一种注射用头孢米诺钠粉针及其制备方法与流程

1.本发明属于医药领域，具体涉及一种注射用头孢米诺钠粉针及其制备方法。


背景技术：

2.头孢米诺钠是1987年日本明治制果株式会社研发的一种第三代头孢菌素，在我国已经广泛使用。头孢米诺对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌有广谱抗菌活性，特别对大肠杆菌、克雷伯杆菌属、流感嗜血杆菌、变形杆菌属及脆弱拟杆菌有很强的抗菌作用。其作用机理是对β-内酰胺类抗生素通常作用点的青霉素结合蛋白显示很强亲和性，可抑制细胞壁合成，并与肽聚糖结合，抑制肽聚糖与脂蛋白结合以促进溶菌，在短时间内显示很强杀菌力。头孢米诺钠适用于敏感细菌引起的呼吸系统感染、泌尿系统感染、腹腔感染、盆腔感染及败血症。
3.本品临床用量大，疗效确切，市场前景好。本品和大多数头孢菌素类抗生素一样，其制剂都是由头孢米诺钠原料无菌分装制得。而注射用头孢米诺钠粉针在注射时，注射部位容易产生灼烧感。


技术实现要素：

4.本发明开发了一种注射用头孢米诺钠粉针及其制备方法，通过纯化工艺，有效提升了头孢米诺的含量，降低了不溶性微粒和细菌内毒素含量，提高了注射顺应性。
5.一种注射用头孢米诺钠粉针，所述头孢米诺钠粉针的纯化工艺如下：（1）取一定量的羟丙基二淀粉磷酸酯分散于质量倍数3～5倍的水中，然后依次加入羟丙基二淀粉磷酸酯质量1%的磷酸三丁酯和6%～8%的组氨酸，乳化分散，然后加入羟丙基二淀粉磷酸酯质量1%～2%的环氧氯丙烷，分散均匀后，将体系调节至碱性，并升温至50℃～55℃，反应3h～5h后，降温过滤，并用水清洗3～5次，制得干粉；（2）将头孢米诺钠粗品溶于3～5倍质量二氯甲烷:乙醇:水体积比为2～3:1:0.3～0.5的混合溶剂，溶解完全后，加入头孢米诺钠质量倍数2～3倍的第（1）步制得的干粉，充分吸附后，减压蒸馏出溶剂，制得负载干粉；（3）取第（2）步制得的负载干粉质量20～30倍的大孔树脂bs-30，分散于水中，依次加入树脂质量1%～2%的蔗糖硬脂酸酯和0.3%～0.5%的kh-792偶联剂，将体系调节至酸性，反应1h～2h后，用水清洗3～5次，然后装柱，得层析柱；（4）将第（2）步制得的负载干粉置于层析柱上层，首先以体积比为40%～50%的乙醇水溶液作为流动相，弃去层析液，直至有头孢米诺钠开始层析出来；然后更换体积比为5%～10%的乙醇水溶液作为流动相，收集层析液，直至头孢米诺钠层析完全；将收集的层析液冷冻干燥制得头孢米诺钠纯品。
6.进一步的，第（2）步所述的减压蒸馏工艺为：温度35℃～40℃，真空度为-0.09mpa～-0.095mpa。
7.上述制得的头孢米诺钠纯品，可用于分装成0.5g或1.0g规格的注射用头孢米诺钠
粉针。
8.本发明的优点：本发明通过纯化工艺，有效提升了头孢米诺的含量，降低了不溶性微粒和细菌内毒素含量，提高了注射顺应性。
具体实施方式
9.实施例1一种注射用头孢米诺钠粉针，所述头孢米诺钠粉针的纯化工艺如下：（1）取一定量的羟丙基二淀粉磷酸酯分散于质量倍数3倍的水中，然后依次加入羟丙基二淀粉磷酸酯质量1%的磷酸三丁酯和6%的组氨酸，乳化分散，然后加入羟丙基二淀粉磷酸酯质量1%的环氧氯丙烷，分散均匀后，将体系调节至碱性，并升温至50℃，反应5h后，降温过滤，并用水清洗3次，制得干粉；（2）将头孢米诺钠粗品溶于5倍质量二氯甲烷:乙醇:水体积比为2:1:0.3的混合溶剂，溶解完全后，加入头孢米诺钠质量倍数3倍的第（1）步制得的干粉，充分吸附后，减压蒸馏出溶剂，制得负载干粉；（3）取第（2）步制得的负载干粉质量30倍的大孔树脂bs-30，分散于水中，依次加入树脂质量2%的蔗糖硬脂酸酯和0.5%的kh-792偶联剂，将体系调节至酸性，反应2h后，用水清洗5次，然后装柱，得层析柱；（4）将第（2）步制得的负载干粉置于层析柱上层，首先以体积比为50%的乙醇水溶液作为流动相，弃去层析液，直至有头孢米诺钠开始层析出来；然后更换体积比为10%的乙醇水溶液作为流动相，收集层析液，直至头孢米诺钠层析完全；将收集的层析液冷冻干燥制得头孢米诺钠纯品。
10.第（2）步所述的减压蒸馏工艺为：温度35℃，真空度为-0.095mpa。
11.实施例2一种注射用头孢米诺钠粉针，所述头孢米诺钠粉针的纯化工艺如下：（1）取一定量的羟丙基二淀粉磷酸酯分散于质量倍数4倍的水中，然后依次加入羟丙基二淀粉磷酸酯质量1%的磷酸三丁酯和7%的组氨酸，乳化分散，然后加入羟丙基二淀粉磷酸酯质量1.8%的环氧氯丙烷，分散均匀后，将体系调节至碱性，并升温至55℃，反应4h后，降温过滤，并用水清洗4次，制得干粉；（2）将头孢米诺钠粗品溶于4倍质量二氯甲烷:乙醇:水体积比为2.5:1:0.4的混合溶剂，溶解完全后，加入头孢米诺钠质量倍数2.6倍的第（1）步制得的干粉，充分吸附后，减压蒸馏出溶剂，制得负载干粉；（3）取第（2）步制得的负载干粉质量25倍的大孔树脂bs-30，分散于水中，依次加入树脂质量1.2%的蔗糖硬脂酸酯和0.4%的kh-792偶联剂，将体系调节至酸性，反应2h后，用水清洗4次，然后装柱，得层析柱；（4）将第（2）步制得的负载干粉置于层析柱上层，首先以体积比为45%的乙醇水溶液作为流动相，弃去层析液，直至有头孢米诺钠开始层析出来；然后更换体积比为6%的乙醇水溶液作为流动相，收集层析液，直至头孢米诺钠层析完全；将收集的层析液冷冻干燥制得头孢米诺钠纯品。
12.第（2）步所述的减压蒸馏工艺为：温度38℃，真空度为-0.095mpa。
13.实施例3一种注射用头孢米诺钠粉针，所述头孢米诺钠粉针的纯化工艺如下：（1）取一定量的羟丙基二淀粉磷酸酯分散于质量倍数5倍的水中，然后依次加入羟丙基二淀粉磷酸酯质量1%的磷酸三丁酯和8%的组氨酸，乳化分散，然后加入羟丙基二淀粉磷酸酯质量2%的环氧氯丙烷，分散均匀后，将体系调节至碱性，并升温至55℃，反应3h后，降温过滤，并用水清洗5次，制得干粉；（2）将头孢米诺钠粗品溶于3倍质量二氯甲烷:乙醇:水体积比为3:1:0.5的混合溶剂，溶解完全后，加入头孢米诺钠质量倍数2倍的第（1）步制得的干粉，充分吸附后，减压蒸馏出溶剂，制得负载干粉；（3）取第（2）步制得的负载干粉质量20倍的大孔树脂bs-30，分散于水中，依次加入树脂质量1%的蔗糖硬脂酸酯和0.3%的kh-792偶联剂，将体系调节至酸性，反应1h后，用水清洗3次，然后装柱，得层析柱；（4）将第（2）步制得的负载干粉置于层析柱上层，首先以体积比为40%的乙醇水溶液作为流动相，弃去层析液，直至有头孢米诺钠开始层析出来；然后更换体积比为5%的乙醇水溶液作为流动相，收集层析液，直至头孢米诺钠层析完全；将收集的层析液冷冻干燥制得头孢米诺钠纯品。
14.第（2）步所述的减压蒸馏工艺为：温度40℃，真空度为-0.09mpa。
15.实施例4一种注射用头孢米诺钠粉针，所述头孢米诺钠粉针的纯化工艺如下：（1）取一定量的羟丙基二淀粉磷酸酯分散于质量倍数2.5倍的水中，然后依次加入羟丙基二淀粉磷酸酯质量0.8%的磷酸三丁酯和5%的组氨酸，乳化分散，然后加入羟丙基二淀粉磷酸酯质量0.6%的环氧氯丙烷，分散均匀后，将体系调节至碱性，并升温至48℃，反应5.5h后，降温过滤，并用水清洗2次，制得干粉；（2）将头孢米诺钠粗品溶于2.5倍质量二氯甲烷:乙醇:水体积比为4:1:0.2的混合溶剂，溶解完全后，加入头孢米诺钠质量倍数1.5倍的第（1）步制得的干粉，充分吸附后，减压蒸馏出溶剂，制得负载干粉；（3）取第（2）步制得的负载干粉质量18倍的大孔树脂bs-30，分散于水中，依次加入树脂质量0.8%的蔗糖硬脂酸酯和0.2%的kh-792偶联剂，将体系调节至酸性，反应0.6h后，用水清洗2次，然后装柱，得层析柱；（4）将第（2）步制得的负载干粉置于层析柱上层，首先以体积比为55%的乙醇水溶液作为流动相，弃去层析液，直至有头孢米诺钠开始层析出来；然后更换体积比为15%的乙醇水溶液作为流动相，收集层析液，直至头孢米诺钠层析完全；将收集的层析液冷冻干燥制得头孢米诺钠纯品。
16.第（2）步所述的减压蒸馏工艺为：温度32℃，真空度为-0.095mpa。
17.实施例5一种注射用头孢米诺钠粉针，所述头孢米诺钠粉针的纯化工艺如下：（1）取一定量的羟丙基二淀粉磷酸酯分散于质量倍数6倍的水中，然后依次加入羟丙基二淀粉磷酸酯质量1.5%的磷酸三丁酯和10%的组氨酸，乳化分散，然后加入羟丙基二淀粉磷酸酯质量2.5%的环氧氯丙烷，分散均匀后，将体系调节至碱性，并升温至60℃，反应2h
后，降温过滤，并用水清洗6次，制得干粉；（2）将头孢米诺钠粗品溶于5.5倍质量二氯甲烷:乙醇:水体积比为1.6:1:0.7的混合溶剂，溶解完全后，加入头孢米诺钠质量倍数3.2倍的第（1）步制得的干粉，充分吸附后，减压蒸馏出溶剂，制得负载干粉；（3）取第（2）步制得的负载干粉质量35倍的大孔树脂bs-30，分散于水中，依次加入树脂质量2.5%的蔗糖硬脂酸酯和0.8%的kh-792偶联剂，将体系调节至酸性，反应2.5h后，用水清洗6次，然后装柱，得层析柱；（4）将第（2）步制得的负载干粉置于层析柱上层，首先以体积比为35%的乙醇水溶液作为流动相，弃去层析液，直至有头孢米诺钠开始层析出来；然后更换体积比为4%的乙醇水溶液作为流动相，收集层析液，直至头孢米诺钠层析完全；将收集的层析液冷冻干燥制得头孢米诺钠纯品。
18.第（2）步所述的减压蒸馏工艺为：温度42℃，真空度为-0.086mpa。
19.对比例1以头孢米诺钠粗品作为对照品。
20.对比例2一种注射用头孢米诺钠粉针，其直接以头孢米诺钠溶液上柱，其纯化工艺中层析柱与层析工艺同实施例2。
21.对比例3一种注射用头孢米诺钠粉针，所述头孢米诺钠粉针的纯化工艺无第（1）步，直接以羟丙基二淀粉磷酸酯作为干粉，其余同实施例2。
22.对比例4一种注射用头孢米诺钠粉针，所述头孢米诺钠粉针的纯化工艺第（1）步中以羟丙基淀粉替代羟丙基二淀粉磷酸酯，其余同实施例2。
23.对比例5一种注射用头孢米诺钠粉针，所述头孢米诺钠粉针的纯化工艺第（1）步中未添加磷酸三丁酯，其余同实施例2。
24.对比例6一种注射用头孢米诺钠粉针，所述头孢米诺钠粉针的纯化工艺第（1）步中以等量甘氨酸替代组氨酸，其余同实施例2。
25.对比例7一种注射用头孢米诺钠粉针，所述头孢米诺钠粉针的纯化工艺第（1）步具体如下：（1）取一定量的羟丙基二淀粉磷酸酯分散于质量倍数2.5倍的水中，然后依次加入羟丙基二淀粉磷酸酯质量0.8%的磷酸三丁酯和5%的组氨酸，乳化分散，然后加入羟丙基二淀粉磷酸酯质量0.6%的环氧氯丙烷，分散均匀后，将体系调节至碱性，并升温至48℃，反应5.5h后，降温过滤，并用水清洗2次，制得干粉；其余同实施例2。
26.对比例8一种注射用头孢米诺钠粉针，所述头孢米诺钠粉针的纯化工艺无第（3）步，直接以大孔树脂bs-30制得层析柱，其余同实施例2。
27.对比例9
一种注射用头孢米诺钠粉针，所述头孢米诺钠粉针的纯化工艺第（3）步中以大孔树脂x5替代大孔树脂bs-30，其余同实施例2。
28.对比例10一种注射用头孢米诺钠粉针，所述头孢米诺钠粉针的纯化工艺第（3）步中以kh550替代kh-792，其余同实施例2。
29.对比例11一种注射用头孢米诺钠粉针，所述头孢米诺钠粉针的纯化工艺第（3）步具体如下：（3）取第（2）步制得的负载干粉质量35倍的大孔树脂bs-30，分散于水中，依次加入树脂质量2.5%的蔗糖硬脂酸酯和0.8%的kh-792偶联剂，将体系调节至酸性，反应2.5h后，用水清洗6次，然后装柱，得层析柱；其余同实施例2。
30.对比例12一种注射用头孢米诺钠粉针，所述头孢米诺钠粉针的纯化工艺第（4）步以6%的乙醇水溶液作为流动相一次性收集层析液，其余同实施例2。
31.检测分析：1、头孢米诺钠粉针测试（1）收率：收率=制得的头孢米诺钠纯品/头孢米诺钠粗品*100%。
32.（2）含量测定：按照《中国药典》通则0512：《高效液相色谱法》测定各实施例与对比例制得头孢米诺钠粉针的含量，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，检测波长为254nm，按外标法以峰面积计算供试品中c
16h21
n7o7s3的含量；《中国药典》标准为：按无水物计算，含头孢米诺c
16h21
n7o7s3不得少于91.0%。
33.（3）不溶性微粒：按照《中国药典》通则0903：《不溶性微粒检查法》测定各实施例与对比例制得头孢米诺钠粉针的不溶性微粒：取本品3份，每份2.0g，加微粒检查用水制成每1ml中约含30mg的溶液；《中国药典》标准为：每1g样品中含10μm及10μm以上的微粒不得过6000粒，含25μm及25μm以上的微粒不得过600粒。
34.（4）细菌内毒素：按照《中国药典》通则1143：《细菌内毒素检查法》测定各实施例与对比例制得头孢米诺钠粉针中细菌内毒素的含量；《中国药典》标准为：每1mg头孢米诺中含细菌内毒素的量应小于0.050eu。
35.2、疼痛感对比试验：取25-30g小白鼠，取上述实施例与对比例制得的头孢米诺钠粉针各1g，溶于20ml注射用水，按20mg/kg的用量皮下注射头孢米诺钠注射液，观察小白鼠是否会发生扭体反应，根据注射时小鼠发生扭体反应的几率以及注射后5min内发生抽动反应的几率来判断注射过程中疼痛感的强弱，每个样品重复100次试验；结果如下：
最后：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。