用于治疗癌症和增殖性疾病的抗有丝分裂酰胺的制作方法

用于治疗癌症和增殖性疾病的抗有丝分裂酰胺
1.本技术是申请日为2015年2月20日、申请号为201580009889.2、发明名称为“用于治疗癌症和增殖性疾病的抗有丝分裂酰胺”的中国专利申请的分案申请，其请求享有us61/942,956的优先权。
技术领域
2.本发明涉及生物活性化学化合物，即用于治疗增殖性疾病例如癌症的杂芳基酰胺。


背景技术：

3.目前癌症在美国、欧洲联盟和日本是死亡的第二大原因，并代表日益严重的世界性难题。根据世界卫生组织，预计到2020年全球每年的癌症死亡人数将达到1500万。
4.现有抗癌药物设法利用癌细胞和正常细胞之间的固有差异，从而选择性消除恶性细胞群，同时使对正常细胞可导致潜在有害副作用的影响最小化。而正常细胞通常是静止的，不受控制的细胞增殖是肿瘤细胞的特点，该区别特征是大多数临床使用的化学疗法的疗效的基础。
5.直接靶向细胞分裂或有丝分裂的化合物是其中最成功和最广泛使用的抗癌药物，或作为组合药物疗法的一部分，或作为一线单药疗法(first-line single agent therapy)。最广泛使用的抗有丝分裂剂是植物来源的天然产物紫杉烷类和长春花生物碱，它们分别使微管网络稳定和去稳定。除了这些化合物之外，其它天然产物的衍生物最近被批准用于癌症治疗，包括稳定微管蛋白的埃博霉素(epothilone)、伊沙匹隆(ixabepilone)和使微管蛋白去稳定的软海绵素-b类似物eribulin。另一种天然产品微管蛋白聚合抑制剂秋水仙碱被批准用于癌症以外的适应症。
6.基于天然产物的抗有丝分裂剂面临若干严重限制它们的临床效用的固有限制，包括合成和/或从天然来源分离困难、溶解性差、生物利用度低、包括神经毒性和耐药性研发的全身毒性。可通过研发合成通过类似的抗有丝分裂机制作用的小分子化合物来克服全部或部分的这些限制。
7.因此，仍然非常需要研发可克服目前批准的天然产物的限制并扩展此类治疗的范围和效力的新的、合成的小分子抗有丝分裂剂。


技术实现要素：

8.本发明公开了式i的化合物、盐、前药和溶剂化物，
[0009][0010]
其中ar、x1、x2、r5、r6、r8、r9和r
11
具有如下定义的含义。该化合物可用于治疗和预防癌症和增殖性疾病和病症。
[0011]
在一些实施方案中，ar为任选地取代的苯基或任选地取代的5-元杂芳环，每个环都具有选自下组的0-5个取代基：卤素、取代或未取代的c
1-8
烷基、取代或未取代的c
3-6
环烷基、取代或未取代的c
2-8
烯基、取代或未取代的c
2-8
炔基、-cn、-no2、-c(o)ra、-co2ra、-c(o)nrarb、-ora、-oc(o)ra、-oc(o)nrarb、-nrcc(o)ra、-nrcc(o)nrarb、-nrarb、-nrcco2ra、-nrcs(o)2ra、-sra、-s(o)ra、-s(o)2ra、-s(o)2nrarb、取代或未取代的c
6-10
芳基、取代或未取代的5-元至10-元杂芳基，以及取代或未取代的3-元至10-元杂环基；条件是当ar为苯基时，至少一个邻位取代基为-h；x1选自n和cr7；x2选自n和cr
10
；r5、r6、r7、r
10
和r
11
中每一个都独立地选自下组：-h、卤素、取代或未取代的c
1-8
烷基、取代或未取代的c
2-8
烯基、取代或未取代的c
2-8
炔基、-cn、-no2、-c(o)ra、-co2ra、-c(o)nrarb、-ora、-oc(o)ra、-oc(o)nrarb、-nrcc(o)ra、-nrcc(o)nrarb、-nrarb、-nrcco2ra、-nrcs(o)2ra、-sra、-s(o)ra、-s(o)2ra、-s(o)2nrarb、取代或未取代的c
6-10
芳基、取代或未取代的5-元至10-元杂芳基，以及取代或未取代的3-元至10-元杂环基；r8和r9中每一个独立地选自h、卤素、-ora、-nh2、-no2、-o(co)ra、-o(co)nrarb、-sh和-sra；当ra、rb和rc存在时，其中的每一个独立地选自下组：-h、卤素、取代或未取代的c
1-8
烷基、取代或未取代的c
3-6
环烷基、取代或未取代的c
2-8
烯基、取代或未取代的c
2-8
炔基、-cn、＝o、-no2、-or’、-oc(o)r’、-co2r’、-c(o)r’、-c(o)nr’r”、-oc(o)nr’r”、-nr
’”
c(o)r’、-nr
’”
c(o)nr’r”、-nr’r”、-nr
’”
co2r’、-sr’、-s(o)r’、-s(o)2r’、-s(o)2nr’r”、-nr’s(o)2r”、取代或未取代的c
6-10
芳基、取代或未取代的5-元至10-元杂芳基，以及取代或未取代的3-元至10-元杂环基；r’、r”和r
”’
各自独立地为-h、未取代的c
1-4
烷基、取代或未取代的c
3-6
环烷基，或者r’和r”与其取代的原子形成取代或未取代的5-元环、6-元环或7-元环；条件是，当x1为n，x2为ch，ar为未取代的苯基且r8、r9和r
11
中每一个为氢时，r5和r6不同时为cl或och3；条件是当x1和x2均为ch且ar为未取代的苯基时，r5、r6、r8、r9和r
11
中至少一个不为氢；条件是当x1为ch，x2为c-cl，ar为未取代的苯基且r
11
为cl或o-异丙基时，r5、r6、r8和r9中至少一个不为氢；以及条件是当ar为1h-吡唑-1-基时，ar不被吡啶-3-基和三氟甲基取代。
[0012]
在一些实施方案中，所述化合物为式ii的那些
[0013][0014]
其中，x1选自n和cr7；x2选自n和cr
10
；r1、r2、r3和r4中每一个独立地选自下组：-h、卤素、取代或未取代的c
1-8
烷基、取代或未取代的c
3-6
环烷基、取代或未取代的c
2-8
烯基、取代或未取代的c
2-8
炔基、-cn、-no2、-c(o)ra、-co2ra、-c(o)nrarb、-ora、-oc(o)ra、-oc(o)nrarb、-nrcc(o)ra、-nrcc(o)nrarb、-nrarb、-nrcco2ra、-nrcs(o)2ra、-sra、-s(o)ra、-s(o)2ra、-s(o)2nrarb、取代或未取代的c
6-10
芳基、取代或未取代的5-元至10-元杂芳基，以及取代或未取代的3-元至10-元杂环基；r5、r6、r7、r
10
和r
11
中每一个独立地选自下组：-h、卤素、取代或未取代的c
1-8
烷基、取代或未取代的c
2-8
烯基、取代或未取代的c
2-8
炔基、-cn、-no2、-c(o)ra、-co2ra、-c(o)nrarb、-ora、-oc(o)ra、-oc(o)nrarb、-nrcc(o)ra、-nrcc(o)nrarb、-nrarb、-nrcco2ra、-nrcs(o)2ra、-sra、-s(o)ra、-s(o)2ra、-s(o)2nrarb、取代或未取代的c
6-10
芳基、取代或未取代的5-元至10-元杂芳基，以及取代或未取代的3-元至10-元杂环基；r8和r9中每一个独立地选自-h、卤素、-ora、-nh2、-no2、-o(co)ra、-o(co)nrarb、-sh和-sra；当ra、rb和rc存在时，其中的每一个独立地选自下组：-h、卤素、取代或未取代的c
1-8
烷基、取代或未取代的c
3-6
环烷基、取代或未取代的c
2-8
烯基、取代或未取代的c
2-8
炔基、-cn、＝o、-no2、-or’、-oc(o)r’、-co2r’、-c(o)r’、-c(o)nr’r”、-oc(o)nr’r”、-nr
’”
c(o)r’、-nr
’”
c(o)nr’r”、-nr’r”、-nr
’”
co2r’、-sr’、-s(o)r’、-s(o)2r’、-s(o)2nr’r”、-nr’s(o)2r”、取代或未取代的c
6-10
芳基、取代或未取代的5-元至10-元杂芳基，以及取代或未取代的3-元至10-元杂环基；r’、r”和r
”’
各自独立地为氢、未取代的c
1-4
烷基、取代或未取代的c
3-6
环烷基，或者r’和r”与其取代的原子形成取代或未取代的5-元环、6-元环或7-元环；条件是，当x1为n，x2为ch，且r1、r2、r3、r4、r8、r9和r
11
中每一个为氢时，r5和r6不同时为cl或och3；条件是当x1和x2均为ch时，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r8、r9和r
11
中至少一个不为氢；以及条件是当x1为ch，x2为c-cl，且r
11
为cl或o-异丙基时，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r8和r9中至少一个不为氢。
[0015]
在一些实施方案中，r1、r2、r3和r4中的每一个独立地选自下组：-h、卤素、取代或未取代的c
1-8
烷基、取代或未取代的c
3-6
环烷基、-c(o)nrarb、-ora、-nrarb、取代或未取代的5-元至10-元杂芳基，以及取代或未取代的3-元至10-元杂环基。在一些实施方案中，r1、r2、r3和r4中每一个为-h。在一些实施方案中，r1、r2、r3和r4中的每一个为卤素、取代或未取代的c
1-8
烷基、取代或未取代的c
3-6
环烷基、-c(o)nrarb、-ora、-nrarb、-s(o)2ra、取代或未取代的5-元至10-元杂芳基，或取代或未取代的3-元至10-元杂环基。在一些实施方案中，r1选自-h、氯、三氟甲基、环丙基、-(c＝o)nhch3、-och3、-o-环丙基、-nh-环丙基、1-甲基-哌嗪-1-基、(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、苯基、氧杂环丁烷-3-基(oxetan-3-yl)、环丁基、叔丁基、-s(o)
2-环丙基、哌嗪-1-基、吡咯烷-3-基-氨基和-oh；r2选自-h、氯和-och3；r3选自-h、氯、环丙基、-(c＝o)nhch3、-och3、-o-环丙基、-nh-环丙基、-s(o)
2-环丙基、1-甲基-哌嗪-1-基、(4-甲基哌
嗪-1-基)乙氧基、苯基、氧杂环丁烷-3-基、环丁基、叔丁基、-s(o)
2-环丙基、哌嗪-1-基、吡咯烷-3-基-氨基和-oh；以及r4选自-h、氯、三氟甲基和-och3；其中r1、r2、r3和r4中至少一个不为-h。
[0016]
在一些实施方案中，r1和r3中至少一个选自-s(o)
2-环丙基和1-甲基-哌嗪-1-基。在一些实施方案中，r1和r3中的一个选自-s(o)
2-环丙基和1-甲基-哌嗪-1-基，r1和r3中的另一个选自-h、-cl、-s(o)
2-环丙基、-nh-环丙基和环丙基。在一些实施方案中，r1和r3中至少一个为-s(o)
2-环丙基。在一些实施方案中，r1为-s(o)
2-环丙基，r3为-h。在一些实施方案中，r1和r3中至少一个为1-甲基-哌嗪-1-基。在一些实施方案中，r1和r3中至少一个为哌嗪-1-基。在一些实施方案中，r1和r3中至少一个为-o-环丙基，r1和r3中的另一个为-h。在一些实施方案中，r1和r3中的每一个选自环丙基、-o-环丙基、-nh-环丙基、-s(o)
2-环丙基、1-甲基-哌嗪-1-基、哌嗪-1-基和氧杂环丁烷-3-基。
[0017]
在一些实施方案中，所述化合物为式iii的那些
[0018][0019]
其中，x1选自n和cr7；x2选自n和cr
10
；d1、d2、d3和d4中的每一个选自cr1、cr2、cr3、cr4、n、o和s；b选自c和n；r1、r2、r3和r4中的每一个独立地选自下组：-h、卤素、取代或未取代的c
1-8
烷基、取代或未取代的c
3-6
环烷基、取代或未取代的c
2-8
烯基、取代或未取代的c
2-8
炔基、-cn、-no2、-c(o)ra、-co2ra、-c(o)nrarb、-ora、-oc(o)ra、-oc(o)nrarb、-nrcc(o)ra、-nrcc(o)nrarb、-nrarb、-nrcco2ra、-nrcs(o)2ra、sra、-s(o)ra、-s(o)2ra、-s(o)2nrarb、取代或未取代的c
6-10
芳基、取代或未取代的5-元至10-元杂芳基，以及取代或未取代的3-元至10-元杂环基；r5、r6、r7、r
10
和r
11
中每一个独立地选自下组：-h、卤素、取代或未取代的c
1-8
烷基、取代或未取代的c
2-8
烯基、取代或未取代的c
2-8
炔基、-cn、-no2、-c(o)ra、-co2ra、-c(o)nrarb、-ora、-oc(o)ra、-oc(o)nrarb、-nrcc(o)ra、-nrcc(o)nrarb、-nrarb、-nrcco2ra、-nrcs(o)2ra、-sra、-s(o)ra、-s(o)2ra、-s(o)2nrarb、取代或未取代的c
6-10
芳基、取代或未取代的5-元至10-元杂芳基，以及取代或未取代的3-元至10-元杂环基；r8和r9中的每一个独立地选自下组：-h、卤素、-ora、-nh2、-no2、-o(co)ra、-o(co)nrarb、-sh和-sra；当ra、rb和rc存在时，其中的每一个独立地选自下组：-h、卤素、取代或未取代的c
1-8
烷基、取代或未取代的c
3-6
环烷基、取代或未取代的c
2-8
烯基、取代或未取代的c
2-8
炔基、-cn、＝o、-no2、-or’、-oc(o)r’、-co2r’、-c(o)r’、-c(o)nr’r”、-oc(o)nr’r”、-nr
’”
c(o)r’、-nr
’”
c(o)nr’r”、-nr’r”、-nr
’”
co2r’、-sr’、-s(o)r’、-s(o)2r’、-s(o)2nr’r”、-nr’s(o)2r”、取代或未取代的c
6-10
芳基、取代或未取代的5-元至10-元杂芳基，以及取代或未取代的3-元至10-元杂环基；r’、r”和r
”’
各自独立地选自-h、未取代的c
1-4
烷基和取代或未取代的c
3-6
环烷基，或者r’和r”与其取代的原子形成取代或未取代的5-元环、6-元环或7-元环；条件是，当b和d1为n时，d2和d4不可以为c-吡啶-3-基或c-三氟甲基。
[0020]
在一些实施方案中，b为c。在一些实施方案中，d1、d2和d4中每一个为ch，d3为s。在一些实施方案中，d2、d3和d4中每一个为ch，d1为s。在一些实施方案中，d1、d3和d4中每一个为ch，d2为o。在一些实施方案中，d1、d2和d3中每一个为ch，d4为o。
[0021]
在一些实施方案中，x1为c-h。在一些实施方案中，x1为c-f。在一些实施方案中，x2为c-h。在一些实施方案中，x2为n。在一些实施方案中，r5和r6均为-h。在一些实施方案中，r5为-ch3，r6为-h。在一些实施方案中，r8和r9中的每一个独立地选自-h和卤素。在一些实施方案中，r8和r9均为-h。在一些实施方案中，r8为氟，r9为-h。在一些实施方案中，r
11
选自-h、取代或未取代的c
1-8
烷基和-nrarb。在一些实施方案中，r
11
选自-h、-ch3和-nh2。在一些实施方案中，r
11
为-h。在一些实施方案中，r
11
为-ch3。在一些实施方案中，r
11
为-nh2。在一些实施方案中，x1为n，r7不存在。
[0022]
在一个方面，提供了药物组合物，其含有式i至式iii中任一个所示的化合物或本文公开的任意化合物以及药学上可接受的载体或赋形剂。
[0023]
在另一方面，提供了治疗有需要的患者的增殖性疾病的方法，其包括向所述患者施用式i至式ii中任一个所示的化合物本文公开的任意化合物或本文公开的药物组合物。在一些实施方案中，所述增殖性疾病为癌症，其选自肾上腺癌、肛门癌、再生障碍性贫血、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、中枢神经系统癌、结肠癌、子宫内膜癌、食管癌、尤因家族癌症(ewing family cancer)、眼癌、胆囊癌、胃肠道类癌、胃肠道间质癌、卡波西肉瘤、肾癌、喉癌、白血病、肝癌、肺癌、淋巴瘤、恶性间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、鼻腔癌和鼻窦癌、鼻咽癌、成神经细胞瘤、口腔癌和口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌，阴茎癌、垂体肿瘤、前列腺癌、直肠癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、皮肤癌、小肠癌、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宫肉瘤、阴道癌和肾母细胞瘤。在一些实施方案中，所述增殖性疾病为胃癌。在一些实施方案中，所述增殖性疾病选自巨淋巴结增生病(castleman disease)、妊娠性滋养细胞疾病(gestational trophoblastic disease)和霍奇金氏病(hodgkins disease)。
具体实施方式
[0024]
虽然本技术使用的术语在本领域中是标准的，但为了确保清楚提供某些术语的以下定义。
[0025]
单位、前缀和符号可以以si接受的形式表示。本文叙述的数值范围包括限定范围的数字，并且包括和支持该限定范围内的每个整数。除非另有说明，将术语“一个/种(a)”或“一个/种(an)”解释为意指“至少一个”。本文所用的章节标题仅用于组织目的，不被解释为限制所描述的主题。本技术引用的所有文件或文件的部分，包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍和论文，在此通过引用以其整体明确地并入本文用于任何目的。
[0026]
术语“烷基”是指具有1-16个碳原子的饱和、支链或直链或环状烃基，包括但不限于，饱和的c
1-c6例如甲基、乙基、1-丙基和2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-1-丙基、1,1-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2,2-二甲基丙基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、3,3-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、2-乙基-1-丁基等。烷基可以是未取代的或取代的。适合的取代基的实例包括，但不限于氨基、烷基氨基、烷氧基、烷基硫基(alkylsulfanyl)、氧代(＝o)、卤基、酰
基、硝基、羟基、氰基、芳基、烷基芳基、芳氧基、芳基硫基、芳基氨基、碳环基(carbocyclyl)、碳环氧基(carbocyclyloxy)、碳环硫基(carbocyclylthio)、碳环氨基(carbocyclylamino)、杂环基、杂环氧基、杂环氨基(heterocyclylamino)、杂环硫基、硫酮(＝s)、亚氨基(＝nr，其中r可以为h、烷基、乙酰基、或芳烷基)等。
[0027]
如本文所用，“芳烷基”是指通过亚烃基连接基团连接至另一部分的芳基。芳烷基可以任选地被一个或多个取代基取代。
[0028]
如本文所用，“烷氧基”是指or基团，其中r为烷基(取代或未取代的)或芳基。术语“低级烷氧基”是指具有一至六个碳原子的烷氧基。烷氧基可以任选地被一个或多个取代基取代。
[0029]
如本文所用，“亚烃基”是指与两个部分(例如{
–
ch2–
}和{
–
ch2ch2–
}等)具有两个连接点的烷基或环烷基，其中括号表示连接点。亚烃基可以任选地被一个或多个取代基取代。
[0030]
如本文所用，“芳环”或“芳基”意思是单环或多环芳环或包含碳和氢原子的环基(ring radical)。通常，芳环具有约6-约14个碳原子环成员。适合的芳基的实例包括，但不限于，苯基、蒽基、芴基、茚基、薁基和萘基，以及苯并稠合碳环部分例如5,6,7,8-四氢萘基。芳基可以为未取代的或被一个或多个取代基取代，取代基包括但不限于烷基或被一个或多个卤基取代的烷基，例如三氟甲基或羟基，羟基、烷氧基、烷基硫基、氰基、卤基、氨基、硫醇、硫醚和硝基。在某些实施方案中，芳基是单环的，其中环包含6个碳原子。
[0031]
术语“芳基烷基”是指被芳基取代的烷基。芳基部分可以为碳环芳基(也称为碳芳基)、杂环芳基(也称为杂芳基)，或联芳基。
[0032]
如本文所用，术语“烷基硫基”是指通过二价硫原子与另一部分连接的烷基。烷基硫基可以任选地被一个或多个取代基取代。
[0033]
如本文所用，术语“芳基硫基”是指通过二价硫原子与另一部分连接的芳基。芳基硫基可以任选地被一个或多个取代基取代。
[0034]
如本文所用，术语“烯基”意指通常具有2-10个碳原子并具有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基。代表性的直链和支链烯基包括乙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、2-癸烯基、3-癸烯基等。烯基可以任选地被一个或多个取代基取代。二烯基的实例包括，但不限于，丙二烯(propandiene)(丙二烯(allene))、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯、2-甲基-1,3-丁二烯(异戊二烯)、3-甲基-1,2-丁二烯、1,3-己二烯、1,4-己二烯、1,5-己二烯、2,4-己二烯、2,3-二甲基-1,3-丁二烯、2-甲基-1,3-戊二烯、2-甲基-1,4-戊二烯、3-甲基-1,4-戊二烯、4-甲基-1,3-戊二烯、3-甲基-1,3-戊二烯等。
[0035]
如本文所用，术语“炔基”意指通常具有2-10个碳原子并具有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基。代表性的直链和支链炔基包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、5-己炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、6庚炔基、1-辛炔基、2-辛炔基、3-辛炔基、4-辛炔基、7-辛炔基、1-壬炔基、2-壬炔基、8-壬炔基、1-癸炔基、2-癸炔基、5-癸炔基、9-癸炔基等。炔基可以任选地被一个或多个取代基取代。
[0036]
如本文所用，“环烷基”意指通常具有3-14个碳原子的饱和、单环或多环烷基。在一些实施方案中，环碳的数量为3-6。代表性的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、金刚烷基(adamantly)、十氢-萘基、八氢并环戊二烯(octahydropentalene)、二环[1.1.1]戊二醇基(bicycle[1.1.1]pentanyl)等。环烷基可以任选地被一个或多个取代基取代。适合的取代基包括卤素、取代或未取代的c
1-8
烷基、取代或未取代的c
3-6
环烷基、取代或未取代的c
2-8
烯基、取代或未取代的c
2-8
炔基、-cn、-no2、-c(o)ra、-co2ra、-c(o)nrarb、-ora、-oc(o)ra、-oc(o)nrarb、-nrcc(o)ra、-nrcc(o)nrarb、-nrarb、-nrcco2ra、-nrcs(o)2ra、-sra、-s(o)ra、-s(o)2ra、-s(o)2nrarb、取代或未取代的c
6-10
芳基、取代或未取代的5-元至10-元杂芳基，以及取代或未取代的3-元至10-元杂环基，其中这里进一步定义ra、rb和rc。
[0037]
如本文所用，术语“环烯基”意指环状体系中具有至少一个碳-碳双键并且通常具有5-14个碳原子的环状非芳烯基。代表性的环烯基包括环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、环庚三烯基、环辛烯基、环辛二烯基、环辛三烯基、环辛四烯基、环壬烯基、环壬二烯基、环癸烯基、环癸二烯基等。环烯基可以任选地被一个或多个取代基取代。
[0038]
如本文所用，“酯”包括roco-(在r＝烷基时，烷氧羰基-)和rcoo-(在r＝烷基时，烷基羰氧基-(alkylcarbonyloxy-))。
[0039]
如本文所用，术语“杂环(heterocycle)”或“杂环基(heterocyclyl)”意指为饱和环或不饱和非芳环的单环或多环杂环(通常为3-元至14元)。3-元杂环可包含1-3个杂原子，4-元至14元杂环可包含1个至约18个杂原子。每一个杂原子独立地选自氮(其可以是季胺化的)、氧和硫，包括亚砜和砜。杂环可通过任意杂原子或碳原子连接。代表性的杂环包括吗啉基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、吡咯烷酮基(pyrrolidinonyl)、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、乙内酰脲基(hydantoiny)、戊内酰胺基(valerolactamyl)、环氧乙烷基(oxiranyl)、氧杂环丁基(oxetanyl)、四氢呋喃基、四氢吡喃基(tetrahydropyranyl)、4h-吡喃基(4h-pyranyl)、四氢哌啶基(tetrahydropyrindinyl)、四氢嘧啶基(tetrahydropyrimidinyl)、四氢噻吩基、四氢噻喃基等。此外，杂环可以任选地被一个或多个取代基(包括但不限于卤素、烷基、卤代烷基、芳基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫醇和烷氧基)取代。只有这样的被取代的杂环基的稳定的异构体涵盖在该定义中。
[0040]
如本文所用，术语“杂芳环”或“杂芳基”意指包括碳原子环成员和一个或多个杂原子环成员(例如，氧、硫或氮)的单环或多环杂芳环(或其基团)。通常，杂芳环具有5个至约14个环成员，其中至少一个环成员为选自氧、硫和氮的杂原子。在另一个实施方案中，杂芳环为5元环或6元环，可包含1个至约4个杂原子。在另一个实施方案中，杂芳环体系具有7-14个环成员，可包含1个至约7个杂原子。代表性的杂芳基包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、吲哚嗪基(indolizinyl)、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、三唑基、吡啶基、噻二唑基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吲哚嗪基、咪唑并嘧啶基(imidazopyridinyl)、异噻唑基、四唑基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基(benzo[1,3]dioxolyl)、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯基(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxinyl)、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并二噁嗪基(benzoxadiazolyl)、吲哚基、四氢吲哚基、氮杂吲哚基
(azaindolyl)、咪唑并吡啶基(imidazopyridyl)、喹唑啉基(qunizaolinyl)、嘌呤基、吡咯并[2,3]嘧啶基、吡唑并[3,4]嘧啶基或苯并(b)噻吩基等。杂芳基可以任选地被一个或多个取代基如杂环取代。
[0041]
杂芳烷基是指通过亚烃基连接基团与另一部分连接的杂芳基。杂芳烷基可以被一个或多个取代基取代或未被取代。
[0042]
如本文所用的术语“杂烷基”是指在被-o-、-s-或-nr-取代的烷基链中具有一个或多个碳的烷基，其中r为h或低级烷基。杂烷基可以任选地被一个或多个取代基取代。
[0043]
如本文所用，术语“卤素”或“卤基”意指-f、-cl、-br或-i。
[0044]
如本文所用，术语“卤代烷基”意指一个或多个-h被卤素基团取代的烷基。卤代烷基的实例包括-cf3、-chf2、-ccl3、-ch2ch2br、-ch2ch(ch2ch2br)ch3、-ch2ich3等。
[0045]
如本文所用，术语“卤代烷氧基”意指一个或多个-h被卤素基团取代的烷氧基。卤代烷氧基的实例包括-ocf3和-ochf2。
[0046]
如本文所用，术语“卤代氨基”是指与氮连接的一个氢原子被烷基取代的氨基。如本文所用，术语“二烷基氨基”是指与氮连接的两个氢原子被烷基取代的氨基，其中烷基可以相同或不同。烷基氨基和二烷基氨基可以任选地被一个或多个取代基取代。
[0047]
当与芳基或杂环基一同使用时，术语“融合的”是指与另一个环基例如苯环共享共用键的芳基或杂环基。
[0048]
术语“癌症”是指与转化细胞的生长相关的病理性疾病，包括疾病的病理进展。因此，该术语包括所有阶段和所有细胞起源的癌症。癌细胞具有自主生长(异常状态或情况，特征在于细胞生长快速增殖)的能力。该术语意在包括所有类型的癌样生长或致癌过程，转移组织或恶性转化细胞、组织或器官，无关的组织学类型或侵袭阶段。癌症的实例包括，但不限于，癌和肿瘤例如白血病、肉瘤、骨肉瘤、淋巴瘤、黑素瘤、卵巢癌、皮肤癌、睾丸癌、胃癌、胰腺癌、肾癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠直肠癌、头部和颈部癌症、脑癌、食管癌、膀胱癌、肾上腺皮质癌、肺癌、支气管癌、子宫内膜癌、鼻咽癌、宫颈癌或肝癌，或不明原发灶癌症。此外，癌症可以与耐药表型相关。
[0049]
如本文所用，“患者”是指需要治疗受调节上皮间质转化影响的疾病或病症的人，或患有如本文所述的一种或多种疾病或病症的人，或处于由主治医师或临床医师诊断的发展为如本文所述的一种或多种疾病或病症的公认风险中的人。鉴定需要治疗本文鉴定的病症的那些患者属于本领域技术人员的能力和知识范围。通过使用临床测试、体格检查和病史/家族史，本领域熟练的临床医师容易鉴定需要这样的治疗的那些患者。患者包括温血动物例如需要调节蛋白激酶活性的哺乳动物。应理解，豚鼠、狗、猫、大鼠、小鼠、马、牛、羊和人类是该术语含义范围内的动物的实例。
[0050]
如本文所用的术语“治疗”包括其普遍接受的含义，即患者的管理和照顾，为了预防、减小发生或发展给定病症或疾病，或禁止、抑制、减轻、改善、减缓、停止、延迟或逆转本文所述的疾病、病症或病理状态的进程或严重度的风险以及控制和/或治疗本文所述的疾病、病症或病理状态的现有病征，包括减轻或缓解症状或并发症，或治愈或消除疾病、障碍或病症。本发明的方法视情况包括医学治疗和/或预防性治疗。
[0051]
术语“羟基(hydroxyl)”和“氢氧基(hydroxy)”均是指oh基团。
[0052]
在存在碳-碳双键的化学结构(例如烯烃)中，双键可以为反式(e)或顺式(z)。
[0053]
当给定的结构或部分中多次出现特定的取代基例如烷基取代基时，取代基的身份在每一种情况下是独立的，它们可以与结构或部分中出现的其它取代基其它相同或不同。
[0054]
本文公开的化合物通过它们的化学结构和/或化学名称进行定义。当通过化学结构和化学名称提到化合物并且化学结构和化学名称冲突时，化学结构决定化合物的身份。
[0055]
烷基、烷氧基、烷基硫基、烷基氨基、二烷基氨基、亚烃基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基的适合的取代基包括形成稳定化合物的任意取代基。烷基、烷氧基、烷基硫基、烷基氨基、二烷基氨基、亚烃基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基的适合的取代基的实例包括：烷基、烷氧基、烷基硫基、烷基氨基、二烷基氨基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、卤代烷基、-c(o)nr’r”、-nr
”’
c(o)r
””
、卤基、-or
”’
、氰基、硝基、卤代烷氧基、-c(o)r
”’
、-nr’r”、-sr
”’
、-c(o)or
”’
、-oc(o)r
”’
、-nr
”’
c(o)nr’r”、-oc(o)nr’r”、-nr
”’
c(o)or
””
、-s(o)
pr”’
或-s(o)
p
nr’r”，其中，在每一种情况中，r’和r”独立地为h、烷基、环烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或者r’和r”与它们连接的氮结合为杂环基或杂芳基；在每一种情况中，r
”’
和r
””
独立地为h、烷基、环烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基。
[0056]
此外，烷基，环烷基，烯基，杂环基，和烯基、环烯基、炔基、芳烷基和杂芳烷基的任意取代的部分还可以被
═
o、
═
s、
═
n-r(r为-h、烷基、乙酰基或芳烷基)取代。
[0057]
当杂环基、杂芳基或杂芳烷基含有氮原子时，其可以是取代的或未取代的。当杂芳基的芳环中氮原子具有取代基时，氮可以是季氮。
[0058]
本发明所设想的取代基和变量的选择和组合只是引起形成稳定的化合物的那些。如本文所用，术语“稳定的”是指具有足以允许制造的稳定性并在足够长的时间内保持化合物的完整性以用于本文详述的目的(例如，治疗性或预防性施用于个体)的化合物。通常，在没有过多水分的情况下，这样的化合物在40℃或更低的温度下至少一周是稳定的，这样的选择和组合对本领域普通技术人员来说将是显而易见的，并且无需过度的实验即可以确定。
[0059]
除非另有说明，本发明含有活性官能团的化合物(例如，但不限于，羧基部分、羟基部分和氨基部分)还包括其被保护的衍生物。“被保护的衍生物”是活性位点或位点被一个或多个保护基团阻断的那些化合物。羧基部分适合的保护基包括苄基、叔丁基等。氨基和酰氨基适合的保护基包括乙酰基、叔丁氧基羰基、苄氧羰基等。羟基适合的保护基包括苄基、三甲基甲硅烷基(tms)等。其它适合的保护基是本领域普通技术人员公知的，包括t.w.greene在protecting groups in organic synthesis(有机合成中的保护基)，john wiley&sons,inc.1981中发现的那些，其全部教导通过引用并入本文。
[0060]
如本文所用，除非另外指出，术语“前药”意指化合物的衍生物，其可以在生物条件下水解、氧化或发生其它反应(体外或体内)以提供本文其它方面公开的化合物。前药仅在生物条件下发生这样的反应时才会变得有活性，但是它们可以以其未反应形式具有活性。本发明所预期的前药的实例包括，但不限于，式i-式iii中任一个所示或表1的化合物的类似物或衍生物，包括可生物水解部分例如可生物水解酰胺、可生物水解酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯类似物。前药的其它实例包括式i-式iii中任一个或表1的化合物的衍生物，包括—no、—no2、—ono或—
ono2部分。通常可以使用已知的方法制备前药，例如1burger’s medicinal chemistry anddrug discovery(药物化学与药物发现)(1995)172-178,949-982(manfred e.wolff ed.,5
th ed)中描述的那些，其全部教导通过引用并入本文。
[0061]
如本文中所用，除非另外指出，术语“可生物水解的酰胺”、“可生物水解的酯”、“可生物水解的氨基甲酸酯”、“可生物水解的碳酸酯”、“可生物水解的酰脲”和“可生物水解的磷酸酯类似物”分别是指酰胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲或磷酸酯类似物，它们或1)不破坏化合物的生物活性并赋予化合物在体内的有利性质，例如吸收、作用持续时间或作用的开始；或2)化合物本身是无生物活性的，但在体内转化成生物活性化合物。可生物水解的酰胺的实例包括，但不限于，低级烷基酰胺、α-氨基酸酰胺、烷氧酰基酰胺和烷氨基烷基羰基酰胺。可生物水解的酯的实例包括，但不限于，低级烷基酯、烷氧基酰氧基酯、烷基酰胺基烷基酯和胆碱酯。可生物水解的氨基甲酸酯的实例包括但不限于，低级烷基胺、取代的乙二胺、氨基酸、羟烷基胺、杂环胺和杂芳胺，以及聚醚胺。
[0062]
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是由酸和式i-式iii中任一个所示或表1的化合物中之一的碱性基团形成的盐。示例性的盐包括，但不限于，硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐及双羟萘酸盐(即，1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐)。术语“药学上可接受的盐”还指由式i-式iii中任一个所示或表1的具有酸性官能团例如羧酸官能团的化合物制备的盐，以及药学上可接受的无机碱或有机碱。适合的碱包括，但不限于，碱金属例如钠、钾和锂的氢氧化物；碱土金属例如钙和镁的氢氧化物；其它金属例如铝和锌的氢氧化物；氨和有机胺，例如未取代的或羟基取代的单烷基胺、二烷基胺或三烷基胺；二环己胺；三丁基胺；吡啶；n-甲基，n-乙基胺；二乙胺；三乙胺；单-、双-或三-(2-羟基-低级烷基胺)，例如单-、双-或三-(2-羟乙基)-胺，2-羟基-叔丁胺或三-(羟甲基)甲基-胺，n,n,-二-低级烷基-n-(羟基低级烷基)-胺，例如n,n-二甲基-n-(2-羟乙基)胺，或三-(2-羟乙基)胺；n-甲基-d-葡糖胺；和氨基酸如精氨酸、赖氨酸等。术语“药学上可接受的盐”还指由式i-式iii中任一个所示或表1的具有碱性官能团例如氨基官能团的化合物制备的盐，以及药学上可接受的无机酸或有机酸。适合的酸包括，但不限于，硫酸氢盐、柠檬酸、乙酸、草酸、盐酸、溴化氢、碘化氢、硝酸、磷酸、异烟酸、乳酸、水杨酸、酒石酸、抗坏血酸、琥珀酸、马来酸、苯磺酸(besylic acid)、富马酸、葡糖酸、葡萄糖醛酸、葡糖二酸、甲酸、苯甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸。
[0063]
如本文所用，术语“药学上可接受的溶剂化物”是由一个或多个溶剂分子结合于式i-式iii中任一个所示或表1的化合物的一个或多个分子形成的溶剂化物。术语溶剂化物包括水合物，例如，半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物等。
[0064]
如本文所用，“增殖性病症”或“过度增殖性病症”和其它等效术语指涉及细胞病理生长的疾病或医疗状况。增殖性疾病包括癌症、平滑肌细胞增殖、系统性硬化病、肝硬化、成人呼吸窘迫综合征、特发性心肌病、红斑狼疮、视网膜病(例如，糖尿病视网膜病变或其它视网膜病)、脉络膜新生血管(例如，黄斑变性)、心脏增生、生殖系统有关病症例如良性前列腺增生和卵巢囊肿、肺纤维化、子宫内膜异位、纤维瘤病、错构瘤、淋巴血管瘤病、结节病和硬
纤维瘤。
[0065]
平滑肌细胞增殖包括脉管中细胞的过度增殖，例如，内膜平滑肌细胞增殖、再狭窄和血管闭塞，特别是生物学或物理介导的血管损伤之后的狭窄，例如与血管成形术相关的血管损伤。此外，内膜平滑肌细胞增殖可包括除了脉管之外的平滑肌的增殖，例如，胆管阻塞、哮喘患者的肺支气管气道、肾间质纤维化患者的肾脏等。
[0066]
非癌性增殖性疾病还包括皮肤中细胞的过度增殖例如牛皮癣和其不同的临床形式，赖特综合征(reiter's syndrome)、毛发红糠疹以及角化病症的过度增殖变型(例如，光化性角化病、老年角化病)、硬皮病等。
[0067]
在一些实施方案中，增殖性病症是癌症。可以通过本文公开的方法治疗或预防的癌症包括，但不限于：人类肉瘤和癌，例如纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因氏瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝瘤、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、维尔姆斯瘤(wilms'tumor)、宫颈癌、睾丸肿瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑素瘤、成神经细胞瘤、视网膜细胞瘤；白血病，例如，急性淋巴细胞性白血病和急性髓细胞白血病(成髓细胞、早幼粒细胞、粒单核细胞、单核细胞和红白血病)；慢性白血病(慢性髓细胞性(粒细胞)白血病和慢性淋巴细胞性白血病)；以及真性红细胞增多症，淋巴瘤(霍奇金氏病和非霍奇金氏病)，多发性骨髓瘤，瓦尔登斯特伦球蛋白血症(waldenstrobm's macroglobulinemia)和重链病。
[0068]
抗增殖化合物
[0069]
本公开内容提出了有效的抗增殖、抗有丝分裂剂用以直接治疗癌症或改善其它癌症治疗功效的需要。本公开内容涉及治疗或预防增殖性病症例如癌症的化合物和药物组合物。
[0070]
在一个实施方案中，公开了式i的化合物：
[0071][0072]
其包括药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，其中，ar为任选地取代的苯基或为任选地取代的5-元杂芳环，每个环都具有选自下组的0-5个取代基：卤素、取代或未取代的c
1-8
烷基、取代或未取代的c
3-6
环烷基、取代或未取代的c
2-8
烯基、取代或未取代的c
2-8
炔基、-cn、-no2、-c(o)ra、-co2ra、-c(o)nrarb、-ora、-oc(o)ra、-oc(o)nrarb、-nrcc(o)ra、-nrcc(o)nrarb、-nrarb、-nrcco2ra、-nrcs(o)2ra、-sra、-s(o)ra、-s(o)2ra、-s(o)2nrarb、取代或未取代的c
6-10
芳基、取代或未取代的5-元至10-元杂芳基，以及取代或未取代的3-元至10-元杂环基
中；条件是当ar为苯基时，至少一个邻位取代基为-h。
[0073]
x1选自n和cr7，x2选自n和cr
10
。
[0074]
r5、r6、r7、r
10
和r
11
中每一个都独立地选自下组：-h、卤素、取代或未取代的c
1-8
烷基、取代或未取代的c
3-8
环烷基、取代或未取代的c
2-8
烯基、取代或未取代的c
2-8
炔基、-cn、-no2、-c(o)ra、-co2ra、-c(o)nrarb、-ora、-oc(o)ra、-oc(o)nrarb、-nrcc(o)ra、-nrcc(o)nrarb、-nrarb、-nrcco2ra、-nrcs(o)2ra、-sra、-s(o)ra、-s(o)2ra、-s(o)2nrarb、取代或未取代的c
6-10
芳基、取代或未取代的5-元至10-元杂芳基，以及取代或未取代的3-元至10-元杂环基。
[0075]
r8和r9中每一个独立地选自h、卤素、-ora、-nh2、-no2、-o(co)ra、-o(co)nrarb、-sh和-sra。
[0076]
当ra、rb和rc存在时，其中的每一个独立地选自下组：-h、卤素、取代或未取代的c
1-8
烷基、取代或未取代的c
3-6
环烷基、取代或未取代的c
2-8
烯基、取代或未取代的c
2-8
炔基、-cn、＝o、-no2、-or’、-oc(o)r’、-co2r’、-c(o)r’、-c(o)nr’r”、-oc(o)nr’r”、-nr
’”
c(o)r’、-nr
’”
c(o)nr’r”、-nr’r”、-nr
’”
co2r’、-sr’、-s(o)r’、-s(o)2r’、-s(o)2nr’r”、-nr’s(o)2r”、取代或未取代的c
6-10
芳基、取代或未取代的5-元至10-元杂芳基，以及取代或未取代的3-元至10-元杂环基。
[0077]
r’、r”和r
”’
各自独立地为-h、未取代的c
1-4
烷基、取代或未取代的c
3-6
环烷基，或者r’和r”与其取代的原子形成取代或未取代的5-元环、6-元环或7-元环。
[0078]
在式i的化合物中，可适用以下例外：
[0079]
(1)当x1为n，x2为ch，ar为未取代的苯基且r8、r9和r
11
中每一个为氢时，r5和r6不同时为cl或och3；
[0080]
(2)当x1和x2均为ch且ar为未取代的苯基时，r5、r6、r8、r9和r
11
中至少一个不为氢；
[0081]
(3)当x1为ch，x2为c-cl，ar为未取代的苯基且r
11
为cl或o-异丙基时，r5、r6、r8和r9中至少一个不为氢；
[0082]
(4)当ar为n-(5-(3-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)时，x1为ch且r5、r6、r7、r8、r9和r
11
中每一个不为氢；
[0083]
(5)当ar为n-(5-(3-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)，x1和x2为ch并且r5、r6、r8和r9中每一个为h时，r
11
不为-och2cf3、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、2-吗啉乙氧基或氰基；
[0084]
或者作为以上(4)和(5)的另一种选择，当ar为1h-吡唑-1-基时，ar不被吡啶-3-基和三氟甲基取代；
[0085]
或者作为以上(1)-(5)的另一种选择，可以排除以下化合物：
[0086]
[0087]
[0088][0089]
在另一种实施方案中，公开了式ii的化合物：
[0090][0091]
其包括药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，其中x1选自n和cr7，x2选自n和cr
10
。
[0092]
r1、r2、r3和r4中每一个独立地选自下组：-h、卤素、取代或未取代的c
1-8
烷基、取代或未取代的c
3-6
环烷基、取代或未取代的c
2-8
烯基、取代或未取代的c
2-8
炔基、-cn、-no2、-c(o)ra、-co2ra、-c(o)nrarb、-ora、-oc(o)ra、-oc(o)nrarb、-nrcc(o)ra、-nrcc(o)nrarb、-nrarb、-nrcco2ra、-nrcs(o)2ra、-sra、-s(o)ra、-s(o)2ra、-s(o)2nrarb、取代或未取代的c
6-10
芳
基、取代或未取代的5-元至10-元杂芳基，以及取代或未取代的3-元至10-元杂环基。
[0093]
r5、r6、r7、r
10
和r
11
中每一个独立地选自下组：-h、卤素、取代或未取代的c
1-8
烷基、取代或未取代的c
2-8
烯基、取代或未取代的c
2-8
炔基、-cn、-no2、-c(o)ra、-co2ra、-c(o)nrarb、-ora、-oc(o)ra、-oc(o)nrarb、-nrcc(o)ra、-nrcc(o)nrarb、-nrarb、-nrcco2ra、-nrcs(o)2ra、-sra、-s(o)ra、-s(o)2ra、-s(o)2nrarb、取代或未取代的c
6-10
芳基、取代或未取代的5-元至10-元杂芳基，以及取代或未取代的3-元至10-元杂环基。
[0094]
r8和r9中每一个独立地选自-h、卤素、-ora、-nh2、-no2、-o(co)ra、-o(co)nrarb、-sh和-sra。
[0095]
当ra、rb和rc存在时，其中的每一个独立地选自下组：-h、卤素、取代或未取代的c
1-8
烷基、取代或未取代的c
3-6
环烷基、取代或未取代的c
2-8
烯基、取代或未取代的c
2-8
炔基、-cn、＝o、-no2、-or’、-oc(o)r’、-co2r’、-c(o)r’、-c(o)nr’r”、-oc(o)nr’r”、-nr
’”
c(o)r’、-nr
’”
c(o)nr’r”、-nr’r”、-nr
’”
co2r’、-sr’、-s(o)r’、-s(o)2r’、-s(o)2nr’r”、-nr’s(o)2r”、取代或未取代的c
6-10
芳基、取代或未取代的5-元至10-元杂芳基，以及取代或未取代的3-元至10-元杂环基。
[0096]
r’、r”和r
”’
各自独立地为氢、未取代的c
1-4
烷基、取代或未取代的c
3-6
环烷基，或者r’和r”与其取代的原子形成取代或未取代的5-元环、6-元环或7-元环。
[0097]
在式ii的化合物中，以下例外适用：
[0098]
(1)当x1为n，x2为ch，且r1、r2、r3、r4、r8、r9和r
11
中每一个为氢时，r5和r6不同时为cl或och3；
[0099]
(2)当x1和x2均为ch时，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r8、r9和r
11
中至少一个不为氢；以及
[0100]
(3)当x1为ch，x2为c-cl，且r
11
为cl或o-异丙基时，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r8和r9中至少一个不为氢；
[0101]
或者作为以上(1)-(3)的另一种选择，上述式i的任意一种或多种化合物被确定为潜在的例外。
[0102]
在另一种实施方案中，公开了式iii的化合物：
[0103][0104]
其包括药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，其中x1选自n和cr7，x2选自n和cr
10
。
[0105]
d1、d2、d3和d4中的每一个选自cr1、cr2、cr3、cr4、n、o和s。b选自c和n。
[0106]
r1、r2、r3和r4中的每一个独立地选自下组：-h、卤素、取代或未取代的c
1-8
烷基、取代或未取代的c
3-6
环烷基、取代或未取代的c
2-8
烯基、取代或未取代的c
2-8
炔基、-cn、-no2、-c(o)ra、-co2ra、-c(o)nrarb、-ora、-oc(o)ra、-oc(o)nrarb、-nrcc(o)ra、-nrcc(o)nrarb、-nrarb、-nrcco2ra、-nrcs(o)2ra、sra、-s(o)ra、-s(o)2ra、-s(o)2nrarb、取代或未取代的c
6-10
芳基、取代或未取代的5-元至10-元杂芳基，以及取代或未取代的3-元至10-元杂环基。
[0107]
r5、r6、r7、r
10
和r
11
中每一个独立地选自下组：-h、卤素、取代或未取代的c
1-8
烷基、取代或未取代的c
2-8
烯基、取代或未取代的c
2-8
炔基、-cn、-no2、-c(o)ra、-co2ra、-c(o)nrarb、-ora、-oc(o)ra、-oc(o)nrarb、-nrcc(o)ra、-nrcc(o)nrarb、-nrarb、-nrcco2ra、-nrcs(o)2ra、-sra、-s(o)ra、-s(o)2ra、-s(o)2nrarb、取代或未取代的c
6-10
芳基、取代或未取代的5-元至10-元杂芳基，以及取代或未取代的3-元至10-元杂环基。
[0108]
r8和r9中的每一个独立地选自-h、卤素、-ora、-nh2、-no2、-o(co)ra、-o(co)nrarb、-sh和-sra。
[0109]
当ra、rb和rc存在时，其中的每一个独立地选自下组：-h、卤素、取代或未取代的c
1-8
烷基、取代或未取代的c
3-6
环烷基、取代或未取代的c
2-8
烯基、取代或未取代的c
2-8
炔基、-cn、＝o、-no2、-or’、-oc(o)r’、-co2r’、-c(o)r’、-c(o)nr’r”、-oc(o)nr’r”、-nr
’”
c(o)r’、-nr
’”
c(o)nr’r”、-nr’r”、-nr
’”
co2r’、-sr’、-s(o)r’、-s(o)2r’、-s(o)2nr’r”、-nr’s(o)2r”、取代或未取代的c
6-10
芳基、取代或未取代的5-元至10-元杂芳基，以及取代或未取代的3-元至10-元杂环基。
[0110]
r’、r”和r
”’
各自独立地选自-h、未取代的c
1-4
烷基和取代或未取代的c
3-6
环烷基，或者r’和r”与其取代的原子形成取代或未取代的5-元环、6-元环或7-元环。
[0111]
在式iii的化合物中，适用以下例外：
[0112]
(1)当b和d1为n，d2为c-3-吡啶基，d3为ch，d4为c(cf3)，x1为ch，且r5、r6、r8、r9、r
11
中的每一个为h时，x2不为n；以及
[0113]
(2)当b和d1为n，d2为c-3-吡啶基，d3为ch，d4为c(cf3)，x1和x2为ch，且r2、r3、r6、r7中的每一个为h时，r5不为och2cf3、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、2-吗啉乙氧基或氰基；
[0114]
或者作为以上(1)和(2)的另一种选择，当b和d1为n时，d2和d4不可以为c-吡啶-3-基或c-三氟甲基；
[0115]
或者作为以上(1)和(2)的另一种选择，任意一种或多种上述式i确定的化合物。
[0116]
在由式i-式iii表示的化合物的一些实施方案中，x1为cr7。在一些实施方案中，x1为c-h。在一些实施方案中，x1为n。在一些实施方案中，x1为c-f。在一些实施方案中，x2为cr
10
。在一些实施方案中，x2为c-h。在一些实施方案中，x2为n。在一些实施方案中，x1为cr7，x2为cr
10
。
[0117]
在一些实施方案中，x1和x2均为c-h。在一些实施方案中，x1和x2均为n。在一些实施方案中，x1为cr7，x2为n。在一些实施方案中，x1为n，x2为cr
10
。在一些实施方案中，x1为ch，x2为n。在一些实施方案中，x1为c-h，x2为n。在一些实施方案中，x1为c-f，x2为n。在一些实施方案中，x1为n，r7不存在。
[0118]
在由式iii表示的化合物的一些实施方案中，b为c。在一些实施方案中，b为n。
[0119]
在由式iii表示的化合物的一些实施方案中，d1为cr1。在一些实施方案中，d1为n。在一些实施方案中，d1为o。在一些实施方案中，d1为s。
[0120]
在由式iii表示的化合物的一些实施方案中，d2为cr2。在一些实施方案中，d2为n。在一些实施方案中，d2为o。在一些实施方案中，d2为s。
[0121]
在由式iii表示的化合物的一些实施方案中，d3为cr3。在一些实施方案中，d3为n。在一些实施方案中，d3为o。在一些实施方案中，d3为s。
[0122]
在由式iii表示的化合物的一些实施方案中，d4为cr4。在一些实施方案中，d4为n。
为卤素。在一些实施方案中，r2为取代或未取代的c
1-8
烷基。在一些实施方案中，r2为环烷基。在一些实施方案中，r2为环丙基。在一些实施方案中，r2为取代或未取代的c
3-6
环烷基。在一些实施方案中，r2为取代的c
3-6
环烷基。在一些实施方案中，r2为未取代的c
3-6
环烷基。在一些实施方案中，r2为未取代的c
1-8
烷基。在一些实施方案中，r2为取代的c
1-8
烷基。在一些实施方案中，r2为取代或未取代的c
2-8
烯基。在一些实施方案中，r2为未取代的c
2-8
烯基。在一些实施方案中，r2为取代的c
2-8
烯基。在一些实施方案中，r2为取代或未取代的c
2-8
炔基。在一些实施方案中，r2为未取代的c
2-8
炔基。在一些实施方案中，r2为取代的c
2-8
炔基。在一些实施方案中，r2为-cn。在一些实施方案中，r2为-no2。在一些实施方案中，r2为-c(o)ra。在一些实施方案中，r2为-co2ra。在一些实施方案中，r2为-c(o)nrarb。在一些实施方案中，r2为-ora。在一些实施方案中，r2为-oc(o)ra。在一些实施方案中，r2为-oc(o)nrarb。在一些实施方案中，r2为-nrcc(o)ra。在一些实施方案中，r2为-rcc(o)nrarb。在一些实施方案中，r2为-nrarb。在一些实施方案中，r2为-nrcco2ra。在一些实施方案中，r2为-nrcs(o)2ra。在一些实施方案中，r2为-sra。在一些实施方案中，r2为-s(o)ra。在一些实施方案中，r2为-s(o)2ra。在一些实施方案中，r2为-s(o)2nrarb。在一些实施方案中，r2为取代或未取代的c
6-10
芳基。在一些实施方案中，r2为取代的c
6-10
芳基。在一些实施方案中，r2为未取代的c
6-10
芳基。在一些实施方案中，r2为取代或未取代的5-元至10-元杂芳基。在一些实施方案中，r2为取代的5-元至10-元杂芳基。在一些实施方案中，r2为未取代的5-元至10-元杂芳基。在一些实施方案中，r2为取代或未取代的3-元至10-元杂环基。在一些实施方案中，r2为取代的3-元至10-元杂环基。在一些实施方案中，r2为未取代的3-元至10-元杂环基。
[0128]
在由式ii和式iii表示的化合物的一些实施方案中，r2选自：-h、卤素、取代或未取代的c
1-8
烷基、取代或未取代的c
3-6
环烷基、-c(o)nrarb、-ora、-nrarb、-s(o)2ra、取代或未取代的5-元至10-元杂芳基，以及取代或未取代的3-元至10-元杂环基。
[0129]
在由式ii和式iii表示的化合物的一些实施方案中，r2选自：-h、氯、三氟甲基、环丙基、-c＝o)nhch3、-och3、-o-环丙基、-nh-环丙基、1-甲基-哌嗪-1-基、(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、苯基、氧杂环丁烷-3-基、环丁基、叔丁基、-s(o)
2-环丙基、哌嗪-1-基、吡咯烷-3-基-氨基和-oh。在一些实施方案中，r2为-h。在一些实施方案中，r2为氯。在一些实施方案中，r2为三氟甲基。在一些实施方案中，r2为环丙基。在一些实施方案中，r2为-(c＝o)nhch3。在一些实施方案中，r2为-och3。在一些实施方案中，r2为-o-环丙基。在一些实施方案中，r2为-nh-环丙基。在一些实施方案中，r2为1-甲基-哌嗪-1-基。在一些实施方案中，r2为(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基。在一些实施方案中，r2为苯基。在一些实施方案中，r2为氧杂环丁烷-3-基。在一些实施方案中，r2为环丁基。在一些实施方案中，r2为叔丁基。在一些实施方案中，r2为氯或-och3。在一些实施方案中，r2为-s(o)
2-环丙基。在一些实施方案中，r2为哌嗪-1-基。在一些实施方案中，r2为吡咯烷-3-基-氨基。在一些实施方案中，r2为-oh。
[0130]
在由式ii和式iii表示的化合物的一些实施方案中，r3为h。在一些实施方案中，r3为卤素。在一些实施方案中，r3为取代或未取代的c
1-8
烷基。在一些实施方案中，r3为未取代的c
1-8
烷基。在一些实施方案中，r3为取代的c
1-8
烷基。在一些实施方案中，r3为环烷基。在一些实施方案中，r3为环丙基。在一些实施方案中，r3为取代或未取代的c
3-6
环烷基。在一些实施方案中，r3为取代的c
3-6
环烷基。在一些实施方案中，r3为未取代的c
3-6
环烷基。在一些实施方案中，r3为取代或未取代的c
2-8
烯基。在一些实施方案中，r3为未取代的c
2-8
烯基。在一些实
1-基。在一些实施方案中，r1和r3中至少一个为-o-环丙基，r1和r3中的另一个为-h。在一些实施方案中，r1和r3中的每一个选自环丙基、-o-环丙基、-nh-环丙基、-s(o)
2-环丙基、1-甲基-哌嗪-1-基、哌嗪-1-基和氧杂环丁烷-3-基。
[0140]
在式i-式iii的化合物的一些实施方案中，r5为h。在式i-式iii的化合物的一些实施方案中，r6为h。在式i-式iii的化合物的一些实施方案中，r5和r6均为h。
[0141]
在式i-式iii的化合物的一些实施方案中，r7为h。
[0142]
在式i-式iii的化合物的一些实施方案中，r8选自-h和卤素。在一些实施方案中，r8为-h。在一些实施方案中，r8为卤素。在一些实施方案中，r8为氟。在一些实施方案中，r8为氯。在一些实施方案中，r8为溴。在一些实施方案中，r8为碘。
[0143]
在式i-式iii的化合物的一些实施方案中，r9选自-h和卤素。在一些实施方案中，r9为-h。在一些实施方案中，r9为卤素。在一些实施方案中，r9为氟。在一些实施方案中，r9为氯。在一些实施方案中，r9为溴。在一些实施方案中，r9为碘。
[0144]
在式i-式iii的化合物的一些实施方案中，r8和r9均为-h。在一些实施方案中，r8为氟，r9为-h。
[0145]
在式i-式iii的化合物的一些实施方案中，r
10
为h。
[0146]
在式i-式iii的化合物的一些实施方案中，r
11
选自-h、取代或未取代的c
1-8
烷基、环烷基和-nrarb。在一些实施方案中，r
11
为-h。在一些实施方案中，r
11
为取代或未取代的c
1-8
烷基。在一些实施方案中，r
11
为取代的c
1-8
烷基。在一些实施方案中，r
11
为未取代的c
1-8
烷基。在一些实施方案中，r
11
为环烷基。在一些实施方案中，r
11
为-nrarb。
[0147]
在式i-式iii的化合物的一些实施方案中，r
11
选自-h、-ch3和-nh2。在一些实施方案中，r
11
为-h。在一些实施方案中，r
11
为-ch3。在一些实施方案中，r
11
为-nh2。
[0148]
在式i-式iii的化合物的一些实施方案中，ra为-h。在一些实施方案中，ra为卤素。在一些实施方案中，ra为取代或未取代的c
1-8
烷基。在一些实施方案中，ra为未取代的c
1-8
烷基。在一些实施方案中，ra为取代的c
1-8
烷基。在一些实施方案中，ra为环烷基。在一些实施方案中，ra为环丙基。在一些实施方案中，ra为取代或未取代的c
3-6
环烷基。在一些实施方案中，ra为取代的c
3-6
环烷基。在一些实施方案中，ra为未取代的c
3-6
环烷基。在一些实施方案中，ra为取代或未取代的c
2-8
烯基。在一些实施方案中，ra为未取代的c
2-8
烯基。在一些实施方案中，ra为取代的c
2-8
烯基。在一些实施方案中，ra为取代或未取代的c
2-8
炔基。在一些实施方案中，ra为未取代的c
2-8
炔基。在一些实施方案中，ra为取代的c
2-8
炔基。在一些实施方案中，ra为
–
cn。在一些实施方案中，ra为＝o。在一些实施方案中，ra为-no2。在一些实施方案中，ra为-or’。在一些实施方案中，ra为-oc(o)r’。在一些实施方案中，ra为-co2r’。在一些实施方案中，ra为-c(o)r’。在一些实施方案中，ra为-c(o)nr’r”。在一些实施方案中，ra为-oc(o)nr’r”。在一些实施方案中，ra为-nr
’”
c(o)r’。在一些实施方案中，ra为-nr
’”
c(o)nr’r”。在一些实施方案中，ra为-nr’r”。在一些实施方案中，ra为-nr
’”
co2r’。在一些实施方案中，ra为-sr’。在一些实施方案中，ra为-s(o)r’。在一些实施方案中，ra为-s(o)2r’。在一些实施方案中，ra为-s(o)
2-环烷基。在一些实施方案中，ra为-s(o)
2-环丙基。在一些实施方案中，ra为取代或未取代的-s(o)
2-环烷基。在一些实施方案中，ra为取代或未取代的-s(o)
2-c
3-6
环烷基。在一些实施方案中，ra为未取代的-s(o)
2-c
3-6
环烷基。在一些实施方案中，ra为-s(o)2nr’r”。在一些实施方案中，ra为-nr’s(o)2r”。在一些实施方案中，ra为取代或未取代的c
6-10
芳基。在一些实施方案中，ra为未取代的c
6-10
芳基。在一些实施方案中，ra为取代的c
6-10
芳基。在一些实施方案中，ra为取代或未取代的5-元至10-元杂芳基。在一些实施方案中，ra为未取代的5-元至10-元杂芳基。在一些实施方案中，ra为取代的5-元至10-元杂芳基。在一些实施方案中，ra为取代或未取代的3-元至10-元杂环基。在一些实施方案中，ra为未取代的3-元至10-元杂环基。在一些实施方案中，ra为取代的3-元至10-元杂环基。
[0149]
在式i-式iii的化合物的一些实施方案中，rb为-h。在一些实施方案中，rb为卤素。在一些实施方案中，rb为取代或未取代的c
1-8
烷基。在一些实施方案中，rb为未取代的c
1-8
烷基。在一些实施方案中，rb为取代的c
1-8
烷基。在一些实施方案中，rb为环烷基。在一些实施方案中，rb为环丙基。在一些实施方案中，rb为取代或未取代的c
3-6
环烷基。在一些实施方案中，rb为取代的c
3-6
环烷基。在一些实施方案中，rb为未取代的c
3-6
环烷基。在一些实施方案中，rb为取代或未取代的c
2-8
烯基。在一些实施方案中，rb为未取代的c
2-8
烯基。在一些实施方案中，rb为取代的c
2-8
烯基。在一些实施方案中，rb为取代或未取代的c
2-8
炔基。在一些实施方案中，rb为未取代的c
2-8
炔基。在一些实施方案中，rb为取代的c
2-8
炔基。在一些实施方案中，rb为
–
cn。在一些实施方案中，rb为＝o。在一些实施方案中，rb为-no2。在一些实施方案中，rb为-or’。在一些实施方案中，rb为-oc(o)r’。在一些实施方案中，rb为-co2r’。在一些实施方案中，rb为-c(o)r’。在一些实施方案中，rb为-c(o)nr’r”。在一些实施方案中，rb为-oc(o)nr’r”。在一些实施方案中，rb为-nr
’”
c(o)r’。在一些实施方案中，rb为-nr
’”
c(o)nr’r”。在一些实施方案中，rb为-nr’r”。在一些实施方案中，rb为-nr
’”
co2r’。在一些实施方案中，rb为-sr’。在一些实施方案中，rb为-s(o)r’。在一些实施方案中，rb为-s(o)2r’。在一些实施方案中，rb为-s(o)
2-环烷基。在一些实施方案中，rb为-s(o)
2-环丙基。在一些实施方案中，rb为取代或未取代的-s(o)
2-环烷基。在一些实施方案中，rb为取代或未取代的-s(o)
2-c
3-6
环烷基。在一些实施方案中，rb为未取代的-s(o)
2-c
3-6
环烷基。在一些实施方案中，rb为取代的-s(o)
2-c
3-6
环烷基。在一些实施方案中，rb为-s(o)2nr’r”。在一些实施方案中，rb为-nr’s(o)2r”。在一些实施方案中，rb为取代或未取代的c
6-10
芳基。在一些实施方案中，rb为未取代的c
6-10
芳基。在一些实施方案中，rb为取代的c
6-10
芳基。在一些实施方案中，rb为取代或未取代的5-元至10元杂芳基。在一些实施方案中，rb为未取代的5-元至10-元杂芳基。在一些实施方案中，rb为取代的5-元至10-元杂芳基。在一些实施方案中，rb为取代或未取代的3-元至10-元杂环基。在一些实施方案中，rb为未取代的3-元至-10元杂环基。在一些实施方案中，rb为取代的3-元至10-元杂环基。
[0150]
在式i-式iii的化合物的一些实施方案中，rc为-h。在一些实施方案中，rc为卤素。在一些实施方案中，rc为取代或未取代的c
1-8
烷基。在一些实施方案中，rc为未取代的c
1-8
烷基。在一些实施方案中，rc为取代的c
1-8
烷基。在一些实施方案中，rc为环烷基。在一些实施方案中，rc为环丙基。在一些实施方案中，rc为取代或未取代的c
3-6
环烷基。在一些实施方案中，rc为取代的c
3-6
环烷基。在一些实施方案中，rc为未取代的c
3-6
环烷基。在一些实施方案中，rc为取代或未取代的c
2-8
烯基。在一些实施方案中，rc为未取代的c
2-8
烯基。在一些实施方案中，rc为取代的c
2-8
烯基。在一些实施方案中，rc为取代或未取代的c
2-8
炔基。在一些实施方案中，rc为未取代的c
2-8
烯基。在一些实施方案中，rc为取代的c
2-8
烯基。在一些实施方案中，rc为
–
cn。在一些实施方案中，rc为＝o。在一些实施方案中，rc为-no2。在一些实施方案中，rc为-or’。在一些实施方案中，rc为-oc(o)r’。在一些实施方案中，rc为-co2r’。在一些实施方
案中，rc为-c(o)r’。在一些实施方案中，rc为-c(o)nr’r”。在一些实施方案中，rc为-oc(o)nr’r”。在一些实施方案中，rc为-nr
’”
c(o)r’。在一些实施方案中，rc为-nr
’”
c(o)nr’r”。在一些实施方案中，rc为-nr’r”。在一些实施方案中，rc为-nr
’”
co2r’。在一些实施方案中，rc为-sr’。在一些实施方案中，rc为-s(o)r’。在一些实施方案中，rc为-s(o)2r’。在一些实施方案中，rc为-s(o)
2-环烷基。在一些实施方案中，rc为-s(o)
2-环丙基。在一些实施方案中，rc为取代或未取代的-s(o)
2-环烷基。在一些实施方案中，rc为取代的-s(o)
2-环烷基。在一些实施方案中，rc为未取代的-s(o)
2-环烷基。在一些实施方案中，rc为-s(o)2nr’r”。在一些实施方案中，rc为-nr’s(o)2r”。在一些实施方案中，rc为取代或未取代的c
6-10
芳基。在一些实施方案中，rc为未取代的c
6-10
芳基。在一些实施方案中，rc为取代的c
6-10
芳基。在一些实施方案中，rc为取代或未取代的5-元至10-元杂芳基。在一些实施方案中，rc为未取代的5-元至10-元杂芳基。在一些实施方案中，rc为取代的5-元至10-元杂芳基。在一些实施方案中，rc为取代或未取代的3-元至10-元杂环基。在一些实施方案中，rc为未取代的3-元至10-元杂环基。在一些实施方案中，rc为取代的3-元至10-元杂环基。
[0151]
在式i-式iii的化合物的一些实施方案中，r’为-h。在一些实施方案中，r’为未取代的c
1-4
烷基。在一些实施方案中，r’为环烷基。在一些实施方案中，r”为-h。在一些实施方案中，r”为未取代的c
1-4
烷基。在一些实施方案中，r”为环烷基。在一些实施方案中，r’和r”连同其取代的原子形成取代或未取代的5-元环、6-元环或7-元环。在一些实施方案中，r
”’
为-h。在一些实施方案中，r
”’
为未取代的c
1-4
烷基。在一些实施方案中，r
”’
为环烷基。
[0152]
在另一个实施方案中，化合物选自表1中的化合物1-5、7-12和16-46。在一些实施方案中，化合物选自化合物1-5、7-9、16-23、26、27、30、31、34、35、38、40-42、45和46。在一些实施方案中，化合物选自化合物10、11、24、25、28、29、32、33、36、37、39、43和44。在一些实施方案中，化合物为化合物12。在一些实施方案中，化合物选自化合物7、11、19和20。在另一个实施方案中，化合物选自表1中的化合物6和13-15。
[0153]
制剂和施用途径
[0154]
可使用多种施用途径或方式将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或水合物递送至患者。适合的施用途径包括，但不限于，吸入、经皮、口服、直肠、跨粘膜、肠和肠胃外施用，包括肌内注射、皮下注射和静脉内注射。
[0155]
本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或水合物可单独施用，与本发明的其它化合物组合施用，和/或在混合物中与其它治疗剂组合施用。当然，可与本发明的化合物共同施用的治疗剂的选择将部分取决于被治疗的病症。
[0156]
例如，当向正接受癌症治疗的患者施用时，可在含有其它抗癌剂和/或补充增效剂的混合物中施用化合物。也可在含有治疗放射疗法副作用的药剂例如止吐剂、辐射防护剂等的混合物中施用化合物。
[0157]
可与本文公开的化合物共同施用的抗癌药包括，但不限于，氨鲁米特；天冬酰胺酶；博来霉素；白消安；卡铂；卡莫司汀(bcnu)；苯丁酸氮芥；顺铂(顺-ddp)；环磷酰胺；盐酸阿糖胞苷；达卡巴嗪；更生霉素；盐酸柔红霉素；盐酸阿霉素；雌莫司汀磷酸钠；依托泊苷(vp-16)；氟尿苷；氟尿嘧啶(5-fu)；氟他胺；羟基尿素(羟基脲)；干扰素α-2a，干扰素α-2b，醋酸亮丙瑞林(lhrh释放因子类似物)；洛莫司汀(ccnu)；盐酸氮芥(氮芥)；美法仑；巯嘌呤；美司钠；甲氨蝶呤(mtx)；丝裂霉素；米托坦(o.p'-ddd)；盐酸米托蒽醌；奥曲肽；普卡霉素；
盐酸丙卡巴肼；链脲佐菌素；枸橼酸三苯氧胺；硫鸟嘌呤；噻替派；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；安吖啶(m-amsa)；阿扎胞苷；六甲蜜胺(hmm)；白细胞介素2；米托胍腙(甲基-gag；甲基乙二醛双丙脒腙；mgbg)；赛氮芥(甲基-ccnu)；替尼泊苷(vm-26)；紫杉醇和其它紫杉烷；以及硫酸长春地辛。
[0158]
可与本文公开的化合物共同施用的补充增效剂包括，但不限于，三环抗抑郁药(例如如丙咪嗪、地昔帕明、阿米替林、氯米帕明、三甲丙咪嗪、多虑平、去甲替林、普罗替林、阿莫沙平和马普替林)；非三环抗抑郁药物(例如舍曲林、曲唑酮和西酞普兰)；ca
2
拮抗剂(例如维拉帕米、硝苯地平、尼群地平和卡罗维林)；两性霉素(例如吐温80和马来酸哌克昔林)；三苯乙醇类似物(例如他莫昔芬)；抗心律失常药(例如奎尼丁)；降压药(例如利血平)；硫醇排出剂(thiol depleters)(例如丁硫氨酸和亚砜亚胺)；以及甲酰四氢叶酸钙。
[0159]
活性化合物可以以本身或以药物组合物的形式施用，其中活性化合物与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合。可以以常规方式使用一种或多种生理学上可接受的载体配制与上述化合物一起使用的药物组合物，所述生理学上可接受的载体包括有助于将活性化合物加工成可以药用的制剂的赋形剂和助剂。适当的制剂取决于选择的施用途径。
[0160]
对于注射，本发明的药剂可在水溶液中配制，优选在生理学上相容的缓冲液例如hanks溶液、ringer溶液，或生理盐水缓冲液中配制。对于经粘膜施用，在制剂中使用对于待渗透的屏障适当的渗透剂。这样的渗透剂是本领域公知的。
[0161]
对于口服施用，可通过组合活性化合物和本领域公知的药学上可接受的载体来容易地配制化合物。这样的载体能够使本领域的化合物配制为片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊剂、液体、凝胶剂、糖浆剂、药浆、混悬剂等用于待治疗的患者口服摄入。可以使用固体赋形剂得到用于口服使用的药物制剂，可选地将所得混合物研磨，加工颗粒混合物，在加入适合的助剂(如果需要)后，获得片剂或糖衣丸芯。特别地，适合的赋形剂为填充剂例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制剂例如，玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠，和/或聚乙烯吡咯烷酮(pvp)。如果需要，可以加入崩解剂，例如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐例如藻酸钠。为糖衣丸(片)芯提供适合的包衣。为此，可以使用浓缩的糖溶液，其可选地可含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛，漆溶液，以及适合的有机溶剂或溶剂混合物。片剂或糖衣丸包衣中可加入染料或色素用于识别或表征活性化合物剂量的不同组合。
[0162]
可口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推入配合胶囊，以及由明胶和增塑剂例如甘油或山梨糖醇制成的软密封胶囊。推入配合胶囊可含有与填充剂例如乳糖，粘合剂例如淀粉，和/或润滑剂例如滑石或硬脂酸镁，以及可选地稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，可以将活性化合物溶解或悬浮在适合的液体中，例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。此外，可以加入稳定剂。用于口服施用的所有制剂应适合这种施用的剂量施用。
[0163]
对于颊部施用，组合物可采用以常规方式配制的片剂或锭剂。
[0164]
对于吸入施用，使用适合的推进剂(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适合的气体)，以气溶胶喷雾形式方便地递送从压缩包或喷雾器呈现的本发明使用的化合物。在加压气溶胶的情况中，可通过提供阀确定剂量单位以递送计量的
量。用于吸入器或吹入器的明胶胶囊和套筒(cartridge)可被配制为含有化合物和适合的基底粉例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
[0165]
化合物可被配制用于通过注射肠胃外施用(例如快速浓注(bolus injection)或连续注射)。可以以单位剂量形式(在安瓿中或在多剂量容器中)与加入的防腐剂一起呈现用于注射的制剂。组合物可以采取这样的形式，即在油性或水性载体中的混悬剂、溶液或乳液，并可含有配制剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
[0166]
用于肠胃外施用的药物制剂包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。另外，活性化合物的悬浮液可被制备为适当的油性注射悬浮液。适合的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油例如芝麻油，或合成脂肪酸酯例如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。水性注射悬浮液可含有增加悬浮液粘度的物质(例如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖)。可选地，悬浮液还可以含有适合的稳定剂或增加化合物的溶解度以允许制备高度浓缩溶液的药剂。
[0167]
或者，活性成分可以是粉末形式，在使用前用适合的载体(例如无菌无热原水)构成。
[0168]
化合物还可被配制为直肠组合物，例如栓剂或保留灌肠(例如含有常规栓剂基质如可可油或其它甘油酯)。
[0169]
除了先前描述的制剂之外，化合物也可被配制为长效制剂(depot preparation)。可以通过植入或经皮递送(例如皮下或肌内)、肌内注射或透皮贴片施用这种长时间作用的制剂。因此，化合物可以与适合的聚合材料或疏水材料(例如在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂一起配制，或作为微溶衍生物(例如作为微溶盐)。
[0170]
药物组合物还可以包括适合的固体或凝胶相载体或赋形剂。这样的载体或赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙，各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶以及聚合物例如聚乙二醇。
[0171]
有效剂量
[0172]
适合与上述化合物一起使用的药物组合物包括其中含有治疗有效量(有效实现预期目的的量)的活性成分的组合物。当然，有效用于特定应用的实际量将取决于所治疗的病症。例如，当以抑制细胞增殖的方法施用时，这样的组合物将含有效实现该结果的一定量的活性成分。当向患有特征在于异常细胞增殖的病症的患者施用时，这样的组合物将含有有效防止正在接受治疗的患者的发展或减轻其现有症状或延长其存活的一定量的活性成分。对于癌症治疗中的用途，治疗有效量还包括控制或消退肿瘤生长的化合物的量。有效量的确定完全在本领域技术人员力所能及的范围内。
[0173]
对于本文描述的任何化合物，可从细胞培养阵列初始确定治疗有效量。目标血浆浓度将会是活性化合物在细胞培养试验中能够诱导对细胞增殖至少约25％的抑制的那些浓度，当然，这取决于特定期望的应用。活性化合物在细胞培养试验中能够诱导对细胞增殖至少约50％、75％或甚至90％或更高的抑制的目标血浆浓度是优选的。可以监测患者中细胞增殖的抑制百分比以评价所获得的血浆药物浓度的适当性，并且可以向上或向下调节该剂量以达到所需的抑制百分比。
[0174]
也可以从动物模型来确定用于人类的治疗有效量。例如，可配制用于人类的剂量以获得已发现在动物中有效的循环浓度。对特征在于异常细胞增殖的疾病有用的动物模型，是本领域公知的。特别是，以下参考文献提供了对于癌异种移植(corbett et al.,
1996,j.exp.ther.oncol.1：95-108；dykes et al.,1992,contrib.oncol.basel.karger 42:1-22)、再狭窄(carter et al.,1994,j.am.coll.cardiol：24(5):1398-1405)、动脉粥样硬化(zhu et al.,1994,cardiology 85(6):370-377)和新血管化(epstein et al.,1987,cornea 6(4):250-257)适合的动物模型。如上所述，可以通过监测细胞增殖的抑制和向上或向下调节剂量来调节人类的剂量。
[0175]
也可从已知表现出相似药理学活性的化合物的人体数据确定治疗有效剂量。基于上述方法和本领域已知的其它方法调节剂量以在人类中实现最大功效在普通技术人员的能力范围内。
[0176]
在局部施用的情况下，所施用化合物的系统性循环浓度不会是特别重要的。在这种情况下，施用化合物以便在局部区域达到有效实现预期结果的浓度。
[0177]
当治疗特征在于异常细胞增殖的病症包括癌症时，认为施用化合物的循环浓度为约0.001μm-约20μm或约0.1μm-约5μm时是有效的。
[0178]
口服施用用于治疗或预防细胞增殖性病症的本文所述的化合物的患者剂量典型范围为约80mg/天-16000mg/天，更典型为约800mg/天-8000mg/天，最典型为约800mg/天-4000mg/天。关于患者体重方面，典型的剂量范围为约1-200mg/kg/天，更典型为约10-100mg/kg/天，最典型为约10-50mg/kg/天。关于患者身体表面积方面，典型的剂量范围为约40-8000mg/m2/天，更典型为约400-4000mg/m2/天，最典型为约400-2000mg/m2/天。
[0179]
对于其它施用方式，可个别调节剂量和间隔从而提供施用化合物用于所治疗的特定临床适应症的有效的血浆水平。对于在致瘤性癌症治疗中的用途，可在手术切除肿瘤之前、期间或之后施用化合物。例如，可通过在手术前注射入肿瘤块而以单个或多个剂量将化合物施用于肿瘤。然后可手术切除该肿瘤，或该肿瘤的尽可能多的部分。在肿瘤去除之后可在肿瘤部位应用药物的其它剂量。或者，手术去除该肿瘤的尽可能多的部分可以先于在肿瘤部位施用化合物。
[0180]
结合文所提供的教导，通过在各种活性化合物中选择和权衡因素例如效能、相对生物利用度、患者体重、不良副作用的严重性和优选的给药方式，可计划预防或治疗的有效治疗方案，所述治疗方案不引起实质性的毒性，但完全有效地治疗由特定患者表现出的临床症状。当然，许多因素在确定适于特定适应症或患者的治疗方案中都是重要的。与不太严重的适应症例如早期发现的非转移癌相比，严重的适应症例如侵入或转移癌可保证更高剂量的施用。
[0181]
实施例
[0182]
表i中列出了式i-iii的化合物和用1h-nmr识别的数据。nd表示没有识别的1h-nmr数据。表ii中还表征了表i列出的化合物。表i中制备各化合物的方法也在表ii中确定。除了化合物51、52、53、54、55、56、58、60、65和68之外，表ii单体合成列中的na是指用作起始原料的单体为商购可得的。实施例中描述了制备化合物51、52、53、54、55、56、58、60、65和68的方法。
[0183]
一般偶联过程1
[0184][0185]
将甲磺酰氯(1.5当量)加入到n-甲基咪唑(1.0当量)于二氯甲烷(25ml)的搅拌溶液中，冷却至0℃，将反应混合物搅拌10-15分钟。在0℃下加入羧酸a(1.0当量)，并在10℃-15℃下再次搅拌反应混合物20分钟。向反应混合物中加入胺b(1.2当量)，随后将其于55℃-60℃下在密封的玻璃管中加热16小时。反应完成后，减压下除去挥发物。用二氯甲烷(50ml)研磨残余物，过滤，用二氯甲烷(100ml)洗涤湿滤饼，然后减压下干燥，得到纯产物。必要时用硅胶快速色谱法进行进一步纯化。
[0186]
一般偶联过程2
[0187][0188]
在0℃下将hatu(1.5当量)加入到羧酸a(1.0当量)和胺b(1.2当量)于dmf(25ml)的搅拌溶液中，再搅拌30分钟后，逐滴加入dipea(4.0当量)，将总反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，将冰水加入到反应混合物中，过滤沉淀的固体并用乙酸乙酯(100ml)和乙醚(100ml)洗涤，然后减压干燥得到纯产物。必要时用硅胶快速色谱法进行进一步纯化。
[0189]
一般偶联过程3
[0190][0191]
室温下将1-丙烷膦酸环酐(1.5当量)和dipea(4当量)加入到羧酸a(1.0当量)和胺b(1.2当量)于dmf(25ml)的搅拌溶液中。室温下搅拌反应混合物16小时。然后将反应混合物倒入冰水中，搅拌5分钟，将得到的沉淀过滤，并用水洗涤。减压下干燥湿滤饼，并用乙醚和正戊烷洗涤，得到粗产物。必要时用硅胶快速色谱法进行进一步纯化。
[0192]
一般偶联过程4
[0193]
[0194]
室温下将comu(1.5当量)和dipea(4当量)加入到羧酸a(1.0当量)和胺b(1.2当量)于thf(2ml)的搅拌溶液中。室温下搅拌反应混合物16小时。然后将反应混合物倒入冰水中，搅拌5分钟，过滤得到的沉淀，并用水洗涤。在减压下干燥滤饼，并用乙醚和正戊烷洗涤从而得到粗产物。必要时用硅胶快速色谱法进行进一步纯化。
[0195]
一般偶联过程5
[0196][0197]
0℃下将pocl3(3当量)加入到羧酸a (1.0当量)和胺b(1.0当量)于吡啶(25ml)的搅拌溶液中。在室温下搅拌反应混合物1小时。然后过滤反应混合物，用乙酸乙酯(100ml)稀释滤液，然后用水和盐水(各100ml)洗涤。将有机层用na2so4干燥，并在减压下浓缩得到粗产物，然后通过制备型hplc纯化。
[0198]
单体合成过程a
[0199][0200]
将1-溴-3-环丙基苯(0.20g，1.4mmol，1.0当量)、6-氨基吡啶-3-硼酸(0.28g，1.4mmol，1.0当量)和cs2co3(1.41g，4.3mmol，1.5当量)加入到二噁烷(8ml)和水(2ml)的混合液中，随后将混合液用氩气脱气30分钟。加入pd(pph3)4(0.087g，4.3mmol，0.05当量)，将反应混合物加热至90℃维持16小时。反应完成后，过滤反应混合物，在减压下浓缩滤液。将所得粗物质溶解于乙酸乙酯(100ml)中，并用冷水(100ml)和盐水(25ml)洗涤。有机层用na2so4干燥，减压下浓缩得到粗产物。该物质通过快速色谱法(硅胶100-200目)纯化，用25％乙酸乙酯的石油醚洗脱，得到纯5-(3-环丙基苯基)吡啶-2-胺(80mg，37％)。
[0201]
单体合成过程b
[0202][0203]
步骤1：将cs2co3(56.6g，174.4mmol，3.0当量)和nai(872mg，5.81mmol，0.1当量)加入到3-溴苯酚(10g，58.13mmol，1.0当量)和溴环丙烷(13.95g，116.2mmol，2.0当量)于dmf(50ml)的搅拌溶液中。将反应混合物加热至150℃，16小时后将其冷却至室温。然后用乙酸
乙酯(200ml)稀释反应混合物，接着用冷却水(100ml)和盐水(50ml)洗涤。有机层用na2so4干燥，减压下浓缩得到粗产物。该物质通过快速色谱法(硅胶100-200目)纯化，用2％乙酸乙酯的石油醚洗脱，得到纯1-溴-3-(环丙氧基)苯(4.0g，32.5％)。
[0204][0205]
步骤2：将1-溴-3-(环丙氧基)苯(1g，4.71mmol，1.0当量)、6-氨基吡啶-3-基硼酸(0.65g，4.712mmol，1.0当量)和cs2co3(4.6g，14.13mmol，3.0当量)于二噁烷(30ml)和水(10ml)的混合物搅拌溶液用氩气脱气30分钟。加入pd(pph3)4(0.272g，0.235mmol，0.05当量)，将反应混合物加热至90℃，16小时后将其冷却至室温。然后过滤反应混合物，然后将滤液在减压下浓缩。所得粗物质用乙酸乙酯(200ml)稀释，然后用冷却水(100ml)和盐水洗涤(50ml)。有机层用na2so4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物。该物质通过快速色谱法(硅胶100-200目)纯化，用25％乙酸乙酯的石油醚洗脱，得到纯5-[3-(环丙氧基)苯基]吡啶-2-胺(1.0g，56.6％)。
[0206]
单体合成过程c
[0207][0208]
步骤1：在氮气气氛下将binap(0.079g，0.11mmol，0.01当量)、pd2(dba)3(100mg，0.11mmol，0.01当量)、dbu(1.73g，10.28mmol，0.8当量)和叔丁醇钠(1.8g，19.06mmol，1.5当量)加入到1,3-二溴苯(3g，12.8mmol，1.0当量)和环丙基胺(0.511g，8.9mmol，0.7当量)于甲苯(50ml)的搅拌溶液中。将反应混合物加热至100℃，10小时后冷却至室温。然后过滤反应混合物，然后将滤液在减压下浓缩。所得粗物质用乙酸乙酯(200ml)稀释，然后用冷却水(100ml)和盐水(50ml)洗涤。有机层用na2so4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物。该物质通过快速色谱法(硅胶100-200目)纯化，用25％乙酸乙酯的石油醚洗脱，得到纯3-溴-n-环丙基苯胺(0.5g，18.5％)。
[0209]
[0210]
步骤2：将3-溴-n-环丙基苯胺(1g，4.73mmol，1.0当量)、6-氨基吡啶-3-基硼酸(0.65g，4.73mmol，1.0当量)和cs2co3(4.6g，14.13mmol，3.0当量)于二噁烷和水(3:1，40ml)混合物的搅拌溶液用氩气脱气30分钟。加入pd(pph3)4(0.272g，0.235mmol，0.05当量)，将反应混合物加热至90℃，16小时后冷却至室温。然后过滤反应混合物，并将滤液在减压下浓缩。将所得粗物质用乙酸乙酯(200ml)稀释，然后用冷却水(100ml)和盐水(50ml)洗涤。有机层用na2so4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物。该物质通过快速色谱法(硅胶100-200目)纯化，用25％乙酸乙酯的石油醚洗脱，得到纯5-[3-(环丙基氨基)苯基]吡啶-2-胺(0.6g，57％)。
[0211]
单体合成过程d
[0212][0213]
步骤1：在氮气气氛下将binap(0.266g，0.42mmol，0.01当量)、pd2(dba)3(0.391g，0.42mmol，0.01当量)、dbu(5.19g，34.18mmol，0.8当量)和叔丁醇钠(6.15g，64.1mmol，1.5当量)加入到1,3-二溴苯(10g，42.7mmol，1.0当量)和n-甲基哌嗪(2.99g，29.9mmol，0.7当量)于甲苯(200ml)的搅拌溶液中。将反应混合物加热至100℃，10小时后冷却至室温。然后过滤反应混合物，然后将滤液在减压下浓缩。所得粗物质用乙酸乙酯(200ml)稀释，然后用冷却水(100ml)和盐水(50ml)洗涤。有机层用na2so4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物。该物质通过快速色谱法(硅胶100-200目)纯化，用25％乙酸乙酯的石油醚洗脱，得到纯1-(3-溴苯基)-4-甲基哌嗪(4.0g，37％)。
[0214][0215]
步骤2：将1-(3-溴苯基)-4-甲基哌嗪(1.7g，6.69mmol，1.0当量)、6-氨基吡啶-3-基硼酸(0.923g，6.69mmol，1.0当量)和na2co3(1.4g，13.38mmol，2.0当量)于甲苯、etoh和水(2∶2∶1，25ml)混合物的搅拌溶液用氩气脱气30分钟。加入pd(pph3)4(0.386g，0.334mmol，0.05当量)，将反应混合物加热至90℃，16小时后冷却至室温。然后过滤反应混合物，并将滤液在减压下浓缩。将所得粗物质用乙酸乙酯(200ml)稀释，然后用冷却水(100ml)和盐水(50ml)洗涤。有机层用na2so4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物。该物质通过快速色谱法(硅
胶100-200目)纯化，用25％乙酸乙酯的石油醚洗脱，得到纯5-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]吡啶-2-胺(1.0g，55.8％)。
[0216]
单体合成过程e
[0217][0218]
步骤1：室温下将3-溴苯酚(5.0g，29.06mmol)和2-(吗啉-4-基)乙醇(4.18g，29.06mmol)加入到tpp(8.3g，31.97mmol，1.0当量)于thf(100ml)的搅拌溶液中。将反应混合物冷却至0℃，并加入diad(6.45g，31.97mmol)。反应混合物在室温下搅拌16小时，然后用冰水淬灭，用乙酸乙酯萃取(3
×
25ml)。将混合的有机层用na2so4干燥，并在减压下浓缩，得到粗产物。该物质通过快速色谱法(硅胶100-200目)纯化，用75％乙酸乙酯的石油醚洗脱，得到纯4-[2-(3-溴苯氧基)乙基]吗啉(3.0g，34.4％)。
[0219][0220]
步骤2：将4-[2-(3-溴苯氧基)乙基]吗啉(1g，3.35mmol，1.0当量)、6-氨基吡啶-3-基硼酸(0.463g，3.35mmol，1.0当量)和cs2co3(3.26g，1.05mmol，3.0当量)于二噁烷(30ml)和水(10ml)混合物的搅拌溶液用氩气脱气30分钟。加入pd(pph3)4(0.193g，0.167mmol，0.05当量)，将反应混合物加热至90℃，16小时后冷却至室温。然后过滤反应混合物，并将滤液在减压下浓缩。将所得粗物质用乙酸乙酯(200ml)稀释，然后用冷却水(100ml)和盐水(50ml)洗涤。有机层用na2so4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物。该物质通过快速色谱法(硅胶100-200目)纯化，用25％乙酸乙酯的石油醚洗脱，得到纯5-(3-(2-吗啉乙氧基)苯基)吡啶-2-胺(300mg，28.8％)。
[0221]
单体合成过程f
[0222]
[0223]
将3-溴联苯(500mg，2.155mmol，1.0当量)、6-氨基吡啶-3-基硼酸(0.297g，2.15mmol，1.0当量)和na2co3(452mg，4.31mmol，2.0当量)于甲苯、etoh和水(2∶2∶1，5ml)混合物的溶液用氩气脱气30分钟。加入pd(pph3)4(0.124g，0.107mmol，0.05当量)，将反应混合物加热至90℃，16小时后冷却至室温。然后过滤反应混合物，并将滤液在减压下浓缩。将所得粗物质用乙酸乙酯(200ml)稀释，然后用冷却水(100ml)和盐水(50ml)洗涤。有机层用na2so4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物。该物质通过快速色谱法(硅胶100-200目)纯化，用25％乙酸乙酯的石油醚洗脱，得到纯5-(联苯基-3-基)吡啶-2-胺(200mg，37.7％)。
[0224]
单体合成过程g
[0225][0226]
将苯基硼酸(500mg，4.09mmol，1.0当量)、5-溴嘧啶-2-胺(0.709g，4.09mmol，1.0当量)和na2co3(860mg，8.19mmol，2.0当量)于甲苯、etoh和水(2∶2∶1，5ml)混合物的溶液用氩气脱气30分钟。加入pd(pph3)4(0.236g，0.204mmol，0.05当量)，将反应混合物加热至90℃，16小时后冷却至室温。然后过滤反应混合物，并将滤液在减压下浓缩。将所得粗物质用乙酸乙酯(200ml)稀释，然后用冷却水(100ml)和盐水(50ml)洗涤。有机层用na2so4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物。该物质通过快速色谱法(硅胶100-200目)纯化，用25％乙酸乙酯的石油醚洗脱，得到纯5-苯基嘧啶-2-胺(200mg，28.5％)。
[0227]
单体合成过程h
[0228][0229]
将3-(3-溴苯基)氧杂环丁烷(1g，4.71mmol，1.0当量)、6-氨基吡啶-3-基硼酸(0.658g，4.71mmol，1.0当量)和cs2co3(4.6g，14.13mmol，3.0当量)于二噁烷(10ml)和水(3ml)混合物的溶液用氩气脱气30分钟。加入pd(pph3)4(0.272g，0.235mmol，0.05当量)，将反应混合物加热至90℃，16小时后冷却至室温。然后过滤反应混合物，并将滤液在减压下浓缩。将所得粗物质用乙酸乙酯(200ml)稀释，然后用冷却水(100ml)和盐水(50ml)洗涤。有机层用na2so4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物。该物质通过快速色谱法(硅胶100-200目)纯化，用25％乙酸乙酯的石油醚洗脱，得到纯5-[3-(氧杂环丁烷-3-基)苯基]吡啶-2-胺(600mg，56.2％)。
[0230]
单体合成过程i
[0231][0232]
将1-溴-3-环丁基苯(500mg，2.38mmol，1.0当量)、6-氨基吡啶-3-基硼酸(0.328g，2.38mmol，1.0当量)和cs2co3(2.32g，7.14mmol，3.0当量)于二噁烷(5ml)和水(3ml)混合物的溶液用氩气脱气30分钟。加入pd(pph3)4(0.137g，0.119mmol，0.05当量)，将反应混合物加热至90℃，16小时后冷却至室温。然后过滤反应混合物，并将滤液在减压下浓缩。将所得粗物质用乙酸乙酯(200ml)稀释，然后用冷却水(100ml)和盐水(50ml)洗涤。有机层用na2so4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物。该物质通过快速色谱法(硅胶100-200目)纯化，用25％乙酸乙酯的石油醚洗脱，得到纯5-(3-环丁基苯基)吡啶-2-胺(300mg，56.2％)。
[0233]
单体合成过程j
[0234][0235]
将1-溴-3-叔丁基苯(500mg，2.35mmol，1.0当量)、6-氨基吡啶-3-基硼酸(0.325g，2.35mmol，1.0当量)和cs2co3(2.29g，7.05mmol，3.0当量)于二噁烷(5ml)和水(3ml)混合物的搅拌溶液用氩气脱气30分钟。加入pd(pph3)4(0.136g，0.117mmol，0.05当量)，将反应混合物加热至90℃，16小时后冷却至室温。然后过滤反应混合物，并将滤液在减压下浓缩。将所得粗物质用乙酸乙酯(200ml)稀释，然后用冷却水(100ml)和盐水(50ml)洗涤。有机层用na2so4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物。该物质通过快速色谱法(硅胶100-200目)纯化，用25％乙酸乙酯的石油醚洗脱，得到5-(3-叔丁基苯基)吡啶-2-胺(250mg，46.9％)。
[0236]
单体合成过程k
[0237][0238]
将5-溴吡啶-2-胺(77mg，0.45mmol，1.0当量)、5-氯-2-甲氧基苯基硼酸(100mg，0.54mmol，1.2当量)和k3po4(114mg，0.54mmol，1.2当量)于甲苯(20ml)和水(10ml)混合物的搅拌溶液用氩气脱气30分钟。加入pd(pph3)4(10.4mg，0.009mmol，0.02当量)，将反应混合物
加热至80℃，8小时后冷却至室温。然后过滤反应混合物，并将滤液在减压下浓缩。将所得粗物质用乙酸乙酯(10ml)稀释，然后用冷却水(10ml)和盐水(10ml)洗涤。有机层用na2so4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物。该物质通过快速色谱法(硅胶100-200目)纯化，用20-25％乙酸乙酯的石油醚洗脱，得到5-(5-氯-2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺(80mg，59.7％)。
[0239]
单体合成过程l
[0240][0241]
将5-溴吡啶-2-胺(77mg，0.45mmol，1.0当量)、5-氯-4-甲氧基苯基硼酸(100mg，0.54mmol，1.2当量)和k3po4(114mg，0.54mmol，1.2当量)于甲苯：水(20:10ml)的搅拌溶液用氩气脱气30分钟。加入pd(pph3)4(10.4mg，0.009mmol，0.02当量)，将反应混合物加热至80℃，8小时后冷却至室温。然后过滤反应混合物，并将滤液在减压下浓缩。将所得粗物质用乙酸乙酯(10ml)稀释，然后用冷却水(10ml)和盐水(10ml)洗涤。有机层用na2so4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物。该物质通过快速色谱法(硅胶100-200目)纯化，用20-25％乙酸乙酯的石油醚洗脱，得到5-(5-氯-4-甲氧基苯基)吡啶-2-胺(90mg，67.1％)。
[0242]
单体合成过程m
[0243][0244]
步骤1：在氮气气氛下将binap(0.414g，0.667mmol，0.009当量)、pd2(dba)3(0.300g，0.222mmol，0.003当量)、dbu(9.7g，59.99mmol，0.81当量)和叔丁醇钠(10.6g，111.1mmol，1.5当量)加入到1,3-二溴-5-氯苯(20g，74.1mmol，1.0当量)和n-甲基哌嗪(6.7g，66.7mmol，0.9当量)于甲苯(200ml)的搅拌溶液中。将反应混合物加热至100℃，48小时后冷却至室温。然后过滤反应混合物，然后将滤液在减压下浓缩。所得粗物质用乙酸乙酯(200ml)稀释，然后用冷却水(100ml)和盐水(50ml)洗涤。有机层用na2so4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物。该物质通过快速色谱法(硅胶100-200目)纯化，用25％乙酸乙酯的石油醚洗脱，得到纯1-(3-溴-5-氯苯基)-4-甲基哌嗪(9.0g，42％)。
[0245][0246]
步骤2：将pd(pph3)4(0.802g，0.694mmol，0.1当量)和cs2co3(3.3g，10.42mmol，1.5当量)加入到1-(3-溴-5-氯苯基)-4-甲基哌嗪(2g，6.94mmol，1.0当量)和6-氨基吡啶-3-硼酸(0.862g，0.694mmol，0.9当量)于二噁烷(20ml，预先用氮气脱气10分钟)的搅拌溶液中。反应混合物在100℃下加热18小时，然后冷却至室温。然后过滤反应混合物，并将滤液用乙
酸乙酯(100ml)稀释，然后用水和盐水(各100ml)洗涤。有机层用na2so4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物。该物质通过快速色谱法(硅胶100-200目)纯化，用10％甲醇的dcm洗脱，得到纯5-[5-氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]吡啶-2-胺(1.2g，57％)。
[0247]
单体合成过程n
[0248][0249]
将pd(pph3)4(0.50g，0.454mmol，0.1当量)和cs2co3(2.95g，9.08mmol，2.0当量)加入到1-(3-溴-5-氯苯基)-4-甲基哌嗪(1.30g，4.54mmol，1.0当量)和6-氨基-2-甲基吡啶-3-硼酸(1.00g，4.54mmol，1.0当量)于二噁烷(20ml，预先用氮气脱气10分钟)的搅拌溶液中。反应混合物在80℃下加热18小时，然后冷却至室温。然后过滤反应混合物，并将滤液用乙酸乙酯(100ml)稀释，然后用水和盐水(各100ml)洗涤。有机层用na2so4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物。该物质通过快速色谱法(硅胶100-200目)纯化，用10％甲醇的dcm洗脱，得到纯5-[5-氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-6-甲基吡啶-2-胺(1.2g，85％)。
[0250]
单体合成过程o
[0251][0252]
步骤1：0℃下将m-cpba (12.5g，73.05mmol，4.0当量)加入到环丙基3,5-二氯苯基硫化物(4.0g，18.26mmol，1.0当量)于dcm(40ml)的搅拌溶液中。室温下搅拌所得的反应混合物2小时，然后用乙酸乙酯(100ml)稀释，用1n naoh(100ml)水溶液洗涤。有机层用na2so4干燥并在减压下浓缩，得到粗环丙基3,5-二氯苯基砜(5g)[m/z(m h

)＝251.00]。
[0253][0254]
步骤2：在氮气气氛下将binap(33mg，0.053mmol，0.009当量)、pd2(dba)3(16mg，0.017mmol，0.003当量)、dbu(784mg，4.840mmol，0.81当量)和叔丁醇钠(860mg，8.964mmol，1.50当量)加入到环丙基3,5-二氯苯基砜(1500mg，5.976mmol，1.00当量)和n-甲基哌嗪(597mg，5.976mmol，1.00当量)于二噁烷(20ml)的搅拌溶液中。将反应混合物加热至100℃，16小时后冷却至室温。然后过滤反应混合物，滤液用乙酸乙酯(100ml)稀释，然后用水和盐水(各100ml)洗涤。有机层用na2so4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物。该物质通过快速色谱
法(用中性氧化铝)纯化，用100％乙酸乙酯洗脱，得到纯1-[3-氯-5-(环丙基磺酰基)苯基-4-甲基哌嗪(1.3g；69％)[m/z(m h

)＝315.18]。
[0255][0256]
步骤3：将pd(pph3)4(92mg，0.079mmol，0.05当量)和cs2co3(1554mg，4.78mmol，3.0当量)加入到1-[3-氯-5-(环丙基磺酰基)苯基-4-甲基哌嗪(500mg，1.59mmol，1.0当量)和6-氨基吡啶-3-硼酸(220mg，1.59mmol，1.0当量)于二噁烷(5ml)的搅拌溶液中。反应混合物在100℃下加热18小时，然后冷却至室温。然后过滤反应混合物，并将滤液用乙酸乙酯(100ml)稀释，然后用水和盐水(各100ml)洗涤。有机层用na2so4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物。该物质通过快速色谱法(硅胶100-200目)纯化，用10％甲醇的dcm洗脱，得到纯5-[3-(环丙基磺酰基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]吡啶-2-胺(0.25g，42％)。
[0257]
单体合成过程p
[0258][0259]
将pd(pph3)4(80mg，0.075mmol，0.1当量)和cs2co3(500mg，1.50mmol，2.0当量)加入到1-[3-氯-5-(环丙基磺酰基)苯基-4-甲基哌嗪(230mg，0.75mmol，1.0当量)和6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(200mg，0.90mmol，1.2当量)于二噁烷(5ml)的搅拌溶液中。反应混合物在100℃下加热18小时，然后冷却至室温。然后过滤反应混合物，并将滤液用乙酸乙酯(100ml)稀释，然后用水和盐水(各100ml)洗涤。有机层用na2so4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物。该物质通过快速色谱法(硅胶100-200目)纯化，用10％甲醇的dcm洗脱，得到纯5-[3-(环丙基磺酰基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-6-甲基吡啶-2-胺(160mg，57％)[m/z(m h

)＝387.29]。
[0260]
单体合成过程q
[0261][0262]
在氮气气氛下将pd2(dba)3(72mg，0.078mmol，0.01当量)和k3po4(3.32g，15.63mmol，2.0当量)加入到噻吩-3-硼酸(1.00g，7.815mmol，1.0当量)和5-溴吡啶-2-胺(1.76g，10.159mmol，1.3当量)于正丁醇(100ml)的溶液中。反应混合物在90℃下加热16小时，然后冷却至室温。然后过滤反应混合物，并将滤液用乙酸乙酯(100ml)稀释，然后用水和盐水(各100ml)洗涤。有机层用na2so4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物。该物质通过快速色
谱法(中性氧化铝)纯化，用100％乙酸乙酯洗脱，得到纯5-(噻吩-3-基)吡啶-2-胺(200mg，15％)。
[0263]
单体合成过程r
[0264][0265]
室温下在氮气气氛中将pd(pph3)4(651mg，0.564mmol，0.1当量)和cs2co3(5.50g，16.92mmol，3.0当量)加入到4-溴-2-甲基噻吩(1.00g，5.64mmol，1.0当量)和6-氨基吡啶-3-基硼酸(1.10g，8.47mmol，1.5当量)于二噁烷(10ml)和水(3ml)混合物的搅拌溶液中。反应混合物在90℃下加热16小时，然后冷却至室温。然后过滤反应混合物，并将滤液用乙酸乙酯(100ml)稀释，然后用水和盐水(各100ml)洗涤。有机层用na2so4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物。该物质通过快速色谱法(中性氧化铝)纯化，用100％乙酸乙酯洗脱，得到纯5-(5-甲基噻吩-3-基)吡啶-2-胺(1.0g，46.7％)。
[0266]
单体合成s
[0267][0268]
步骤1：0℃下将nahmds(2m于thf中，361ml，722.5mmol，2.5当量)加入到5-溴吡啶-2-胺(50g，289.0mmol，1.0当量)于thf(50ml)的搅拌溶液中。0℃下搅拌反应混合物30分钟，然后加入(boc)2o(82ml，375.7mmol，1.3当量)溶解于thf(50ml)的溶液。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后用冰水淬灭，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用na2so4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物，其通过石油醚研磨得到纯叔丁基(5-溴吡啶-2-基)氨基甲酸酯(60g，76％)。
[0269][0270]
步骤2：室温下在氮气气氛中将乙酸钾(21.50g，219.70mmol，3.0当量)和pdcl2(dppf)
·
ch2cl2(2.99g，3.67mmol，0.05当量)加入到(5-溴吡啶-2-基)氨基甲酸酯(20.00g，73.26mmol，1.0当量)和双(戊酰)二硼(37.00g，146.50mmol，2.0当量)于二噁烷(200ml)的搅拌溶液中。将反应混合物加热至100℃，16小时后冷却至室温。然后过滤反应混合物，并将滤液用乙酸乙酯(100ml)稀释，然后用水和盐水(各100ml)洗涤。有机层用na2so4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物。该物质通过快速色谱法(中性氧化铝)纯化，用50％乙酸乙酯的石油醚洗脱，得到纯叔丁基-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(15.0g，64％)。
[0271][0272]
步骤3：室温下将溴环丙烷(13g，105.82mmol，2.0当量)、cs2co3(51g，158.73mmol，3.0当量)和nai(793mg，5.29mmol，0.1当量)加入到3-溴苯硫酚(10g，52.91mmol，1.0当量)于dmf(100ml)的搅拌溶液中。将反应混合物加热至120℃，16小时后将其冷却至室温。然后用冷却水和盐水(各100ml)洗涤反应混合物。有机层用na2so4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物。该物质通过快速色谱法(硅胶100-200目)纯化，用100％石油醚洗脱，得到纯1-溴-3-(环丙基硫烷基)苯(7.0g，57.7％)。
[0273][0274]
步骤4：0℃下将m-cpba (21g，122.80mmol，4.0当量)加入到1-溴-3-(环丙基硫烷基)苯(7g，30.70mmol，1.0当量)于dcm(200ml)的搅拌溶液中。室温下搅拌反应混合物16小时。将反应混合物在减压下浓缩，然后用乙酸乙酯(200ml)稀释，用1n naoh水溶液(200ml)洗涤。有机层用na2so4干燥并在减压下浓缩，得到粗1-溴-3-(环丙基磺酰基)苯(7.0g)。
[0275][0276]
步骤5/6：将5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(12.3g，38.60mmol，1.0当量)、pd(pph3)4(4.4g，3.86mmol，0.1当量)和cs2co3(37.6g，115.80mmol，3.0当量)加入到1-溴-3-(环丙基磺酰基)苯(10.0g，38.60mmol，1.0当量)于预先用氮气脱气10分钟的二噁烷(200ml)和水(50ml)混合物的搅拌溶液中。将反应混合物加热至100℃，18小时后将其冷却至室温。将反应混合物过滤，并用乙酸乙酯(100ml)稀释，然后用水和盐水(各100ml)洗涤。有机层用na2so4干燥并在减压下浓缩，得到粗叔丁基{5-[3(环丙基磺酰基)苯基]吡啶-2-基}氨基甲酸酯(25.0g)。0℃下将该物质溶解于hcl于二噁烷的溶液(4n，50ml)中。反应混合物在室温下搅拌16小时，然后用冰水淬灭，用乙酸乙酯(300ml)萃取。水层用nahco3碱化，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，然后用na2so4干燥，并在减压下浓缩，得到粗5-[3(环丙基磺酰基)苯基]吡啶-2-胺(14g)，其不需要进一步纯化即可使用。
[0277]
单体合成t
[0278][0279]
将6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(150mg，0.681mmol，1.0当量)、pd(pph3)4(78mg，0.068mmol，0.1当量)和cs2co3(440mg，1.362mmol，2.0当量)加入到1-溴-3-(环丙基磺酰基)苯(180mg，0.681mmol，1.0当量)于预先用氮气脱气10分钟的二噁烷(5ml)的搅拌溶液中。将反应混合物加热至100℃，18小时后将其冷却至室温。将反应混合物过滤，滤液用乙酸乙酯(100ml)稀释，然后用水和盐水(各100ml)洗涤。有机层用na2so4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物。该物质通过快速色谱法(中性氧化铝)纯化，用10％乙醇的dcm洗脱，得到5-[3-(环丙基磺酰基)苯基]-6-甲基吡啶-2-胺(200mg，99％)。
[0280]
单体合成u
[0281][0282]
将pd(pph3)4(0.14g，0.12mmol，0.1当量)和na2co3(0.53g，5.04mmol，3.6当量)加入到1-溴-3-(环丙氧基)苯(0.30g，1.40mmol，1.0当量)和3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(0.50g，2.10mmol，1.5当量)于预先用氮气脱气10分钟的二噁烷(3ml)和水(1.5ml)的搅拌溶液中。将反应混合物加热至100℃，16小时后将其冷却至室温。将反应混合物过滤，滤液用乙酸乙酯(100ml)稀释，然后用水和盐水(各100ml)洗涤。有机层用na2so4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物。该物质通过快速色谱法(硅胶100-200目)纯化，用40％etoac的石油醚洗脱，得到纯5-[3-(环丙氧基)苯基]-3-氟吡啶-2-胺(250mg，73.5％)。
[0283]
单体合成v
[0284][0285]
将pd(pph3)4(1.1g，1.03mmol，0.1当量)和na2co3(1.6g，15.37mmol，1.5当量)加入到1-溴-3-(环丙氧基)苯(2.0g，10.25mmol，1.0当量)和3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(2.6g，11.28mmol，1.1当量)于预先用氩气脱气30分钟的二
噁烷(3ml)和水(1.5ml)混合液的搅拌溶液中。将反应混合物加热至80℃，2小时后将其冷却至室温。然后通过硅藻土床过滤反应混合物，在减压下浓缩滤液。将残余物溶解于乙酸乙酯(100ml)，然后用水和盐水(各100ml)洗涤。有机层用na2so4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物。该物质通过快速色谱法(硅胶100-200目)纯化，用100％etoac洗脱，得到纯5-(3-环丙基苯基)-3-氟吡啶-2-胺(500mg，21.5％)。
[0286]
单体合成w
[0287][0288]
将pd(pph3)4(1.40g，1.22mmol，0.1当量)和na2co3(1.94g，18.39mmol，1.5当量)加入到3-溴噻吩(2.00g，12.26mmol，1.0当量)和3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(3.20g，13.49mmol，1.1当量)于预先用氩气脱气30分钟的二噁烷(20ml)和水(5ml)混合液的搅拌溶液中。将反应混合物加热至80℃，2小时后将其冷却至室温。然后过滤反应混合物，滤液在减压下浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(100ml)，然后用水和盐水(各100ml)洗涤。有机层用na2so4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物。该物质通过快速色谱法(硅胶100-200目)纯化，用100％etoac洗脱，得到纯3-氟-5-(噻吩-3-基)吡啶-2-胺(1.3g，54.6％)。
[0289]
单体合成x
[0290][0291]
将pd(pph3)4(0.89g，0.77mmol，0.1当量)和na2co3(1.20g，11.58mmol，1.5当量)加入到1-溴-3-(环丙基磺酰基)苯(2.00g，7.72mmol，1.0当量)和3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(1.80g，7.72mmol，1.0当量)于预先用氮气脱气10分钟的二噁烷(20ml)和水(5ml)混合液的搅拌溶液中。将反应混合物加热至100℃，6小时后将其冷却至室温。然后过滤反应混合物，用乙酸乙酯(100ml)稀释滤液，然后用水和盐水(各100ml)洗涤。有机层用na2so4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物。该物质通过快速色谱法(硅胶100-200目)纯化，用100％乙酸乙酯洗脱，得到5-[3-(环丙基磺酰基)苯基]-3-氟吡啶-2-胺(600mg，26.6％)。
[0292]
合成n-{5-[3-环丙基氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]吡啶-2-基}-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺(51)
[0293][0294]
室温下在氮气气氛中将binap(14mg，0.024mmol，0.1当量)、pd2(dba)3(21mg，0.024mmol，0.1当量)、x-phos(11mg，0.024mmol，0.1当量)和naotbu(68mg，0.708mmol，3.0当量)加入到n-{5-3-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]吡啶-2-基}-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺(100mg，0.236mmol，1.0当量)和环丙胺(13mg，0.236mmol，1.0当量)于二噁烷(10ml)的搅拌溶液中。随后将反应混合物加热至100℃，18小时后将其冷却至室温。然后过滤反应混合物，滤液用乙酸乙酯(100ml)稀释，然后用水和盐水(各100ml)洗涤。有机层用na2so4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物。该物质通过快速色谱法(硅胶100-200目)纯化，用10％甲醇的dcm洗脱，得到纯n-{5-[3-环丙基氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]吡啶-2-基}-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺(20mg，19.2％)。
[0295]
合成n-{5-[3-环丙基氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-6-甲基吡啶-2-基}-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺(52)
[0296][0297]
室温下在氮气气氛中将binap(10mg，0.017mmol，0.05当量)、pd2(dba)3(31mg，0.034mmol，0.1当量)、x-phos(16mg，0.034mmol，0.1当量)和naotbu(49mg，0.516mmol，1.5当量)加入到n-{5-[3-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-6-甲基吡啶-2-基}-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺(150mg，0.344mmol，1.0当量)和环丙胺(20mg，0.412mmol，1.2当量)于二噁烷(10ml)的搅拌溶液中。随后将反应混合物加热至100℃，18小时后将其冷却至室温。然后过滤反应混合物，滤液用乙酸乙酯(100ml)稀释，然后用水和盐水(各100ml)洗涤。有机层用na2so4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物。该物质通过快速色谱法(硅胶100-200目)纯化，用10％甲醇的dcm洗脱，得到纯n-(5-(3-环丙基氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-甲基吡啶-2-基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺(20mg，12.7％)。
[0298]
合成n-{5-[3-环丙基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-6-甲基吡啶-2-基}-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺(53)
[0299]
[0300]
室温下在氮气气氛中将binap(7mg，0.012mmol，0.05当量)、pd2(dba)3(21mg，0.024mmol，0.1当量)、x-phos(10mg，0.024mmol，0.1当量)和kf(27mg，0.472mmol，2.0当量)加入到n-{5-[3-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-6-甲基吡啶-2-基}-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺(100mg，0.236mmol，1.0当量)和环丙基硼酸(24mg，0.283mmol，1.2当量)于二噁烷(10ml)的搅拌溶液中。将反应混合物加热至100℃，18小时后将其冷却至室温。然后过滤反应混合物，滤液用乙酸乙酯(100ml)稀释，然后用水和盐水(各100ml)洗涤。有机层用na2so4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物。该物质通过制备型hplc纯化，得到纯n-{5-[3-环丙基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-6-甲基吡啶-2-基}-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺(20mg，19.8％)。
[0301]
合成n-{5-[3-率-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-氟吡啶-2-基}-2-甲基，嘧啶-5-甲酰胺(54)
[0302][0303]
步骤1：将binap(2.32g，3.70mmol，0.1当量)、pd(oac)2(0.41g，1.86mmol，0.05当量)和cs2co3(18.23g，55.90mmol，1.5当量)加入到1-氯-3,5-二溴苯(10.00g，37.00mmol，1.0当量)和6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-3-氟吡啶-2-胺(8.97g，48.10mmol，1.3当量)于甲苯(200ml)的搅拌溶液中。将反应混合物加热至100℃，16小时后将其冷却至室温。然后将反应混合物过滤，用乙酸乙酯(100ml)稀释，然后用水和盐水(各100ml)洗涤。有机层用na2so4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物。该物质通过快速色谱法(硅胶100-200目)纯化，用5％乙酸乙酯的石油醚洗脱，得到纯叔丁基4-[3-氯-5-(5-氟-6-氨基吡啶-3-基)苯基]哌嗪-1-羧酸酯(4.10g，29.4％)。
[0304][0305]
步骤2：0℃下将pocl3(0.27ml，2.94mmol，3.0当量)加入到2-甲基嘧啶-5-羧酸(136mg，0.98mmol，1.0当量)和叔丁基4-[3-氯-5-(5-氟-6-氨基吡啶-3-基)苯基]哌嗪-1-羧酸酯(400mg，0.98mmol，1.0当量)于吡啶(4ml)的搅拌溶液中。室温下搅拌反应混合物1小时。然后将反应混合物过滤，滤液用乙酸乙酯(100ml)稀释，然后用水和盐水(各100ml)洗涤。有机层用na2so4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物，其通过制备型hplc纯化，得到纯n-{5-[3-氯-5-(4-boc-哌嗪-1-基)苯基]-3-氟吡啶-2-基}-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺(300mg，58％)。
{[3-(6-氨基吡啶-3-基)苯基]氨基}吡咯烷-1-羧酸酯(300mg，29％)。
[0313][0314]
步骤3/4：室温下将2-氯-1-甲基吡啶碘化物(288mg，11.299mmol，2.0当量)和dipea(0.2ml)加入到叔丁基-3-{[3-(6-氨基吡啶-3-基)苯基]氨基}吡咯烷-1-羧酸酯(200g，0.565mmol，1.0当量)和2-甲基-嘧啶-5-羧酸(78mg，0.565mmol，1.0当量)于thf(20ml)的搅拌溶液中。室温下将反应混合物搅拌48小时，然后用乙酸乙酯(100ml)稀释，然后用水和盐水(各100ml)洗涤。有机层用na2so4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物。该物质通过制备型hplc纯化，然后溶解于hcl于二噁烷的溶液(4n，50ml)中。在室温下搅拌1小时之后，在减压下浓缩反应混合物，通过用戊烷研磨来分离最终产物，得到2-甲基-n-{5-[3-(吡咯烷-3-基氨基)苯基]吡啶-2-基}嘧啶-5-甲酰胺(55)(40mg，17％)。
[0315]
合成2-[(2-氨乙基)氨基]-n-[5-(3-环丙基苯基)吡啶-2-基]嘧啶-5-甲酰胺(56)
[0316][0317]
步骤1：将tea(1.116g，11.049mmol，4.0当量)和(boc)2o(1.204g，5.524mmol，2.0当量)加入6-[(2-氨乙基)氨基]吡啶-3-羧酸(0.500g，2.762mmol，1.0当量)于甲醇(5ml)的搅拌溶液中。室温下将反应混合物搅拌16小时。然后将反应混合物在减压下浓缩，将残余物溶解于水和乙酸(各50ml)的混合物中。用乙酸乙酯(150ml)萃取之后，将合并的有机层用na2so4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物。该物质用50％乙酸乙酯的石油醚研磨得到纯6-({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}氨基)吡啶-3-羧酸(200mg，25.7％)[m/z(m h

)＝282.13]。
[0318][0319]
步骤2/3：将2-氯-1-甲基吡啶碘化物(971mg，3.809mmol，4.0当量)和dipea(0.3ml，1.902mmol，2.0当量)加入到5-(3-环丙基苯基)吡啶-2-胺(200mg，0.952mmol，1.0当量)和6-({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}氨基)吡啶-3-羧酸(267mg，0.952mmol，1.0当量)于thf(30ml)的搅拌溶液中。室温下将反应混合物搅拌16小时。然后将反应混合物在减压下浓缩，将得到的粗产物通过快速色谱法(硅胶100-200目)纯化，用30％乙酸乙酯的石油
醚洗脱。然后将纯化物溶解在hcl于二噁烷的溶液(4n，50ml)中，并在室温下搅拌1小时。然后将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其用戊烷研磨进行纯化，得到纯2-[(2-氨乙基)氨基]-n-[5-(3-环丙基苯基)吡啶-2-基]嘧啶-5-甲酰胺(56)(37mg，11.1％)。
[0320]
合成2-[(2-氨乙基)氨基]-n-[5-(3-环丙氧基苯基)吡啶-2-基]嘧啶-5-甲酰胺(58)
[0321]
步骤1/2
[0322]
步骤1/2：将2-氯-1-甲基吡啶碘化物(679mg，2.66mmol，2.0当量)和dipea(344mg，463μl，2.66mmol，2.0当量)加入到5-[3-(环丙氧基)苯基]吡啶-2-胺(300mg，1.33mmol，1.0当量)和6-({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}氨基)吡啶-3-羧酸(373mg，1.33mmol，1.0当量)于thf(30ml)的搅拌溶液中。室温下将反应混合物搅拌16小时。然后将反应混合物在减压下浓缩，将得到的粗产物通过快速色谱法(硅胶100-200目)纯化，用30％乙酸乙酯的石油醚洗脱。然后将纯化物溶解在hcl于二噁烷的溶液(4n，50ml)中，并在室温下搅拌1小时。然后将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其用戊烷研磨进行纯化，得到2-[(2-氨乙基)氨基]-n-[5-(3-环丙氧基苯基)吡啶-2-基]嘧啶-5-甲酰胺(58)(10mg，2.8％)。
[0323]
合成n-[5-(3-环丙基苯基)吡啶-2-基]-2-羟基嘧啶-5-甲酰胺(60)
[0324][0325]
将n-[5-(3-环丙基苯基)吡啶-2-基]-2-甲氧基嘧啶-5-甲酰胺(250mg，0.722mmol，1.0当量)和吡啶盐酸盐(332mg，2.890mmol，4.0当量)的混合物加热至150℃，6小时后将其冷却至室温。然后将反应混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释，然后用水和盐水(各100ml)洗涤。有机层用na2so4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物。该物质通过制备型hplc纯化，得到n-[5-(3-环丙基苯基)吡啶-2-基]-2-羟基嘧啶-5-甲酰胺(60)(17mg，7.1％)。
[0326]
合成n-[5-(3-环丙基-5-羟苯基)吡啶-2-基]-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺(65)
[0327][0328]
步骤1：0℃下将pocl3(5.30ml，56.7mmol，3.0当量)加入到2-甲基嘧啶-5-羧酸(2.62g，18.9mmol，1.0当量)和5-溴吡啶-2-胺(3.00g，18.9mmol，1.0当量)于吡啶(30ml)的搅拌溶液中，室温下将得到的溶液搅拌1小时。然后过滤反应混合物，滤液用乙酸乙酯(100ml)稀释，然后用水和盐水(各100ml)洗涤。有机层用na2so4干燥并在减压下浓缩，得到n-(5-溴吡啶-2-基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺(4.00g，71.9％)。
[0329][0330]
步骤2：室温下在氮气气氛中将乙酸钾(5.30g，54.40mmol，4.0当量)和pdcl2(dppf)
·
ch2cl2(556mg，0.68mmol，0.05当量)加入到n-(5-溴吡啶-2-基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺(4.00g，13.60mmol，1.0当量)和双(戊酰)二硼(3.79g，14.90mmol，1.1当量)于二噁烷(40ml)的搅拌溶液中。将反应混合物加热至100℃，16小时后将其冷却至室温。然后将反应混合物过滤，用乙酸乙酯(100ml)稀释，然后用水和盐水(各100ml)洗涤。有机层用na2so4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物。该物质用快速色谱法(中性氧化铝)纯化，用50％乙酸乙酯的石油醚洗脱，得到n-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺(2.00g，43％)。
[0331][0332]
步骤3：室温下在氮气气氛中将pd(pph3)4(600mg，0.53mmol，0.1当量)和cs2co3(3.40g，10.52mmol，2.0当量)加入n-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺(1.78g，5.26mmol，1.0当量)和二溴苯甲醚(1.40g，5.26mmol，1.0当量)于二噁烷(14ml)的搅拌溶液中。将反应混合物加热至100℃，16小时后将其冷却至室温。然后将反应混合物过滤，滤液在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯(100ml)稀释，然后用水和盐水(各100ml)洗涤。有机层用na2so4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物。该物质用快速色谱法(硅胶230-400目)纯化，用2％甲醇的dcm洗脱，得到n-[5-(3-溴-5-甲氧基苯基)吡啶-2-基]-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺(1.20g，57％)。
[0333][0334]
步骤4：将环丙基硼酸(516mg，6.0mmol，2.0当量)、pd2(dba)3(274mg，0.3mmol，0.1当量)、s-phos(123mg，0.3mmol，0.1当量)和kf(522mg，9.0mmol，3.0当量)加入到n-[5-(3-溴-5-甲氧基苯基)吡啶-2-基]-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺(1200mg，3.0mmol，1.0当量)于二噁烷(20ml)的搅拌溶液中。将反应混合物加热至100℃，16小时后将其冷却至室温。然后将反应混合物过滤，用乙酸乙酯(100ml)稀释，然后用水和盐水(各100ml)洗涤。有机层用na2so4干燥并在减压下浓缩，得到粗n-{5-[3-(环丙氧基)-5-甲氧基苯基]吡啶-2-基}-2-甲基嘧
啶-5-甲酰胺(600mg)，其不需要进一步纯化即可使用。
[0335][0336]
步骤5：-78℃下将bbr3(689mg，2.77mmol，2.0当量)滴加到n-{5-[3-(环丙氧基)-5-甲氧基苯基]吡啶-2-基}-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺(500mg，1.38mmol，1.0当量)于dcm(5ml)的搅拌溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌2小时，然后用水性nahco3淬灭。然后将反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，用na2so4干燥，并在减压下浓缩得到粗产物，其通过制备型hplc纯化得到n-[5-(3-环丙基-5-羟苯基)吡啶-2-基]-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺(65)(35mg，7.3％)。
[0337]
合成n-{5-[3-(环丙基氨基)苯基]-3-氟吡啶-2-基}-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺(68)
[0338][0339]
步骤1：在氮气气氛中将binap(237mg，0.381mmol，0.009当量)、pd2(dba)
3,
(116mg，0.127mmol，0.003当量)、dbu(5.5g，33.890mmol，0.8当量)和叔丁醇钠(6.1g，63.550mmol，1.5当量)加入到1,3-二溴苯(10.0g，42.37mmol，1.0当量)和环丙胺(2.5g，42.37mmol，1.0当量)于甲苯(50ml)的搅拌溶液中。将反应混合物加热至100℃，16小时后将其冷却至室温。然后将反应混合物过滤，用乙酸乙酯(100ml)稀释，然后用水和盐水(各100ml)洗涤。有机层用na2so4干燥并在减压下浓缩。将得到的粗物质通过快速色谱法(硅胶100-200目)纯化，用10％乙酸乙酯的石油醚洗脱，得到纯3-溴-n-环丙基苯胺(2.0g，22.2％)。
[0340][0341]
步骤2：将双(戊酰)二硼(1.3g，5.209mmol，1.10当量)、乙酸钾(1.4g，14.208mmol，3.00当量)和pd(dppf)cl2.ch2cl2(38mg，0.047mmol，0.01当量)加入到3-溴-n-环丙基苯胺(1.0g，4.736mmol，1.00当量)于二噁烷(200ml)的搅拌溶液中。将反应混合物加热至90℃，3小时后将其冷却至室温。然后将反应混合物过滤，用乙酸乙酯(100ml)稀释，然后用水和盐水(各100ml)洗涤。有机层用na2so4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物。将该物质通过快速色谱法(硅胶100-200目)纯化，用10％乙酸乙酯的石油醚洗脱，得到纯3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-n-环丙基苯胺(1.0g，81.4％)。
[0342][0343]
步骤3：0℃下将pocl3(0.4ml，4.04mmol，3.0当量)加入到2-甲基嘧啶-5-羧酸(500mg，3.68mmol，1.0当量)和5-溴-3-氟吡啶-2-胺(700mg，3.68mmol，1.0当量)于吡啶(10ml)的搅拌溶液中。室温下将反应混合物搅拌1小时，然后将其倒入冰水中。将得到的固体干燥得到n-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺(700mg，61.4％)。
[0344][0345]
步骤4：将pd(pph3)4(177mg，0.154mmol，0.1当量)和na2co3(244mg，2.310mmol，1.5当量)加入到3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-n-环丙基苯胺(400mg，1.540mmol，1.0当量)和n-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺(478mg，1.540mmol，1.0当量)于预先用氩气脱气30分钟的二噁烷(20ml)和水(5ml)混合物的搅拌溶液中。将反应混合物加热至80℃，5小时后将其冷却至室温。然后将反应混合物过滤，滤液在减压下浓缩。将粗残余物溶解于乙酸乙酯中，然后用水和盐水洗涤。有机层用na2so4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物，其通过制备型hplc纯化，得到n-{5-[3-(环丙基氨基)苯基]-3-氟吡啶-2-基}-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺(68)(120mg，21.4％)。
[0346]
表i.
[0347]
[0348]
[0349]
[0350]
[0351]
[0352]
[0353]
[0354]
[0355]
[0356]
[0357]
[0358]
[0359]
[0360]
[0361][0362]
表ii.
[0363]
[0364]
[0365][0366]
微管蛋白聚合试验
[0367]
微管蛋白聚合试验使用猪神经元微管蛋白，由于微管中掺入荧光报道分子，因此随着聚合发生，测量基于荧光增强。该试验生成代表微管形成的三个阶段(成核、生长和平衡)的聚合曲线。可以从观察到的聚合曲线生成测试化合物的ic
50
值。
[0368]
过程：在以下步骤之前制备所有化合物的稀释液(于dmso中)。将molecular devices m2板读取器设定为37℃。一旦板读取器的内部温度达到37℃，将96孔板(corning costar，#3686)放置在荧光中并使其温热至37℃保持30分钟。将总共10mg的猪微管蛋白重悬于8ml聚合缓冲液[缓冲液1(80nm pipes、ph为6.9，2.0mm氯化镁，0.5mm egta，1.0mm gtp和10μm荧光报道分子)补充有20％甘油]中以生成2.0mg/ml微管蛋白原液，并将其保持在冰中。37℃下将50份于100％dmso中的化合物原液一式两份以1μl/孔在96孔板的孔中显色，并使其在37℃下再温热5分钟。孵育期间，将2.0mg/ml微管蛋白原液放置在一次性塑料槽中，并使其在室温下短暂温热。为了引发反应，使用多通道移液器将聚合缓冲液中的2.0mg/ml微管蛋白以50μl/孔加入到各孔中，立即开始荧光测量。
[0369]
数据分析：对测试化合物所获得的荧光数据进行如下分析。使用graphpad prism5.0软件，利用平均荧光数据的线性回归在每个时间点确定微管蛋白聚合的最大速度(v
max
)。然后将每个化合物在每个浓度的v
max
测定归一化为含有dmso(2％最终浓度)但不含测试化合物的反应。这将数据转换为％活性，其是指不受限制的反应的v
max
的百分数。然后
将浓度响应曲线绘制为％活性对化合物微摩尔浓度的log10，并通过非线性回归使其适合使用graphpad prism5.0软件的4-参数的s形剂量-反应等式，从而确定每个化合物的ic50。
[0370]
选择的测试化合物的结果示于表iii中，并对应于表i和表ii中确定的化合物，以及两个比较化合物即长春碱和长春新碱。
[0371]
表iii.
[0372][0373][0374]
细胞活性检测协议
[0375]
将细胞胰蛋白酶化、计数，并以每孔1000个细胞再接种到25ml培养基中的384-孔组织培养板。将细胞在37℃下于5％co2的气氛中孵育24小时。将最初溶于dmso并进一步在培养基中稀释的试验化合物加入到孔中并孵育72小时。使用如检测试剂盒说明描述的atplite一步发光检测试验系统(perkin elmer)测量细胞活性。选择化合物的结果示于表iv中。
[0376]
细胞培养系和培养基：(1)将a2780细胞在含10％fbs和1％抗生素的rpmi培养基中
培养。细胞通常以1∶10稀释每3-5天分裂；(2)将pc3细胞在含10％fbs和1％抗生素的rpmi培养基中培养。细胞通常以1∶4稀释每3-5天分裂；(3)将mcf-7细胞在含10％fbs和1％抗生素的k-12f培养基中生长。细胞通常以1∶10稀释每3-5天分裂。
[0377]
表iv.
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[0380]
[0381]