一种GLP-1R激动剂及其在医药上的应用的制作方法

一种glp-1r激动剂及其在医药上的应用
技术领域
1.本发明涉及一种通式(i)所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在制备治疗糖尿病相关药物中的应用。


背景技术：

2.糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两者兼有引起。糖尿病时长期存在的高血糖，导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍，主要分为两种类型。1型糖尿病：胰岛b细胞破坏导致胰岛素绝对缺乏。2型糖尿病：胰岛素抵抗为主伴胰岛素相对性缺乏或胰岛素分泌受损为主伴胰岛素抵抗。
3.针对2型糖尿病的药物可分为六大类(胰岛素，促胰岛素分泌类，双胍类，葡萄糖苷酶抑制剂，噻唑烷二酮类，sglt2抑制剂)，每一类通过不同的主要机制起作用。然而，除了glp
‑ꢀ
1受体激动剂和sglt2抑制剂外，这些药物的疗效有限，不能解决最重要的问题，即细胞功能下降和相关的肥胖。
4.glp-1是一种30氨基酸的长肠促胰岛素激素，由肠内的l细胞分泌。glp-1以生理和葡萄糖依赖的方式刺激胰岛素分泌，减少胰高血糖素分泌，抑制胃排空，减少食欲，刺激β细胞增殖。在非临床实验中，glp-1通过刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌重要基因的转录和促进β细胞新生来促进β细胞的持续能力。在健康人中，glp-1在调节餐后血液中起着重要作用，通过刺激胰腺的葡萄糖依赖性胰岛素分泌而导致周围葡萄糖吸收增加。glp-1也抑制胰高血糖素的分泌，导致肝葡萄糖输出减少。此外，glp-1延缓胃排空，减缓小肠运动，延缓食物吸收。
5.glp-1受体激动剂，如glp-1、利拉鲁肽和exendin-4，都为多肽类药物，多用于注射。小分子glp-1受体激动剂由于其口服生物利用度较高的潜力，成为近年来药物开发的热点。


技术实现要素：

6.本发明的目的在于提供一种可以激动glp-1受体的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在制备治疗糖尿病相关药物中的应用。
7.本发明的化合物具有良好的激动glp-1受体活性、良好的药代性能和生物利用度、具有口服性能和良好的安全性。
8.本发明提供一种化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，化合物选自通式(a)所示的化合物，其中，
[0009][0010]
在一些实施方案中，环e选自环b’或者
[0011]
在一些实施方案中，通式(a)选自下述通式(i)或(ii)所示的化合物，其中，
[0012][0013][0014]
在一些实施方案中，a1、a2、a3、a4各自独立地选自n或cra；
[0015]
在一些实施方案中，a1、a2、a3、a4各自独立地选自n或ch；
[0016]
在一些实施方案中，a5、a6各自独立地选自n或c；
[0017]
在一些实施方案中，a4选自n，a1、a2、a3各自独立地选自n或cra；
[0018]
在一些实施方案中，a4选自n，a1、a2、a3各自独立地选自n或ch；
[0019]
在一些实施方案中，a5、a4选自n，a6选自c，a1、a2、a3各自独立地选自n或 cra；
[0020]
在一些实施方案中，a5、a4选自n，a6选自c，a1、a2、a3中任其一选自n，剩余选自cra；
[0021]
在一些实施方案中，a6、a4选自n，a5选自c，a1、a2、a3各自独立地选自n或 cra；
[0022]
在一些实施方案中，a6、a4选自n，a5选自c，a1、a2、a3中任其一选自n，剩余选自cra；
[0023]
在一些实施方案中，选自
[0024]
其上方连接r1，右边连接-cooh；
[0025]
在一些实施方案中，环b’选自两端通过碳原子连接的9-10元双杂芳环，所述的双杂芳环任选进一步被0至3个rb取代，所述的双杂芳环含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自 o、s、n的杂原子；
[0026]
在一些实施方案中，环b’选自两端通过碳原子连接的9元双杂芳环，所述的双杂芳环任选进一步被0至3个rb取代，所述的双杂芳环含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自 o、s、n的杂原子；
[0027]
在一些实施方案中，b1或b4各自独立地选自n或c；
[0028]
在一些实施方案中，b2、b3、b5或b6各自独立地选自键、n、o、s、c(＝o)或c，环b 任选进一步被0、1、2、3个rb取代；条件是b2、b3、b5和b6均不选自键时，b1、b2、 b3、b4、b5或b6中至少有2个选自n的杂原子，且b2、b3、b5和b6中至少有1个选自n 的杂原子；条件是b1或b4中任一项选自n时，b2、b3、b5和b6中任一项选自键时，其余三个中至少有1个选自n、o、s、的杂原子；
[0029]
在一些实施方案中，环b选自6元杂芳环，b1、b2、b3、b4、b5或b6中有2个选自n的杂原子，且b2、b3、b5和b6中至少有1个选自n的杂原子，环b任选进一步被0、1、2、3 个rb取代；
[0030]
在一些实施方案中，环b选自5元杂芳环，b2、b3、b5和b6中至少有1个选自n、o、s的杂原子，环b任选进一步被0、1、2个rb取代，所述的杂芳环含有1至3个选自o、s、 n的杂原子；
[0031]
在一些实施方案中，选自取代的或者未取代的如下基团之一：选自取代的或者未取代的如下基团之一：选自取代的或者未取代的如下基团之一：当被取代时，任选进一步被0、1、2个rb取代，其左边与环c直接相连；
[0032]
在一些实施方案中，环b’选自取代的或者未取代的如下基团之一：选自取代的或者未取代的如下基团之一：选自取代的或者未取代的如下基团之一：当被取代时，任选进一步被0、1、2、3个rb取代，其左边与环c直接相连；
[0033]
在一些实施方案中，选自选自选自其左边与环c直接相连；
[0034]
在一些实施方案中，环b’选自选自选自其左边与环c直接相连；
[0035]
在一些实施方案中，环c选自c
6-10
碳环、6至10元杂环、c
6-10
芳环或6至10元杂芳环，
所述的碳环、杂环、芳环或杂芳环任选进一步被0、1、2、3个rc取代，所述的杂环或杂芳环含有1、2、3个选自o、s、n的杂原子；
[0036]
在一些实施方案中，环c选自苯环、6元杂芳环、5元环并5元稠合杂芳环、5元环并6 元稠合杂芳环、6元环并6元稠合杂芳环，所述苯环或杂芳环任选进一步被0、1、2、3个rc取代，所述的杂芳环含有1、2、3个选自o、s、n的杂原子；
[0037]
在一些实施方案中，环c选自取代或非取代的以下基团之一：苯环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环或三嗪环，当被取代时，任选进一步被0、1、2、3个rc取代；
[0038]
在一些实施方案中，环c选自取代的或者未取代如下基团之一：苯环、在一些实施方案中，环c选自取代的或者未取代如下基团之一：苯环、当被取代时，任选进一步被0、1、2或3个rc取代，其左边与l相连接；
[0039]
在一些实施方案中，环c选自取代的或者未取代如下基团之一：环c选自取代的或者未取代如下基团之一：当被取代时，任选进一步被1、2个rc取代，其左边与l相连接；
[0040]
在一些实施方案中，选自其右边与环b相连接，其中的苯环任选进一步被1、2或3个rc取代；
[0041]
在一些实施方案中，选自其右边与环b相连接，其中的苯环任选进一步被1、2个rc取代；
[0042]
在一些实施方案中，环d选自6至10元芳环或5至12元杂芳环，所述芳环或杂芳环任选进一步被0、1、2、3或4个rd取代，所述的杂芳环含有1、2、3或4个选自o、s、n的杂原子；
[0043]
在一些实施方案中，环d选自苯环、萘环、5至6元杂芳环、5元环并5元稠合杂芳环、 5元环并6元稠合杂芳环或6元环并6元稠合杂芳环，所述苯环、萘环或杂芳环任选进一步被 0、1、2、3或4个rd取代，所述的杂芳环含有1、2、3或4个选自o、s、n的杂原子；
[0044]
在一些实施方案中，环d选自取代或非取代的以下基团之一：苯环、萘环、吡咯环、吡唑环、吡啶环、呋喃环、噻吩环、咪唑环、噻唑环、噁唑环、异噻唑环、异噁唑环、三唑环、噁二唑环、噻二唑环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环或三嗪环，当被取代时，任选进一步被0、1、2、 3或4个rd取代；
[0045]
在一些实施方案中，环d选自取代或非取代的以下基团之一：苯环、吡唑环、吡啶环、噻吩环、咪唑环、噻唑环、噁唑环、异噻唑环、异噁唑环、三唑环、噁二唑环、噻二唑环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环或三嗪环，当被取代时，任选进一步被0、1或2个rd取代；
[0046]
在一些实施方案中，环d选自取代或非取代的苯环，当被取代时，任选进一步被1或2个 rd取代；
[0047]
在一些实施方案中，l选自键、o、s、-nr
l-、-c(r
l
)
2-、-c(r
l
)
2-c(r
l
)
2-、-y
‑ꢀ
c(r
l
)
2-、-c(r
l
)
2-y-、-y-c(r
l
)
2-c(r
l
)
2-、-c(r
l
)
2-c(r
l
)
2-y-或-c(r
l
)
2-y-c(r
l
)
2-；
[0048]
在一些实施方案中，l选自键、o、s、-nr
l-、-chr
l-、-chr
l-chr
l-、-y-chr
l-、
ꢀ‑
chr
l-y-、-c(r
l
)
2-y-、-y-chr
l-chr
l-、-chr
l-chr
l-y-或-chr
l-y-chr
l-；
[0049]
在一些实施方案中，l选自-y-chr
l-、-chr
l-y-、-y-chr
l-chr
l-、-chr
l-chr
l
‑ꢀ
y-或-chr
l-y-chr
l-；
[0050]
在一些实施方案中，l选自-c(r
l
)
2-y-、-y-chr
l-、-chr
l-y-，其右边与环c相连接；
[0051]
在一些实施方案中，l选自-c(r
l
)
2-o-、-chr
l-o-，其右边与环c相连接；
[0052]
在一些实施方案中，l选自-ch
2-o-，其右边与环c相连接；
[0053]
在一些实施方案中，y选自o、s或-nr
l-；
[0054]
在一些实施方案中，r
l
各自独立地选自h、卤素、sh、cn、oh、nh2、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
3-6
环烷基，所述的烷基、环烷基或烷氧基任选进一步被0、1、2、3或4个选自h、卤素、＝o、oh、cn、nh2、c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基或c
1-6
烷氧基的取代基所取代；
[0055]
在一些实施方案中，r
l
独立地选自h、卤素、cn、oh、sh、nh2、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、c
3-6
环烷基，所述的烷基、环烷基或烷氧基任选进一步0、1、2、3或4个选自h、卤素、＝o、oh、cn、nh2、c
1-4
烷基、c
3-6
环烷基或c
1-4
烷氧基的取代基所取代；
[0056]
在一些实施方案中，r
l
各自独立地选自h、f、cl、cn、cf3、oh、nh2、甲基、乙基、丙基、cf3、-ch2f、-chf2、1、2、3个f取代的乙基、羟甲基、羟乙基、氰基取代的甲基、氰基取代的乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基；
[0057]
在一些实施方案中，r
l
各自独立地选自h、f、甲基、乙基或丙基；
[0058]
在一些实施方案中，r1选自h、卤素、oh、-sh、cf3、cn、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、
‑ꢀc1-3
亚烷基-z-c
0-3
亚烷基-r
1a
、c
0-4
亚烷基-r
1a
或-n(r
1b
)2，所述烷基、烷氧基、亚烷基任选进一步被0、1、2、3、4个选自h、卤素、＝o、cn、oh、-n(r
1b
)2、c
1-6
烷基、卤素取代的c
1-6
烷基、羟基取代的c
1-6
烷基、氰基取代的c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
3-6
环烷基、3至6元杂环烷基、5至10元杂芳基的取代基取代，所述的杂环烷基或杂芳基含有1、2、3个选自o、s、 n的杂原子；
[0059]
在一些实施方案中，r1选自h、卤素、oh、-sh、cf3、cn、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、
‑ꢀc1-2
亚烷基-z-c
0-2
亚烷基-r
1a
、c
0-4
亚烷基-r
1a
或-n(r1b)2，所述烷基、烷氧基、亚烷基任选进一步被0、1、2、3、4个选自h、卤素、＝o、cn、oh、-n(r
1b
)2、c
1-4
烷基、卤素取代的c
1-4
烷基、羟基取代的c
1-4
烷基、氰基取代的c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、c
3-6
环烷基、3至6元杂环烷基、5至6元杂芳基的取代基所取代，所述的杂环烷基或杂芳基含有1、2、3个选自o、s、 n的杂原子；
[0060]
在一些实施方案中，r1选自h、f、cl、oh、cn、cf3、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、-亚乙基-z-亚甲基-r
1a
、-亚乙基-z-亚乙基-r
1a
、-亚乙基-z-r
1a
、r
1a
、-亚甲基-r
1a
、-亚乙基-r
1a
或-n(r
1b
)2，所述甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、亚甲基、亚乙基任选进一步被0、1、2、3个选自h、f、cl、＝o、cn、oh、-n(r
1b
)2、甲基、乙基、丙基、cf3、-ch2f、
ꢀ‑
chf2、1、2、3个f取代的乙基、羟甲基、羟乙基、氰基取代的甲基、氰基取代的乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢-2h-吡喃基、二氧戊环基、二氧六环基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、噁唑烷基、噁嗪烷基、吗啉基、
六氢嘧啶基、哌嗪基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、异噻唑基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基的取代基所取代；
[0061]
在一些实施方案中，r1选自h、cn、cf3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-亚乙基-z-亚甲基-r
1a
、-亚乙基-z-亚乙基-r
1a
、-亚乙基-z-r
1a
、r
1a
或-亚甲基-r
1a
；
[0062]
在一些实施方案中，r1选自选自
[0063]
在一些实施方案中，z选自键、n(r
1b
)、o或s；
[0064]
在一些实施方案中，z选自nh、n(ch3)或o；
[0065]
在一些实施方案中，r
1a
选自c
3-8
环烷基、3至8元杂环烷基、6至10元芳基或5至12 元杂芳基，所述环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选进一步被0、1、2、3或4个选自h、卤素、＝o、oh、cn、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基或-n(r
1b
)2取代，所述烷基、烷氧基任选进一步被0、1、2、3或4个选自h、卤素、＝o、cn、oh、-n(r
1b
)2、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
3-6
环烷基的取代基所取代，所述的杂环烷基或杂芳基含有1、2或3个选自o、s、n的杂原子；
[0066]
在一些实施方案中，r
1a
选自c
3-6
环烷基、3至6元杂环烷基、苯基或5至6元杂芳基，所述环烷基、杂环烷基、苯基、杂芳基任选进一步被0、1、2、3或4个选自h、卤素、＝o、oh、cn、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基或-n(r
1b
)2的取代基所取代，所述烷基、烷氧基任选进一步被 0、1、2、3或4个选自h、卤素、＝o、cn、oh、-n(r
1b
)2、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、c
3-6
环烷基的取代基所取代，所述的杂环烷基或杂芳基含有1、2或3个选自o、s、n的杂原子；
[0067]
在一些实施方案中，r
1a
选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢-2h-吡喃基、二氧戊环基、二氧六环基、二氧六环基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、噁唑烷基、噁嗪烷基、吗啉基、六氢嘧啶基、哌嗪基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、异噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或苯基，所述r
1a
任选进一步被0、 1、2或3个选自h、f、＝o、oh、cn、甲基、乙基、丙基、cf3、-ch2f、-chf2、1、2或3 个f取代的乙基、羟甲基、羟乙基、氰基取代的甲基、氰基取代的乙基、甲氧基、乙氧基或
‑ꢀ
n(r
1b
)2的取代基所取代；
[0068]
在一些实施方案中，r
1a
选自环丁基、环氧乙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、 1,2,4-噁二唑基、异噻唑基、嘧啶基，所述r
1a
任选进一步被0、1、2或3个选自h、f、cn、甲基、乙基、丙基、cf3、甲氧基、乙氧基的取代基所取代；
[0069]
在一些实施方案中，r
1b
各自独立地选自h、c
1-6
烷基，所述烷基进一步被0、1、2或3个选自h、卤素、＝o、cn、oh、nh2、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基或c
3-6
环烷基的取代基所取代；
[0070]
在一些实施方案中，r
1b
各自独立地选自h、c
1-4
烷基，所述烷基进一步被0、1、2或3个选自h、卤素、＝o、cn、oh、-nh2、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基或c
3-6
环烷基的取代基取代；
[0071]
在一些实施方案中，r
1b
各自独立地选自h、甲基、乙基或异丙基；
[0072]
在一些实施方案中，r2各自独立的选自h或c
1-6
烷基；
[0073]
在一些实施方案中，r2各自独立的选自h或c
1-4
烷基；
[0074]
在一些实施方案中，r2各自独立的选自h、甲基或乙基；
[0075]
在一些实施方案中，r2选自氢；
[0076]
在一些实施方案中，ra、rb、rc或rd各自独立地选自h、卤素、＝o、cn、cf3、oh、
ꢀ‑
sh、nh2、-n(c
1-6
烷基)2、-nhc
1-6
烷基、c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基或c
1-6
烷氧基，所述的烷基、环烷基或烷氧基任选进一步0、1、2、3、4个选自h、卤素、＝o、oh、cn、nh2、c
1-6
烷基、卤素取代的c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基或c
1-6
烷氧基的取代基所取代；
[0077]
在一些实施方案中，ra、rb、rc或rd各自独立地选自h、卤素、＝o、cn、cf3、oh、-sh、nh2、-n(c
1-4
烷基)2、-nhc
1-4
烷基、c
1-4
烷基、c
3-6
环烷基或c
1-4
烷氧基，所述的烷基、环烷基或烷氧基任选进一步0、1、2、3或4个选自h、卤素、＝o、oh、cn、nh2、c1‑ꢀ4烷基、c
3-6
环烷基或c
1-4
烷氧基的取代基所取代；
[0078]
在一些实施方案中，ra、rb、rc或rd各自独立地选自h、f、cl、＝o、cn、cf3、oh、 nh2、nhch3、n(ch3)2、甲基、乙基、丙基、-ch2f、-chf2、1、2或3个f取代的乙基、羟甲基、羟乙基、氰基取代的甲基、氰基取代的乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基或环戊基；
[0079]
在一些实施方案中，ra各自独立地选自h、f或cl；
[0080]
在一些实施方案中，rb各自独立地选自h、f、cl、oh、cn、nh2、nhch3、cf3、ch2f、 chf2、甲基、乙基、甲氧基或环丙基；
[0081]
在一些实施方案中，rc或rd各自独立地选自h、f、cl、＝o、oh、cn、nh2、cf3、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、环戊基、甲氧基或乙氧基；
[0082]
在一些实施方案中，rc各自独立地选自h、f、cl、cn、cf3、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
[0083]
在一些实施方案中，rd各自独立地选自h、f、cl、cn、cf3、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
[0084]
在一些实施方案中，两个rb、两个rc、两个rd、rc与r
l
、rd与r
l
，和与其相连的原子共同形成c
3-10
碳环或3至10元杂环，所述碳环或杂环进一步被0、1、2、3、4个h、卤素、＝o、oh、cn、nh2、c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基或c
1-6
烷氧基取代，所述烷基、环烷基、烷氧基任选进一步被0、1、2、3、4个选自h、卤素、＝o、oh、cn、nh2、c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基或c
1-6
烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1、2、3个选自o、s、n的杂原子；
[0085]
在一些实施方案中，两个rb、两个rc、两个rd、rc与r
l
、rd与r
l
，和与其相连的原子共同形成c
3-6
碳环或4至7元杂环，所述碳环或杂环任选进一步被0、1、2、3、4个选自 h、卤素、＝o、oh、cn、nh2、c
1-4
烷基、c
3-6
环烷基或c
1-4
烷氧基的取代基所取代，所述烷基、环烷基、烷氧基任选进一步被0、1、2、3、4个选自h、卤素、＝o、oh、cn、 nh2、c
1-4
烷基、c
3-6
环烷基或c
1-4
烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1、2、3个选自 o、s、n的杂原子；
[0086]
在一些实施方案中，rc与r
l
和与其相连的原子共同形成环戊烷基、环戊烯基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、1，3-二氧戊环基或1，4-氧杂庚烷基，所述的环戊烷基、环戊烯基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、1，3-二氧戊环基或1，4-氧杂庚烷基任选进一步被0至3 个选自h、f、cl、＝o、oh、cn、nh2、cf3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或环丙基的取代基所取代；
[0087]
在一些实施方案中，两个rb和与其相连的原子共同形成咪唑基、吡唑基或三氮唑
nhc
1-6
烷基、c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基或c
1-6
烷氧基，所述的烷基、环烷基或烷氧基任选进一步0至4个选自h、卤素、＝o、oh、cn、nh2、c
1-6
烷基、卤素取代的c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基或c
1-6
烷氧基的取代基所取代；
[0105]
作为选择，两个rb、两个rc、两个rd、rc与r
l
、rd与r
l
，和与其相连的原子共同形成c
3-10
碳环或3至10元杂环，所述碳环或杂环进一步被0至4个h、卤素、＝o、oh、cn、 nh2、c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基或c
1-6
烷氧基取代，所述烷基、环烷基、烷氧基任选进一步被0 至4个选自h、卤素、＝o、oh、cn、nh2、c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基或c
1-6
烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自o、s、n的杂原子。
[0106]
作为本发明的第二种实施方案，上述通式(i)或(ii)所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
[0107]
r1选自h、卤素、oh、-sh、cf3、cn、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、-c
1-2
亚烷基-z-c
0-2
亚烷基-r
1a
、c
0-4
亚烷基-r
1a
或-n(r
1b
)2，所述烷基、烷氧基、亚烷基任选进一步被0至4个选自h、卤素、＝o、cn、oh、-n(r
1b
)2、c
1-4
烷基、卤素取代的c
1-4
烷基、羟基取代的c
1-4
烷基、氰基取代的c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、c
3-6
环烷基、3至6元杂环烷基、5至6元杂芳基的取代基所取代，所述的杂环烷基或杂芳基含有1至3个选自o、s、n的杂原子；
[0108]r1a
选自c
3-6
环烷基、3至6元杂环烷基、苯环或5至6元杂芳基，所述环烷基、杂环烷基、苯环、杂芳基任选进一步被0至4个选自h、卤素、＝o、oh、cn、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基或-n(r
1b
)2的取代基所取代，所述烷基、烷氧基任选进一步被0至4个选自h、卤素、＝o、 cn、oh、-n(r
1b
)2、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、c
3-6
环烷基的取代基所取代，所述的杂环烷基或杂芳基含有1至3个选自o、s、n的杂原子；
[0109]r1b
各自独立地选自h、c
1-4
烷基，所述烷基进一步被0至3个选自h、卤素、＝o、cn、 oh、-nh2、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基或c
3-6
环烷基的取代基取代；
[0110]
r2各自独立的选自h或c
1-4
烷基；
[0111]rl
各自独立地选自h、卤素、cn、oh、sh、nh2、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、c
3-6
环烷基，所述的烷基、环烷基或烷氧基任选进一步0至4个选自h、卤素、＝o、oh、cn、nh2、c
1-4
烷基、c
3-6
环烷基或c
1-4
烷氧基的取代基所取代；
[0112]
ra、rb、rc或rd各自独立地选自h、卤素、＝o、cn、cf3、oh、-sh、nh2、-n(c
1-4
烷基)2、-nhc
1-4
烷基、c
1-4
烷基、c
3-6
环烷基或c
1-4
烷氧基，所述的烷基、环烷基或烷氧基任选进一步0至4个选自h、卤素、＝o、oh、cn、nh2、c
1-4
烷基、c
3-6
环烷基或c
1-4
烷氧基的取代基所取代；
[0113]
作为选择，两个rb、两个rc、两个rd、rc与r
l
、rd与r
l
，和与其相连的原子共同形成c
3-6
碳环或4至7元杂环，所述碳环或杂环任选进一步被0至4个选自h、卤素、＝o、oh、 cn、nh2、c
1-4
烷基、c
3-6
环烷基或c
1-4
烷氧基的取代基所取代，所述烷基、环烷基、烷氧基任选进一步被0至4个选自h、卤素、＝o、oh、cn、nh2、c
1-4
烷基、c
3-6
环烷基或c
1-4
烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自o、s、n的杂原子；
[0114]
其它基团的定义与第一种实施方案相同。
[0115]
作为本发明的第三种实施方案，上述通式(i)或(ii)所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
[0116]
环c选自苯环、6元杂芳环、5元环并5元稠合杂芳环、5元环并6元稠合杂芳环、6元环并6元稠合杂芳环，所述苯环或杂芳环任选进一步被0至3个rc取代，所述的杂芳环含有 1至
3个选自o、s、n的杂原子；
[0117]
环d选自苯环、萘环、5至6元杂芳环、5元环并5元稠合杂芳环、5元环并6元稠合杂芳环或6元环并6元稠合杂芳环，所述苯环、萘环或杂芳环任选进一步被0至4个rd取代，所述的杂芳环含有1至4个选自o、s、n的杂原子；
[0118]
其它基团的定义与第一、二种实施方案任意一种相同。
[0119]
作为本发明的第四种实施方案，上述通式(i)或(ii)所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
[0120]
r1选自h、f、cl、oh、cn、cf3、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、-亚乙基-z-亚甲基-r
1a
、-亚乙基-z-亚乙基-r
1a
、-亚乙基-z-r
1a
、r
1a
、-亚甲基-r
1a
、-亚乙基-r
1a
或-n(r
1b
)2，所述甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、亚甲基、亚乙基任选进一步被0至3个选自h、f、 cl、＝o、cn、oh、-n(r
1b
)2、甲基、乙基、丙基、cf3、-ch2f、-chf2、1至3个f取代的乙基、羟甲基、羟乙基、氰基取代的甲基、氰基取代的乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢
ꢀ‑
2h-吡喃基、二氧戊环基、二氧六环基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、噁唑烷基、噁嗪烷基、吗啉基、六氢嘧啶基、哌嗪基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、异噻唑基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基的取代基所取代；
[0121]
z选自o、s或n(r
1b
)；
[0122]r1a
选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢-2h-吡喃基、二氧戊环基、二氧六环基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、噁唑烷基、-噁嗪烷基、吗啉基、六氢嘧啶基、哌嗪基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、异噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或苯基，所述r
1a
任选进一步被0至3个选自h、f、＝o、oh、cn、甲基、乙基、丙基、cf3、-ch2f、-chf2、1至3个f取代的乙基、羟甲基、羟乙基、氰基取代的甲基、氰基取代的乙基、甲氧基、乙氧基或-n(r
1b
)2的取代基所取代；
[0123]
r2各自独立的选自h、甲基或乙基；
[0124]
l选自键、o、s、-nr
l-、-chr
l-、-chr
l-chr
l-、-y-chr
l-、-chr
l-y-、
‑ꢀ
c(r
l
)
2-y-、-y-chr
l-chr
l-、-chr
l-chr
l-y-或-chr
l-y-chr
l-；
[0125]rl
各自独立地选自h、f、cl、cn、cf3、oh、nh2、甲基、乙基、丙基、cf3、-ch2f、
ꢀ‑
chf2、1至3个f取代的乙基、羟甲基、羟乙基、氰基取代的甲基、氰基取代的乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基；
[0126]
ra、rb、rc或rd各自独立地选自h、f、cl、＝o、cn、cf3、oh、nh2、nhch3、n(ch3)2、甲基、乙基、丙基、-ch2f、-chf2、1至3个f取代的乙基、羟甲基、羟乙基、氰基取代的甲基、氰基取代的乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基或环戊基；
[0127]
作为选择，rc与r
l
和与其相连的原子共同形成环戊烷基、环戊烯基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、1,3-二氧戊环基或1,4-氧杂庚烷基，所述的环戊烷基、环戊烯基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、1,3-二氧戊环基或1,4-氧杂庚烷基任选进一步被0至3个选自h、 f、cl、＝o、oh、cn、nh2、cf3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或环丙基的取代基所取代；
[0128]
作为选择，两个rb和与其相连的原子共同形成咪唑基、吡唑基或三氮唑基，所述咪唑基、吡唑基或三氮唑基任选进一步被任选进一步被0至2个选自h、f、cl、＝o、oh、cn、 nh2、
甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或环丙基的取代基所取代；
[0129]
其它基团的定义与第一、二、三种实施方案任意一种相同。
[0130]
作为本发明的第五种实施方案，上述通式(i)或(ii)所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
[0131]
a4选自n；
[0132]
ra各自独立地选自h、f或cl；
[0133]
l选自-c(r
l
)
2-y-、-y-chr
l-、-chr
l-y-，其右边与环c相连接；
[0134]rl
各自独立地选自h、f、甲基、乙基或丙基；
[0135]r1b
各自独立地选自h、甲基、乙基或异丙基；
[0136]
环c选自取代或非取代的以下基团之一：苯环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环或三嗪环，当被取代时，任选进一步被0至3个rc取代；
[0137]
环d选自取代或非取代的以下基团之一：苯环、萘环、吡咯环、吡唑环、吡啶环、呋喃环、噻吩环、咪唑环、噻唑环、噁唑环、异噻唑环、异噁唑环、三唑环、噁二唑环、噻二唑环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环或三嗪环，当被取代时，任选进一步被0至4个rd取代；
[0138]
其它基团的定义与第一、二、三、四种实施方案任意一种相同。
[0139]
作为本发明的第六种实施方案，上述通式(i)或(ii)所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
[0140]
l选自-c(r
l
)
2-o-、-chr
l-o-、-ch
2-o-，其右边与环c相连接；
[0141]
选自选自选自其上方连接r1，右边连接-cooh；
[0142]
选自取代的或者未取代的如下基团之一：
当被取代时，任选进一步被0、1、2个rb取代，其左边与环c直接相连；
[0143]
环b’选自取代的或者未取代的如下基团之一：选自取代的或者未取代的如下基团之一：当被取代时，任选进一步被0、1、2、3个rb取代，其左边与环c直接相连；
[0144]
环c选自取代的或者未取代如下基团之一：苯环、苯环、当被取代时，任选进一步被0、1、2或3个rc取代，其左边与l相连接；
[0145]
或者选自其右边与环b相连接，其中的苯环任选进一步被1、2或3个rc取代；
[0146]
环d选自取代或非取代的以下基团之一：苯环、吡唑环、吡啶环、噻吩环、咪唑环、噻唑环、噁唑环、异噻唑环、异噁唑环、三唑环、噁二唑环、噻二唑环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环或三嗪环，当被取代时，任选进一步被0、1或2个rd取代；
[0147]
r1选自h、cn、cf3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-亚乙基-z-亚甲基-r
1a
、-亚乙基-z
‑ꢀ
亚乙基-r
1a
、-亚乙基-z-r
1a
、r
1a
或-亚甲基-r
1a
；
[0148]
z选自nh、n(ch3)或o；
[0149]r1a
选自环丁基、环氧乙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、1,2,4-噁二唑基、异噻唑基、嘧啶基，所述r
1a
任选进一步被0、1、2或3个选自h、f、cn、甲基、乙基、丙基、cf3、
甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
[0150]
rc或rd各自独立地选自h、f、cl、＝o、oh、cn、nh2、cf3、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、环戊基、甲氧基或乙氧基；
[0151]
其它基团的定义与第一、二、三、四、五种实施方案任意一种相同。
[0152]
作为本发明的第七种实施方案，上述通式(i)或(ii)所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
[0153]
r1选自
[0154]
r2选自氢；
[0155]
选自选自选自其左边与环c直接相连；
[0156]
环b’选自选自其左边与环c直接相连；
[0157]
环c选自取代的或者未取代如下基团之一：
当被取代时，任选进一步被1、2个rc取代，其左边与l相连接；
[0158]
或者选自其右边与环b相连接，其中的苯环任选进一步被1、2个rc取代；
[0159]
环d选自取代或非取代的苯环，当被取代时，任选进一步被1或2个rd取代；
[0160]
rb各自独立地选自h、f、cl、oh、cn、nh2、nhch3、cf3、ch2f、chf2、甲基、乙基、甲氧基或环丙基；
[0161]
rc各自独立地选自h、f、cl、cn、cf3、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
[0162]
rd各自独立地选自h、f、cl、cn、cf3、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
[0163]
其它基团的定义与第一、二、三、四、五、六种实施方案任意一种相同。
[0164]
本发明提供一种如下所示化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
[0165]
[0166]
[0167]
[0168]
[0169]
[0170][0171]
本发明涉及通式(a)的一些实施方案中，环e选自环b’或者
[0172]
本发明涉及通式(a)、(i)或(ii)的一些实施方案中，a1、a2、a3、a4各自独立地选自n 或cra。
[0173]
本发明涉及通式(a)、(i)或(ii)的一些实施方案中，a1、a2、a3、a4各自独立地选自n 或ch。
[0174]
本发明涉及通式(a)、(i)或(ii)的一些实施方案中，a5、a6各自独立地选自n或c。
[0175]
本发明涉及通式(a)、(i)或(ii)的一些实施方案中，a4选自n，a1、a2、a3各自独立地选自n或cra。
[0176]
本发明涉及通式(a)、(i)或(ii)的一些实施方案中，a4选自n，a1、a2、a3各自独立地
选自n或ch。
[0177]
本发明涉及通式(a)、(i)或(ii)的一些实施方案中，a5、a4选自n，a6选自c，a1、 a2、a3各自独立地选自n或cra。
[0178]
本发明涉及通式(a)、(i)或(ii)的一些实施方案中，a5、a4选自n，a6选自c，a1、 a2、a3中任其一选自n，剩余选自cra。
[0179]
本发明涉及通式(a)、(i)或(ii)的一些实施方案中，a6、a4选自n，a5选自c，a1、 a2、a3各自独立地选自n或cra。
[0180]
本发明涉及通式(a)、(i)或(ii)的一些实施方案中，a6、a4选自n，a5选自c，a1、 a2、a3中任其一选自n，剩余选自cra。
[0181]
本发明涉及通式(a)、(i)或(ii)的一些实施方案中，选自选自选自其上方连接r1，右边连接-cooh。
[0182]
本发明涉及通式(a)或(ii)的一些实施方案中，环b’选自两端通过碳原子连接的9-10元双杂芳环，所述的双杂芳环任选进一步被0、1、2、3个rb取代，所述的双杂芳环含有1至3 个选自o、s、n的杂原子。
[0183]
本发明涉及通式(a)或(ii)的一些实施方案中，环b’选自两端通过碳原子连接的9元双杂芳环，所述的双杂芳环任选进一步被0、1、2、3个rb取代，所述的双杂芳环含有1至3个选自o、s、n的杂原子。
[0184]
本发明涉及通式(a)或(i)的一些实施方案中，b1或b4各自独立地选自n或c。
[0185]
本发明涉及通式(a)或(i)的一些实施方案中，b2、b3、b5或b6各自独立地选自键、n、 o、s、c(＝o)或c，环b任选进一步被0、1、2、3个rb取代。条件是b2、b3、b5和b6均不选自键时，b1、b2、b3、b4、b5或b6中至少有2个选自n的杂原子，且b2、b3、b5和b6中至少有1个选自n的杂原子。条件是b1或b4中任一项选自n时，b2、b3、b5和b6中任一项选自键时，其余三个中至少有1个选自n、o、s、的杂原子。
[0186]
本发明涉及通式(a)或(i)的一些实施方案中，环b选自6元杂芳环，b1、b2、b3、b4、 b5或b6中有2个选自n的杂原子，且b2、b3、b5和b6中至少有1个选自n的杂原子，环b 任选进一步
被0、1、2、3个rb取代。
[0187]
本发明涉及通式(a)或(i)的一些实施方案中，环b选自5元杂芳环，b2、b3、b5和b6中至少有1个选自n、o、s的杂原子，环b任选进一步被0、1、2个rb取代，所述的杂芳环含有1至3个选自o、s、n的杂原子。
[0188]
本发明涉及通式(a)或(i)的一些实施方案中，选自取代的或者未取代的如下基团之一：代的如下基团之一：代的如下基团之一：当被取代时，任选进一步被 0、1、2个rb取代，其左边与环c直接相连。
[0189]
本发明涉及通式(a)或(ii)的一些实施方案中，环b’选自取代的或者未取代的如下基团之一：下基团之一：当被取代时，任选进一步被0、1、2、3个rb取代，其左边与环c 直接相连。
[0190]
本发明涉及通式(a)或(ii)的一些实施方案中，环b’选自取代的或者未取代的如下基团之一：当被取代时，任选进一步被0、 1、2、3个rb取代，其左边与环c直接相连。
[0191]
本发明涉及通式(a)或(i)的一些实施方案中，选自
[0192]
其左边与环c直接相连。
[0193]
本发明涉及通式(a)或(ii)的一些实施方案中，环b’选自选自选自其左边与环c直接相连。
[0194]
本发明涉及通式(a)、(i)或(ii)的一些实施方案中，环c选自c
6-10
碳环、6至10元杂环、c
6-10
芳环或6至10元杂芳环，所述的碳环、杂环、芳环或杂芳环任选进一步被0、1、 2、3个rc取代，所述的杂环或杂芳环含有1、2、3个选自o、s、n的杂原子。
[0195]
本发明涉及通式(a)、(i)或(ii)的一些实施方案中，环c选自苯环、6元杂芳环、5元环并 5元稠合杂芳环、5元环并6元稠合杂芳环、6元环并6元稠合杂芳环，所述苯环或杂芳环任选进一步被0、1、2、3个rc取代，所述的杂芳环含有1、2、3个选自o、s、n的杂原子。
[0196]
本发明涉及通式(a)、(i)或(ii)的一些实施方案中，环c选自取代或非取代的以下基团之一：苯环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环或三嗪环，当被取代时，任选进一步被0、1、2、 3个rc取代。
[0197]
本发明涉及通式(a)、(i)或(ii)的一些实施方案中，环c选自取代的或者未取代如下基团之一：苯环、
当被取代时，任选进一步被0、1、2或3个rc取代，其左边与l 相连接。
[0198]
本发明涉及通式(a)、(i)或(ii)的一些实施方案中，环c选自取代的或者未取代如下基团之一：当被取代时，任选进一步被1、2 个rc取代，其左边与l相连接。
[0199]
本发明涉及通式(a)、(i)或(ii)的一些实施方案中，选自选自其右边与环b相连接，其中的苯环任选进一步被1、2或3个rc取代。
[0200]
本发明涉及通式(a)、(i)或(ii)的一些实施方案中，选自选自其右边与环b相连接，其中的苯环任选进一步被1、2个rc取代。
[0201]
本发明涉及通式(a)、(i)或(ii)的一些实施方案中，环d选自6至10元芳环或5至12 元杂芳环，所述芳环或杂芳环任选进一步被0、1、2、3或4个rd取代，所述的杂芳环含有 1、2、3或4个选自o、s、n的杂原子。
[0202]
本发明涉及通式(a)、(i)或(ii)的一些实施方案中，环d选自苯环、萘环、5至6元杂芳环、5元环并5元稠合杂芳环、5元环并6元稠合杂芳环或6元环并6元稠合杂芳环，所述苯环、萘环或杂芳环任选进一步被0、1、2、3或4个rd取代，所述的杂芳环含有1、2、3或4 个选自o、s、n的杂原子。
[0203]
本发明涉及通式(a)、(i)或(ii)的一些实施方案中，环d选自取代或非取代的以下基团之一：苯环、萘环、吡咯环、吡唑环、吡啶环、呋喃环、噻吩环、咪唑环、噻唑环、噁唑环、异噻唑环、异噁唑环、三唑环、噁二唑环、噻二唑环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环或三嗪环，当被取代时，任选进一步被0、1、2、3或4个rd取代。
[0204]
本发明涉及通式(a)、(i)或(ii)的一些实施方案中，环d选自取代或非取代的以下基团之一：苯环、吡唑环、吡啶环、噻吩环、咪唑环、噻唑环、噁唑环、异噻唑环、异噁唑环、三唑环、噁二唑环、噻二唑环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环或三嗪环，当被取代时，任选进一步被0、1或2个rd取代。
[0205]
本发明涉及通式(a)、(i)或(ii)的一些实施方案中，环d选自取代或非取代的苯环，当被取代时，任选进一步被1或2个rd取代。
[0206]
本发明涉及通式(a)、(i)或(ii)的一些实施方案中，l选自键、o、s、-nr
l-、
‑ꢀ
c(r
l
)
2-、-c(r
l
)
2-c(r
l
)
2-、-y-c(r
l
)
2-、-c(r
l
)
2-y-、-y-c(r
l
)
2-c(r
l
)
2-、-c(r
l
)
2-c(r
l
)2‑ꢀ
y-或-c(r
l
)
2-y-c(r
l
)
2-。
[0207]
本发明涉及通式(a)、(i)或(ii)的一些实施方案中，l选自键、o、s、-nr
l-、
‑ꢀ
chr
l-、-chr
l-chr
l-、-y-chr
l-、-chr
l-y-、-c(r
l
)
2-y-、-y-chr
l-chr
l-、
‑ꢀ
chr
l-chr
l-y-或-chr
l-y-chr
l-。
[0208]
本发明涉及通式(a)、(i)或(ii)的一些实施方案中，l选自-y-chr
l-、-chr
l-y-、
‑ꢀ
c(r
l
)
2-y-、-y-chr
l-chr
l-、-chr
l-chr
l-y-或-chr
l-y-chr
l-。
[0209]
本发明涉及通式(a)、(i)或(ii)的一些实施方案中，l选自-c(r
l
)
2-y-、-y-chr
l-、
‑ꢀ
chr
l-y-，其右边与环c相连接。
[0210]
本发明涉及通式(a)、(i)或(ii)的一些实施方案中，l选自-c(r
l
)
2-o-、-chr
l-o-，其右边与环c相连接。
[0211]
本发明涉及通式(a)、(i)或(ii)的一些实施方案中，l选自-ch
2-o-，其右边与环c相连接。
[0212]
本发明涉及通式(a)、(i)或(ii)的一些实施方案中，y选自o、s或-nr
l-。
[0213]
本发明涉及通式(a)、(i)或(ii)的一些实施方案中，r
l
各自独立地选自h、卤素、sh、cn、 oh、nh2、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
3-6
环烷基，所述的烷基、环烷基或烷氧基任选进一步被 0、1、2、3或4个选自h、卤素、＝o、oh、cn、nh2、c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基或c
1-6
烷氧基的取代基所取代。
[0214]
本发明涉及通式(a)、(i)或(ii)的一些实施方案中，r
l
独立地选自h、卤素、cn、oh、 sh、nh2、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、c
3-6
环烷基，所述的烷基、环烷基或烷氧基任选进一步0、 1、2、3或4个选自h、卤素、＝o、oh、cn、nh2、c
1-4
烷基、c
3-6
环烷基或c
1-4
烷氧基的取代基所取代。
[0215]
本发明涉及通式(a)、(i)或(ii)的一些实施方案中，r
l
各自独立地选自h、f、cl、cn、 cf3、oh、nh2、甲基、乙基、丙基、cf3、-ch2f、-chf2、1、2、3个f取代的乙基、羟甲基、羟乙基、氰基取代的甲基、氰基取代的乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基。
[0216]
本发明涉及通式(a)、(i)或(ii)的一些实施方案中，r
l
各自独立地选自h、f、甲基、乙基或丙基。
[0217]
本发明涉及通式(a)、(i)或(ii)的一些实施方案中，r1选自h、卤素、oh、-sh、cf3、 cn、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、-c
1-3
亚烷基-z-c
0-3
亚烷基-r
1a
、c
0-4
亚烷基-r
1a
或-n(r
1b
)2，所述烷基、烷氧基、亚烷基任选进一步被0、1、2、3、4个选自h、卤素、＝o、cn、oh、-n(r
1b
)2、 c
1-6
烷基、卤素取代的c
1-6
烷基、羟基取代的c
1-6
烷基、氰基取代的c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、 c
3-6
环烷基、3至6元杂环烷基、5至10元杂芳基的取代基取代，所述的杂环烷基或杂芳基含有1、2、3个选自o、s、n的杂原子。
[0218]
本发明涉及通式(a)、(i)或(ii)的一些实施方案中，r1选自h、卤素、oh、-sh、cf3、 cn、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、-c
1-2
亚烷基-z-c
0-2
亚烷基-r
1a
、c
0-4
亚烷基-r
1a
或-n(r
1b
)2，所述烷基、烷氧基、亚烷基任选进一步被0、1、2、3、4个选自h、卤素、＝o、cn、oh、-n(r
1b
)2、 c
1-4
烷基、卤素取代的c
1-4
烷基、羟基取代的c
1-4
烷基、氰基取代的c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、 c
3-6
环烷基、3
至6元杂环烷基、5至6元杂芳基的取代基所取代，所述的杂环烷基或杂芳基含有1、2、3个选自o、s、n的杂原子。
[0219]
本发明涉及通式(a)、(i)或(ii)的一些实施方案中，r1选自h、f、cl、oh、cn、cf3、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、-亚乙基-z-亚甲基-r
1a
、-亚乙基-z-亚乙基-r
1a
、-亚乙基
ꢀ‑
z-r
1a
、r
1a
、-亚甲基-r
1a
、-亚乙基-r
1a
或-n(r
1b
)2，所述甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、亚甲基、亚乙基任选进一步被0、1、2、3个选自h、f、cl、＝o、cn、oh、-n(r
1b
)2、甲基、乙基、丙基、cf3、-ch2f、-chf2、1、2、3个f取代的乙基、羟甲基、羟乙基、氰基取代的甲基、氰基取代的乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢-2h-吡喃基、二氧戊环基、二氧六环基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、噁唑烷基、噁嗪烷基、吗啉基、六氢嘧啶基、哌嗪基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、异噻唑基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基的取代基所取代。
[0220]
本发明涉及通式(a)、(i)或(ii)的一些实施方案中，r1选自h、cn、cf3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-亚乙基-z-亚甲基-r
1a
、-亚乙基-z-亚乙基-r
1a
、-亚乙基-z-r
1a
、r
1a
或-亚甲基
ꢀ‑r1a
。
[0221]
本发明涉及通式(a)、(i)或(ii)的一些实施方案中，r1选自选自
[0222]
本发明涉及通式(a)、(i)或(ii)的一些实施方案中，z选自键、n(r
1b
)、o或s。
[0223]
本发明涉及通式(a)、(i)或(ii)的一些实施方案中，z选自nh、n(ch3)或o。
[0224]
本发明涉及通式(a)、(i)或(ii)的一些实施方案中，r
1a
选自c
3-8
环烷基、3至8元杂环烷基、6至10元芳基或5至12元杂芳基，所述环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选进一步被 0、1、2、3或4个选自h、卤素、＝o、oh、cn、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基或-n(r
1b
)2取代，所述烷基、烷氧基任选进一步被0、1、2、3或4个选自h、卤素、＝o、cn、oh、-n(r
1b
)2、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
3-6
环烷基的取代基所取代，所述的杂环烷基或杂芳基含有1、2或3个选自o、s、n的杂原子。
[0225]
本发明涉及通式(a)、(i)或(ii)的一些实施方案中，r
1a
选自c
3-6
环烷基、3至6元杂环烷基、苯基或5至6元杂芳基，所述环烷基、杂环烷基、苯基、杂芳基任选进一步被0、1、2、 3或4个选自h、卤素、＝o、oh、cn、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基或-n(r
1b
)2的取代基所取代，所述烷基、烷氧基任选进一步被0、1、2、3或4个选自h、卤素、＝o、cn、oh、-n(r
1b
)2、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、c
3-6
环烷基的取代基所取代，所述的杂环烷基或杂芳基含有1、2或3个选自o、s、n的杂原子。
[0226]
本发明涉及通式(a)、(i)或(ii)的一些实施方案中，r
1a
选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢-2h-吡喃基、二氧戊环基、二氧六环基、二氧六环基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、噁唑烷基、噁嗪烷基、吗啉基、六氢嘧啶基、哌嗪基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、异噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或苯基，所述r
1a
任选进一步被0、1、2或3个选自h、f、＝o、oh、cn、甲基、乙基、丙基、cf3、
ꢀ‑
ch2f、-chf2、1、
cn、cf3、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
[0242]
本发明涉及通式(a)、(i)或(ii)的一些实施方案中，rd各自独立地选自h、f、cl、 cn、cf3、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
[0243]
本发明涉及通式(a)、(i)或(ii)的一些实施方案中，两个rb、两个rc、两个rd、rc与 r
l
、rd与r
l
，和与其相连的原子共同形成c
3-10
碳环或3至10元杂环，所述碳环或杂环进一步被0、1、2、3、4个h、卤素、＝o、oh、cn、nh2、c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基或c
1-6
烷氧基取代，所述烷基、环烷基、烷氧基任选进一步被0、1、2、3、4个选自h、卤素、＝o、 oh、cn、nh2、c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基或c
1-6
烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1、 2、3个选自o、s、n的杂原子。
[0244]
本发明涉及通式(a)、(i)或(ii)的一些实施方案中，两个rb、两个rc、两个rd、rc与 r
l
、rd与r
l
，和与其相连的原子共同形成c
3-6
碳环或4至7元杂环，所述碳环或杂环任选进一步被0、1、2、3、4个选自h、卤素、＝o、oh、cn、nh2、c
1-4
烷基、c
3-6
环烷基或 c
1-4
烷氧基的取代基所取代，所述烷基、环烷基、烷氧基任选进一步被0、1、2、3、4个选自h、卤素、＝o、oh、cn、nh2、c
1-4
烷基、c
3-6
环烷基或c
1-4
烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1、2、3个选自o、s、n的杂原子。
[0245]
本发明涉及通式(a)、(i)或(ii)的一些实施方案中，rc与r
l
和与其相连的原子共同形成环戊烷基、环戊烯基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、1,3-二氧戊环基或1,4-氧杂庚烷基，所述的环戊烷基、环戊烯基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、1,3-二氧戊环基或 1,4-氧杂庚烷基任选进一步被0至3个选自h、f、cl、＝o、oh、cn、nh2、cf3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或环丙基的取代基所取代；
[0246]
本发明涉及通式(a)、(i)或(ii)的一些实施方案中，两个rb和与其相连的原子共同形成咪唑基、吡唑基或三氮唑基，所述咪唑基、吡唑基或三氮唑基任选进一步被任选进一步被0至2 个选自h、f、cl、＝o、oh、cn、nh2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或环丙基的取代基所取代。
[0247]
本发明涉及一种药物组合物，包括本发明所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体。
[0248]
本发明涉及一种本发明所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在制备治疗糖尿病相关药物中的应用。
[0249]
合成方法一：
[0250][0251]
通式(i-1)化合物与通式(i-2)化合物通过偶联，取代等反应得到对应通式(i-3)
edition(1992)john wiley&sons,isbn:0-471-60180-2；otera,j. (editor)“modern carbonyl chemistry”(2000)wiley-vch,isbn:3-527-29871-1；patai,s.
ꢀ“
patai’s 1992guide to the chemistry of functional groups”(1992)interscience isbn:0-471
‑ꢀ
93022-9；solomons,t.w.g.“organic chemistry”7th edition(2000)john wiley&sons,isbn: 0-471-19095-0；stowell,j.c.,“intermediate organic chemistry”2nd edition(1993)wiley
‑ꢀ
interscience,isbn:0-471-57456-2；“industrial organic chemicals:starting materials and intermediates:an ullmann’s encyclopedia”(1999)john wiley&sons,isbn:3-527-29645-x,in 8 volumes；“organic reactions”(1942-2000)john wiley&sons,in over 55volumes；and“chemistry of functional groups”john wiley&sons,in 73volumes.
[0269]
通过美国化学会化学文摘社制备的已知化学物质的索引，可以选择性地识别特定和类似的反应物，这些索引可在大多数公共图书馆和大学图书馆以及在线获得。已知但在目录中不可商购的化学品可选地由定制化学合成工厂制备，其中许多标准化学供应工厂(例如，上面列出的那些)提供定制合成服务。制备和选择本文所述化合物的药用盐的参考文献是p.h.stahl&c. g.wermuth“handbook of pharmaceutical salts”,verlag helvetica chimica acta,zurich,2002.
[0270]
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
[0271]
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或f、cl、br、i均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括
12
c、
13
c和
14
c，氢的同位素包括氕(h)、氘(d，又叫重氢)、氚(t，又叫超重氢)，氧的同位素包括
16
o、
17
o和
18
o，硫的同位素包括
32
s、
33
s、
34
s和
36
s，氮的同位素包括
14
n和
15
n，氟的同位素包括
17
f和
19
f，氯的同位素包括
35
cl 和
37
cl，溴的同位素包括
79
br和
81
br。
[0272]“卤素”是指f、cl、br或i。
[0273]“卤素取代的”是指f、cl、br或i取代，包括但不限于1至10个选自f、cl、br或i的取代基所取代，1至6个选自f、cl、br或i的取代基所取代，1至4个选自f、cl、br或i的取代基所取代。“卤素取代的”简称为“卤代”。
[0274]“烷基”是指取代的或者未取代的直链或支链饱和脂肪族烃基，包括但不限于1至20个碳原子的烷基、1至8个碳原子的烷基、1至6个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其各种支链异构体；本文中出现的烷基，其定义与本定义一致。烷基可以是一价、二价、三价或四价。
[0275]“杂烷基”指取代的或者未取代的烷基中的1个或多个(包括但不限于2、3、4、5或6个) 碳原子被杂原子(包括但不限于n、o或s)替换。非限制性实施例包括-x(ch2)v-x(ch2)v
‑ꢀ
x(ch2)v-h(v为1至5的整数，x各自独立的选自键或杂原子，杂原子包括但不限于n、o或 s，且至少有1个x选自杂原子，且杂原子中的n或s可被氧化成各种氧化态)。杂烷基可以是一价、二价、三价或四价。
[0276]“亚烷基”是指取代的或者未取代的直链和支链的二价饱和烃基，包括-(ch2)
v-(v为1至10 的整数)，亚烷基实施例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基等。
[0277]“亚杂烷基”是指取代的或者未取代的亚烷基中的1个或多个(包括但不限于2、3、4、5 或6个)碳原子被杂原子(包括但不限于n、o或s)替换。非限制性实施例包括-x(ch2)v-x(ch2)v
‑ꢀ
x(ch2)v-，v为1至5的整数，x各自独立的选自键、n、o或s，且至少有1个x选自n、 o或s。
[0278]“环烷基”是指取代的或者未取代的饱和的碳环烃基，通常有3至10个碳原子，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基等。本文中出现的环烷基，其定义如上所述。环烷基可以是一价、二价、三价或四价。
[0279]“杂环烷基”是指取代的或者未取代的饱和的含有杂原子的环烃基，包括但不限于3至10 个原子、3至8个原子，包含1至3个选自n、o或s的杂原子，杂环烷基的环中选择性取代的n、s可被氧化成各种氧化态。杂环烷基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环烷基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，杂环烷基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢-2h-吡喃基、二氧戊环基、二氧六环基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、噁唑烷基、噁嗪烷基、吗啉基、六氢嘧啶基、哌嗪基。杂环烷基可以是一价、二价、三价或四价
[0280]“烯基”是指取代的或者未取代的直链和支链的不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、 2或3个碳碳双键，主链包括但不限于2至10个、2至6个或2至4个碳原子，烯基实施例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1，3-丁二烯、1，3-戊二烯、1，4-戊二烯和1，4-己二烯等；本文中出现的烯基，其定义与本定义一致。烯基可以是一价、二价、三价或四价。
[0281]“炔基”是指取代的或者未取代的直链和支链的一价不饱和烃基，其具有至少1个，通常有 1、2或3个碳碳三键，包括但不限于在主链包括2至10个碳原子、2至6个碳原子、2至4 个碳原子，炔基实施例包括但不限于乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-1-丁炔基、2-甲基-1
‑ꢀ
丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基
‑ꢀ
1-戊炔基、2-甲基-1-戊炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、1-辛炔基、3-辛炔基、1-壬炔基、3-壬炔基、1-癸炔基、4-癸炔基等；炔基可以是一价、二价、三价或四价。
[0282]“烷氧基”是指取代的或者未取代的-o-烷基。非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基。
[0283]“碳环基”或“碳环”是指取代的或未取代的饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，碳环基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，芳香环或者非芳香环任选为单环、桥环或者螺环。非限制性实施例包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、 1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己烯基、苯环、萘
环、“碳环基”或“碳环”可以是一价、二价、三价或四价。
[0284]“杂环基”或“杂环”是指取代的或未取代的饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，且包含1个或多个(包括但不限于2、3、4或5个)个选自n、o或s的杂原子，杂环基的环中选择性取代的n、s可被氧化成各种氧化态。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，杂环基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、n-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二噻基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基、吲唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并吡嗪基、哌嗪基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环 [5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基、氧杂螺[3.3]庚烷基、氧杂螺[3.3]庚烷基、氧杂螺[3.3]庚烷基、“杂环基”或“杂环”可以是一价、二价、三价或四价。
[0285]“螺环”或“螺环基”是指取代的或未取代的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环基团，螺环体系中环原子的个数包括但不限于含有5至20个、6至14个、6至12个、6至10个，其中一个或多个环可以含有0个或多个(包括但不限于1、2、3或4)双键，且任选可以含有0 至5个选自n、o或s(＝o)n的杂原子。
[0286]“螺环”或“螺环基”可以是一价、二价、三价或四价。
[0287]“并环”或“并环基”是指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环基团，其中一个或多个环可以含有0个或多个(包括但不限于1、2、3或4)双键，且可以
是取代的或未取代，并环体系中的各个环可以含0至5个杂原子或含有杂原子的基团(包括但不限于选自n、s(＝o)n或o，n为0、1或2)。并环体系中环原子的个数包括但不限于5至20个，5 至14个，5至12个，5至10个。非限定性实例包括：5至10个。非限定性实例包括：“并环”或“并环基”可以是一价、二价、三价或四价。
[0288]“桥环”或“桥环基”是指取代的或未取代的含有任意两个不直接连接的原子的多环基团，可以含有0个或多个双键，并环体系中的任意环可以含0至5个选自杂原子或含有杂原子的基团(包括但不限于n、s(＝o)n或o，其中n为0、1、2)。环原子个数包括但不限于5至20个、 5至14个、5至12个或5至10个。非限定性实例包括非限定性实例包括立方烷、金刚烷。“桥环”或“桥环基”可以是一价、二价、三价或四价。
[0289]“碳螺环”、“螺环碳环基”、“螺碳环基”或者“碳螺环基”是指环体系仅有碳原子组成的“螺环”。本文中出现的“碳螺环”、“螺环碳环基”、“螺碳环基”或者“碳螺环基”，其定义与螺环一致。
[0290]“碳并环”、“并环碳环基”、“并碳环基”或者“碳并环基”是指环体系仅有碳原子组成的“并环”。本文中出现的“碳并环”、“并环碳环基”、“并碳环基”或者“碳并环基”，其定义与并环一致。
[0291]“碳桥环”、“桥环碳环基”、“桥碳环基”或者“碳桥环基”是指环体系仅有碳原子组成的“桥环”。本文中出现的“碳桥环”、“桥环碳环基”、“桥碳环基”或者“碳桥环基”，其定义与桥环一致。
[0292]“杂单环”、“单环杂环基”或“杂单环基”是指单环体系的“杂环基”或“杂环”，本文中出现的杂环基、“单环杂环基”或“杂单环基”，其定义与杂环一致。
[0293]“杂并环”、“杂并环基”“并环杂环基”或“杂并环基”是指含有杂原子的“并环”。本文中出现的杂并环、“杂并环基”“并环杂环基”或“杂并环基”，其定义与并环一致。
[0294]“杂螺环”、“杂螺环基”、“螺环杂环基”或“杂螺环基”是指含有杂原子的“螺环”。本文中出现的杂螺环、“杂螺环基”、“螺环杂环基”或“杂螺环基”，其定义与螺环一致。
[0295]“杂桥环”、“杂桥环基”、“桥环杂环基”或“杂桥环基”是指含有杂原子的“桥环”。本文中出现的杂桥环、“杂桥环基”、“桥环杂环基”或“杂桥环基”，其定义与桥环一致。
[0296]“芳基”或“芳环”是指取代的或者未取代的具有单环或稠合环的芳香族烃基，芳香环中环原子个数包括但不限于6至18、6至12或6至10个碳原子。芳基环可以稠合于饱和或不饱和的碳环或杂环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含苯环、萘环、“芳基”或“芳环”可以是一价、二价、三价或四价。当为二价、三价或四价时，连接位点位于芳基环上。
[0297]“杂芳基”或“杂芳环”是指取代或未取代的芳香族烃基，且含有1至5个选杂原子或含有杂原子的基团(包括但不限于n、o或s(＝o)n，n为0、1、2)，杂芳香环中环原子个数包括但不限于5至15、5至10或5至6个。杂芳基的非限制性实施例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡喃基、n-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、苯并吡唑、苯并咪唑、苯并吡啶、吡咯并吡啶等。所述杂芳基环可以稠合于饱和或不饱和的碳环或杂环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含本文中出现的杂芳基，其定义与本定义一致。杂芳基可以是一价、二价、三价或四价。当为二价、三价或四价时，连接位点位于杂芳基环上。
[0298]“5元环并5元杂芳环”是指5并5元的稠合杂芳环，2个并环中至少有1个环含有1个以上的杂原子(包括但不限于o、s或n)，整个基团具有芳香性，非限制实施例包括了吡咯并吡咯环、吡唑并吡咯环、吡唑并吡唑环、吡咯并呋喃环、吡唑并呋喃环、吡咯并噻吩环、吡唑并噻吩环。
[0299]“5并6元杂芳环”是指5并6元的稠合杂芳环，2个并环中至少有1个环含有1个以上的杂原子(包括但不限于o、s或n)，整个基团具有芳香性，非限制实施例包括了苯并5元杂芳基、6元杂芳环并5元杂芳环。
[0300]“取代”或“取代的”是指被1个或多个(包括但不限于2、3、4或5个)取代基所取代，取代基包括但不限于h、f、cl、br、i、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝o、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(ch2)
m-c(＝o)-ra、-o-(ch2)
m-c(＝o)-ra、-(ch2)
m-c(＝o)
‑ꢀ
nrbrc、-(ch2)ms(＝o)nra、-(ch2)
m-烯基-ra、ord或-(ch2)
m-炔基-ra(其中m、n为0、1或 2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-nrbrc等基团，其中rb与rc独立选自包括h、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，rb与rc可形成五或六元环烷基或杂环基，ra与rd各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。
[0301]“含有1至5个选自o、s、n的杂原子”是指含有1、2、3、4或5个选自o、s、n的杂原子。
[0302]“0至x个选自
…
取代基所取代”是指被0、1、2、3
…
.x个选自
…
取代基所取代，x选自
1至10之间的任意整数。如“0至4个选自
…
取代基所取代”是指被0、1、2、3或4个选自
…
取代基所取代。如“0至5个选自
…
取代基所取代”是指被0、1、2、3、4或5个选自
…
取代基所取代。如“杂桥环任选进一步被0至4个选自h或f的取代基所取代”是指杂桥环任选进一步被0、1、2、3或4个选自h或f的取代基所取代。
[0303]
x-y元的环(x选自小于y大于3的整数，y选自4至12之间的任意整数)包括了 x 1、x 2、x 3、x 4
…
.y元的环。环包括了杂环、碳环、芳环、芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环。如“4-7元杂单环”是指4元、5元、6元或7元的杂单环，“5-10元杂并环”是指5元、6元、7元、8元、9元或10元的杂并环。
[0304]“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被f取代的烷基”指烷基可以但不必须被f取代，说明包括烷基被f取代的情形和烷基不被f取代的情形。
[0305]“药学上可接受的盐”或者“其药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。
[0306]“药物组合物”是指一种或多种本发明所述化合物、或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶和其它化学组分形成的混合物，其中，“其它化学组分”是指药学上可接受的载体、赋形剂和/或一种或多种其它治疗剂。
[0307]“载体”是指不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的材料。
[0308]“赋形剂”是指加入到药物组合物中以促进化合物给药的惰性物质。非限制性实施例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
[0309]“前药”是指可经体内代谢转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰本发明化合物中的氨基或者羧基来制备，该修饰可以通过常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。当本发明的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂形成游离的氨基或者羧基。
[0310]“共晶”是指活性药物成分(api)和共晶形成物(ccf)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中api和ccf的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。
[0311]“动物”是指包括哺乳动物，例如人、陪伴动物、动物园动物和家畜，优选人、马或者犬。
[0312]“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
[0313]“互变异构体”是指分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体，如酮式
ꢀ‑
烯醇式异构和酰胺-亚胺醇式异构等。
[0314]“任选”或“任选地”或“选择性的”或“选择性地”是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，该描述包括其中发生该事件或状况的情况及其中未发生的情况。例如，“选择
性地被烷基取代的杂环基”是指该烷基可以但未必存在，该描述包括其中杂环基被烷基取代的情况，及其中杂环基未被烷基取代的情况。
[0315]“ic
50”是对指定的生物过程(或该过程中的某个组分比如酶、受体、细胞等)抑制一半时所需的药物或者抑制剂的浓度。
具体实施方式
[0316]
以下实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。本文所述反应中使用的化合物是根据本领域技术人员已知的有机合成技术制备的，起始于市售化学品和(或)化学文献中所述的化合物。“市售化学品”是从正规商业来源获得的，供应商包括：泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、南京药石、药明康德和百灵威科技等公司。
[0317]
化合物的结构是通过核磁共振(nmr)或(和)质谱(ms)来确定的。nmr位移(δ) 以10-6
(ppm)的单位给出。nmr的测定是用(bruker avance iii 400和bruker avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(dmso-d6)，氘代氯仿(cdcl3)，氘代甲醇(cd3od)，内标为四甲基硅烷(tms)；
[0318]
ms的测定用(agilent 6120b(esi)和agilent 6120b(apci))；
[0319]
hplc的测定使用agilent 1260dad高压液相色谱仪(zorbax sb-c18 100
×
4.6mm,3.5 μm)；
[0320]
薄层层析硅胶板使用烟台黄海hsgf254或青岛gf254硅胶板，薄层色谱法(tlc)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm
‑ꢀ
0.5mm；
[0321]
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。
[0322]
具体实施例
[0323]
实施例1：(s)-2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-6-氧代哒嗪-1(6h)
‑ꢀ
基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-羧酸
[0324]
(s)-2-((4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)-6-oxopyridazin-1(6h)-yl)methyl)-1
‑ꢀ
(oxetan-2-ylmethyl)-1h-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid
[0325][0326]
第一步：(s)-2-(((4-氯-6-氧代哒嗪-1(6h)-基)甲基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯
[0327]
methyl(s)-2-((4-chloro-6-oxopyridazin-1(6h)-yl)methyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1h
‑ꢀ
benzo[d]imidazole-6-carboxylate
[0328][0329]
将原料(s)-2-(氯甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯1a (300mg，1.02mmol)，5-氯哒嗪-3(2h)-酮(270mg，2.04mmol)溶于10ml乙腈中，加入碳酸钾(280mg，2.04mmol)，加热至90℃反应2h。反应结束后，冷却至室温，加入30 ml乙酸乙酯，用水洗2次(30ml
×
2)，用饱和食盐水洗1次(30ml
×
1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析得产品，褐色固体(240mg，产率60.52％)。
[0330]
lcms m/z＝389.1[m 1]

[0331]
第二步：(s)-2-(((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-6-氧代哒嗪-1(6h)
‑ꢀ
基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯
[0332]
methyl(s)-2-((4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)-6-oxopyridazin-1(6h)
‑ꢀ
yl)methyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1h-benzo[d]imidazole-6-carboxylate
[0333][0334]
将原料(s)-2-(((4-氯-6-氧代哒嗪-1(6h)-基)甲基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯1b(90mg，0.23mmol)，联硼酸频那醇酯(120mg，0.46 mmol)，2-氯-6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶1c(130mg，0.46mmol)，乙酸钾(90mg， 0.92mmol)，溶于5ml 1,4-二氧六环中，加入pd(dppf)cl2(20mg,0.027mmol)，氮气置换后，加热至110℃反应2h，反应结束后，冷却至室温，加入30ml乙酸乙酯，用水洗2次 (30ml
×
2)，用饱和食盐水洗1次(30ml
×
1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析得产品，褐色固体(45mg，产率33.16％)。
[0335]
lcms m/z＝590.2[m 1]

[0336]
第三步：(s)-2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-6-氧代哒嗪-1(6h)
‑ꢀ
基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-羧酸
[0337]
(s)-2-((4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)-6-oxopyridazin-1(6h)-yl)methyl)-1
‑ꢀ
(oxetan-2-ylmethyl)-1h-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid
[0338][0339]
将原料(s)-2-(((4-氯-6-氧代哒嗪-1(6h)-基)甲基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)
‑ꢀ
1h-苯并[d]咪唑-6-羧酸盐1d(40mg，0.068mmol)溶于5ml甲醇中，加入氢氧化锂(14 mg，0.34mmol)的水溶液1ml，40℃反应1h。反应结束后，冷却至室温，加入水5ml，用1n的盐酸调ph＝4左右，用二氯甲烷萃取2次(20ml
×
2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析得到化合物1(8mg，产率20.43％)。
[0340]
lcms m/z＝576.2[m 1]

[0341]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.68(d,1h),8.30(s,1h),7.97
–
7.89(m,1h),7.88
–
7.79(m, 2h),7.68
–
7.56(m,3h),7.49(dd,1h),7.36
–
7.30(m,1h),7.05(d,1h),5.80(d,1h),5.68(d, 1h),5.53(s,2h),5.13
–
5.02(m,1h),4.88
–
4.78(m,1h),4.75
–
4.65(m,1h),4.53
–
4.44(m, 1h),4.40
–
4.32(m,1h),2.77
–
2.65(m,1h),2.42
–
2.31(m,1h).
[0342]
实施例2：(s)-2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-6-氧代哒嗪-1 (6h)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-羧酸(化合物2)
[0343]
(s)-2-((4-(6-((4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)-6-oxopyridazin-1(6h)-yl)methyl)-1
‑ꢀ
(oxetan-2-ylmethyl)-1h-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid
[0344][0345]
第一步：(s)-(1-((6-(甲氧基羰基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-2
‑ꢀ
基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)硼酸
[0346]
(s)-(1-((6-(methoxycarbonyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1h-benzo[d]imidazol-2-yl)methyl)-6-oxo
‑ꢀ
1,6-dihydropyridazin-4-yl)boronic acid
[0347][0348]
将化合物1b(400mg，1.03mmol)，联硼酸频那醇酯(520mg，2.06mmol)和乙酸钾 (200mg，2.06mmol)溶于20ml 1,4-二氧六环中，加入pd(dppf)cl2(100mg，0.14 mmol)，氮气置换后，加热至110℃反应2h。冷却至室温，垫硅藻土过滤，滤液浓缩，得化合物2a粗品(400mg)。
[0349]
lcms m/z＝399.1[m 1]

[0350]
第二步：(s)-2-(((4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-6-氧代哒嗪-1 (6h)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(2b)
[0351]
methyl(s)-2-((4-(6-((4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)-6-oxopyridazin-1(6h)-yl) methyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1h-benzo[d]imidazole-6-carboxylate
[0352][0353]
将化合物2a粗品(400mg)和中间体a(390mg，1.5mmol)和碳酸铯(650mg，2.0 mmol)溶于20ml 1,4-二氧六环中，加入pd(dppf)cl2(100mg，0.14mmol)，氮气置换后，加热至110℃反应2h。冷却至室温，垫硅藻土过滤，滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化，得到化合物2b(95mg，产率16％)。
[0354]
lcms m/z＝581.2[m 1]

[0355]
第三步：(s)-2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-6-氧代哒嗪-1(6h)
‑ꢀ
基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-羧酸
[0356]
(s)-2-((4-(6-((4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)-6-oxopyridazin-1(6h)-yl)methyl)-1
‑ꢀ
(oxetan-2-ylmethyl)-1h-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid
[0357][0358]
将化合物2b(40mg，0.069mmol)溶于10ml乙腈和2ml水的混合溶剂中，加入 1,5,7-三叠氮双环(4.4.0)癸-5-烯(48mg，0.035mmol)，室温反应16h。加入水5ml，用1n 的盐酸调ph＝4，用二氯甲烷萃取2次(20ml
×
2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(dcm:meoh＝20:1)得化合物2(13mg，产率33％)。
[0359]
lcms m/z＝567.2[m 1]

[0360]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.64(s,1h),8.25(s,1h),7.99
–
7.88(m,2h),7.87
–
7.66 (m,4h),7.63
–
7.55(m,2h),7.09(d,1h),5.78(d,1h),5.70
–
5.57(m,3h),5.12
–
5.02(m,1h), 4.86
–
4.74(m,1h),4.71
–
4.62(m,1h),4.53
–
4.43(m,1h),4.39
–
4.30(m,1h),2.76
–
2.65(m, 1h),2.42
–
2.31(m,1h).
[0361]
实施例3：(s)-2-(((4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-5-甲基-6-氧代哒嗪
ꢀ‑
1(6h)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-羧酸
[0362]
(s)-2-((4-(6-((4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)-5-methyl-6-oxopyridazin-1(6h)
‑ꢀ
yl)methyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1h-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid2‑ꢀ
基)甲基)-5-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)硼酸(3d)
[0375]
(s)-(1-((6-(methoxycarbonyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1h-benzo[d]imidazol-2-yl)methyl)-5
‑ꢀ
methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)boronic acid
[0376][0377]
将化合物3c(500mg，1.24mmol)，联硼酸频那醇酯(630mg，2.48mmol)和乙酸钾 (240mg，2.48mmol)溶于20ml1,4-二氧六环中，加入pd(dppf)cl2(100mg，0.14 mmol)，氮气置换后，加热至110℃反应2h。冷却至室温，垫硅藻土过滤，滤液浓缩，得化合物3d粗品(500mg)直接用于下一步。
[0378]
lcms m/z＝413.1[m 1]

[0379]
第四步：(s)-2-(((4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-5-甲基-6-氧代哒嗪
‑ꢀ
1(6h)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(3e)
[0380]
methyl(s)-2-((4-(6-((4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)-5-methyl-6-oxopyridazin-1 (6h)-yl)methyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1h-benzo[d]imidazole-6-carboxylate
[0381][0382]
将化合物3d粗品(500mg，1.21mmol)，中间体a(480mg，1.81mmol)和碳酸铯 (790mg，2.42mmol)溶于20ml1,4-二氧六环中，加入pd(dppf)cl2(100mg，0.14 mmol)，氮气置换后，加热至110℃反应2h。冷却至室温，垫硅藻土过滤，滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析(dcm:meoh＝50:1)得到化合物3e(130mg，两步总收率：18％)。
[0383]
lcms m/z＝595.2[m 1]

[0384]
第五步：(s)-2-(((4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1 (6h)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-羧酸(化合物3)
[0385]
(s)-2-((4-(6-((4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)-5-methyl-6-oxopyridazin-1(6h)
‑ꢀ
yl)methyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1h-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid
[0386]
[0387]
将化合物3e(130mg，0.22mmol)溶于10ml乙腈和2ml水的混合溶剂中，加入 1,5,7-三叠氮双环(4.4.0)癸-5-烯(153mg，1.1mmol)，室温反应16h。加入水5ml，用1n的盐酸调ph＝4左右，用二氯甲烷萃取(20ml
×
2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(dcm:meoh＝20:1)得化合物3(8mg，产率：20.4％)。
[0388]
lcms m/z＝576.2[m 1]

[0389]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.26(s,1h),8.05(s,1h),7.99
–
7.87(m,2h),7.80(dd,1h), 7.77
–
7.69(m,2h),7.60(d,1h),7.40(d,1h),7.06(d,1h),5.76(d,1h),5.63(d,1h),5.54(s,2h), 5.12
–
5.03(m,1h),4.81(dd,1h),4.73
–
4.65(m,1h),4.53
–
4.44(m,1h),4.38
–
4.30(m,1h), 2.77
–
2.65(m,1h),2.43
–
2.31(m,1h),2.14(s,3h).
[0390]
实施例4：2-[(5-(6-[(4-氯-2-氟苯基)甲氧基]吡啶-2-基)嘧啶-2-基)甲基]-1-{[(2s)
ꢀ‑
氧杂环丁烷-2-基]甲基}-1h-1,3-苯并二唑-6-羧酸(化合物4)
[0391]
2-[(5-(6-[(4-chloro-2-fluorophenyl)methoxy]pyridin-2-yl)pyrimidin-2-yl)methyl]-1-{[(2s)
‑ꢀ
oxetan-2-yl]methyl}-1h-1,3-benzodiazole-6-carboxylic acid
[0392][0393]
第一步：2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)嘧啶-2-基)乙酸乙酯(4b)
[0394]
ethyl 2-(5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrimidin-2-yl)acetate
[0395][0396]
将化合物2-(5-溴嘧啶-2-基)乙酸乙酯(4a)(1.0g,4.08mmol),联硼酸频那醇酯(1.04g,4.08 mmol)，乙酸钾(0.40g,4.08mmol)和pd(dppf)cl2(295.42mg,0.40mmol)加入到20ml二氧六环和水(v/v＝5:1)混合溶剂中，氮气置换3次，加热到110℃反应3小时。反应液加水(50 ml)淬灭，ea萃取(30ml
×
3)，合并有机相，饱和食盐水洗(30ml
×
3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(dcm:ch3oh＝20:1)得到目标化合物(4b)(0.60 g，产率：70.01％)。
[0397]
lcms m/z＝293.1[m 1]

[0398]
第二步：2-(5-(6-[(4-氯-2-氟苯基)甲氧基]吡啶-2-基)嘧啶-2-基)乙酸乙酯
(4c)
[0399]
ethyl 2-(5-(6-[(4-chloro-2-fluorophenyl)methoxy]pyridin-2-yl)pyrimidin-2-yl)acetate
[0400][0401]
将化合物4b(0.62g,2.94mmol),化合物1c(0.80g,2.94mmol)，碳酸铯(0.96g,2.94mmol) 和pd(dppf)cl2(295.42mg,0.40mmol)加入到20ml二氧六环和水(v/v＝5:1)混合溶剂中，氮气置换3次，加热到110度反应3小时。反应液加水淬灭(50ml)，乙酸乙酯萃取(30ml
×
3), 合并有机相，饱和食盐水洗(30ml
×
3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(dcm:ch3oh＝20:1)得到目标化合物(4c)(0.60g，产率：50.79％)。
[0402]
lcms m/z＝402.1[m 1]

[0403]
第三步：2-(5-(6-[(4-氯-2-氟苯基)甲氧基]吡啶-2-基)嘧啶-2-基)乙酸(4d)
[0404]
2-(5-(6-[(4-chloro-2-fluorophenyl)methoxy]pyridin-2-yl)pyrimidin-2-yl)acetic acid
[0405][0406]
将化合物4c(0.60g,1.50mmol),氢氧化锂(0.047g,1.99mmol)加入到15ml甲醇/水 (v/v＝2:1)混合溶剂中，50℃搅拌1小时。反应液加水淬灭(50ml)，调节ph＝6
–
7，乙酸乙酯萃取(20ml
×
3)，合并有机相，饱和食盐水洗(20ml
×
3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(dcm:ch3oh＝10:1)得到目标化合物(4d)(0.40g，产率：71.35％)。
[0407]
lcms m/z＝374.1[m h]

[0408]
第四步：4-(2-(5-(6-[(4-氯-2-氟苯基)甲氧基]吡啶-2-基)嘧啶-2-基)乙酰胺基)-3
‑ꢀ
({[(2s)-氧杂环丁-2-基]甲基}氨基)苯甲酸甲酯(4e)
[0409]
methyl 4-(2-(5-(6-[(4-chloro-2-fluorophenyl)methoxy]pyridin-2-yl)pyrimidin-2-yl)acetamido)
‑ꢀ
3-({[(2s)-oxetan-2-yl]methyl}amino)benzoate
[0410][0411]
将化合物4d(0.20g,0.54mmol)和中间体b(0.13mg,0.54mmol)溶于5ml干燥dmf中，
methylpyrimidin-2-yl)methyl]-1
‑ꢀ
{[(2s)-oxetan-2-yl]methyl}-1h-1,3-benzodiazole-6-carboxylic acid
[0426][0427]
第一步：2-(4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基嘧啶-2-基)乙酸乙酯(5b)
[0428]
ethyl 2-(4-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrimidin-2-yl)acetate
[0429][0430]
将化合物2-(4-甲基-5-溴嘧啶-2-基)乙酸乙酯(5a)(1.0g,3.87mmol),联硼酸频那醇酯(1.04 g,4.08mmol),乙酸钾(0.40g,4.08mmol)和pd(dppf)cl2(295.42mg,0.40mmol)加入到20ml 二氧六环和水(v/v＝5:1)混合溶剂中，氮气置换3次，加热到110℃反应3小时。反应液加水淬灭(50ml)，乙酸乙酯萃取(30ml
×
3)，合并有机相，饱和食盐水洗(30ml
×
3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(dcm:ch3oh＝20:1)得到目标化合物5b(0.70g，产率：59.32％)。
[0431]
lcms m/z＝307.1[m 1]

[0432]
第二步：2-(5-(6-[(4-氰基-2-氟苯基)甲氧基]吡啶-2-基)-4-甲基嘧啶-2-基)乙酸乙酯(5c)
[0433]
ethyl 2-(5-(6-[(4-cyano-2-fluorophenyl)methoxy]pyridin-2-yl)-4-methylpyrimidin-2-yl)acetate
[0434][0435]
将化合物5b(1.21g,3.96mmol),中间体a(0.80g,3.05mmol),碳酸铯(1.29g,3.96 mmol)和pd(dppf)cl2(295.42mg,0.40mmol)加入到20ml二氧六环和水(v/v＝5:1)混合溶剂中，氮气置换3次，加热到110℃反应3小时。反应液加水淬灭(50ml)，乙酸乙酯萃取 (30ml
×
3),合并有机相，饱和食盐水洗(30ml
×
3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留
物柱层析分离(dcm:ch3oh＝20:1)得到目标化合物(5c)(0.80g，产率：64.54％)。
[0436]
lcms m/z＝407.1[m 1]

[0437]
第三步：2-(5-(6-[(4-氰基-2-氟苯基)甲氧基]吡啶-2-基)-4-甲基嘧啶-2-基)乙酸 (5d)
[0438]
2-(5-(6-[(4-cyano-2-fluorophenyl)methoxy]pyridin-2-yl)-4-methylpyrimidin-2-yl)acetic acid
[0439][0440]
将化合物5c(0.80g,1.97mmol)和1,5,7-三叠氮双环(4.4.0)癸-5-烯(0.82g,5.91mmol)加入到30ml甲醇/水(v/v＝2:1)混合溶剂中，50℃搅拌1小时。反应液加水淬灭(30 ml)，调节ph＝6-7，乙酸乙酯萃取(10ml
×
3)，合并有机相，饱和食盐水洗(10ml
×ꢀ
3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(dcm:ch3oh＝10: 1)得到目标化合物5d(0.50g，产率：67.08％)。
[0441]
lcms m/z＝379.1[m h]

[0442]
第四步：4-(2-(5-(6-[(4-氰基-2-氟苯基)甲氧基]吡啶-2-基)-4-甲基嘧啶-2-基)乙酰胺基)-3-({[(2s)-氧杂环丁-2-基]甲基}氨基)苯甲酸甲酯(5e)
[0443]
methyl 4-(2-(5-(6-[(4-cyano-2-fluorophenyl)methoxy]pyridin-2-yl)-4-methylpyrimidin-2-yl) acetamido)-3-({[(2s)-oxetan-2-yl]methyl}amino)benzoate
[0444][0445]
将化合物2-(5-(6-[(4-氰基-2-氟苯基)甲氧基]吡啶-2-基)-4-甲基嘧啶-2-基)乙酸5d (0.50g,1.32mmol)和中间体b(0.31mg,1.32mmol)溶于20ml干燥dmf中，室温下加入 n-甲基咪唑(0.16g,1.98mmol)和四甲基氯代脲六氟磷酸酯(tcfh)(0.56g,1.98mmol)，继续反应1小时。反应液加水淬灭(50ml)，乙酸乙酯萃取(20ml
×
3)，合并有机相，饱和食盐水洗(20ml
×
3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析 (dcm:ch3oh＝10:1)分离得到目标化合物5e(0.50g，产率：63.49％)。
[0446]
lcms m/z＝597.3[m 1]

[0447]
第五步：2-[(5-(6-[(4-氰基-2-氟苯基)甲氧基]吡啶-2-基)-4-甲基嘧啶-2-基)甲基]
‑ꢀ
1-{[(2s)-氧杂环丁-2-基]甲基}-1h-1,3-苯并二唑-6-羧酸甲酯(5f)
[0448]
methyl 2-[(5-(6-[(4-cyano-2-fluorophenyl)methoxy]pyridin-2-yl)-4-methylpyrimidin-2-yl) methyl]-1-{[(2s)-oxetan-2-yl]methyl}-1h-1,3-benzodiazole-6-carboxylate
[0449][0450]
将化合物5e(0.50g,0.84mmol)溶解到10ml醋酸中，80℃下搅拌4小时。反应液加水淬灭(50ml)，乙酸乙酯萃取(20ml
×
3)，合并有机相，饱和食盐水洗(20ml
×ꢀ
3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析(dcm:ch3oh＝10:1) 分离得到目标化合物5f(0.40g，产率：82.30％)。
[0451]
第六步：2-[(5-(6-[(4-氰基-2-氟苯基)甲氧基]吡啶-2-基)-4-甲基嘧啶-2-基)甲基]-1
‑ꢀ
{[(2s)-氧杂环丁-2-基]甲基}-1h-1,3-苯并二唑-6-羧酸(化合物5)
[0452]
2-[(5-(6-[(4-cyano-2-fluorophenyl)methoxy]pyridin-2-yl)-4-methylpyrimidin-2-yl)methyl]-1
‑ꢀ
{[(2s)-oxetan-2-yl]methyl}-1h-1,3-benzodiazole-6-carboxylic acid
[0453][0454]
将化合物5f(0.40g,0.69mmol)和1,5,7-三叠氮双环(4.4.0)癸-5-烯(0.29g,2.07mmol)加入到30ml甲醇/水(v/v＝2:1)混合溶剂中，50℃搅拌1小时。反应液加水淬灭(30 ml)，调节ph＝6
–
7，乙酸乙酯萃取(10ml
×
3)，合并有机相，饱和食盐水洗(10ml
×ꢀ
3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(dcm:ch3oh＝10: 1)得到目标化合物5(0.20g，产率：51.34％)。
[0455]
lcms m/z＝565.2[m h]

[0456]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.71(s,1h),8.74(s,1h),8.26(s,1h),7.95
–
7.86(m,2h), 7.79(dd,1h),7.75
–
7.68(m,2h),7.59(d,1h),7.36(d,1h),7.01(d,1h),5.52(s,2h),5.11
–
5.01 (m,1h),4.82
–
4.60(m,4h),4.52
–
4.43(m,1h),4.39
–
4.30(m,1h),2.74
–
2.62(m,1h),2.49(s, 3h),2.44
–
2.31(m,1h).
[0457]
实施例6
[0458]
2-((5-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)嘧啶-2-基)甲基)-1-((((s)
‑ꢀ
氧杂环丁-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-羧酸(化合物6)
[0459]
2-((5-(2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2-methylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)pyrimidin-2-yl)methyl)
‑ꢀ
1-(((s)-oxetan-2-yl)methyl)-1h-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid
[0460][0461][0462]
第一步：4-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯(6c)
[0463]
4-bromo-2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2-methylbenzo[d][1,3]dioxole
[0464][0465]
将将底物6a(41.0g,0.2mol)和6b(45.0g,0.237mol),一水合对甲苯磺酸(900mg,4.75mmol) 加入到甲苯(200ml)中，置换氮气保护保护，置于140℃回流分水60小时。反应冷却至室温，旋干，残余物经硅胶柱层析分离纯化得到6c(18.0g,产率22％)。
[0466]
第二步：2-(5-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)嘧啶-2-基)乙酸乙酯(6d)
[0467]
ethyl 2-(5-(2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2-methylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)pyrimidin-2
‑ꢀ
yl)acetate
[0468][0469]
在室温条件下，将6c(5.6g,16.5mmol)溶于1,4-二氧六环(100ml)和水(10ml)的混合溶液中,将4b(6.6g,22.6mmol)、pd(dppf)cl2(1.4g,1.7mmol)和碳酸铯(10.8g，33.1mmol)依次加入反应体系，在氮气保护下，升温至100℃反应18h。冷却反应液至室温，过
滤除去无机盐，收集滤液并加入水(100ml)，乙酸乙酯萃取(50ml
×
3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1)，浓缩得到6d(5.4g，产率75.6％)。
[0470]
lcms m/z＝429.2[m 1]

[0471]
第五步：2-(5-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)嘧啶-2-基)乙酸(6e)
[0472]
2-(5-(2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2-methylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)pyrimidin-2-yl)acetic acid
[0473][0474]
在室温条件下，将6d(5.3g,12.5mmol)溶于甲醇(60ml)和水(12ml)的混合溶液中,将一水合氢氧化锂(2.6g，62.5mmol)依次加入反应体系，室温条件下反应18h。加入水(50ml) 淬灭反应，用1n盐酸调ph＝5～6，乙酸乙酯萃取(50ml
×
3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到6e(4.6g，产率92.0％)。
[0475]
lcms m/z＝401.1[m 1]

[0476]
第六步：甲基4-(2-(5-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)嘧啶-2-基) 乙酰氨基)-3-((((s)-氧杂环丁-2-基)甲基)氨基)苯甲酸酯(6f)
[0477]
methyl 4-(2-(5-(2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2-methylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)pyrimidin-2
‑ꢀ
yl)acetamido)-3-((((s)-oxetan-2-yl)methyl)amino)benzoate
[0478][0479]
在室温条件下，将6e(4.6g,11.5mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(100ml)中,将中间体 b(2.5g，10.3mmol)、hatu(6.6g，17.3mmol)和dipea(4.5g，34.5mmol)依次加入反应体系，室温条件下反应1h。加入水(500ml)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50ml
×
3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品6f(6.3g，产率98.9％)。
[0480]
lcms m/z＝619.2[m 1]

[0481]
第七步：甲基2-((5-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)嘧啶-2-基)甲基)-1-(((s)-氧杂环丁-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-羧酸盐(6g)
[0482]
methyl 2-((5-(2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2-methylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)pyrimidin-2-yl) methyl)-1-(((s)-oxetan-2-yl)methyl)-1h-benzo[d]
imidazole-6-carboxylate
[0483][0484]
在室温条件下，将6f(6.3g,10.2mmol)溶于冰乙酸(50ml)中,升温至60℃反应3h。加入饱和碳酸氢钠溶液(500ml)淬灭反应，调ph＝8～9，乙酸乙酯萃取(50ml
×
3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40:1)，浓缩得到6g(3.3g，产率54.0％)。
[0485]
lcms m/z＝601.2[m 1]

[0486]
第八步：2-((5-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)嘧啶-2-基)甲基)
‑ꢀ
1-((((s)-氧杂环丁-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-羧酸(化合物6)
[0487]
2-((5-(2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2-methylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)pyrimidin-2-yl)methyl)
‑ꢀ
1-(((s)-oxetan-2-yl)methyl)-1h-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid
[0488][0489]
在室温条件下，将6g(3.3g,5.5mmol)溶于乙腈(50ml)中，然后加入一水合氢氧化锂1.2g，27.5mmol溶于水(10ml)中滴加至反应体系中，升温至45℃反应18h。冷却反应液至室温，用1n盐酸调节ph＝5～6，再用乙酸乙酯(50ml
×
3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，浓缩得到化合物6(2.1g，产率65.0％)。化合物6 130mg经sfc制备分离纯化后得化合物6-1(45mg,sfc 制备保留时间为2.03min；手性hplc保留时间为20.93分钟)和化合物6-2(47mg，sfc制备保留时间为2.19min；手性hplc保留时间为25.81分钟)。
[0490]
分析方法
[0491]
仪器:agilent1260
[0492]
色谱柱:chiralpak ad-h(4.6
×
250mm，5um)
[0493]
流动相:正己烷-乙醇(80:20)
[0494]
进样量:10μl
[0495]
流速:1ml/min
[0496]
采集时间:40分钟
[0497]
柱温:35℃
[0498]
波长:210nm
[0499]
制备分离方法：
[0500]
仪器:waters 150mgm
[0501]
手性柱型号:daicel chiralpak ad(250mm*30mm,10μm)
[0502]
流动相a for co
2 and b for etoh(0.1％nh3·
h2o)
[0503]
洗脱方法:30％phase b isocratic elution
[0504]
流速:130ml/min
[0505]
背景压力:100bar
[0506]
柱温:35℃
[0507]
检测波长:220nm
[0508]
制备:分离后,通过在45℃水浴旋转蒸发仪，-80℃冷冻机干燥后得到组分化合物6-1和化合物6-2。
[0509]
化合物6：
[0510]
lcms m/z＝587.2[m 1]

.
[0511]
化合物6-1
[0512]
lcms m/z＝587.2[m 1]

[0513]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.08(s,2h),8.16(s,1h),8.01(dd,1h),7.81(d,1h),7.48(t, 1h),7.17
–
7.08(m,2h),7.02(dd,1h),6.94(t,1h),6.89(dd,1h),5.24
–
5.16(m,1h),4.99
–
4.88 (m,2h),4.66
–
4.51(m,3h),4.43
–
4.34(m,1h),2.77
–
2.67(m,1h),2.48
–
2.37(m,1h),2.08(s, 3h).
[0514]
化合物6-2
[0515]
lcms m/z＝587.2[m 1]

[0516]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.08(s,2h),8.16(s,1h),8.01(dd,1h),7.81(d,1h),7.48(t, 1h),7.17
–
7.07(m,2h),7.02(dd,1h),6.94(t,1h),6.89(dd,1h),5.24
–
5.16(m,1h),4.99
–
4.88 (m,2h),4.66
–
4.52(m,3h),4.43
–
4.34(m,1h),2.77
–
2.67(m,1h),2.49
–
2.37(m,1h),2.08(s, 3h).
[0517]
实施例7：2-[((5-(6-[(4-氰基-2-氟苯基)甲氧基]吡啶-2-基)-4-甲氧基嘧啶-2-基)甲基]-1
‑ꢀ
{[((2s)-氧杂环丁-2-基]甲基}-1h-1,3-苯并二唑-6-羧酸(化合物7)；
[0518]
2-[(5-(6-[(4-cyano-2-fluorophenyl)methoxy]pyridin-2-yl)-4-methoxypyrimidin-2-yl)methyl]-1
‑ꢀ
{[(2s)-oxetan-2-yl]methyl}-1h-1,3-benzodiazole-6-carboxylic acid.
[0519][0520]
第一步：1-(叔丁基)3-乙基2-(5-溴-4-甲氧基嘧啶-2-基)丙二酸酯(7b)；
[0521]
1-(tert-butyl)3-ethyl 2-(5-bromo-4-methoxypyrimidin-2-yl)malonate.
[0522][0523]
将化合物7a(5.0g,22.4mmol),丙二酸叔丁酯乙酯(6.31g,33.6mmol)，碳酸铯(10.95g,33.6 mmol)溶于dmf(20ml)中，50℃搅拌16小时，反应液加水淬灭(50ml)，乙酸乙酯萃取(30ml
ꢀ×
3)，合并有机相，饱和食盐水洗(30ml
×
3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(pe:ea＝10:1)得到目标化合物2-(5-溴-4-甲氧基嘧啶-2-基)丙二酸1-(叔丁基)3-乙基酯(7b)(5.9g，收率：70％)。
[0524]
lcms m/z＝375.1[m h]

[0525]
第二步：2-(5-溴-4-甲氧基嘧啶-2-基)乙酸乙酯(7c)；
[0526]
ethyl 2-(5-bromo-4-methoxypyrimidin-2-yl)acetate.
[0527]
[0528]
将化合物7b(5.9g,15.73mmol)溶于50ml二氯甲烷中，加入5ml三氟乙酸，反应体系室温下反应2小时。反应完毕后，减压除去三氟乙酸，残留物用50ml二氯甲烷溶解，加饱和碳酸氢钠水溶液调节ph＝8，分液，有机相用饱和食盐水洗(30ml
×
3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(pe:ea＝10:1)得到目标化合物7c(4.0g，产率： 91％)。
[0529]
lcms m/z＝275.1[m h]

[0530]
第三步：2-(5-溴-4-甲氧基嘧啶-2-基)乙酸(7d)；
[0531]
2-(5-bromo-4-methoxypyrimidin-2-yl)acetic acid.
[0532][0533]
将原料7c(3g，10.9mmol)溶于到50ml乙腈/水(v/v＝5:1)混合溶剂中，加入lioh(2.3 g，54.5mmol)的水溶液5ml，室温搅拌2小时。1n盐调节ph＝6-7，乙酸乙酯萃取(40ml
×ꢀ
3)，合并有机相，饱和食盐水洗(20ml
×
1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(dcm:ch3oh＝10:1)得到目标化合物7d(2.13g，产率：79％)
[0534]
lcms m/z＝247.0[m h]

[0535]
第四步：(s)-4-(2-(5-溴-4-甲氧嘧啶-2-基)乙酰氨基)-3-((氧杂环丁-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯(7e)；
[0536]
methyl(s)-4-(2-(5-bromo-4-methoxypyrimidin-2-yl)acetamido)-3-((oxetan-2-yl methyl)amino)benzoate.
[0537][0538]
将化合物7d(0.5g,2.03mmol)和中间体b(0.4g,1.69mmol)溶于25ml干燥dmf中，室温下加入n-甲基咪唑(0.65ml,8.12mmol),四甲基氯代脲六氟磷酸酯(tcfh)(1.14g,4.06 mmol)，继续反应1小时。反应液加水淬灭(50ml)，ea萃取(30ml
×
3)，合并有机相，饱和食盐水洗(20ml
×
3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析(dcm:ch3oh ＝10:1)分离得到目标化合物7e(0.6g，产率：80％)。
[0539]
lcms m/z＝465.1[m h]

[0540]
第五步：(s)-2-(((5-溴-4-甲氧基嘧啶-2-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6
‑ꢀ
羧酸甲酯(7f)；
[0541]
methyl(s)-2-((5-bromo-4-methoxypyrimidin-2-yl)methyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1h
‑ꢀ
benzo[d]imidazole-6-carboxylate.
[0542][0543]
将化合物7e(0.6g,1.29mmol)溶解到10ml醋酸中，80℃下搅拌4小时。减压除去乙酸，残留物加水(50ml)，乙酸乙酯萃取(50ml
×
3),合并有机相，饱和食盐水洗(20ml
×
1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析(dcm:ch3oh＝10:1)分离得到目标化合物7f(0.6g，产率：99％)。
[0544]
lcms m/z＝447.2[m h]

[0545]
第六步：2-[(5-(6-[(4-氰基-2-氟苯基)甲氧基]吡啶-2-基)-4-甲氧基嘧啶-2-基)甲基]-1
‑ꢀ
{[((2s)-氧杂环丁-2-基]甲基}-1h-1,3-苯并二唑-6-羧酸甲酯(7g)；
[0546]
methyl 2-[(5-(6-[(4-cyano-2-fluorophenyl)methoxy]pyridin-2-yl)-4-methoxy pyrimidin-2
‑ꢀ
yl)methyl]-1-{[(2s)-oxetan-2-yl]methyl}-1h-1,3-benzodiazole-6-carboxylate.
[0547][0548]
将化合物7f(0.6g,1.35mmol)和中间体c(0.73g,2.7mmol),加入封管中，然后加入 [1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.11g,0.14mmol),碳酸铯(0.88g,2.7mmol),随后，用10ml 1,4-二氧六环溶解，加入1ml水，氮气保护。将反应于110℃下搅拌反应3小时。冷却至室温，加水淬灭(30ml)，乙酸乙酯萃取(15ml
×
3),合并有机相，饱和食盐水洗(15ml
ꢀ×
3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(dcm:ch3oh＝30: 1)得到化合物7g(0.38g，产率：48％)。
[0549]
lcms m/z＝595.2[m h]

[0550]
第七步：2-[((5-(6-[(4-氰基-2-氟苯基)甲氧基]吡啶-2-基)-4-甲氧基嘧啶-2-基)甲基]-1
‑ꢀ
{[((2s)-氧杂环丁-2-基]甲基}-1h-1,3-苯并二唑-6-羧酸(化合物7)；
[0551]
2-[(5-(6-[(4-cyano-2-fluorophenyl)methoxy]pyridin-2-yl)-4-methoxypyrimidin-2-yl)methyl]-1
‑ꢀ
{[(2s)-oxetan-2-yl]methyl}-1h-1,3-benzodiazole-6-carboxylic acid.
[0552][0553]
将化合物7g(0.38g,0.64mmol)和1,5,7-三叠氮双环(4.4.0)癸-5-烯(0.27g,1.92mmol)加入到30ml乙腈/水(v/v＝5:1)混合溶剂中，室温搅拌16小时。反应液加水淬灭(30ml)，用1n 的盐酸调节ph＝6
–
7，乙酸乙酯萃取(30ml
×
3)，合并有机相，饱和食盐水洗(10ml
×
1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物柱层析分离(dcm:ch3oh＝10:1)得到目标化合物7，(135mg，产率：36％)。
[0554]
lcms m/z＝581.2[m h]

[0555]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.72(br.s,1h),9.01(s,1h),8.26(d,1h),7.91
–
7.82(m, 2h),7.80(dd,1h),7.74
–
7.69(m,2h),7.66(d,1h),7.60(d,1h),6.94(d,1h),5.57(s,2h),5.11
–ꢀ
5.02(m,1h),4.84
–
4.74(m,1h),4.71
–
4.60(m,3h),4.51
–
4.44(m,1h),4.38
–
4.30(m,1h), 3.97(s,3h),2.72
–
2.64(m,1h),2.42
–
2.35(m,1h).
[0556]
生物测试例
[0557]
细胞：hek293/cre-luc/glp-1r
[0558]
细胞培养基：dmem 10％fbs 400μg/ml g418 100μg/ml hygromycin b
[0559]
冻存液：90％fbs,10％(v/v)dmso
[0560]
检测buffer：dmem 1％fbs
[0561]
实验步骤
[0562]
细胞用dmem培养基 10％fbs 400μg/ml g418 100μg/ml hygromycin b于37℃ co2培养箱中培养，3-4天传代一次。
[0563]
细胞铺板：胰酶消化调整细胞密度为1.67
×
105cells/ml；384孔板化合物中每孔接种细胞60μl(10000cells/孔)；设置nc孔(阴性对照)，背景孔(无细胞)。培养箱孵育约 18
±
2h。
[0564]
化合物用检测buffer梯度稀释，检测浓度0.01nm～1000nm。
[0565]
将细胞培养板取出，随后从细胞中吸出全部上清。用1x pbs轻洗2遍。
[0566]
将稀释好的化和物加入384孔板中(10μl/孔)，每个浓度设置3个复孔。nc孔加10 μl检测buffer，密封37℃孵育6h。
[0567]
将孔板取出，使细胞平衡至室温(至少15min)，随后从细胞中吸出全部上清。
[0568]
样品孔中加入10μl/孔steady-reagent，在室温下孵育5min使细胞裂解。
[0569]
用bmg酶标仪读取检测结果。
[0570]
数据处理
[0571]
计算平均背景值。
[0572]
计算诱导倍数(fold of induction,fi)＝(诱导孔数值
–
背景值)/(阴性对照孔数值
–
背景值)。
[0573]
用graphpad prim 8.0软件采用四参数拟合分析，计算样品的ec
50
数值。
[0574]
统计分析
[0575]
所有结果都统计平均数和标准误(mean
±
sem)，使用graphpad prism软件进行统计分析。具体的数据以表格形式呈现。p《0.05被认为具有统计学差异。
[0576]
表1实施例化合物的ec
50
数值
[0577]
化合物ec
50
(nm)化合物1a化合物2a化合物3a化合物4a化合物5a化合物6a化合物6-2a化合物7a
[0578]
a≤15nm；15nm《b≤50nm；50nm《c≤100nm；d》100nm.
[0579]
结论：本发明化合物的ec
50
值小于100nm，例如，化合物1的ec
50
值小于10nm，化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物6-2、化合物7的ec
50
值小于15nm，化合物对glp-1受体有良好的激动作用。