傅立叶变换质谱法的方法和系统与流程

傅立叶变换质谱法的方法和系统
1.相关应用
2.本技术要求于2019年10月30日提交的标题为“methods and systems of fourier transform mass spectrometry”的美国临时申请no.62/928,052的优先权，该申请通过引用整体并入本文。
技术领域
3.本教导一般而言涉及质谱法，更具体而言，涉及结合傅立叶变换质量分析仪的方法和系统，其可以用于多种不同的质谱仪。


背景技术：

4.质谱法(ms)是一种分析技术，用于确定测试物质的元素组成，具有定量和定性应用。例如，ms可以被用于识别未知的化合物、确定分子中元素的同位素组成、通过观察特定化合物的碎片确定特定化合物的结构，以及量化样本中特定化合物的量。
5.傅立叶变换是一种数学算法，用于将时域信号变换到频域或反之亦然。在已知的傅立叶变换质谱法(ftms)技术中，离子被激发并且它们的振荡在时域中被测量。然后使用傅立叶变换将测得的离子的时域振荡变换到频域。由于离子的振荡频率与离子的质荷比(m/z)成反比，因此将从傅立叶变换找到的频率转换成m/z值并产生质谱。
6.虽然ftms有时可以提供比其它类型的质谱法更好的分辨能力和质量准确性，但仍然需要提供改进的分辨率、灵敏度和/或速度的改进的ftms系统和方法。


技术实现要素：

7.根据本教导的各个方面，公开了用于执行ftms的改进方法和系统。虽然已知的ftms技术在激发离子之前一般要求相对长的步骤来捕获和冷却离子，但本文公开的方法和系统的各种实施例能够以两种操作模式操作ftms分析仪：传输模式和俘获模式。在传输模式下，例如，根据本教导的各个方面的ftms质量分析仪可以提供相对于俘获模式更快速的分析，因为激发脉冲被施加到被连续传输通过ftms质量分析仪的离子束的离子。但是，在根据传输模式下生成的时变信号计算的质谱提供不足的强度和/或分辨率的情况下，例如，ftms质量分析仪可以代替地被触发以在俘获模式下操作，其中来自离子束的离子首先在ftms质量分析仪内被俘获和冷却然后经受激发脉冲并且被激发的离子从ftms质量分析仪的喷出以进行检测。
8.根据本教导的各个方面，公开了改进的基于ftms的方法和系统，其可以提供改进的分辨率、灵敏度和/或速度，这取决于例如ftms质量分析仪所被操作的操作模式。在某些方面，提供了一种执行质谱分析的方法，该方法包括触发四极组件以传输模式和俘获模式之一操作，并将多个离子传输到四极组件中。在各个方面，四极组件包括四级杆组和多个辅助电极，四级杆组包括输入端和输出端，该输入端用于接收离子，离子通过该输出端离开四级杆组，其中出口透镜部署成与四级杆组的输出端相邻。当处于传输模式并且在将离子传
输到四极组件中时，通过将至少一个射频(rf)电压施加到四级杆组的每个杆，离子被传输通过四极组件而不将离子俘获在其中，从而生成用于径向限制离子的场(dc杆偏移量和/或dc分辨电压可以附加地施加到处于传输模式的四级杆组的杆)，并跨四极组件施加电压脉冲，以便激发被传输通过四极的离子的至少一部分在其长期频率处的径向振荡，其中靠近所述输出端的边缘场在所述被激发的离子离开四级杆组时将所述被激发的离子的至少一部分的所述径向振荡转换成轴向振荡。另一方面，当处于俘获模式时，在将离子传输到四极组件中的同时通过i)向四级杆组的每个四极杆施加至少一个直流(dc)电压和至少一个rf电压，ii)向多个辅助电极施加一个或多个dc电压，以及iii)向出口透镜施加dc电压和rf电压，传输到四极组件中的离子被俘获在其中。例如，在离子被俘获在四极组件内并冷却之后，跨四极组件施加电压脉冲，以激发俘获在四极组件内的离子的至少一部分在其长期频率处的径向振荡。然后将被激发的离子从四级杆组中轴向喷出。在发射模式或俘获模式中任一种模式下，该方法还可以包括检测离开四级杆组的所述被激发的离子的至少一部分以生成时变信号。在某些方面，离开四级杆组的离子的分析频谱可以从时变信号中获得。举例来说，可以通过对时变信号执行傅立叶变换以生成频域信号来获得分析频谱。在各个方面，分析频谱可以提供离子束组成信息，包括离子束的强度和其中具有特定m/z的一种或多种离子的强度中的至少一个。
9.四极组件可以被触发(例如，手动或自动，诸如在控制器的控制下)以传输模式和俘获模式之一操作，原因有多种，通过非限制性示例包括通过用户的选择，基于特定仪器、实验和/或样本的先验或经验知识，和/或基于从先前分析获得的数据。举例来说，四极组件可以基于先前分析的结果从在传输模式下操作切换到俘获模式。在一些方面，在分析频谱中一个或多个特定m/z的至少一种离子的强度低于阈值的情况下，四极组件可以从传输模式切换到俘获模式。附加地或可替代地，四极组件可以从传输模式切换到俘获模式以增加分析频谱的分辨率。举例来说，在分析频谱中具有一个或多个特定m/z的至少一种离子的fwmh高于阈值的情况下，四极组件可以从传输模式切换到俘获模式。
10.四极组件可以具有多种配置。在一些方面，例如，四级杆组可以包括沿着中心纵轴从输入端延伸到输出端的第一对杆和第二对杆，其中四级杆组的杆从中心纵轴间隔开，使得每对的杆部署在中心纵轴的相对侧上，而多个辅助电极可以包括在中心纵轴相对侧上沿着中心纵轴延伸的辅助电极对，每个辅助电极置于第一对杆中的单个杆和第二对杆中的单个杆之间。在一些相关方面，电压脉冲可以施加在四级杆组的第一对和第二对之一的杆上。在一些方面，电压脉冲可以代替地施加在辅助电极上。在各个方面，辅助电极对可以是线性加速器(linac)电极。附加地或可替代地，多个电极还可以包括围绕四级杆组并部署在输入端和辅助电极对之间的环电极。
11.例如可以基于特定应用来选择在传输模式或俘获模式期间施加的电压脉冲的幅度和持续时间。举例来说，电压脉冲的持续时间可以在大约10纳秒(ns)至大约1毫秒的范围内，例如，在大约1微秒至大约100微秒的范围内，或在大约5微秒至大约50微秒的范围内，或在大约10微秒至大约30微秒的范围内。另外，电压脉冲可以具有例如在大约10伏至大约100伏范围内的振幅。例如，电压脉冲的幅度可以在大约20伏至30伏的范围内。在一些实施例中，电压脉冲作为偶极电压被施加，即，经由将正电压施加到一个杆并且将负电压施加到另一个杆(通常地，对角相对的杆)。在其它实施例中，电压脉冲可以施加到单个杆。在各个方
面，在传输模式和俘获模式期间施加的电压脉冲可以在振幅和/或持续时间上变化。
12.在某些方面，该方法还可以包括当处于俘获模式时，在四极组件内施加压力和气流以冷却其中俘获的离子。在一些方面，该方法还可以包括调整施加到辅助电极的dc电压和出口透镜的dc电压中的一个或多个。
13.在某些方面，该方法还可以包括当处于传输模式时，将分辨dc电压施加到四级杆组，以便通过四极杆选择性地传输选择的m/z范围的离子的一部分。
14.根据本教导的各个方面，提供了一种质谱仪系统，其包括用于生成多个离子的离子源以及包括四级杆组和多个辅助电极的四极组件，所述四级杆组包括用于接收离子的输入端和离子通过其离开四级杆组的输出端。出口透镜部署成与四级杆组的输出端相邻。在各个方面，该系统还可以包括耦合到四极组件的一个或多个电源和用于检测离开四级杆组的离子的至少一部分以便生成时变信号的检测器。还可以提供可操作地耦合到系统的各种部件的控制器，该控制器被配置为触发四极组件以传输模式和俘获模式之一操作。在传输模式下，控制器可以被配置为：控制一个或多个电源向四级杆组的每个杆施加至少一个射频(rf)电压，从而生成用于通过四极组件传输离子而不将离子俘获在其中的离子的径向限制的场；并且控制一个或多个电源跨四极组件施加电压脉冲，从而激发离子的至少一部分在其长期频率处通过四极被传输的径向振荡，其中靠近所述输出端的边缘场在所述被激发的离子离开四级杆组时将所述被激发的离子的至少一部分的所述径向振荡转换成轴向振荡。在传输模式下，控制器可以被配置为：控制一个或多个电源以i)向四级杆组的每个四极杆施加至少一个直流(dc)电压和至少一个rf电压，ii)向多个辅助电极施加一个或多个dc电压，以及iii)向出口透镜施加dc电压和rf电压，以便将离子俘获在四极组件内；控制一个或多个电源跨四极组件施加电压脉冲，以便激发俘获在四极组件内的离子的至少一部分在其长期频率处的径向振荡；以及控制一个或多个电源将被激发的离子从四级杆组轴向喷出。控制器还可以被配置为在传输模式或者俘获模式下根据时变信号生成离开四级杆组的离子的分析频谱。举例来说，控制器可以被配置为执行所述时变信号的傅立叶变换，以生成包含在传输模式或者俘获模式下由电压脉冲激发的离子的信息的频域信号。
15.在一些方面，控制器可以被配置为基于先前的分析频谱将四极组件从传输模式切换到俘获模式。例如，控制器可以被配置为在分析频谱中一个或多个特定m/z的至少一种离子的强度低于阈值的情况下将四极组件从传输模式切换到俘获模式。可替代地或附加地，控制器可以被配置为将四极组件从传输模式切换到俘获模式，以便增加分析频谱的分辨率。例如，控制器可以被配置为在分析频谱中具有一个或多个特定m/z的至少一种离子的fwmh高于阈值的情况下将四极组件从传输模式切换到俘获模式。
16.在某些方面，系统还可以包括至少一个气体入口和至少一个气体出口，控制器还被配置为控制气体入口和气体出口以调整四极组件内的压力和气流。举例来说，在处于俘获模式时，控制器可以被配置为控制气体入口和气体出口以将四极组件维持在大约0.5
×
10-5
至大约5
×
10-5
托范围内的压力处，以冷却四极组件内的离子。
17.在某些实施例中，公开了一种计算机程序产品，该计算机程序产品包括非暂态和有形的计算机可读存储介质，其内容包括具有在处理器上执行的指令的程序，以便执行质谱法的方法。该方法包括提供一种系统，其中该系统包括一个或多个不同的软件模块，并且其中不同的软件模块包括操作模式选择模块、传输模式模块、俘获模式模块和分析模块。该
方法还包括使用操作模式选择模块选择传输模式和俘获模式之一以操作四极组件和与其相关联的出口透镜，四极组件包括四级杆组以及部署在四级杆组的杆之间的多个辅助电极，所述四级杆组包括用于接收离子的输入端和离子通过其离开四级杆组的输出端，其中出口透镜部署成与四级杆组的输出端相邻。当处于传输模式时，传输模式模块被用于通过向四级杆组的每个杆施加至少一个射频(rf)电压以生成用于离子的径向限制的场来将离子传输通过四极组件而不将离子俘获在其中；并且跨四极组件施加电压脉冲，以激发通过四极被传输的离子的至少一部分在其长期频率处的径向振荡，其中在所述被激发的离子离开四级杆组时靠近所述输出端的边缘场将所述被激发的离子的至少一部分的所述径向振荡转换成轴向振荡。当处于俘获模式时，俘获模式模块被用于通过i)向四级杆组的每个四极杆施加至少一个直流(dc)电压和至少一个rf电压，ii)向多个辅助电极施加一个或多个dc电压，以及iii)在将离子传输到四极组件中的同时向出口透镜施加dc电压和rf电压而降所传输的离子俘获在四极组件中；跨四极组件施加电压脉冲，以激发俘获在四极组件内的离子的至少一部分在其长期频率处的径向振荡；并将被激发的离子从四级杆组轴向喷出。分析模块被用于根据由检测器在传输模式或者俘获模式下提供的时变信号生成离开四级杆组的离子的分析频谱。
18.可以通过参考以下详细描述并结合相关附图来获得对本教导的各个方面的进一步理解，这些附图在下文被简要描述。
附图说明
19.图1示意性地描绘了根据申请人的教导的各个方面的示例性质谱仪系统。
20.图2a示意性地描绘了根据申请人的教导的各个方面的适合用于图1的系统的示例性四极组件。图2b-d表示四极组件在图2a中识别出的位置处的示意性横截面。
21.图3是描绘根据各种实施例在传输模式期间如何控制四极组件的示例性时序图系列。
22.图4是描绘根据各种实施例在俘获模式期间如何控制四极组件的示例性时序图系列。
23.图5a例示了在传输模式下获得的时变信号，图5b和5c与根据各种实施例的频域和从其导出的质谱对应。图5d例示了从同一样本生成的质谱，但同时在俘获模式下操作四极组件。
24.图6示意性地描绘了根据申请人的教导的各个方面的适合与四极组件一起使用的控制器的示例性实施方式。
25.图7描绘了根据申请人的教导的各个方面操作质谱仪系统的示例性方法。
26.图8描绘了根据申请人的教导的各个方面操作质谱仪系统的另一个示例性方法。
具体实施方式
27.将认识到的是，为了清楚起见，以下讨论将解释申请人的教导的实施例的各个方面，同时在方便或适当的情况下省略某些特定细节。例如，在替代实施例中对相似或类似特征的讨论可以有所简化。为简洁起见，也可能不详细讨论众所周知的想法或概念。本领域技术人员将认识到，申请人的教导的一些实施例可能不需要在每个实施方式中具体描述的细
节中的某些细节，在本文阐述这些细节只是为了提供对实施例的透彻理解。类似地，很明显，所描述的实施例可能易于根据众所周知的常识进行改变或变化而不背离本公开的范围。以下对实施例的详细描述不应被视为以任何方式限制申请人的教导的范围。如本文所使用的，术语“大约”和“基本上等于”是指例如通过现实世界中的测量或处置过程；通过这些过程中的疏忽错误；通过组合物或试剂的制造、来源或纯度的差异；等等可以发生的数值变化。通常，如本文所使用的术语“大约”和“基本上”是指大于或小于以所陈述值的1/10(例如，
±
10％)所陈述的值或值范围。例如，大约30％或基本上等于30％的浓度值可以意味着27％和33％之间的浓度。这些术语还指本领域技术人员认为是等效的变化，只要这些变化不涵盖现有技术实践的已知值即可。
28.本文例示的是基于ftms的方法和系统，其可以提供取决于例如操作ftms质量分析仪的操作模式的分析的改进的分辨率、灵敏度和/或速度。虽然已知的基于ftms的技术一般要求在造成离子相干激发之前俘获和冷却离子，但本文公开的方法和系统不仅可以在俘获模式(其中俘获的离子经受激发脉冲)下操作四极组件，而且可以可替代地以更快速的传输模式操作四极组件(其中连续传输通过四极组件的离子束经受激发脉冲)。即，根据本教导的四极组件可以被触发(例如，手动或自动，诸如在控制器的控制下)以在传输模式和俘获模式之一下操作，这取决于例如用户偏好、对特定仪器、实验和/或样本的经验以及/或者基于从以前的质谱分析获得的数据。举例来说，如果来自以传输模式操作的四极组件的实验结果指示强度和/或分辨率不足，那么可以触发四极组件以在俘获模式下操作，使得更大群体的被俘获的离子可以并发地经受由激发脉冲造成的相对较更长的瞬态电场。以这种方式，四极组件可以被配置为在提供非常快速的数据获取(例如，大约0.5-1khz)的操作模式与提供增加的灵敏度和/或频谱分辨率但相对慢的数据获取速率(例如，大约10hz)的操作模式之间切换。
29.虽然本文描述的系统、设备和方法可以与许多不同的质谱法系统结合使用，但是根据本教导使用的示例性质谱法系统100在图1中示意性地图示。应当理解的是，质谱法系统100仅表示一种可能的配置并且也可以使用根据本教导修改的其它质谱法系统。如图1中所描绘的示例性实施例中示意性所示，质谱法系统100一般包括用于在电离室110内生成离子的离子源102、容纳在第一真空室112内的碰撞聚焦离子导向器q0、包含一个或多个质量分析仪(其中一个是根据本教导的四极组件120)的下游真空室114，以及用于控制系统100的各种部件的操作的控制器109，如下文另外讨论的。虽然示例性第二真空室114被描绘为容纳三个四极(即，细长杆组滤质器115(也称为q1)、碰撞池116(也称为q2)和四极组件120)，但是将认识到的是，根据本教导的系统中可以包括更多或更少的质量分析仪或离子处理元件。虽然为了方便起见，滤质器115和碰撞池116在本文中一般被称为四极(即，它们具有四个杆)，但是细长杆组115、116可以是其它合适的多极配置。例如，碰撞池116可以包括六极、八极等。还将认识到的是，质谱法系统可以包括三重四极、线性离子阱、四极飞行时间、轨道阱或其它傅立叶变换质谱法系统中的任何一个，这些全部都是非限制性示例。
30.将参考图1更详细地讨论示例性质谱仪系统100的各个阶段中的每一个。最初，离子源102一般被配置为从待分析的样本中生成离子并且可以包括根据本教导修改的任何已知的或以后开发的离子源。适合用于本教导的离子源的非限制性示例包括大气压化学电离(apci)源、电喷雾电离(esi)源、连续离子源、脉动离子源、电感耦合的等离子体(icp)离子
源、基质辅助的激光解吸/电离(maldi)离子源、辉光放电离子源、电子碰撞离子源、化学电离源或光电离离子源等。
31.由离子源102生成的离子最初通过采样孔板104中的孔被吸入。如图所示，离子通过位于孔板104和撇渣器106之间的中压室110(例如，通过机械泵(未示出)抽空到近似在大约1托至大约4托的范围内的压力)然后通过入口孔112a被传输进入碰撞聚焦离子导向器q0，从而生成窄且高度聚焦的离子束。在各种实施例中，离子可以穿过一个或多个附加的真空室和/或四极(例如，四极或其它rf离子导向器)，它们利用气体动力学和射频场的组合来利用较大直径采样孔启用离子的高效运输。碰撞聚焦离子导向器q0一般包括四级杆组，其包括包围并平行于沿着其传输离子的纵轴的四根杆。如本领域中已知的，对离子导向器q0的部件施加各种rf和/或dc电位造成离子的碰撞冷却(例如，结合真空室112的压力)，离子束然后通过iq1中的出口孔(例如，孔板)传输到下游质量分析仪进行进一步处理。离子导向器q0容纳在其中的真空室112可以与泵(未示出，例如涡轮分子泵)相关联，该泵可操作以将室抽空至适合提供这种碰撞冷却的压力。例如，可以将真空室112抽真空到近似在大约1毫托至大约30毫托的范围内的压力，但是其它压力可以被用于这个或其它目的。例如，在一些方面，真空室112可以维持在使得压力
×
四极杆的长度大于2.25
×
10-2
托-厘米的压力。部署在q0的真空室112和相邻室114之间的透镜iq1将两个室隔离并且包括小孔112b，离子束通过小孔112b从q0传输到下游室114以进行进一步处理。
32.真空室114可以被抽空到比离子引导室112的压力低的压力，例如，在从大约1
×
10-6
托至大约1.5
×
10-3
托的范围内。例如，由于由涡轮分子泵提供的泵送和/或通过使用外部气体供应来控制气体入口和出口(未显示)，真空室114可以维持在大约8
×
10-5
托至大约1
×
10-4
托(例如，5
×
10-5
托至约5
×
10-4
托)范围内的压力，但是其它压力可以被用于这个或其它目的。离子经由粗杆st1进入四极滤质器115。如本领域技术人员将认识到的，四极滤质器115可以作为常规的传输rf/dc四极滤质器操作，其可以被操作以选择感兴趣的离子或感兴趣的离子范围。举例来说，四极滤质器115可以被提供有适合用于在质量分辨模式下操作的rf/dc电压。如应当认识到的是，考虑到滤质器115的杆的物理和电学特性，可以选择用于施加的rf和dc电压的参数，使得滤质器115建立所选择的m/z比的传输窗口，使得这些离子可以在很大程度上不受干扰地穿过滤质器115。但是，m/z比落在窗口之外的离子在四极内无法获得稳定的轨迹，并且可以防止其穿过滤质器115。应当认识到的是，这种操作模式只是滤质器115的一种可能的操作模式。举例来说，在一些方面，滤质器115可以在仅rf传输模式下操作，其中不使用分辨dc电压，使得离子束的基本上所有离子在很大程度上不受干扰地通过滤质器115(例如，在mathieu参数q＝0.908及以下稳定的离子)。可替代地，滤质器115和碰撞池116之间的透镜iq2可以维持在比滤质器115的杆高得多的偏移量电位，使得四极滤质器115作为离子阱操作。而且，如本领域中已知的，施加到进入透镜iq2的电位可以被选择性地降低(例如，被质量选择性地扫描)，使得被俘获在滤质器115中的离子可以被加速进入碰撞池116，这也可以例如作为离子阱操作。
33.由滤质器115传输的离子可以通过过滤后粗杆st2(例如，仅rf粗杆的集合，其提高离开四极的离子的传输)和透镜iq2进入四极116，其如图所示可以部署在加压隔室中并且可以被配置为在从大约1毫托至大约30毫托的压力范围内作为碰撞池操作，但是其它压力可以用于这个或用于其它目的。可以通过气体入口(未示出)提供合适的碰撞气体(例如，氮
气、氩气、氦气等)以热化和/或破碎离子束中的离子。在一些实施例中，将合适的rf/dc电压施加到四极116以及入口和出口透镜iq2和iq3可以提供可选的质量过滤和/或俘获。类似地，四极116也可以在仅rf传输模式下操作，使得离子束的基本上所有离子在很大程度上不受干扰地通过碰撞室116。
34.由碰撞池116传输的离子进入相邻的四极组件120，如图1中所示，其上游由iq3和粗杆st3界定并且下游由出口透镜117界定。四极组件120可以在相对于碰撞池116降低的操作压力下操作，例如在从大约1
×
10-6
托至大约1.5
×
10-3
托(例如，大约5
×
10-5
托)，但是其它压力可以用于这个或用于其它目的。
35.如以下参考图2和图3a-c详细讨论的，四极组件120包括四级杆组和多个辅助电极。一般而言，四极组件120被配置为通过向组件120的部件施加各种电信号而以两种模式操作。例如，向四极杆施加rf电压(有或没有分辨dc电压)可以在离子通过处于传输模式的四级杆组时(例如，没有俘获)提供径向限制，而将rf和dc电压施加到四极组件120的各个部件可以使离子能够被俘获在其中并冷却(代替直接通过其被传输)。如图1中关于碰撞池116所示，四极组件120还可以容纳在具有气体入口和出口(未示出)的加压隔室内，这些气体入口和出口(未示出)使得能够独立控制压力和/或气体流速(例如，相对于真空室114)以使得能够冷却俘获在四极组件120内的离子。
36.而且，当处于传输模式时，并且当离子束从碰撞池116被接收并连续传输通过四极组件120(例如，不俘获离子)时，跨四极组件120施加激发脉冲可以激发离子的至少一部分(并且优选地全部)的径向振荡，使得在四极组件120的输出端附近的边缘场可以在被激发的离子通过出口透镜117离开四极组件时将径向振荡转换成轴向振荡120以被检测器118检测，从而生成时变离子信号。另一方面，在俘获模式下，在传输到四极组件120中的离子被俘获和冷却之后，跨四极组件120施加激发脉冲可以激发俘获的离子中的径向振荡，然后这些离子通过出口透镜117从四极组件120轴向喷出。由检测器118对从处于俘获模式的四极组件120喷出的离子的检测也可以生成时变离子信号。如下文进一步详细讨论的，与检测器118通信的系统控制器109可以对在传输模式或者俘获模式下生成的时变离子信号进行操作(例如，经由一个或多个处理器)以导出检测到的离子的质谱。在一些方面，控制器可以触发四极组件120在询问离子束以生成另一个分析频谱之后以不同的操作模式操作(例如，在系统控制器109的控制下)。
37.如图所示，图1的示例性质谱法系统100还包括一个或多个电源107、108，这些电源可以由控制器109控制，以便将具有rf和/或dc分量的电位施加到四极杆、各透镜和辅助电极，以便取决于特定的ms应用为各种不同的操作模式配置质谱法系统100的元件。将认识到的是，控制器109也可以链接到各种元件以便提供对所执行的时序序列的联合控制。因而，控制器109可以被配置为向以协调方式供应各部件的(一个或多个)电源提供控制信号，以便控制质谱法系统100，如本文所另外讨论的。举例来说，控制器109可以包括用于处理信息的处理器、用于存储质谱数据的数据存储装置以及要执行的指令，所有这些都是非限制性的示例。将认识到的是，虽然控制器109被描绘为单个部件，但一个或多个控制器(无论是本地的还是远程的)可以被配置为使质谱仪系统100根据本文描述的任何方法进行操作。此外，在一些实施方式中，控制器109可以可操作地与输出设备(诸如显示器(例如，用于向计算机用户显示信息的阴极射线管(crt)或液晶显示器(lcd)))和/或包括字母数字键和其它
键和/或光标控制的用于将信息和命令选择(例如，操作模式的选择)传送到处理器的输入设备相关联。与本教导的某些实施方式一致，控制器109例如执行包含在数据存储装置中的一个或多个指令的一个或多个序列，或从诸如存储设备(例如，盘)之类的另一个计算机可读介质读入存储器。一个或多个控制器可以采用硬件或软件形式，例如，控制器109可以采用适当编程的计算机的形式，其中存储有被执行以使质谱仪系统100如本文中另外描述的操作的计算机程序，但是本教导的实施方式不限于硬件电路系统和软件的任何特定组合。例如，与控制器109相关联的各种软件模块可以执行可编程指令以执行本文描述的示例性方法，如下面参考图7所讨论的。
38.现在参考图2a-d，描绘根据本教导的各个方面的包括四级杆组222和多个辅助电极230a-c的四极组件220。如图所示，四级杆组222由四个平行的杆电极222a-d组成，这些电极围绕并平行于从输入端(例如，朝着离子源102)延伸到出口端(例如，朝着检测器118)的中央纵轴(z)。如图2b-d中的横截面最佳所示，杆222a-d具有圆柱形形状(即，圆形横截面)，每个杆222a-d的最内表面与中心轴线(z)等距部署并且每个杆222a-d在尺寸和形状上彼此等同。杆222a-d一般被分组为两对杆(例如，第一对包括部署在x轴上的杆222a、c，并且第二对包括部署在y轴上的杆222b、d)，其中每一对中的杆被部署在中心轴(z)的相对侧上，并且可以向其施加完全相同的电信号。杆222a-d中的每一个与中心轴(z)之间的最小距离由距离r0定义，使得杆222a-d中的每一个的最内表面与其杆对中的另一个杆的最内表面隔开中心纵轴(z)的最小距离为2r0。将认识到的是，虽然杆222a-d被描绘为圆柱形，但是杆222a-d的横截面形状、尺寸和/或相对间距可以如本领域已知的那样变化。例如，在一些方面，杆222a-d可以根据等式x
2-y2＝r
02
表现出径向内部双曲线表面，其中r0(场半径)是电极之间的内切圆的半径，以便生成四极场。
39.杆222a-d是导电的(即，它们可以由诸如金属或合金之类的任何导电材料制成)并且可以耦合到一个或多个电源，使得可以将一个或多个电信号单独或组合地施加到每个杆222a-d。如本领域所知，在有或没有并发地施加到四极杆222a-d中的一个或多个的可选择量的分辨dc电压的情况下，向四级杆组222的杆222a-d施加射频(rf)电压可以有效地生成四极场，该四极场在离子通过四级杆组222时径向限制离子。一般而言，如本领域中已知的，为了为通过四级杆组222传输的离子的至少一部分产生径向限制的四极场，电力系统可以将杆偏移量电压(ro) [u
–
vcosωt]的电位施加到第一对杆222a、c，其中u是由dc电压源208a提供的分辨dc电信号的量值，v是由rf电压源207a提供的rf信号的零到峰振幅，ω是rf信号的角频率，并且t是时间。电力系统还可以将ro-[u-vcosωt]的电信号施加到第二对杆222b、d，使得施加到第一对杆222a、c和第二对杆222b、d的电信号的解析dc信号的极性不同(即，u的符号)，而电信号的rf部分将彼此异相180
°
。本领域技术人员将认识到的是，四级杆组222因此可以被配置为四极滤质器，其通过dc/rf比率的合适选择来选择性地传输所选择的m/z范围的离子。可替代地，将认识到的是，四级杆组222可以在仅rf传输模式下操作，其中不施加dc分辨电压(u)，使得进入四级杆组222的在mathieu参数q＝0.908或低于该参数时稳定的离子将通过四级杆组222被传输而不撞击杆222a-d。
[0040]
除了电耦合到rf电压源207a和/或dc电压源208a以如上所讨论的在仅rf或滤质器模式下操作四极杆之外，四极组件220的四极杆222a-d中的一个或多个可以耦合到脉动电压源208c，用于如本文另外讨论的在或者传输或者俘获模式下跨四极组件220施加时间短
激发脉冲。在各种实施例中，激发脉冲可以包括具有尖锐前沿着的非常窄的偶极激发脉冲。例如，脉动电压源208c可以将偶极电压脉冲施加到x杆(即，第一对杆222a、c)，但是在其它实施例中，可以将偶极脉动电压代替地施加到y杆(即，第二对杆222b、d)。在这种情况下，偶极脉冲意味着正电压被施加到杆对中的一个杆(例如，杆222a)，同时相同振幅的负电压被施加到杆对的另一个杆(例如，杆222c)。
[0041]
一般而言，可以采用多种脉冲振幅和持续时间。在许多实施例中，脉冲宽度越长，根据本教导用于生成径向振荡的脉冲振幅越小。在各种实施例中，施加的电压脉冲的振幅可以例如在大约5伏至大约100伏的范围内，或在大约20伏至大约30伏的范围内，但也可使用其它振幅。另外，电压脉冲的持续时间(脉冲宽度)可以例如在大约10纳秒(ns)至大约1毫秒的范围内，例如在大约1微秒至大约100微秒的范围内，或在大约1微秒至大约5微秒的范围，但也可以使用其它脉冲持续时间。
[0042]
与电压脉冲相关联的波形可以具有多种不同的形状，目的是根据本教导提供快速宽带激发信号。举例来说，示例性电压脉冲可以包括正方形时间形状。在一些实施例中，电压脉冲的上升时间(即，电压脉冲从零电压增加到达到其最大值所用的持续时间)例如可以在大约1至100纳秒的范围内。在其它实施例中，电压脉冲可以具有不同的时间形状。
[0043]
具体参考图2a，输入透镜iq3被示为部署在四级杆组222的输入端附近(为清楚起见，图2a中省略了图1的st3)，并且出口透镜217部署在四级杆组222的输出端的附近。在控制器209的控制下操作的dc电压源208b、c可以分别向输入透镜iq3和出口透镜217施加dc电压(例如，相对于施加到四极杆222a-d的dc偏移，在大约1至50v的范围内有吸引力)。在一些实施例中，施加到输入透镜iq3的dc电压使得生成促进离子进入四级杆组222的电场。另外，向出口透镜217施加dc电压可以促进离子从四级杆组222离开。同样，输入透镜iq3和出口透镜217可以耦合到rf电源，使得可以向其施加rf信号。例如，如图2a中所示，在控制器209的控制下操作的rf电压源207b可以将rf信号施加到出口透镜217。将认识到的是，透镜iq3和217可以以多种不同方式实现。例如，在一些实施例中，透镜可以是具有开口的板的形式，离子通过该开口。在其它实施例中，至少一个(或两个)透镜可以被实现为网格。如上所述，在四级杆组222的输入和输出端处也可以有仅rf的brubaker透镜st2、st3。
[0044]
如上所述，根据本教导的各个方面的四极组件附加地包括多个辅助电极，其可以包括环电极230c和多个线性加速器(linac)电极230a、b，如图2a-d的示例性四极组件220中所示。一般而言，辅助电极是导电的(即，它们可以由诸如金属或合金之类的任何导电材料制成)并且可以耦合到一个或多个电源，使得可以将一个或多个电信号单独或组合地施加到每个辅助电极。虽然图2a-d中描绘的四极组件220包括三个辅助电极，但是根据本教导可以使用更多或更少的辅助电极。例如，在各种替代实施例中，不需要提供环电极并且多个辅助电极可以仅包括一对linac电极230a、b。可替代地，例如，在一些实施例中，可以提供四个linac电极，每个电极插入四级杆组的杆之间。
[0045]
如图2c的横截面中所示，环电极230c包围四级杆组222的中心部分并且可以耦合到在控制器109的控制下操作的dc电压源208e，其可以如本文另外讨论的，将dc电压施加到环电极230c以帮助离子俘获和/或喷出。将认识到的是，虽然环电极230c被描绘为圆柱形管，但是环电极230c的横截面形状、尺寸和/或相对间距可以根据本教导的各个方面而变化。
[0046]
现在具体参考图2a和图2d的横截面，linac电极230a、b在环电极230c和四级杆组222的输出端之间沿着纵轴(z)延伸。如图2d中最佳所示，linac电极230a、b包括一对t形电极，它们被部署在纵轴的相对侧上，使得linac电极230a、b中的每一个插入第一杆对222a、c的单个杆与第二对杆222b、d中的单个杆之间。如图2a中所示，linac电极230a、b的径向部分沿着四级杆组222的长度逐渐变细。即，linac电极的与环电极230c相邻的最内表面与纵轴的距离小于linac电极的与四级杆组222的输出端相邻的最内表面的距离。如下面所讨论的，在向linac电极230a、b施加dc电压后(例如，经由dc电压源208f)，在四极组件在俘获模式下操作的同时，这种逐渐变细确立了沿着轴(z)的有助于轴向喷出径向振荡离子的电场分量。将认识到的是，虽然linac电极230a、b被描绘为具有t形横截面，但杆230a、b的横截面形状、尺寸和/或相对间距可以改变，如本领域中已知的。例如，在一些方面，辅助电极230a、b可以包括具有圆形横截面区域的四个杆，这些杆倾斜(例如，相对于中心轴不平行)，使得在电极230a、b越靠近四级杆组222的输出端时，辅助电极230a、b的最内表面离轴(z)越远。
[0047]
四极组件在传输模式下的操作
[0048]
如上所述，四极组件220可以被触发(例如，手动或自动，诸如在控制器209的控制下)以在传输模式下操作。在一些方面，传输和俘获模式之一可以表示默认操作模式，并且可以例如根据用户的选择、基于特定仪器、实验和/或样本的先验知识或经验知识和/或基于从先前分析获得的数据来切换。
[0049]
在传输模式下(例如，当离子束连续地被传输到四极组件220中并通过四极组件220时)，将(一个或多个)rf电压施加到各个杆222a-d可以导致生成四极组件220内的径向限制四极场。除了施加到四级杆组222的rf信号之外，在各个方面，四极杆222a-d可以附加地耦合到dc电压源208a以用于施加杆偏移量(ro)电压和/或分辨dc电压(例如，如上面所讨论的
±
u)以便操作杆组222使得只有选定m/z比的离子可以从输入端连续地传输到输出端。在各个方面，控制器209可以附加地使电压源208e、f分别将dc电压施加到环电极230c和/或linac电极230a、b，这等同于在传输模式期间ro施加到四极杆222a-d。虽然四极组件220内的电场一般是径向限制四极场，但其特征还在于四级杆组222的输入端和输出端附近的边缘场。举例来说，四级杆组222的输出附近的区域中四极电位的减小可以导致边缘场的生成，其可以表现出沿着四极的纵向方向(沿着z-方向)的分量。在一些实施例中，这个电场的振幅可以随着距四级杆组222的纵轴(z)的径向距离的增加而增加。如以下更详细讨论的，可以根据本教导利用这种边缘场来耦合四极组件220内离子的径向和轴向运动。
[0050]
作为说明并且不限于任何特定理论，将(一个或多个)rf电压施加到四极杆222a-d可以导致生成如以下关系定义的二维四极电位：
[0051][0052]
其中表示相对于地面测得的电位，并且x和y表示定义垂直于离子的传播方向(即，垂直于z方向)的平面的笛卡尔坐标。由以上电位生成的电磁场可以通过获得电位的空间梯度来计算。
[0053]
再次不限于任何特定理论，对于第一近似，与四级杆组222的输入和输出端附近的边缘场相关联的电位可以通过函数f(z)通过输入和输出端附近的二维四极电位来表征，如下所示：
[0054][0055]
其中表示与边缘场相关联的电位并且表示上面讨论的二维四极电位。由于二维四极场的减小，边缘电场的轴向分量(e
z,quad
)可以描述如下：
[0056][0057]
如下文更详细讨论的，这样的边缘场允许将通过将电压脉冲施加到四极杆222a-d中的一个或多个而激发的离子的径向振荡转换成轴向振荡，使得轴向振荡离子可以由检测器218检测。
[0058]
继续参考图2a，四极组件220可以耦合到脉动电压源208c，用于将电压脉冲施加到四极杆222a-d中的至少一个。例如，脉动电压源208c可以将偶极电压脉冲施加到第一对杆222a、c，但是在其它实施例中，可以将偶极脉冲电压代替地施加到第二对杆222b、d。虽然在本文中一般将激发脉冲描述为施加到四极杆222a-d中的一个或多个，但是在根据本教导的各个方面的一些替代实施例中，脉动电压源208d可以代替地耦合到辅助电极230a、b中的一个或多个，使得激发脉冲可以被施加到辅助电极230a、b(例如，电极230a的正电压和电极230b的负电压)。在任何情况下，通过四极的离子通常只暴露于单个激发脉冲。一旦激发离子的“团块”如下面所讨论的通过四级杆组222，就可以触发附加的激发脉冲。这可以每1至2ms发生一次，使得每秒收集大约500至1000个数据获取周期。
[0059]
不受任何特定理论的限制，以传输模式施加电压脉冲(例如，跨两个相对的四极杆222a、c)在四极组件220内生成瞬态电场。四级杆组222内的离子暴露于这个瞬态电场可以在它们的长期频率处径向激发这些离子中的至少一些。这种激发可以涵盖具有不同质荷(m/z)比的离子。换句话说，使用具有短持续时间的激发电压脉冲可以提供四级杆组222内的离子的宽带径向激发。当径向激发的离子到达输出端附近的四级杆组222的端部时，它们将与出口边缘场相互作用，使得被激发的离子的至少一部分的径向振荡可以转换成轴向振荡，同样不受任何特定理论的限制。
[0060]
轴向振荡离子因此可以经由出口透镜217离开四级杆组222以到达检测器218，使得检测器218响应于轴向振荡离子的检测而生成时变离子信号。将认识到的是，可以采用本领域已知的并且根据本教导修改的多种检测器。合适检测器的一些示例包括但不限于常规电子倍增器，其可以是转换电极或高能打拿极(hed)，诸如photonis channeltron model 4822c和etp电子倍增器model af610。由检测器218响应于轴向振荡离子的检测而生成的时变信号的分析将在下文关于分析模块更详细地描述。
[0061]
图3是根据各种实施例的示意性地描绘如何在传输模式下控制四极组件220的示例性时序图系列300。时序图310和330示出在跨四极组件220施加五个偶极激发脉冲期间从上游分析仪(例如，图1的碰撞池116)连续接收离子。当离子在四极组件220内被接收时，将rf电压信号施加到四极杆222会产生径向限制四极场，使得在mathieu参数q＝0.908或以下时(即，当u＝0时)稳定的离子将通过四级杆组222被传输而不撞击杆222a-d。在一些附加方面，将认识到的是，通过对施加到杆组222的分辨dc电压与施加到杆组222的rf信号的振幅的比率的合适选择，四极组件220可以被配置为滤质器，其选择性地传输选择的m/z范围的离子，使得只有在四极组件220的输入端处接收的离子的一部分将被传输通过而不撞击杆
222a-d。在各个方面，相对于经由在控制器209的控制下操作的电压源208c施加到杆组222的ro电压，出口透镜217可以维持在略微吸引的dc电位。作为非限制性示例，对于通过四极组件220传输的正离子，其中杆组222维持在 20v dc偏移，出口透镜217的dc电位对离子可以不那么正(例如，更有吸引力，大约 10v dc)。
[0062]
例如，在不像时序图340中那样调整出口透镜电压的情况下，时序图330中的每个激发脉冲可以提供以它们的长期频率传输通过四极组件220的那些离子中的至少一些的宽带径向激发。如时序图370中所示，与第一激发脉冲对应的径向激发的离子的第一“团块”与出口边缘场相互作用，使得至少一部分的被激发的离子的径向振荡被转换成轴向振荡，该轴向振荡由检测器218检测以生成示意性描绘的时变振荡信号。由于在传输模式下操作时通过四极组件220传输连续离子束，因此一旦由第一激发脉冲产生的第一振荡信号消失，就可以触发另一个激发脉冲并获取另一个振荡信号。对于持续大约1ms的信号，可以获取近似1000条这样的轨迹，或者更确切地说，可以以1khz的获取速率获取数据。
[0063]
四极组件在俘获模式下的操作
[0064]
与上面例示的传输模式相反，根据本教导的各个方面的控制器可以可替代地触发四极组件以通过向四极杆、辅助电极和/或相关联的透镜施加具有rf和/或dc分量的各种电位以俘获模式操作，使得离子在被电压脉冲激发之前首先被俘获在四极组件中。
[0065]
例如，参考图2a，例如通过使电压源207a和208a分别向四极杆222a-d施加rf电压和dc电压，从上游分析仪(例如，图1的碰撞池116)接收的离子可以被俘获在四极组件220内，以便生成径向限制四极场。本领域技术人员将认识到的是，在一些方面，相对于入口透镜iq3和/或出口透镜217，施加到四级杆组222的偏移量(ro)dc电压对被传输到四极组件220的离子更具吸引力，以便生成远离端电极的势阱。此外，在一些方面，一个或多个dc电压可以被施加到多个辅助电极(例如，通过控制电压源208e、f)。例如，控制器209可以使电压源208e将dc电压施加到环电极230c并且使电压源208f将dc电压施加到多个linac电极230a、b。而且，在一些方面，rf电压和dc电压中的至少一种可以被施加到出口透镜217(例如，通过控制电压源207b和208c)以防止离子通过出口透镜217被向下游传输。
[0066]
如本领域技术人员根据本教导将认识到的，可以选择施加到用于在四极组件220内俘获离子的各种部件的电压信号，例如，取决于感兴趣的离子的极性。例如，为了在填充和冷却期间在四极组件220中俘获正离子，控制器209可以：i)使电压源208f向linac电极230a、b施加第一dc linac电压；ii)使电压源208e向环电极230c施加比第一dc linac电压更负的第一dc环电压；以及iii)使电压源208c向出口透镜217施加比第一dc linac电压更正的第一dc出口透镜电压。在此类情形下，进入四极组件220的正离子可以从四极组件220的出口透镜217轴向排斥，因为环电极230c和linac电极230a、b一般提供更具吸引力的(负)电位，而施加到四极杆222a-d的rf信号提供径向限制。
[0067]
但是，为了在填充和冷却期间俘获负离子，控制器209可以替代地：i)使电压源208f向linac电极330施加第一dc linac电压；ii)使电压源208e向环电极230c施加比第一dc linac电压更正的第一dc环电压；以及iii)使电压源208c向出口透镜217施加比第一dc linac电压更负的第一dc出口透镜电压。因此，进入四极组件220的负离子可以从四极组件220的下游区域被排斥，因为环电极230c和/或辅助电极230a、b一般表现出提供更具吸引力的(正)电位。
[0068]
图4是示例性时序图系列400，示意性地描绘根据本教导的各种示例性实施例的四极组件220如何在俘获模式下被控制以便俘获、激发和喷出正离子。时序图410示出正离子(例如，产物离子和残留的选择的前体离子)在一段时间内被引入四极组件220，该时间段例如可以是大约10ms的量级。在正离子被引入四极组件220或四极组件220充满离子之后，正离子可以被冷却一段时间，如时序图420中所指示的。以非限制性示例的方式，用于离子冷却的这个时间段可以是大约50ms的量级。如时序图440、450和450中示意性所示，在离子引入和冷却时段期间，环电极203c维持在-800v dc，而linac电极203a、b维持在-50v dc，并且出口透镜217维持在 50v dc。此外，在一些方面，可以将rf电压施加到出口透镜217(以及入口透镜iq3)，使得正离子交替地被吸引到出口透镜217和从出口透镜217排斥。虽然未在图4中示出，但也将认识到的是，在俘获和冷却期间将rf电压信号施加到四极杆222可以提供径向限制四极场，使得离子被朝着中心轴(z)驱动。以这种方式，可以防止进入四极组件220的正离子通过出口透镜217被喷出。由于施加到(一个或多个)端电极的rf信号的交替吸引/排斥电位的影响，冷却时段还可以减慢离子，因为它们跨z轴径向振荡并沿着z轴轴向振荡。
[0069]
将认识到的是，用于在四极组件220内俘获或者正离子或者负离子的以上条件仅是根据本教导可能的控制信号的一个示例。如本领域已知的，例如通过选择端电极(例如，入口透镜iq3和出口透镜217)上适当的dc和/或rf电压提供轴向限制，而施加到四极杆222a-d的rf信号提供径向限制。施加到四级杆组222的偏移量(ro)dc电压也可以被用于在四极组件的中心(例如，远离端电极)内生成势阱，这取决于例如端电极所维持在的dc电位。
[0070]
在任何情况下，被阻止通过出口透镜217离开下游端的离子在一些方面都可以在传输模式期间经受相对于四极组件220内的气压更高的操作气压，以便帮助通过与气体分子的碰撞快速冷却离子。作为非限制性示例，当处于俘获模式时用于四极组件220的背景压力可以降至低于处于传输模式时的背景压力，例如，在大约0.5
×
10-5
和5
×
10-4
托之间的范围内。在这些方面，控制器209可以根据操作模式控制由气体入口和出口提供的压力和/或气体流速。一旦离子冷却，它们就会被激发。
[0071]
在俘获模式下，相干激发被用于激发四极组件220的俘获离子，并且可以是任何短波形激发。在各种实施例中，短波形激发产生具有例如在小于10μs内上升的尖锐前沿的短波形。短波形激发可以是例如非常窄的偶极激发脉冲，其中正dc电压被施加到四级杆组222的一个杆，同时具有相同振幅电压的负dc电压被施加到四级杆组222的另一个杆。在各个方面，函数发生器可以被用于产生激发脉冲，诸如表现出大约5v的振幅和0.5至5μs之间的宽度的方波脉冲。例如，放大器也可以被用于使用环形变压器以双极方式从5v输入提供振幅在大约5v dc至100v dc范围内的激发脉冲。例如，可以在四级杆组222的x杆(即，如图2b中所示的杆222a、c)之间施加偶极激发脉冲。可替代地，可以通过在四级杆组222的y杆(即，如图2b中所示的杆222b、d)之间或甚至在辅助linac电极230a、b之间施加偶极脉冲来跨四极组件施加激发脉冲。
[0072]
在各种实施例中，相干振荡的离子朝着检测器218的轴向喷出可以通过适当调整四极组件220的环电极230c和linac电极230a、b的电压以及施加到出口透镜217的电压来实现。优选地，检测器218被配置为足够快地检测喷出离子的振荡以防止失去相干性，但足够慢以提供傅立叶变换质谱法典型的高分辨率。在本教导的某些方面，这个期望的检测速率可以通过以精确的速率从四极组件220轴向喷出相干振荡离子来实现，例如通过根据精确
的时序控制rf和/或dc电位向四极组件220的各种部件和出口透镜217的施加。
[0073]
例如，控制器209可以以协调的方式分别通过控制dc电压源208e来调整环电极230c的dc电压，通过控制dc电压源208f来调整linac电极230a、b的dc电压，并且通过控制dc电压源208c和rf电压源207b来调整出口透镜217的dc和rf电压。
[0074]
再次参考图4，时序图430描绘了被用于振荡俘获在四极组件220中的示例性正离子的窄偶极dc电压激发脉冲。因为时间与频率成反比，所以时域中越窄的激发脉冲产生越宽的频谱，这意味着可以由同一脉冲激发较宽m/z范围的离子。如上所述，示例性窄偶极dc电压激发脉冲施加在四级杆组222的x杆(即，杆222a、c)之间。例如，时序图530的偶极dc电压激发脉冲具有在从大约5v dc至100v dc的范围内的振幅和在1和5μs之间的宽度。
[0075]
再次参考图4，在四极组件220中俘获的离子被时序图430中的激发脉冲激发之后，它们通过调整四极组件200的辅助电极230a-c电极以及出口透镜217的电压被轴向喷出，以在一段时间内计量出lit的离子。如上所述，一次喷出所有离子可能无法提供足够持续时间的信号来提供足够高的分辨率。
[0076]
例如，为了喷出图4中例示的正离子，控制器209被配置为将环电极230c的dc电压从第一dc环电压(例如，-800v dc)改变为第二dc环电压(例如，-200v dc)并将出口透镜217的dc电压从第一dc出口透镜电压(例如， 50v dc)改变为第二出口透镜电压(例如，-50v dc)，其没有第一dc环电压那么负但仍比第一linac电压负(例如，-50v dc)。第二出口透镜电压与第一linac电压相同。
[0077]
时序图440示出了紧接在激发脉冲之后的出口透镜的dc电压的改变。例如，出口透镜217的dc电压从 50v到-50v的改变使得正离子被更多地吸引到出口透镜217。但是，这个电压仍然比环电极230c的第二dc环电压更正，以防止所有离子立即离开四极220。
[0078]
时序图450示出了激发脉冲之后立即环电极230c的dc电压的改变。例如，环电极230c的dc电压从-800v到-200v的改变使得正离子较少被四极组件220吸引，因此更可能被喷出。但是，因为-200v比出口透镜217的-50v对正离子更具吸引力(负)，所以保留了屏障以使正离子不会立即离开四极组件220。
[0079]
时序图460示出linac电极230a、b的电压在这个示例性实施例中没有改变，而是代替地在激发脉冲之前和之后保持在-50v。由于linac电极230a、c的逐渐变细，如图2a中所示，linac电极230a、b产生轴向电场分量，其将正离子朝着出口透镜217轴向加速。因为linac电极230a、b的dc电压在激发脉冲之后没有改变，所以离子的加速发生在激发脉冲之前和之后。但是，离子不会在激发脉冲之前从四极组件220中喷出，因为出口透镜217的电压比linac电极的电压(例如，-50v dc)正得多(例如， 50v dc)。在激发脉冲之后，将出口透镜的电压调整到与linac电极230a、b相同的电压(例如，调整到-50v dc)使得正离子被喷出，因为对于由linac电极生成的轴向电场分量加速的离子不再有任何电压屏障。
[0080]
因此，相干振荡离子通过出口透镜240从四极组件被轴向喷出，用于由检测器218检测(例如，破坏性检测)，并且示意性描绘的时变振荡信号如时序图470中所示。
[0081]
分析模块
[0082]
如图2a中描绘的示例性分析模块209a可以与控制器209相关联以从检测器218接收检测到的时变信号并对那个信号进行操作以生成与检测到的离子相关联的质谱。更具体而言，如图5a-d中所示，分析模块209a可以接收时变信号(如图5a的示例性信号)并获得其
傅立叶变换以生成频域信号(如图5b中)。然后，分析仪可以使用mathieu参数a和q与离子的m/z之间的关系将频域信号(图5b)转换成质谱(图5c)。
[0083][0084][0085]
其中z是离子上的电荷，u是杆上的分辨dc电压，v是rf电压振幅，ω是射频的角频率，并且r0是四极杆的特征维度。径向坐标r由下式给出：
[0086]
r2＝％2 y2ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
等式(6)
[0087]
此外，当参数q《～0.4时，参数由下式给出：
[0088][0089]
并且基本长期频率如下确定：
[0090][0091]
在参数a＝0且参数q《～0.4的条件下，长期频率与特定离子的m/z相关，近似关系如下：
[0092][0093]
β的确切值是根据a和q mathieu参数的连续分数表达式。这个连续分数表达式可以在参考文献j.mass spectro第32卷第351-369页(1997)中找到，该参考文献通过引用被整体并入本文。
[0094]
m/z与长期频率之间的关系可以可替代地通过将频率的集合拟合到等式来确定：
[0095][0096]
其中a和b是待确定的常数。
[0097]
随着由检测器218生成的时变信号被变换，所生成的频域信号因此包含关于离子束内的离子的m/z分布的信息，这些离子由于施加处于传输或者俘获模式的电压脉冲而以其长期频率被激发，如上面所讨论的。这种信息可以在如图6c中所示的绘图中呈现，例如，称为“质谱”，它描绘每个m/z处的信号强度(指示足够被激发以启用检测的那个特定m/z的离子数量)。
[0098]
在图5a-d的示例性实施例中，图5a-c例示了在如上面所讨论的传输模式下操作时施加激发脉冲的结果。具体地参考图5c的质谱，将认识到的是，表示较高m/z离子的峰相对于较低m/z的峰表现出降低的分辨率(例如，较宽的峰形)。根据本教导的各个方面，分析仪209a可以计算这些峰中的一个或多个的分辨率，例如，使用以下公式：
[0099][0100]
如本领域已知的，δ(m/z)可以表示峰高度的指定百分比处的峰宽度。举例来说，通常在峰高度的50％处确定特定m/z的δ(m/z)(即，半峰全宽(fwhm))，但是可以使用任何
其它已知的用于确定分辨率的技术。在各个方面，在一种操作模式下生成的质谱的一个或多个峰的计算出的分辨率可以被用于确定四极组件是否可以切换到在传输或俘获模式中的另一种模式下操作，例如，通过将计算出的分辨率与阈值(例如，默认阈值，由用户选择的阈值)进行比较。在一些实施例中，根据本教导的四极组件可以被用于生成在大约100至大约1000范围内的分辨率的质谱，并且例如，如果确定的分辨率低于阈值(例如，低于100、低于500)，那么可以被触发以操作。
[0101]
提供以下示例是为了进一步阐明本教导的各个方面，并且不旨在必需提供实践本教导的最优方式或可以获得的最优结果。参考图5c的示例性质谱(其可以从与图5a类似的时变信号导出)，使用改进的4000获得质谱，其中q3的相对的四极杆耦合到被配置为向其提供偶极激发信号的脉冲电压源。通过喷雾器辅助的电喷雾离子源(未示出)从含有0.17pmol/μl利血平溶液的样本中生成离子。利血平离子(m/z 609)在q1中选择，在碰撞池q2中碎裂，并经受偶极电压脉冲(1v dc，0.5μs)，因为为来自q2的产物离子和未碎裂的前体离子通过修改后的q3被传输。如图5c中所示，峰宽度随着m/z的增加而增加：195 具有0.90amu的fwhm，在2.7amu处测得397 ，并且609 是5.9amu。根据本教导的各个方面，分析模块209a可以确定表示较高m/z的离子的峰中的一个或多个的分辨率不足，使得控制器可以切换四极组件以代替地在俘获模式下操作。图5d表示在切换到俘获模式后从与图5c相同的样本中获得的质谱。与图5c一样，利血平离子(m/z 609)在q1中被选择并在碰撞池q2中碎裂，但在施加偶极电压脉冲(3v dc，1.0μs)之前被俘获在q3中(并被冷却50ms)。将认识到的是，图5d的质谱中更尖锐的峰指示相对于图5c增加的分辨率，特别是对于那些具有更高m/z的离子。如图5d中所示，m/z 195 的产物离子具有0.11amu的fwhm，在0.25amu处测得397 ，并且609 是0.44amu，每一个都是在图5c的更快速获取中相对于对应离子的对分辨率实质性改进。
[0102]
控制器(例如，图1的控制器109)可以以各种不同方式在硬件和/或软件中实现。举例来说，图6示意性地描绘了控制器609的实施例，其包括处理器610，用于控制其用于执行根据本教导的分析的各种模块的操作。如图所示，控制器609包括用于存储指令和数据的随机存取存储器(ram)620和永久存储器630。通信模块640允许控制器609与检测器(例如，图1的检测器118)通信，例如，以接收检测到的离子信号，并与如本文另外描述的各种电极、透镜和/或电源通信。通信总线650允许控制器609的各种部件彼此通信。
[0103]
控制器609还包括分析模块660，用于将从检测器接收到的时变离子信号(例如，经由傅立叶变换)转换成频域信号，并用于基于如本文另外讨论的频域信号计算检测到的离子的质谱。操作模式选择模块670被用于选择四极组件的操作模式，例如，使四极组件以传输模式还是以俘获模式操作。取决于操作模式(例如，由操作模式选择模块670确定)，根据本教导的四极组件可以在传输模式或俘获模式之一下操作，相应的传输模式模块680或俘获模式模块690操作四极组件和/或出口透镜，例如，通过根据本文另外讨论的适当时序来控制rf和/或dc电位对各种组件的施加。
[0104]
图7中描绘根据本教导的各个方面操作质谱仪系统(例如，经由图6的控制器609)的示例性方法700。在步骤701中，离子被传输到四极组件中。取决于操作模式，离子或者在施加激发脉冲时被连续地传输通过四极组件(传输模式)，或者在向其施加激发脉冲之前被俘获在四极组件内(俘获模式)。如上所述，控制器可以基于用户的选择、基于特定仪器、实
验和/或样本的先验或经验知识和/或基于从先前的分析获得的数据(例如，由图6的分析模块660提供的数据)来触发四极组件以操作模式操作。首先参考传输模式，在步骤702中，通过向四级杆组的每个杆施加至少一个射频(rf)电压以生成用于离子的径向限制的场，离子可以被传输通过四极组件而不俘获离子，并且电压脉冲可以跨四极组件施加，以便激发离子的至少一部分在其长期频率处的径向振荡。在传输模式下被激发的离子与四极组件的输出端附近的边缘场相互作用并在被激发的离子离开四极组件时将径向振荡转换成轴向振荡。在步骤703中，检测器检测轴向振荡离子以生成时变信号。根据时变信号确定频谱(步骤704)，使得可以从中计算质谱(步骤705)。
[0105]
但是，在俘获模式下，首先在步骤706中用离子填充四极组件，例如，通过将dc和rf脉冲施加到四极组件的各个部件，使得防止传输到阱中的离子通过输出端离开，如本文另外讨论的。在步骤707中，被俘获的离子可以可选地被冷却一段时间，并且可选地，提供气流以碰撞地冷却四极组件内的离子。此后，在步骤708中，可以跨四极组件施加电压脉冲以激发被俘获的离子的径向振荡。在步骤703中，例如通过将dc和rf电压信号的经协调的序列施加到四极组件的各种部件及其相关联的出口透镜，如本文另外讨论的那样，轴向喷出以俘获模式激发的离子。在步骤704处，检测器检测轴向喷出的离子，并根据时变信号确定频谱(步骤705)。然后可以从中计算质谱(步骤706)。
[0106]
图8中描绘根据本教导的各个方面操作(例如，经由图6的控制器609)质谱仪系统的另一个示例性方法800，其中在步骤801中发起四极组件以在传输模式下操作(例如，默认情况下，根据用户的选择)。在步骤802中，离子被传输到四极组件中。在传输模式下操作，电压脉冲被施加到所传输的离子，激发的检测可以被用于生成质谱，如本文另外讨论的(步骤803)。然后在步骤804中可以分析(例如，由分析模块)结果所得的质谱或将其呈现给用户以确认在传输模式下生成的质谱具有足够的强度和/或分辨率。如果是这样，那么可以分析连续离子束的一个或多个附加“团块”。但是，如果在传输模式下质谱的强度和/或分辨率不够，那么可以将四极组件切换到俘获模式，使得附加的离子被传输到四极中(步骤805)，在那里它们被俘获、冷却、激发并从中轴向喷出，以便在俘获模式下生成质谱(步骤806)，如本文另外讨论的。如图8中所建议的，例如，在俘获模式下获得数据之后，四极组件可以恢复到与传输模式相关联的更快速的数据获取。
[0107]
本领域普通技术人员将认识到的是，在不脱离本发明的范围的情况下，可以对上述实施例进行各种改变。另外，本领域普通技术人员将理解一个实施例的特征可以与另一个实施例的特征组合。