局部控制率较低，疗效较差,通过常规治疗后，仍有较高的复发率，预后较差。3.溶瘤病毒是指一类天然的或经过基因工程技术进行改构修饰，能够选择性感染肿瘤细胞进而裂解肿瘤细胞的病毒。早期发现一些感染病毒的肿瘤患者其肿瘤消退，但由于技术所限，无法控制其病原性。后来，随着基因工程技术的进步，可以对病毒进行改构，使其应用更加安全，肿瘤杀伤效率提高等。4.在临床上，单一治疗很难取得非常好的疗效，因此肿瘤治疗通常采取联合治疗。例如手术结合放疗或化疗，以及近年发展的肿瘤免疫治疗结合放化疗等。在联合治疗方面，传统化疗药物旨在靶向快速分裂的细胞，一般是针对肿瘤细胞无限增殖的特性，然而，它们对具有连续增殖能力的正常细胞(如造血细胞等)杀伤效果同样显著，因而导致机体处于全身性免疫抑制状态，对病人机体造成很大伤害。放疗同样存在对除肿瘤组织之外的正常组织产生副作用的问题。5.因此，本领域迫切需要开发新的有效且毒副作用低的治疗晚期宫颈癌的治疗方法和药物。技术实现要素：6.本发明的目的就是提供了一种有效且毒副作用低的治疗肿瘤的治疗方法和药物，具体地本发明提供了重组人5型腺病毒与化疗药物在协同治疗肿瘤中的用途。7.本发明的第一方面，提供了一种活性成分组合的用途，所述活性成分组合包括第一活性成分溶瘤病毒和第二活性成分化疗药物，并且所述组合用于制备协同治疗肿瘤的药物组合物或药盒。8.在另一优选例中，所述的溶瘤病毒为重组人5型腺病毒。9.在另一优选例中，所述的溶瘤病毒为商品名安柯瑞的重组人5型腺病毒注射液。10.在另一优选例中，在所述的溶瘤病毒的基因组中，删除了人5型腺病毒的e1b-55kda和e3区基因片段。11.在另一优选例中，所述的化疗药物选自下组：顺铂、卡铂、博来美素、丝裂霉素、异环磷酰胺、氟尿嘧啶、或其组合。12.在另一优选例中，所述的化疗药物为顺铂。13.在另一优选例中，所述的溶瘤病毒根据肿瘤体积以0.5×1012vp至2.5×1012vp的55kda和e3区基因片段。41.在另一优选例中，所述的化疗药物选自下组：顺铂、卡铂、博来美素、丝裂霉素、异环磷酰胺、氟尿嘧啶、或其组合。42.在另一优选例中，所述的化疗药物为顺铂。43.本发明的第五方面，提供了一种治疗肿瘤的方法，包括步骤：向有需要的对象施用如本发明第二方面所述活性成分组合和/或如本发明第三方面所述的药物组合物，从而治疗肿瘤。44.在另一优选例中，所述方法还可以包括结合放射性治疗，如射线、γ刀等。45.在另一优选例中,所述有需要的对象为人类或非人类哺乳动物。46.在另一优选例中，所述的非人类哺乳动物包括猴、猩猩、牛、猪、狗、羊、兔或鼠。47.在另一优选例中，所述有需要的对象为小鼠。48.在另一优选例中，所述有需要的对象患有肿瘤。49.在另一优选例中，所述肿瘤为局部晚期宫颈癌。50.在另一优选例中，所述局部晚期宫颈癌为低分化至高分化程度的鳞癌。51.在另一优选例中，所述局部晚期宫颈癌为中分化或低分化的鳞癌。52.在另一优选例中，所述局部晚期宫颈癌的临床分期为iib期及以上，优选地为iiia期及以上，更优选地为iiib期。53.应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。附图说明54.图1显示了实施例中实验组(患者1-5)与对照组的治疗方案。具体实施方式55.本发明人经过广泛而深入的研究，首次意外地发现，当特定的重组人5型腺病毒与特定的化疗药物联用时，在治疗肿瘤方面(尤其是局部晚期宫颈癌)具有协同的治疗效果。实验表明，联合运用重组人5型腺病毒与化疗药物能够有效抑制肿瘤的生长，特别是临床分期为iiib期的中分化至低分化鳞癌，其效果远优于二者的加合作用。在此基础上，完成了本发明。56.术语说明57.如本文所用，术语“第一活性成分”指重组人5型腺病毒、安柯瑞或溶瘤病毒。应理解，该术语包括与重组人5型腺病毒具有相同功能的衍生物。58.如本文所用，术语“第二活性成分”指化疗药物，尤其是指用于治疗宫颈癌的化疗药物。优选地，所述的化疗药物包括：例如顺铂、卡铂、博来美素、丝裂霉素、异环磷酰胺、氟尿嘧啶等或其组合。59.如本文所用，术语“本发明的活性成分组合”、“本发明的物质组合”、“本发明的药物成分组合”可互换使用，指上述第一活性成分和第二活性成分的组合。60.如本文所用，术语“本发明的药物组合物”指包括或含有第一活性成分(或含所述第一活性成分的第一制剂)和第二活性成分(或含所述第二活性成分的第二制剂)的组合物，其中，所述的第一制剂和第二制剂可以是相同或不同的制剂。此外，第一制剂和第二制剂可以是同一制剂，或各自独立的制剂。61.溶瘤病毒62.如本文所用，术语“溶瘤病毒”是指能够靶向并裂解肿瘤细胞，并激活体内免疫系统对肿瘤进行杀伤的病毒或病毒产品。目前世界上共有三个溶瘤病毒产品被批准：1)拉脱维亚的rigvir，其属于自然病毒，并未经人工修饰；2)重组人5型腺病毒注射液(安柯瑞，即本发明所用溶瘤病毒)；3)美国amgen公司的imlygic(t-vec)，属于hsv-1型溶瘤病毒，经过修饰并插入了gm-csf。63.溶瘤病毒的溶瘤机制随着肿瘤免疫的研究进展而不断更新。早先认为，由于一些病毒天然对于肿瘤有嗜向性，能够选择性感染肿瘤细胞并能够裂解肿瘤细胞从而杀死肿瘤。随着研究的不断深入展开，发现溶瘤病毒不仅有着直接裂解肿瘤的能力，而且能够改善处于免疫抑制状态的肿瘤微环境，把“冷”肿瘤变为“热”肿瘤，进而激活固有免疫和适应性免疫，使得原先被肿瘤逃避的机体免疫系统被调动起来，对肿瘤进行攻击。64.重组人5型腺病毒注射液65.本发明所用重组人5型腺病毒注射液，商品名为安柯瑞，是中国第一个获得药监局批准，于2006年上市的溶瘤病毒治疗药物，其是利用基因工程技术对人5型腺病毒(ad5)进行基因重组得到的一种溶瘤腺病毒，主要是删除了人5型腺病毒的e1b-55kda(即人5型腺病毒e1b区域的55kd，由e1b-55k基因编码)和e3区基因片段，具有在肿瘤细胞中特异性复制，而最终导致溶瘤的特性。66.腺病毒的e1b-55kda和e3区基因片段67.腺病毒是一种dna病毒,它没有包膜,是由252个壳粒呈廿面体排列构成的70至90nm的颗粒。其衣壳里是线状双链dna分子，两端各有长约100bp的反向重复序列。由于每条dna链的5'端同相对分子质量为55×103da的蛋白质分子共价结合，可以出现双链dna的环状结构。68.腺病毒e3区基因是腺病毒基因组的早期转录单位，由e1a蛋白激活其启动子后转录形成蛋白。e3蛋白主要破坏宿主的免疫防御机制，使腺病毒在宿主体内免于遭受免疫系统的攻击。经改造过的人重组5型腺病毒，在删除了e3区基因后，只具有在宿主细胞内复制的能力，而不对宿主的免疫系统产生破坏。69.化疗药物70.本发明提供了治疗局部晚期宫颈癌的化疗药物，所述化疗药物包括(但不限于)：顺铂、卡铂、博来美素、丝裂霉素、异环磷酰胺、氟尿嘧啶或其组合。71.在本发明的一个优选例中，所述化疗药物为顺铂。72.宫颈癌及其病理分型73.宫颈癌也称为子宫颈癌，是发生于子宫颈部位的恶性肿瘤。人乳头状瘤病毒(hpv)是宫颈癌发病的最主要危险因素。宫颈癌多数为鳞癌，其次为腺癌、腺鳞癌，也有类型为小细胞癌和透明细胞癌等，但比较少见。74.在本发明的实施例中，受试患者的病理分型为低分化至高分化程度的鳞癌。75.在本发明的实施例中，当受试患者的病理分型为低分化或中分化的鳞癌时，溶瘤病毒联合放化疗对肿瘤具有协同的显著的抑制效果。76.宫颈癌的临床分期77.临床上为了便于治疗选择，根据宫颈癌发病的不同阶段对其进行分期。目前国际采用国际妇产科联盟(figo)分期，具体分期如下：78.i期：癌局限于宫颈(不考虑扩散至宫体)79.ia期只是在显微镜下诊断的、所测量的最大浸润深度《5.0mm的浸润癌80.ia1所测量间质浸润小于《3.0mm81.ia2所测量间质浸润≥3.0mm而《5.0mm82.(静脉/淋巴管间隙浸润不改变分期)83.ib期所测量的最大浸润深度≥5.0mm的浸润癌84.ib1浸润深度≥5.0mm而最大径线《2.0cm的浸润癌85.ib2最大径线≥2.0cm而《4.0cm的浸润癌86.ib3最大径线≥4.0cm的浸润87.ii期：宫颈癌浸润超出子宫，但未达阴道下1/3或骨盆壁。88.iia期无宫旁浸润89.iia1期浸润癌最大径线《4.0cm90.iia2期浸润癌最大径线≥4.0cm91.iib期宫旁浸润92.iii期：癌累及阴道下1/3，和/或扩散到骨盆壁，和/或导致肾积水或无功能肾，和/或累及盆腔和/或腹主动脉旁淋巴结93.iiia期癌累及阴道下1/3，未扩散到骨盆壁94.iiib期扩散到骨盆壁，和/或肾积水或无功能肾95.iiic期盆腔和/或腹主动脉旁淋巴结受累，无论肿瘤的大小与范围(采用r与p标记)96.iiic1期只是盆腔淋巴结转移97.iiic2期腹主动脉旁淋巴结转移98.iv期：癌已扩散超出真骨盆或已累及膀胱或直肠粘膜(活检证实)99.iva期侵犯盆腔临近器官100.ivb期转移至远处器官101.如本文所用，术语“局部晚期宫颈癌”一般指ib2-iva期宫颈癌。102.在本发明的一个优选例中,所述局部晚期宫颈癌的临床分期为iib期及以上，优选地为iiia期及以上，更优选地为iiib期。103.在本发明的实施例中，临床试验表明,当受试患者的临床分期为iiib期时，溶瘤病毒联合放化疗对肿瘤具有协同的显著的抑制效果。104.肿瘤标记物scc和ca125105.肿瘤细胞产生和释放的如抗原、酶、激素等物质可以用于识别或诊断肿瘤，被称之为肿瘤标记物。鳞癌抗原scc是子宫颈鳞癌的首选肿瘤标志物，它的cutoff值即临界值一般在2.5μg/l，scc参与正常和恶变时的蛋白分解调控，子宫颈鳞癌时明显升高。ca125可被单克隆抗体oc125结合，最早从上皮性卵巢癌抗原检出。ca125不仅是卵巢癌的特异性标志物，在宫颈癌、子宫内膜癌等妇科肿瘤以及胰腺癌和肺癌患者中，ca125的水平也会上升。106.在本发明的实施例中，选用肿瘤标记物scc和ca125作为判断受试者试验效果的辅助手段。107.药物组合物以及给药方式108.本发明还提供一种可用于协同治疗肿瘤的组合物，它可用于抑制肿瘤生长和/或转移。109.本发明药物组合物包括：有效量的重组人5型腺病毒，和有效量的化疗药物，以及药学上可接受的载体。110.通常，可将本发明的重组人5型腺病毒，或化学药物配制于无毒的、惰性的和药学上可接受的载体介质中，其中ph通常约为5-8，较佳地，ph约为6-8。111.如本文所用，“药学上可接受的载体”指用于治疗剂给药的载体，包括各种赋形剂和稀释剂。112.术语“药学上可接受的载体”指这样一些药剂载体：它们本身并不是必要的活性成分，且施用后没有过分的毒性。合适的载体是本领域普通技术人员所熟知的。在组合物中药学上可接受的载体可含有液体，如水、盐水、缓冲液。另外，这些载体中还可能存在辅助性的物质，如填充剂、润滑剂、助流剂、润湿剂或乳化剂、ph缓冲物质等。所述的载体中还可以含有细胞转染试剂。113.如本文所用，“药学上可接受的”的成分是适用于人和/或哺乳动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)的，即具有合理的效益/风险比的物质。术语“药学上可接受的载体”指用于治疗剂给药的载体，包括各种赋形剂和稀释剂。这类载体包括(但并不限于)：盐水、缓冲液、葡萄糖、水、甘油、聚山梨酯、乙醇及其组合。通常药物制剂应与给药方式相匹配，本发明的药物组合物可以被制成针剂形式，例如用生理盐水或含有葡萄糖和其他辅剂的水溶液通过常规方法进行制备。所述的药物组合物宜在无菌条件下制造。活性成分的给药量是治疗有效量。本发明的药物制剂还可制成缓释制剂。114.如本文所用，术语“有效量”或“有效剂量”是指可对人和/或动物和/或细胞产生功能或活性的且可被人和/或动物所接受的量。115.此外，本发明的活性成分组合还可与其他治疗剂(如抗肿瘤剂或免疫调节剂)一起使用。116.使用药物组合物时，是将安全有效量的活性成分组合(包括第一活性成分(或其制剂)和/或第二活性成分(或其制剂))施用于哺乳动物。117.应理解，本发明所述活性成分组合中第一活性成分(或其制剂)和/或第二活性成分(或其制剂)的有效量，可随给药的模式和肿瘤的严重程度等而变化。优选的有效量的选择可以由本领域普通技术人员根据各种因素来确定(例如通过临床试验)。所述的因素包括但不限于：药代动力学参数例如生物利用率、代谢、半衰期等；肿瘤的严重程度、患者的体重、患者的免疫状况、给药的途径等。118.典型地，对于第一活性成分，其治疗有效量通常至少为0.5×1012vp至2.5×1012vp，当然，具体剂量还应考虑肿瘤体积、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。119.对于第二活性成分，其具体剂量应考虑药物种类、剂型、给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。如本发明所用，一种典型的第二活性成分药物例如顺铂，其治疗有效量为20-100mg/m2，较佳地为30-80mg/m2，其中m2是指体表面积。120.本发明所述的药物组合物的给药方式没有特别限制，代表性的例子包括(但并不限于)：瘤内注射、静脉注射、静脉滴注。121.药盒122.本发明提供一种药盒，所述药盒包括：123.组分(1)：含有重组人5型腺病毒的制剂；124.组分(2)：含化疗药物的制剂；125.组分(3)：说明书。126.所述的含有重组人5型腺病毒的制剂包括(但并不限于)：冻干剂、液体制剂或注射液。127.所述的化疗药物的制剂包括(但并不限于)：冻干剂、液体制剂、片剂、胶囊、栓剂、或静脉注射液。128.典型地，药盒中装有一个或多个(如至少两个)含有重组人5型腺病毒的单元剂型和一个或多个(如至少两个)含有化疗药物的单元剂型；较佳地各为4-10个。129.如本文所用，术语“单元剂型”是指为了施用方便，将组合物制备成单次施用所需的剂型，包括但不限于各种固体剂(如片剂)、液体剂、胶囊剂、缓释剂。130.在本发明中，重组人5型腺病毒的单元剂型通常为液体剂。131.本发明提供的说明书中可以有如下描述：所述药盒的使用方法是同时使用含有重组人5型腺病毒的单元剂型和含有化疗药物的单元剂型。132.本发明提供的药盒通过下述步骤制备得到：将含有重组人5型腺病毒的制剂和含有化疗药物的制剂，以及说明书一起放置，形成药盒。133.所述的含有重组人5型腺病毒的制剂优选含有重组人5型腺病毒的单元剂型，所述含有化疗药物的制剂优选含有化疗药物的单元剂型。134.所述步骤优选将至少一个含有重组人5型腺病毒的单元剂型和至少一个含有化疗药物的单元剂型，以及说明书一起放置，形成药盒。135.本发明的主要优点在于：136.(1)本发明首次发现，重组人5型腺病毒与化疗药物具有协同作用，可以更好的抑制或改善局部晚期宫颈癌患者的肿瘤进展，显著改善了局部晚期宫颈癌的疗效。137.(2)本发明首次发现溶瘤病毒联合化疗药物用于初治局部晚期宫颈癌的方法提高了晚期宫颈癌局部控制率，改善了患者预后。138.(3)本发明首次提出了溶瘤病毒协同放化疗的药物组合物治疗局部晚期宫颈癌的治疗方法，为局部晚期宫颈癌提供了新的治疗思路。139.下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本
技术领域：
：常规试剂、方法和设备。除非特别说明，否则本发明实施例中所用材料和试剂均为市售产品。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，例如sambrook等人，分子克隆：实验室手册(newyork:coldspringharborlaboratorypress，1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。140.除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。141.试验材料142.在各实施例中，重组人5型腺病毒指重组人5型腺病毒注射液，生产企业为上海三维生物技术有限公司，规格为5×1011vp/支(0.5ml)。143.顺铂注射液为市售产品。144.试验方法145.(1)治疗方案146.实验组治疗对象为患有局部宫颈癌的患者。147.第1天瘤内多点注射3支(单位：5×1011vp/支)重组人5型腺病毒注射液，第4天瘤内多点注射2支，第5天开始放化疗，21天为一个疗程。重组人5型腺病毒注射液治疗两个疗程。148.注射方式：患者取膀胱截石位，常规外阴阴道消毒下，阴道置入窥阴器暴露宫颈肿瘤，直视下将重组人5型腺病毒注射液瘤体内多点注射。149.注射要求：重组人5型腺病毒注射液用5ml生理盐水稀释，将瘤体平分为4个象限，每部分注药约1/4总量；给药后阴道填塞干纱2块止血，6小时后取出。150.注射后密切观察患者体温及有无流感样症状，予以对症处理。151.第5天开始宫颈癌标准的根治性放化疗。先行体外放疗，采用10mv-x线盆腔外适形或调强放疗，若存在腹主动脉旁淋巴结转移，则行盆腔加腹主动脉旁淋巴引流区外放疗，剂量4500-5000cgy，转移淋巴结局部加量至5500-6500cgy，体外放疗结束后给予铱192高剂量率后装腔内放疗a点剂量2500-3000cgy，视阴道受侵范围酌情给予阴道粘膜下0.5cm剂量1000-2500cgy。152.同步化疗方案选择经典的顺铂单药周疗：顺铂40mg/m2每周一次，共5-6次。153.对照组患者(对比例1)仅使用上述放化疗进行治疗。154.溶瘤病毒 放化疗的联合治疗组各个患者(实施例1-5)的具体治疗方案见图1。155.对照组患者和溶瘤病毒 放化疗的联合治疗组的放化疗方式相同。此外，对照组和联合治疗组的患者，在治疗期间给予必要的合并用药，包括支持治疗如疼痛的治疗、输血、静脉营养等。所有患者均未使用抗病毒药物。156.(2)疗效评价标准157.将体外放疗结束后局部肿瘤的客观疗效即肿瘤客观有效率作为评定第一指标，按照who的抗肿瘤药物疗效评价标准，将客观疗效分为完全缓解(completeresponse，cr)：肿瘤灶消失，并维持4周以上；部分缓解(partialresponse，pr)：肿瘤灶的最大两垂直径乘积缩小≥50％，并维持4周以上；病情稳定(stabledisease,sd)、病情进展(progressiondisease，pd)：肿瘤灶的最大两垂直径增加≥25％，或出现新病灶。158.实施例1159.宫颈癌患者1临床试验160.患者1，50周岁，鳞癌，临床分期为iiia。161.该患者的具体治疗方案见图1，采用重组人5型腺病毒 放化疗的联合治疗方案。162.随着治疗的进行，肿瘤标记物scc恢复正常，肿瘤标记物ca125则一直属于正常范围内。具体结果如表1所示。163.表1患者1临床试验结果[0164][0165]实施例2[0166]宫颈癌患者2临床试验[0167]患者2，51周岁，低分化鳞癌，临床分期为iiib。[0168]该患者的具体治疗方案见图1，采用重组人5型腺病毒 放化疗的联合治疗方案。[0169]随着治疗的进行，肿瘤逐渐缩小直至消失，肿瘤标记物scc一直属于正常范围，肿瘤标记物ca125恢复正常数值。具体结果如表2所示。[0170]表2患者2临床试验结果[0171][0172]实施例3[0173]宫颈癌患者3临床试验[0174]患者3，43周岁，低分化鳞癌，临床分期为iiib。[0175]该患者的具体治疗方案见图1，采用重组人5型腺病毒 放化疗的联合治疗方案。[0176]随着治疗的进行，肿瘤逐渐缩小直至消失，肿瘤标记物scc和肿瘤标记物ca125均恢复正常数值。具体结果如表3所示。[0177]表3患者3临床试验结果[0178][0179]注：nd为未测量[0180]实施例4[0181]宫颈癌患者4临床试验[0182]患者4，45周岁，高分化鳞癌，临床分期为iib。[0183]该患者的具体治疗方案见图1，采用重组人5型腺病毒 放化疗的联合治疗方案。[0184]随着治疗的进行，肿瘤标记物scc和肿瘤标记物ca125均属于正常范围内，疗效评价为sd。具体结果如表4所示。[0185]表4患者4临床试验结果[0186][0187]实施例5[0188]宫颈癌患者5临床试验[0189]患者5，54周岁，中分化鳞癌，临床分期为iiib。[0190]该患者的具体治疗方案见图1，采用重组人5型腺病毒 放化疗的联合治疗方案。[0191]随着治疗的进行，肿瘤逐渐缩小直至消失，肿瘤标记物scc恢复正常数值，肿瘤标记物ca125一直属于正常范围内。具体结果如表5所示。[0192]表5患者5临床试验结果[0193][0194]对比例1[0195]对照组的临床试验[0196]选取了3名临床患者(患者1-1、1-2、和1-3)作为对照组,只进行放化疗,具体的放化疗方案见图1。[0197]1.1.患者1-1，30周岁，中分化鳞癌，临床分期为iiib[0198]随着治疗的进行，肿瘤先是消失，但很快就复发进展，肿瘤标记物scc和ca125数值也变异常。具体结果如表6所示。[0199]表6患者1-1临床试验结果[0200][0201]1.2.患者1-2，59周岁，低分化鳞癌，临床分期为iiib。[0202]随着治疗的进行，肿瘤并未缩小，只是维持稳定未有进展的状态，故评价为sd。具体结果如表7所示。[0203]表7患者1-2临床试验结果[0204][0205]1.3.患者1-3，52周岁，鳞癌，临床分期为iib[0206]随着治疗的进行，肿瘤先是缩小，但很快又有进展，故评价为pd。具体结果如表8所示。[0207]表8患者1-3临床试验结果[0208][0209]注：nd为未测量[0210]讨论[0211]通过实施例1-5和对比例1的患者的数据可以看出，联合治疗实验组的5位患者(实施例1-5)中有3位患者在观察结束时获得了cr(60％)，1位患者获得了pr(20％)，1位患者为sd(20％)。对照组(只采用放化疗进行治疗)的3位患者中有2位在经治疗病情缓解后，又再度复发且病情进展，另一位患者仅维持病情稳定。[0212]虽然每个患者的情况各有不同，入组时间有所不同，以及各种原因造成的观察时间长短有差别，但总体来看，此次溶瘤病毒联合放化疗用于局部晚期宫颈癌。出乎意料的是，当采用溶瘤病毒联合放化疗时，客观疗效分为完全缓解(completeresponse，cr)的比例非常高(约60％)，而对照组无cr。[0213]此外，统计数据表明，对于中低分化鳞癌和/或iib期及以上(如iiia期和iiib期)，溶瘤病毒联合放化疗的治疗方案更为有效，其中，对于特别是临床分期为iiib的中低分化鳞癌(一类难治的晚期宫颈癌)，联合治疗取得了不错的效果，不仅提高了局部控制率，而且显著改善了预后。[0214]在本发明提及的所有文献都在本技术中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本技术所附权利要求书所限定的范围。当前第1页12当前第1页12
技术领域：
：，更具体地涉及溶瘤病毒和化疗药物在协同抑制肿瘤中的应用及其相关药物。
背景技术：
：：2.宫颈癌是妇科常见的恶性肿瘤之一，根据世界卫生组织数据，2018年全球新发宫颈癌病例约为56.9万例，死亡病例约为31.1万例。早期宫颈癌患者，可以通过手术切除和放疗，取得较好的疗效，预后相对较好。局部晚期宫颈癌患者，特别是那些瘤体较大的，其在标准治疗方案下局部控制率较低，疗效较差,通过常规治疗后，仍有较高的复发率，预后较差。3.溶瘤病毒是指一类天然的或经过基因工程技术进行改构修饰，能够选择性感染肿瘤细胞进而裂解肿瘤细胞的病毒。早期发现一些感染病毒的肿瘤患者其肿瘤消退，但由于技术所限，无法控制其病原性。后来，随着基因工程技术的进步，可以对病毒进行改构，使其应用更加安全，肿瘤杀伤效率提高等。4.在临床上，单一治疗很难取得非常好的疗效，因此肿瘤治疗通常采取联合治疗。例如手术结合放疗或化疗，以及近年发展的肿瘤免疫治疗结合放化疗等。在联合治疗方面，传统化疗药物旨在靶向快速分裂的细胞，一般是针对肿瘤细胞无限增殖的特性，然而，它们对具有连续增殖能力的正常细胞(如造血细胞等)杀伤效果同样显著，因而导致机体处于全身性免疫抑制状态，对病人机体造成很大伤害。放疗同样存在对除肿瘤组织之外的正常组织产生副作用的问题。5.因此，本领域迫切需要开发新的有效且毒副作用低的治疗晚期宫颈癌的治疗方法和药物。技术实现要素：6.本发明的目的就是提供了一种有效且毒副作用低的治疗肿瘤的治疗方法和药物，具体地本发明提供了重组人5型腺病毒与化疗药物在协同治疗肿瘤中的用途。7.本发明的第一方面，提供了一种活性成分组合的用途，所述活性成分组合包括第一活性成分溶瘤病毒和第二活性成分化疗药物，并且所述组合用于制备协同治疗肿瘤的药物组合物或药盒。8.在另一优选例中，所述的溶瘤病毒为重组人5型腺病毒。9.在另一优选例中，所述的溶瘤病毒为商品名安柯瑞的重组人5型腺病毒注射液。10.在另一优选例中，在所述的溶瘤病毒的基因组中，删除了人5型腺病毒的e1b-55kda和e3区基因片段。11.在另一优选例中，所述的化疗药物选自下组：顺铂、卡铂、博来美素、丝裂霉素、异环磷酰胺、氟尿嘧啶、或其组合。12.在另一优选例中，所述的化疗药物为顺铂。13.在另一优选例中，所述的溶瘤病毒根据肿瘤体积以0.5×1012vp至2.5×1012vp的55kda和e3区基因片段。41.在另一优选例中，所述的化疗药物选自下组：顺铂、卡铂、博来美素、丝裂霉素、异环磷酰胺、氟尿嘧啶、或其组合。42.在另一优选例中，所述的化疗药物为顺铂。43.本发明的第五方面，提供了一种治疗肿瘤的方法，包括步骤：向有需要的对象施用如本发明第二方面所述活性成分组合和/或如本发明第三方面所述的药物组合物，从而治疗肿瘤。44.在另一优选例中，所述方法还可以包括结合放射性治疗，如射线、γ刀等。45.在另一优选例中,所述有需要的对象为人类或非人类哺乳动物。46.在另一优选例中，所述的非人类哺乳动物包括猴、猩猩、牛、猪、狗、羊、兔或鼠。47.在另一优选例中，所述有需要的对象为小鼠。48.在另一优选例中，所述有需要的对象患有肿瘤。49.在另一优选例中，所述肿瘤为局部晚期宫颈癌。50.在另一优选例中，所述局部晚期宫颈癌为低分化至高分化程度的鳞癌。51.在另一优选例中，所述局部晚期宫颈癌为中分化或低分化的鳞癌。52.在另一优选例中，所述局部晚期宫颈癌的临床分期为iib期及以上，优选地为iiia期及以上，更优选地为iiib期。53.应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。附图说明54.图1显示了实施例中实验组(患者1-5)与对照组的治疗方案。具体实施方式55.本发明人经过广泛而深入的研究，首次意外地发现，当特定的重组人5型腺病毒与特定的化疗药物联用时，在治疗肿瘤方面(尤其是局部晚期宫颈癌)具有协同的治疗效果。实验表明，联合运用重组人5型腺病毒与化疗药物能够有效抑制肿瘤的生长，特别是临床分期为iiib期的中分化至低分化鳞癌，其效果远优于二者的加合作用。在此基础上，完成了本发明。56.术语说明57.如本文所用，术语“第一活性成分”指重组人5型腺病毒、安柯瑞或溶瘤病毒。应理解，该术语包括与重组人5型腺病毒具有相同功能的衍生物。58.如本文所用，术语“第二活性成分”指化疗药物，尤其是指用于治疗宫颈癌的化疗药物。优选地，所述的化疗药物包括：例如顺铂、卡铂、博来美素、丝裂霉素、异环磷酰胺、氟尿嘧啶等或其组合。59.如本文所用，术语“本发明的活性成分组合”、“本发明的物质组合”、“本发明的药物成分组合”可互换使用，指上述第一活性成分和第二活性成分的组合。60.如本文所用，术语“本发明的药物组合物”指包括或含有第一活性成分(或含所述第一活性成分的第一制剂)和第二活性成分(或含所述第二活性成分的第二制剂)的组合物，其中，所述的第一制剂和第二制剂可以是相同或不同的制剂。此外，第一制剂和第二制剂可以是同一制剂，或各自独立的制剂。61.溶瘤病毒62.如本文所用，术语“溶瘤病毒”是指能够靶向并裂解肿瘤细胞，并激活体内免疫系统对肿瘤进行杀伤的病毒或病毒产品。目前世界上共有三个溶瘤病毒产品被批准：1)拉脱维亚的rigvir，其属于自然病毒，并未经人工修饰；2)重组人5型腺病毒注射液(安柯瑞，即本发明所用溶瘤病毒)；3)美国amgen公司的imlygic(t-vec)，属于hsv-1型溶瘤病毒，经过修饰并插入了gm-csf。63.溶瘤病毒的溶瘤机制随着肿瘤免疫的研究进展而不断更新。早先认为，由于一些病毒天然对于肿瘤有嗜向性，能够选择性感染肿瘤细胞并能够裂解肿瘤细胞从而杀死肿瘤。随着研究的不断深入展开，发现溶瘤病毒不仅有着直接裂解肿瘤的能力，而且能够改善处于免疫抑制状态的肿瘤微环境，把“冷”肿瘤变为“热”肿瘤，进而激活固有免疫和适应性免疫，使得原先被肿瘤逃避的机体免疫系统被调动起来，对肿瘤进行攻击。64.重组人5型腺病毒注射液65.本发明所用重组人5型腺病毒注射液，商品名为安柯瑞，是中国第一个获得药监局批准，于2006年上市的溶瘤病毒治疗药物，其是利用基因工程技术对人5型腺病毒(ad5)进行基因重组得到的一种溶瘤腺病毒，主要是删除了人5型腺病毒的e1b-55kda(即人5型腺病毒e1b区域的55kd，由e1b-55k基因编码)和e3区基因片段，具有在肿瘤细胞中特异性复制，而最终导致溶瘤的特性。66.腺病毒的e1b-55kda和e3区基因片段67.腺病毒是一种dna病毒,它没有包膜,是由252个壳粒呈廿面体排列构成的70至90nm的颗粒。其衣壳里是线状双链dna分子，两端各有长约100bp的反向重复序列。由于每条dna链的5'端同相对分子质量为55×103da的蛋白质分子共价结合，可以出现双链dna的环状结构。68.腺病毒e3区基因是腺病毒基因组的早期转录单位，由e1a蛋白激活其启动子后转录形成蛋白。e3蛋白主要破坏宿主的免疫防御机制，使腺病毒在宿主体内免于遭受免疫系统的攻击。经改造过的人重组5型腺病毒，在删除了e3区基因后，只具有在宿主细胞内复制的能力，而不对宿主的免疫系统产生破坏。69.化疗药物70.本发明提供了治疗局部晚期宫颈癌的化疗药物，所述化疗药物包括(但不限于)：顺铂、卡铂、博来美素、丝裂霉素、异环磷酰胺、氟尿嘧啶或其组合。71.在本发明的一个优选例中，所述化疗药物为顺铂。72.宫颈癌及其病理分型73.宫颈癌也称为子宫颈癌，是发生于子宫颈部位的恶性肿瘤。人乳头状瘤病毒(hpv)是宫颈癌发病的最主要危险因素。宫颈癌多数为鳞癌，其次为腺癌、腺鳞癌，也有类型为小细胞癌和透明细胞癌等，但比较少见。74.在本发明的实施例中，受试患者的病理分型为低分化至高分化程度的鳞癌。75.在本发明的实施例中，当受试患者的病理分型为低分化或中分化的鳞癌时，溶瘤病毒联合放化疗对肿瘤具有协同的显著的抑制效果。76.宫颈癌的临床分期77.临床上为了便于治疗选择，根据宫颈癌发病的不同阶段对其进行分期。目前国际采用国际妇产科联盟(figo)分期，具体分期如下：78.i期：癌局限于宫颈(不考虑扩散至宫体)79.ia期只是在显微镜下诊断的、所测量的最大浸润深度《5.0mm的浸润癌80.ia1所测量间质浸润小于《3.0mm81.ia2所测量间质浸润≥3.0mm而《5.0mm82.(静脉/淋巴管间隙浸润不改变分期)83.ib期所测量的最大浸润深度≥5.0mm的浸润癌84.ib1浸润深度≥5.0mm而最大径线《2.0cm的浸润癌85.ib2最大径线≥2.0cm而《4.0cm的浸润癌86.ib3最大径线≥4.0cm的浸润87.ii期：宫颈癌浸润超出子宫，但未达阴道下1/3或骨盆壁。88.iia期无宫旁浸润89.iia1期浸润癌最大径线《4.0cm90.iia2期浸润癌最大径线≥4.0cm91.iib期宫旁浸润92.iii期：癌累及阴道下1/3，和/或扩散到骨盆壁，和/或导致肾积水或无功能肾，和/或累及盆腔和/或腹主动脉旁淋巴结93.iiia期癌累及阴道下1/3，未扩散到骨盆壁94.iiib期扩散到骨盆壁，和/或肾积水或无功能肾95.iiic期盆腔和/或腹主动脉旁淋巴结受累，无论肿瘤的大小与范围(采用r与p标记)96.iiic1期只是盆腔淋巴结转移97.iiic2期腹主动脉旁淋巴结转移98.iv期：癌已扩散超出真骨盆或已累及膀胱或直肠粘膜(活检证实)99.iva期侵犯盆腔临近器官100.ivb期转移至远处器官101.如本文所用，术语“局部晚期宫颈癌”一般指ib2-iva期宫颈癌。102.在本发明的一个优选例中,所述局部晚期宫颈癌的临床分期为iib期及以上，优选地为iiia期及以上，更优选地为iiib期。103.在本发明的实施例中，临床试验表明,当受试患者的临床分期为iiib期时，溶瘤病毒联合放化疗对肿瘤具有协同的显著的抑制效果。104.肿瘤标记物scc和ca125105.肿瘤细胞产生和释放的如抗原、酶、激素等物质可以用于识别或诊断肿瘤，被称之为肿瘤标记物。鳞癌抗原scc是子宫颈鳞癌的首选肿瘤标志物，它的cutoff值即临界值一般在2.5μg/l，scc参与正常和恶变时的蛋白分解调控，子宫颈鳞癌时明显升高。ca125可被单克隆抗体oc125结合，最早从上皮性卵巢癌抗原检出。ca125不仅是卵巢癌的特异性标志物，在宫颈癌、子宫内膜癌等妇科肿瘤以及胰腺癌和肺癌患者中，ca125的水平也会上升。106.在本发明的实施例中，选用肿瘤标记物scc和ca125作为判断受试者试验效果的辅助手段。107.药物组合物以及给药方式108.本发明还提供一种可用于协同治疗肿瘤的组合物，它可用于抑制肿瘤生长和/或转移。109.本发明药物组合物包括：有效量的重组人5型腺病毒，和有效量的化疗药物，以及药学上可接受的载体。110.通常，可将本发明的重组人5型腺病毒，或化学药物配制于无毒的、惰性的和药学上可接受的载体介质中，其中ph通常约为5-8，较佳地，ph约为6-8。111.如本文所用，“药学上可接受的载体”指用于治疗剂给药的载体，包括各种赋形剂和稀释剂。112.术语“药学上可接受的载体”指这样一些药剂载体：它们本身并不是必要的活性成分，且施用后没有过分的毒性。合适的载体是本领域普通技术人员所熟知的。在组合物中药学上可接受的载体可含有液体，如水、盐水、缓冲液。另外，这些载体中还可能存在辅助性的物质，如填充剂、润滑剂、助流剂、润湿剂或乳化剂、ph缓冲物质等。所述的载体中还可以含有细胞转染试剂。113.如本文所用，“药学上可接受的”的成分是适用于人和/或哺乳动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)的，即具有合理的效益/风险比的物质。术语“药学上可接受的载体”指用于治疗剂给药的载体，包括各种赋形剂和稀释剂。这类载体包括(但并不限于)：盐水、缓冲液、葡萄糖、水、甘油、聚山梨酯、乙醇及其组合。通常药物制剂应与给药方式相匹配，本发明的药物组合物可以被制成针剂形式，例如用生理盐水或含有葡萄糖和其他辅剂的水溶液通过常规方法进行制备。所述的药物组合物宜在无菌条件下制造。活性成分的给药量是治疗有效量。本发明的药物制剂还可制成缓释制剂。114.如本文所用，术语“有效量”或“有效剂量”是指可对人和/或动物和/或细胞产生功能或活性的且可被人和/或动物所接受的量。115.此外，本发明的活性成分组合还可与其他治疗剂(如抗肿瘤剂或免疫调节剂)一起使用。116.使用药物组合物时，是将安全有效量的活性成分组合(包括第一活性成分(或其制剂)和/或第二活性成分(或其制剂))施用于哺乳动物。117.应理解，本发明所述活性成分组合中第一活性成分(或其制剂)和/或第二活性成分(或其制剂)的有效量，可随给药的模式和肿瘤的严重程度等而变化。优选的有效量的选择可以由本领域普通技术人员根据各种因素来确定(例如通过临床试验)。所述的因素包括但不限于：药代动力学参数例如生物利用率、代谢、半衰期等；肿瘤的严重程度、患者的体重、患者的免疫状况、给药的途径等。118.典型地，对于第一活性成分，其治疗有效量通常至少为0.5×1012vp至2.5×1012vp，当然，具体剂量还应考虑肿瘤体积、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。119.对于第二活性成分，其具体剂量应考虑药物种类、剂型、给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。如本发明所用，一种典型的第二活性成分药物例如顺铂，其治疗有效量为20-100mg/m2，较佳地为30-80mg/m2，其中m2是指体表面积。120.本发明所述的药物组合物的给药方式没有特别限制，代表性的例子包括(但并不限于)：瘤内注射、静脉注射、静脉滴注。121.药盒122.本发明提供一种药盒，所述药盒包括：123.组分(1)：含有重组人5型腺病毒的制剂；124.组分(2)：含化疗药物的制剂；125.组分(3)：说明书。126.所述的含有重组人5型腺病毒的制剂包括(但并不限于)：冻干剂、液体制剂或注射液。127.所述的化疗药物的制剂包括(但并不限于)：冻干剂、液体制剂、片剂、胶囊、栓剂、或静脉注射液。128.典型地，药盒中装有一个或多个(如至少两个)含有重组人5型腺病毒的单元剂型和一个或多个(如至少两个)含有化疗药物的单元剂型；较佳地各为4-10个。129.如本文所用，术语“单元剂型”是指为了施用方便，将组合物制备成单次施用所需的剂型，包括但不限于各种固体剂(如片剂)、液体剂、胶囊剂、缓释剂。130.在本发明中，重组人5型腺病毒的单元剂型通常为液体剂。131.本发明提供的说明书中可以有如下描述：所述药盒的使用方法是同时使用含有重组人5型腺病毒的单元剂型和含有化疗药物的单元剂型。132.本发明提供的药盒通过下述步骤制备得到：将含有重组人5型腺病毒的制剂和含有化疗药物的制剂，以及说明书一起放置，形成药盒。133.所述的含有重组人5型腺病毒的制剂优选含有重组人5型腺病毒的单元剂型，所述含有化疗药物的制剂优选含有化疗药物的单元剂型。134.所述步骤优选将至少一个含有重组人5型腺病毒的单元剂型和至少一个含有化疗药物的单元剂型，以及说明书一起放置，形成药盒。135.本发明的主要优点在于：136.(1)本发明首次发现，重组人5型腺病毒与化疗药物具有协同作用，可以更好的抑制或改善局部晚期宫颈癌患者的肿瘤进展，显著改善了局部晚期宫颈癌的疗效。137.(2)本发明首次发现溶瘤病毒联合化疗药物用于初治局部晚期宫颈癌的方法提高了晚期宫颈癌局部控制率，改善了患者预后。138.(3)本发明首次提出了溶瘤病毒协同放化疗的药物组合物治疗局部晚期宫颈癌的治疗方法，为局部晚期宫颈癌提供了新的治疗思路。139.下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本
技术领域：
：常规试剂、方法和设备。除非特别说明，否则本发明实施例中所用材料和试剂均为市售产品。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，例如sambrook等人，分子克隆：实验室手册(newyork:coldspringharborlaboratorypress，1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。140.除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。141.试验材料142.在各实施例中，重组人5型腺病毒指重组人5型腺病毒注射液，生产企业为上海三维生物技术有限公司，规格为5×1011vp/支(0.5ml)。143.顺铂注射液为市售产品。144.试验方法145.(1)治疗方案146.实验组治疗对象为患有局部宫颈癌的患者。147.第1天瘤内多点注射3支(单位：5×1011vp/支)重组人5型腺病毒注射液，第4天瘤内多点注射2支，第5天开始放化疗，21天为一个疗程。重组人5型腺病毒注射液治疗两个疗程。148.注射方式：患者取膀胱截石位，常规外阴阴道消毒下，阴道置入窥阴器暴露宫颈肿瘤，直视下将重组人5型腺病毒注射液瘤体内多点注射。149.注射要求：重组人5型腺病毒注射液用5ml生理盐水稀释，将瘤体平分为4个象限，每部分注药约1/4总量；给药后阴道填塞干纱2块止血，6小时后取出。150.注射后密切观察患者体温及有无流感样症状，予以对症处理。151.第5天开始宫颈癌标准的根治性放化疗。先行体外放疗，采用10mv-x线盆腔外适形或调强放疗，若存在腹主动脉旁淋巴结转移，则行盆腔加腹主动脉旁淋巴引流区外放疗，剂量4500-5000cgy，转移淋巴结局部加量至5500-6500cgy，体外放疗结束后给予铱192高剂量率后装腔内放疗a点剂量2500-3000cgy，视阴道受侵范围酌情给予阴道粘膜下0.5cm剂量1000-2500cgy。152.同步化疗方案选择经典的顺铂单药周疗：顺铂40mg/m2每周一次，共5-6次。153.对照组患者(对比例1)仅使用上述放化疗进行治疗。154.溶瘤病毒 放化疗的联合治疗组各个患者(实施例1-5)的具体治疗方案见图1。155.对照组患者和溶瘤病毒 放化疗的联合治疗组的放化疗方式相同。此外，对照组和联合治疗组的患者，在治疗期间给予必要的合并用药，包括支持治疗如疼痛的治疗、输血、静脉营养等。所有患者均未使用抗病毒药物。156.(2)疗效评价标准157.将体外放疗结束后局部肿瘤的客观疗效即肿瘤客观有效率作为评定第一指标，按照who的抗肿瘤药物疗效评价标准，将客观疗效分为完全缓解(completeresponse，cr)：肿瘤灶消失，并维持4周以上；部分缓解(partialresponse，pr)：肿瘤灶的最大两垂直径乘积缩小≥50％，并维持4周以上；病情稳定(stabledisease,sd)、病情进展(progressiondisease，pd)：肿瘤灶的最大两垂直径增加≥25％，或出现新病灶。158.实施例1159.宫颈癌患者1临床试验160.患者1，50周岁，鳞癌，临床分期为iiia。161.该患者的具体治疗方案见图1，采用重组人5型腺病毒 放化疗的联合治疗方案。162.随着治疗的进行，肿瘤标记物scc恢复正常，肿瘤标记物ca125则一直属于正常范围内。具体结果如表1所示。163.表1患者1临床试验结果[0164][0165]实施例2[0166]宫颈癌患者2临床试验[0167]患者2，51周岁，低分化鳞癌，临床分期为iiib。[0168]该患者的具体治疗方案见图1，采用重组人5型腺病毒 放化疗的联合治疗方案。[0169]随着治疗的进行，肿瘤逐渐缩小直至消失，肿瘤标记物scc一直属于正常范围，肿瘤标记物ca125恢复正常数值。具体结果如表2所示。[0170]表2患者2临床试验结果[0171][0172]实施例3[0173]宫颈癌患者3临床试验[0174]患者3，43周岁，低分化鳞癌，临床分期为iiib。[0175]该患者的具体治疗方案见图1，采用重组人5型腺病毒 放化疗的联合治疗方案。[0176]随着治疗的进行，肿瘤逐渐缩小直至消失，肿瘤标记物scc和肿瘤标记物ca125均恢复正常数值。具体结果如表3所示。[0177]表3患者3临床试验结果[0178][0179]注：nd为未测量[0180]实施例4[0181]宫颈癌患者4临床试验[0182]患者4，45周岁，高分化鳞癌，临床分期为iib。[0183]该患者的具体治疗方案见图1，采用重组人5型腺病毒 放化疗的联合治疗方案。[0184]随着治疗的进行，肿瘤标记物scc和肿瘤标记物ca125均属于正常范围内，疗效评价为sd。具体结果如表4所示。[0185]表4患者4临床试验结果[0186][0187]实施例5[0188]宫颈癌患者5临床试验[0189]患者5，54周岁，中分化鳞癌，临床分期为iiib。[0190]该患者的具体治疗方案见图1，采用重组人5型腺病毒 放化疗的联合治疗方案。[0191]随着治疗的进行，肿瘤逐渐缩小直至消失，肿瘤标记物scc恢复正常数值，肿瘤标记物ca125一直属于正常范围内。具体结果如表5所示。[0192]表5患者5临床试验结果[0193][0194]对比例1[0195]对照组的临床试验[0196]选取了3名临床患者(患者1-1、1-2、和1-3)作为对照组,只进行放化疗,具体的放化疗方案见图1。[0197]1.1.患者1-1，30周岁，中分化鳞癌，临床分期为iiib[0198]随着治疗的进行，肿瘤先是消失，但很快就复发进展，肿瘤标记物scc和ca125数值也变异常。具体结果如表6所示。[0199]表6患者1-1临床试验结果[0200][0201]1.2.患者1-2，59周岁，低分化鳞癌，临床分期为iiib。[0202]随着治疗的进行，肿瘤并未缩小，只是维持稳定未有进展的状态，故评价为sd。具体结果如表7所示。[0203]表7患者1-2临床试验结果[0204][0205]1.3.患者1-3，52周岁，鳞癌，临床分期为iib[0206]随着治疗的进行，肿瘤先是缩小，但很快又有进展，故评价为pd。具体结果如表8所示。[0207]表8患者1-3临床试验结果[0208][0209]注：nd为未测量[0210]讨论[0211]通过实施例1-5和对比例1的患者的数据可以看出，联合治疗实验组的5位患者(实施例1-5)中有3位患者在观察结束时获得了cr(60％)，1位患者获得了pr(20％)，1位患者为sd(20％)。对照组(只采用放化疗进行治疗)的3位患者中有2位在经治疗病情缓解后，又再度复发且病情进展，另一位患者仅维持病情稳定。[0212]虽然每个患者的情况各有不同，入组时间有所不同，以及各种原因造成的观察时间长短有差别，但总体来看，此次溶瘤病毒联合放化疗用于局部晚期宫颈癌。出乎意料的是，当采用溶瘤病毒联合放化疗时，客观疗效分为完全缓解(completeresponse，cr)的比例非常高(约60％)，而对照组无cr。[0213]此外，统计数据表明，对于中低分化鳞癌和/或iib期及以上(如iiia期和iiib期)，溶瘤病毒联合放化疗的治疗方案更为有效，其中，对于特别是临床分期为iiib的中低分化鳞癌(一类难治的晚期宫颈癌)，联合治疗取得了不错的效果，不仅提高了局部控制率，而且显著改善了预后。[0214]在本发明提及的所有文献都在本技术中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本技术所附权利要求书所限定的范围。当前第1页12当前第1页12
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