含香豆素的连接子及含该连接子的抗体偶联药物

技术特征：
1.式i所示化合物或其几何或光学异构体、盐、水合物、溶剂化物或多晶型物，其中，r为h或c
1-4
烷基；优选地，r为h、甲基、乙基、正丙基或正丁基；优选地，r为h、甲基、乙基或正丙基；优选地，r为h、甲基或乙基；优选地，r为h或甲基；优选地，r为甲基；优选地，式i所示化合物选自：2.权利要求1所述的化合物或其几何或光学异构体、盐、水合物、溶剂化物或多晶型物作为荧光探针的用途，或者在制备抗体偶联药物中的用途。3.式ii所示化合物或其几何或光学异构体、盐、水合物、溶剂化物或多晶型物，其中：b为x为-(ch2)
m
o(ch2)
n-，-(ch2)
m
o(ch2)
n-c(o)-，-(ch2)
m-c(o)nh-(ch2)
n-，-(ch2)
m-c(o)nh-(ch2ch2o)
n-ch
2-ch
2-c(o)-，-(ch2ch2o)
m-(ch2)
n-c(o)-，-(ch2)
m-(ch2ch2o)
n-c(o)-，-(och2ch2)
m-，-(ch2)
m-，-(ch2)
m-c(o)-，
l为r为h或c
1-4
烷基；z为羟基，卤素(例如氟、氯、溴、碘)或m为1、2、3、4、5、6、7、8或9(例如5)；n为1、2、3、4、5、6、7、8或9(例如2、4、8)；p为0、1、2、3或4；r1为氢、氟、氯、溴、碘、c
1-4
烷基、硝基或c
1-4
烷氧基。4.权利要求3所述的化合物或其几何或光学异构体、盐、水合物、溶剂化物或多晶型物，其特征在于以下i)～xii)中的任意一项或多项：i)b为ii)b为iii)x为-(ch2)
m-c(o)-或-(ch2)
m-c(o)nh-(ch2ch2o)
n-ch
2-ch
2-c(o)-，其中m和n的定义如权利要求3所述；iv)x为-(ch2)
5-c(o)-，(ch2)
5-c(o)nh-(ch2ch2o)
2-ch
2-ch
2-c(o)-，(ch2)
5-c(o)nh-(ch2ch2o)
4-ch
2-ch
2-c(o)-，(ch2)
5-c(o)nh-(ch2ch2o)
6-ch
2-ch
2-c(o)-或(ch2)
5-c(o)nh-(ch2ch2o)
8-ch
2-ch
2-c(o)-；v)l为vi)l为vii)r为h、甲基、乙基、正丙基或正丁基；viii)r为h、甲基、乙基或正丙基；ix)r为h、甲基或乙基；
x)r为h或甲基；xi)r为甲基；xii)z为oh或5.权利要求3所述的化合物或其几何或光学异构体、盐、水合物、溶剂化物或多晶型物，其中所述化合物选自：
6.权利要求3至5中任一项的化合物或其几何或光学异构体、盐、水合物、溶剂化物或多晶型物在制备抗体偶联药物中的用途。7.式iii所示的化合物或其几何或光学异构体、盐、水合物、溶剂化物或多晶型物其中：b为x为-(ch2)
m
o(ch2)
n-，-(ch2)
m
o(ch2)
n-c(o)-，-(ch2)
m-c(o)nh-(ch2)
n-，-(ch2)
m-c(o)nh-(ch2ch2o)
n-ch
2-ch
2-c(o)-，-(ch2ch2o)
m-(ch2)
n-c(o)-，-(ch2)
m-(ch2ch2o)
n-c(o)-，-(och2ch2)
m-，-(ch2)
m-，-(ch2)
m-c(o)-，m为1、2、3、4、5、6、7、8或9(例如5)；n为1、2、3、4、5、6、7、8或9(例如2、4、8)；l为r为h或c
1-4
烷基；d为0或1；c为活性化合物，选自药物，细胞毒素，检测试剂，诊断试剂或靶向载体；优选地，b为细胞毒素，抗肿瘤药物，抗病毒药物，抗感染药物或免疫调节剂药物；进一步优选地，b为细胞毒素，例如微管蛋白抑制剂、dna烷化剂、dna嵌合剂、酶抑制剂、抗代谢药物、肽或核苷酸；c通过活性化合物分子中的n原子或o原子偶联至羰基(即位点*)或z基团。8.根据权利要求7所述化合物或其几何或光学异构体、盐、水合物、溶剂化物或多晶型物，其特征在于以下i)～xiii)中的任意一项或多项：i)b为ii)b为
iii)x为-(ch2)
m-c(o)-或-(ch2)
m-c(o)nh-(ch2ch2o)
n-ch
2-ch
2-c(o)-，其中m和n的定义如权利要求7所述；iv)x为-(ch2)
5-c(o)-，(ch2)
5-c(o)nh-(ch2ch2o)
2-ch
2-ch
2-c(o)-，(ch2)
5-c(o)nh-(ch2ch2o)
4-ch
2-ch
2-c(o)-，(ch2)
5-c(o)nh-(ch2ch2o)
6-ch
2-ch
2-c(o)-或(ch2)
5-c(o)nh-(ch2ch2o)
8-ch
2-ch
2-c(o)-；v)l为vi)l为vii)r为h、甲基、乙基、正丙基或正丁基；viii)r为h、甲基、乙基或正丙基；ix)r为h、甲基或乙基；x)r为h或甲基；xi)r为甲基；xii)c选自：奥里斯他汀(auristatin)，单甲基奥里斯他汀e(mmae)，美登木素(maytansine)或其衍生物(例如类美登木素、dm1、dm3、dm4)，紫杉醇，卡里奇霉素，倍癌霉素，多柔比星，喜树碱，pbd(pyrrolobenzodiazepines)类细胞毒素及其衍生物；xiii)c为单甲基奥里斯他汀e(mmae)。9.根据权利要求7或8所述化合物或其几何或光学异构体、盐、水合物、溶剂化物或多晶型物，其中所述化合物选自：
其中c的定义如权利要求7或8所述，优选地，所述化合物选自：
10.权利要求7至9中任一项的所述的化合物或其几何或光学异构体、盐、水合物、溶剂化物或多晶型物在制备抗体偶联药物中的用途。11.式ⅳ所示化合物或其几何或光学异构体、盐、水合物、溶剂化物或多晶型物，其中：x为-(ch2)
m
o(ch2)
n-，-(ch2)
m
o(ch2)
n-c(o)-，-(ch2)
m-c(o)nh-(ch2)
n-，-(ch2)
m-c(o)nh-(ch2ch2o)
n-ch
2-ch
2-c(o)-，-(ch2ch2o)
m-(ch2)
n-c(o)-，-(ch2)
m-(ch2ch2o)
n-c(o)-，-(och2ch2)
m-，-(ch2)
m-，-(ch2)
m-c(o)-，m为1、2、3、4、5、6、7、8或9(例如5)；
n为1、2、3、4、5、6、7、8或9(例如2、4、8)；l为r为h或c
1-4
烷基；c为活性化合物，选自药物，细胞毒素，检测试剂，诊断试剂或靶向载体；优选地，b为细胞毒素，抗肿瘤药物，抗病毒药物，抗感染药物或免疫调节剂药物；进一步优选地，b为细胞毒素，例如微管蛋白抑制剂、dna烷化剂、dna嵌合剂、酶抑制剂、抗代谢药物、肽或核苷酸；c通过活性化合物分子中的n原子或o原子偶联至羰基(即位点*)或z基团；d为0或1；a为靶向化合物，选自蛋白、抗体、多肽、酶和小分子；e为1至8之间的数。12.权利要求11所述化合物或其几何或光学异构体、盐、水合物、溶剂化物或多晶型物，其特征在于以下i)～xvi)中的任意一项或多项：i)x为-(ch2)
m-c(o)-或-(ch2)
m-c(o)nh-(ch2ch2o)
n-ch
2-ch
2-c(o)-，其中m和n的定义如权利要求11所述；ii)x为-(ch2)
5-c(o)-，(ch2)
5-c(o)nh-(ch2ch2o)
2-ch
2-ch
2-c(o)-，(ch2)
5-c(o)nh-(ch2ch2o)
4-ch
2-ch
2-c(o)-，(ch2)
5-c(o)nh-(ch2ch2o)
6-ch
2-ch
2-c(o)-，(ch2)
5-c(o)nh-(ch2ch2o)
8-ch
2-ch
2-c(o)-；iii)l为iv)l为v)r为h、甲基、乙基、正丙基或正丁基；vi)r为h、甲基、乙基或正丙基；vii)r为h、甲基或乙基；viii)r为h或甲基；ix)r为甲基；x)c选自：奥里斯他汀(auristatin)，单甲基奥里斯他汀e(mmae)，美登木素(maytansine)或其衍生物(例如类美登木素、dm1、dm3、dm4)，紫杉醇，卡里奇霉素，倍癌霉素，多柔比星，喜树碱，pbd(pyrrolobenzodiazepines)类细胞毒素及其衍生物；xi)c为单甲基奥里斯他汀e(mmae)；
xii)a是以巯基为偶联位点的单克隆抗体，或以巯基为偶联位点的定点突变或修饰的单克隆抗体，xiii)a通过靶向化合物分子中的s原子偶联至位点#上；xiv)a选自：抗her2人源化单克隆抗体mil40、曲妥珠单抗(herceptin)，帕妥珠单抗(perjeta)，西妥昔单抗(erbitux)，帕尼单抗(vectibix)，利妥昔单抗(rituxan)，阿仑单抗(campath)，替伊莫单抗(zevalin)，托西莫单抗(bexxar)，奥法木单抗(arzerra)，贝伐单抗(avastin)，伊匹单抗(yervoy)，地诺单抗(xgeva)，派姆单抗(keytruda)，纳武单抗(opdivo)，avelumab(bavencio)，atezolizumab(tecentriq)，durvalumab(imfinzi)，sacituzumab，rovalpituzumab，及其生物类似物，xv)a为抗her2人源化单克隆抗体mil40；xvi)e为2至7之间的数，优选地，e为3至6之间的数或4至5之间的数，更优选地，e约为4。13.权利要求11或12所述化合物或其几何或光学异构体、盐、水合物、溶剂化物或多晶型物，其中所述化合物选自：
其中a、c、e的定义如权利要求11或12所述；优选地，所述化合物选自：
其中a、e的定义如权利要求11或12所述；优选地，所述化合物选自：
其中e的定义如权利要求11或12所述，
为抗体，优选为单克隆抗体(mab)，进一步优选为抗her2人源化单克隆抗体mil40。14.制备权利要求1所述的式i所示化合物或其几何或光学异构体、盐、水合物、溶剂化物或多晶型物的方法，包括：还原式i-g所示化合物，得到式i所示化合物；优选地，用水合肼和三氯化铁还原式i-g所示化合物。15.制备权利要求3-5中任意一项所述的式ii所示化合物或其几何或光学异构体、盐、水合物、溶剂化物或多晶型物的方法，包括：1)使式i-a所示化合物与式i所示化合物反应，得到式i-b所示化合物；2)使式i-b所示化合物脱去fmoc保护基，得到式i-c所示化合物；3)使式i-c所示化合物与式i所示化合物反应，得到式i-d所示化合物；4)使i-d所示化合物与式ii所示化合物反应，得到式ii所示化合物，其中r、b、x、l、z的定义如权利要求3-5中任意一项所述，r’为h或其中r1和p的定义如权利要求3-5中任意一项所述。16.制备权利要求7-9中任意一项所述的式iii所示化合物或其几何或光学异构体、盐、水合物、溶剂化物或多晶型物的方法，包括：
使式ii所示化合物与c代表的活性化合物反应，得到式iii所示化合物，其中r、b、x、l、z、c、d的定义如权利要求7-9中任意一项所述。17.制备权利要求11-13中任意一项所述的式iv所示化合物或其几何或光学异构体、盐、水合物、溶剂化物或多晶型物的方法，包括：使式iii所示化合物与a反应，得到式iv所示的化合物，优选地，所述反应在ph＝5～10，温度为0～40℃条件下进行；其中r、x、l、z、c、d、a的定义如权利要求11-13中任意一项所述，b为18.药物组合物，其包含至少一种权利要求11至13中任一项所述的化合物或其几何或光学异构体、盐、水合物、溶剂化物或多晶型物，以及一种或多种药用载体或赋形剂，优选地，其中所述的化合物或其几何或光学异构体、盐、水合物、溶剂化物或多晶型物以诊断或治疗的有效量存在。19.权利要求11至13中任一项所述的化合物或其几何或光学异构体、盐、水合物、溶剂化物或多晶型物在制备用于诊断和/或治疗疾病或病症的药物中的用途，其中所述疾病或病症选自肿瘤、感染性疾病、血液学疾病、代谢性疾病、炎症，优选地，所述肿瘤选自癌症、淋巴瘤、淋巴样肿瘤、母细胞瘤、肉瘤和白血病，优选地，所述癌症选自：乳腺癌(例如，her2阳性的乳腺癌)；鳞状细胞癌(例如，上皮鳞状细胞癌)；肺癌，包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺的腺癌和肺的鳞癌；腹膜癌；肝癌；胃癌；胃肠癌；膜腺癌；胶质母细胞瘤；宫颈癌；卵巢癌；肝癌；膀肮癌；尿道癌；肝细胞瘤；乳腺癌；肠癌；结肠癌；直肠癌；结肠直肠癌；子宫内膜癌；子宫癌；唾液腺癌；肾癌或肾癌；前列腺癌；外阴癌；甲状腺癌；肝癌；肛门癌；阴茎癌；黑色素瘤；多发性骨髓瘤和b细胞淋巴瘤；脑癌；胆囊癌；食管癌；胆管癌；头颈癌和相关转移瘤。

技术总结
本发明涉及式I所示化合物或其几何或光学异构体、盐、水合物、溶剂化物或多晶型物，含有该化合物的连接子，及含有该连接子的抗体偶联药物，还涉及这些化合物的制备方法以及这些化合物用于成像、诊断和/或治疗疾病或病症的用途。途。途。途。


技术研发人员：周辛波 肖典 樊士勇 李松 钟武 郑志兵 肖军海 李行舟 谢菲 赵磊 曹瑞源
受保护的技术使用者：中国人民解放军军事科学院军事医学研究院
技术研发日：2021.11.26
技术公布日：2022/6/10