用于预防和/或治疗哺乳动物的过度疲劳的4-[5-[(外消旋)-1-[5-(3-氯苯基)-3-异噁唑基]乙氧基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶的制作方法

用于预防和/或治疗哺乳动物的过度疲劳的4-[5-[(外消旋)-1-[5-(3-氯苯基)-3-异噁唑基]乙氧基]-4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基]吡啶
发明领域
[0001]
本发明涉及化合物4-[5-[(外消旋)-1-[5-(3-氯苯基)-3-异噁唑基]乙氧基]-4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基]吡啶(tt00、tt001和/或tt002)，或包含所述tt00、tt001和/或tt002的药物组合物，其用于预防和/或治疗哺乳动物(诸如狗、猪、猫或马)的过度疲劳(surmenage)，任选地与一种或多种选自手术性胃食管反流、焦虑、溃疡、肾脏和血管障碍、伤口愈合和/或食欲不振的障碍组合。
[0002]
发明背景和现有技术
[0003]
在哺乳动物中诱导麻醉包括许多水平的挑战。哺乳动物(诸如猫、猪、狗和马)经受的一般应激可导致必需使用更高浓度的药物来诱导并维持麻醉。
[0004]
在恢复期间，患者再次经历不适、疼痛和应激。这些状态延长了恢复和不活动阶段。对于患者而言，较长恢复期提高了血管和肾脏活动(event)的风险并减少了伤口愈合。其还可能影响食欲，使得可能发生食欲不振。
[0005]
现今在手术环境中通常常用的是抗焦虑药和止痛药，以处理手术前和手术后的应激和疼痛。通常使用非甾体抗炎药(nsaids)。nsaid在狗中的典型副作用是呕吐、食欲不振、抑郁和腹泻。已经报道的其它严重的副作用是胃肠道溃疡、肝/肾衰竭和甚至死亡。
[0006]
cg abdallah等人,chronic stress(thousand oaks).2017 feb；1.doi:10.1177/2470547017704763.epub 2017年6月8日，描述了障碍疼痛和应激之间的差异，并且他们声称应激的定义非常广泛；例如，显示暴力图片和急性厌恶刺激样急性疼痛可能都是应激性(stressful)的，但涉及不同的生理学。此外，在应激后经常观察到皮质醇的释放和海马的激活，但是在急性疼痛后很少看到。可对疼痛有效的物质可能对应激无效。
[0007]
christian l.m.等人,stress and wound healing,neuroimmunomodulation.2006；13(5-6):337
–
346,doi.org/10.1159/000104862公开了已经变得清楚的是，应激可显著减慢伤口愈合：在量级和持续时间方面变化的应激源损害人和动物的愈合。例如，在人类中，长期的看护应激以及相对短暂的学术考试应激阻碍愈合。类似地，约束应激(restraint stress)减慢小鼠的愈合。应激对伤口愈合和手术恢复的影响可能受到物理疼痛(一种实验室创伤和外科手术的常见症状)的影响而加重(compound)。
[0008]
g.b.glavin等人,the neurobiology of stress ulcers,brain research reviews,16(1991)301-343,1991elsevier science publishers b.v.,doi.org/10.1016/0165-0173(91)90012-w公开了在暴露于各种应激源(包括一些难以定量的应激源)之后，动物和人均发生急性胃病变。在1936年，selye发表了两篇简短的论文，其中他报道了响应于大量不同应激源而发生的某些生理学变化。这些响应包括肾上腺肥大、胸腺淋巴结退化和急性胃溃疡。这些将成为应激综合征的典型症状。当时，selye报道了固定实验室大鼠会产生这种综合征。因此，在1936年，在应激和胃溃疡之间建立了联系，如该文章的图1所示。但是该领域中出现另外的重要出版物花费了另外20年。与无应激对照相比，经受约束应激的
am vet med assoc.2018年2月15日，252(4):427-432.doi:10.2460/javma.252.4.427.,lack of effectiveness of tramadol hydrochloride for the treatment of pain and joint dysfunction in dogs with chronic osteoarthritis.,budsberg sc,torres bt,kleine sa,sandberg gs,berjeski ak)。
[0029]
还已知曲马多具有可导致狗失去概念和平衡的副作用，给出它是“高”的印象。也有用于人的药物对动物是有毒的。这样的一个实例是酚类药物，包括不应给予猫的对乙酰氨基酚和阿司匹林。(plos one.2011mar 28；6(3):e18046.doi:10.1371/journal.pone.0018046,evolution of a major drug metabolizing enzyme defect in the domestic cat and other felidae:phylogenetic timing and the role of hypercarnivory.shrestha b1,reed jm,starks pt,kaufman ge,goldstone jv,roelke me,o'brien sj,koepfli kp,frank lg,court mh.,and author information comparative and molecular pharmacogenomics laboratory,department of molecular physiology and pharmacology,tufts university school of medicine,boston,massachusetts,united states of america.life sci.2006nov 25；79(26):2463-73.epub 2006oct 5).。
[0030]
在手术期间使用的相对大量的药物使得更难以优化恢复/复原期。
[0031]
组合药物疗法(cdt)
[0032]
有几项研究着眼于用于疼痛管理的cdt。
[0033]
mao等人j.pain,2011，第12卷，第157-166页公开了用于治疗疼痛的各种组合药物疗法。大多数疗法使用与另一种止痛药组合的阿片制剂。完全没有提及mglur。mao j等人综述了cdt在人类中的可用数据，但无论如何没有提及动物。在表1中，列出了不同的组合，并根据阳性或阴性结果进行分级。在mao等人的表1中，还提及曲马多和对乙酰氨基酚的组合[口服]显示在人类中用附加药物具有阳性且更好的疼痛缓解。如果将该cdt给予猫，则毒性可能已杀死它。
[0034]
还参见vet rec.2019oct 5；185(13):406.doi:10.1136/vr.105009.epub 2019jul 18.,randomised trial of perioperative tramadol for canine sterilisation pain management,and meunier nv1,panti a2,mazeri s1,fernandes ka3,handel ig2,bronsvoort bmc1,gamble l3,mellanby rj2.,author information the roslin institute and royal(dick)school of veterinary studies,university of edinburgh,easter bush,uk.royal(dick)school of veterinary studies,university of edinburgh,easter bush,uk.worldwide veterinary service,cranborne,uk.life sci.2006nov 25；79(26):2463-73.epub 2006oct 5.,cdna cloning and characterization of feline cyp1a1 and cyp1a2.,tanaka n1,miyasho t,shinkyo r,sakaki t,yokota h.,author information laboratory of veterinary biochemistry,graduate school of veterinary medicine,rakuno gakuen university,ebetsu,hokkaido 069-8501,japan。
[0035]
可能存在一般的误解，即通过仅组合不同的药物，将存在累加作用。在mao等人的表1中，四分之一的组合中没有给出阳性结果。甚至存在组合降低治疗总功效的情况。
[0036]
对于本领域技术人员，不同物种的临床结果显然不会自动转化到其他物种。因此，
本领域技术人员应当并且将会建议对每个物种的功效和毒性进行独立评价。这显然也是大多数国家医药产品管理局的立场。
[0037]
因此，缩短手术后的复原时间是一个挑战，特别是在哺乳动物(诸如狗、猪、猫和马)中。
[0038]
tt00或4-[5-[(外消旋)-1-[5-(3-氯苯基)-3-异噁唑基]乙氧基]-4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基]吡啶
[0039]
和
[0040]
tt001或4-[5-[(1r)-1-[5-(3-氯苯基)-3-异噁唑基]乙氧基]-4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基]吡啶，azd2066，cas号934282-55-0，
[0041]
和
[0042]
tt002或4-[5-[(1s)-1-[5-(3-氯苯基)-3-异噁唑基]乙氧基]-4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基]吡啶
[0043]
具有分子式c
19h16
cln5o2和相对分子量381.8(碱)。
[0044]
tt00特别是tt001，是代谢型谷氨酸受体亚型5(mglur5)的选择性非竞争性拮抗剂，其被开发用于口服治疗人类的神经性来源的慢性疼痛综合征、焦虑和胃食管反流病(gerd)。
[0045]
tt00对于中枢神经系统中的mglur5受体具有作用，这可以导致中枢疼痛缓解、焦虑减少和胃食管反流减少。由于tt001在所有适应症中缺乏作用，该物质的临床开发被中断。
[0046]
在临床开发中，狗用于毒性研究，但尚未对这些适应症进行功效研究。文献检索没有找到关于所述分子缩短狗、猪、猫或马的复原和治疗其焦虑和/或疼痛的的任何文章。
[0047]
wo2007/040982公开了tt00、tt001和/或tt002在人类中用于治疗神经障碍、精神障碍或疼痛障碍的用途。显示mglur受体中的ic50结合数据以及tt00、tt001或tt002对健康狗中与食物摄入有关的tlesr的作用的研究。没有公开研究结果。根本没有临床数据，尤其是没有在施用tt00、tt001和/或tt002之后与疼痛治疗相关的临床数据。
[0048]
rohof等人,aliment.pharmacol.ther.2012，第35卷，第1231-1242页公开了使用tt001测量其对健康志愿者中与食物摄入有关的tlesr的影响的临床研究。图2和图4中的结果显示，仅13mg(约0.19mg/kg)的高剂量在食物摄入之后2至3小时具有一定效果，但是在食物摄入之前对反流没有显著影响，在食物摄入之后1-2小时也没有显著影响。提及了与13mg的高剂量相关的一些严重副作用。没有公开在施用tt00、tt001和/或tt002之后与疼痛治疗相关的临床数据。
[0049]
此外，没有关于tt001以及在大鼠和狗中的肝代谢和代谢物谱的公布数据，并且确实没有关于大鼠与猫和马相比的公布数据。
[0050]
richard h.p.,the american society for pharmacology and experimental therapeutics jpet 315:711
–
721,2005公开了非诺班(一种代谢型谷氨酸(mglu)5受体拮抗剂)在人类焦虑症中的用途。结果表明，在剂量10(p＜0.001)和30mg/kg(p＜0.001)下，非诺班显著逆转小鼠中应激诱导的高热(sih)。在人类中用tt001进行的研究显示对人类焦虑没有影响。
[0051]
对于预防和/或治疗哺乳动物(诸如狗、猪、猫或马)的过度疲劳，任选地与一种或多种选自手术性胃食管反流、焦虑、溃疡、肾脏和血管障碍、伤口愈合和/或食欲不振的障碍组合，存在未满足的需要。对于具有减少的副作用(诸如胃肠毒性和肾脏毒性)的治疗存在需要。
[0052]
发明简述
[0053]
本发明涉及化合物4-[5-[(外消旋)-1-[5-(3-氯苯基)-3-异噁唑基]乙氧基]-4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基]吡啶(tt00)、4-[5-[(1r)-1-[5-(3-氯苯基)-3-异噁唑基]乙氧基]-4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基]吡啶(tt001)和/或4-[5-[(1s)-1-[5-(3-氯苯基)-3-异噁唑基]乙氧基]-4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基]吡啶(tt002)，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素或其混合物，用于预防和/或治疗哺乳动物的过度疲劳。在一个方面，如上定义的化合物用于预防哺乳动物的过度疲劳。
[0054]
参考cg abdallah等人,chronic stress(thousand oaks).2017年2月1日，没有理由假定对于疼痛起作用的物质可用于应激适应症。此外，从未显示tt001用于疼痛治疗的作用。已经显示tt001对于治疗抗抑郁和焦虑无效。然而，新的结果显示了该物质在治疗应激/过度疲劳中的意想不到的作用。
[0055]
在另一方面，化合物是tt001的盐酸盐。在一个进一步的方面，化合物是tt001的硫酸盐。在一个方面，哺乳动物是狗、猫、马或猪。
[0056]
在正常的手术/外科手术环境中，使用麻醉剂，诸如乙酰丙嗪、吗啡和丙泊酚等。麻醉剂，诸如乙酰丙嗪具有影响食管下括约肌(les)的肌肉松弛性质，在麻醉期间引起更多的反流发作。因此，在手术条件下施用化合物tt00、tt001和/或tt002可能是有利的。在一个方面，如上定义的化合物tt00、tt001和/或tt002用于预防和/或治疗在手术条件下的哺乳动物的过度疲劳。在另一方面，如上定义的化合物tt00、tt001和/或tt002用于预防和/或治疗用一种或多种肌肉松弛药物治疗的哺乳动物的过度疲劳。在一个进一步的方面，如上定义的化合物tt00、tt001和/或tt002用于预防和/或治疗在手术条件下的且用一种或多种肌肉松驰药物治疗的哺乳动物的过度疲劳。在一个方面，如上定义的化合物用于预防哺乳动物的过度疲劳。所述化合物可以在对哺乳动物进行手术之前、期间和/或之后施用。在一个方
面，所述化合物在手术之前施用。当哺乳动物在手术之前是放松的/无应激的时是有利的。当应激减少时，动物在手术之前将变得更容易处理。而且，因为化合物tt001可以减少胃食管反流，对胃食管反流的影响将降低。在另一个方面，所述化合物在手术后施用。当哺乳动物在手术后是放松的时是有利的。据信降低哺乳动物在手术后的应激水平减少了由于手术后应激引起的可能发生的应激相关的并发症，诸如胃障碍、脑损伤、肾脏和/或血管障碍、伤口愈合和/或食欲不振。
[0057]
在一个方面，如上定义的化合物tt00、tt001和/或tt002用于预防和/或治疗过度疲劳与预防和/或治疗溃疡、肾脏和/或血管障碍组合。在一个方面，如上定义的化合物tt00、tt001和/或tt002用于预防和/或治疗过度疲劳与预防和/或治疗溃疡组合。在一个方面，如上定义的化合物tt00、tt001和/或tt002用于预防和/或治疗过度疲劳与预防和/或治疗肾脏和/或血管障碍组合。在另一个方面，哺乳动物是在手术条件下和/或用一种或多种肌肉松弛药物治疗。在一个方面，如上定义的化合物用于预防哺乳动物的过度疲劳。如上所述，障碍如溃疡、肾脏和/或血管障碍可能发生在应激的哺乳动物中或与手术有关。据信mglur拮抗剂如化合物tt00、tt001和/或tt002能够预防这些障碍的发生和/或治疗这些障碍，尤其是在应激的哺乳动物中。
[0058]
在一个方面，如上定义的化合物tt00、tt001和/或tt002用于预防和/或治疗过度疲劳与预防和/或治疗(不良)伤口愈合组合。在一个方面，如上定义的化合物tt00、tt001和/或tt002用于预防和/或治疗过度疲劳与预防和/或治疗食欲不振组合。在另一个方面，哺乳动物是在手术条件下和/或用一种或多种肌肉松驰药物治疗。在一个方面，如上定义的化合物用于预防哺乳动物的过度疲劳。如上所述，障碍如不良伤口愈合和/或食欲不振可能发生在应激的哺乳动物中或与手术有关。在手术/外科手术之后恢复的两个重要部分是伤口快速愈合且没有并发症，并且哺乳动物开始进食和饮水。这两种情况(伤口愈合和食物摄入)受哺乳动物的应激水平控制。据信mglur拮抗剂如化合物tt00、tt001和/或tt002能够预防这些障碍的发生和/或治疗这些障碍，尤其是在应激的哺乳动物中。
[0059]
在一个方面，如上定义的化合物tt00、tt001和/或tt002用于预防和/或治疗过度疲劳与预防和/或治疗手术性胃食管反流组合。在另一方面，哺乳动物是在手术条件下和/或用一种或多种肌肉松弛药物治疗。反流可以是术前胃食管反流、术中胃食管反流和/或术后胃食管反流。在一个方面，如上定义的化合物用于预防哺乳动物的过度疲劳。所述化合物对胃食管反流可具有正向效应，所述胃食管反流在应激的哺乳动物(尤其是在手术条件下)中可被增加。因此，据信mglur拮抗剂如化合物tt00、tt001和/或tt002能够预防哺乳动物，尤其是应激的哺乳动物中手术性胃食管反流的发生和/或治疗手术性胃食管反流。
[0060]
在一个方面，如上定义的化合物tt00、tt001和/或tt002用于预防和/或治疗过度疲劳与焦虑组合。在另一个方面，哺乳动物是在手术条件下和/或用一种或多种肌肉松弛药物治疗。尽管化合物tt001已经显示对于治疗焦虑无效，但是已经发现其在预防和/或治疗过度疲劳/应激中有效。在一个方面，如上定义的化合物用于预防哺乳动物的过度疲劳。因此，据信mglur拮抗剂如化合物tt00、tt001和/或tt002能够预防哺乳动物，尤其是应激的哺乳动物中焦虑的发生和/或治疗焦虑。
[0061]
在一个方面，如上定义的化合物tt00、tt001和/或tt002用于预防和/或治疗过度疲劳与预防和/或治疗手术性胃食管反流和焦虑组合。在另一个方面，哺乳动物是在手术条
件下和/或用一种或多种肌肉松弛药物治疗。在一个方面，如上定义的化合物用于预防哺乳动物的过度疲劳。据信mglur拮抗剂如化合物tt00、tt001和/或tt002也能够预防哺乳动物中胃食管反流和焦虑的发生和/或治疗胃食管反流和焦虑。
[0062]
在一些方面，在任一项上述提及的用途或用途的组合中哺乳动物是狗、猫、马或猪。在一个方面，哺乳动物是狗。在另一个方面，哺乳动物是猫或马。
[0063]
在一些方面，化合物为tt001或其盐酸盐或硫酸盐。
[0064]
在一些方面，预防和/或治疗一种或多种选自手术性胃食管反流、焦虑、溃疡、肾脏和血管障碍、伤口愈合和/或食欲不振的障碍是在应激的哺乳动物中，即在具有皮质醇释放的水平升高和海马活化的哺乳动物中。
[0065]
在一些方面，放弃预防和/或治疗疼痛。在一些方面，放弃预防和/或治疗抑郁。
[0066]
化合物tt00、tt001和/或tt002在预期剂量下显示很少的副作用。它们在较长的施用期内不会丧失效力。据信与目前用于哺乳动物的常规药物(诸如nsaid)相比，如上定义的化合物将具有降低的副作用的可能性。据信本发明的化合物具有降低的胃肠毒性和肾毒性。
[0067]
本发明进一步涉及药物组合物，其包含与药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体结合的化合物tt00、tt001和/或tt002，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素或混合物，用于预防和/或治疗过度疲劳，任选地与一种或多种选自手术性胃食管反流、焦虑、溃疡、肾脏和血管障碍、伤口愈合和食欲不振的障碍组合。在另一个方面，哺乳动物是在手术条件下和/或用一种或多种肌肉松弛药物治疗。在一个方面，如上定义的化合物用于预防哺乳动物的过度疲劳。反流可以是术前胃食管返流、术中胃食管返流和/或术后胃食管返流。
[0068]
本发明还涉及一种用于制备如上定义的药物组合物的方法，其包括将如上定义的化合物tt00、tt001和/或tt002与药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体混合。在一个方面，化合物是tt001，或其盐酸盐或硫酸盐。
[0069]
如上定义的化合物tt00、tt001和/或tt002可以以每天0.1至5.0mg/kg，或0.1至2.0mg/kg，或0.1至1.0mg/kg的剂量施用。一个方面涉及一种剂量方案，其中将如上定义的化合物tt00、tt001和/或tt002以0.1至5.0mg/kg的剂量每天一次或每天两次施用于哺乳动物。在一个方面，剂量方案是每天一次以0.1至1.0mg/kg的剂量施用如上定义的化合物tt00、tt001和/或tt002。在一些方面，化合物是tt001、或其盐酸盐或硫酸盐。在一些方面，化合物是tt001或其盐酸盐。
[0070]
缩短复原期以及预防和/或治疗本文定义的相关病理可以作为唯一的疗法应用，或者除了所述化合物之外，可以涉及与在预防和治疗本文提及的一种或多种疾病病症中有价值的常规疗法一起的联合治疗。这样的常规疗法可包括一种或多种下列种类的试剂：nsaid和阿片制剂。
[0071]
mao等人j.pain,2011，第12卷，第157-166页公开了用于治疗疼痛的各种组合药物疗法。大多数疗法使用与另一种止痛药组合的阿片制剂。根本没有提及mglur用于组合疗法。
[0072]
这样的联合治疗可以通过同时、顺序或分开给药治疗的各个组分来实现。这样的组合产品使用如上定义的化合物tt00、tt001和/或tt002，用于任何上述提及的障碍。
[0073]
在一个方面，本发明涉及药物组合物，其包含(i)化合物tt00、tt001和/或tt002，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或同位素或混合物，(ii)另外的治疗剂，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(iii)药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂，用于预防和/或治疗过度疲劳，任选地与一种或多种选自手术性胃食管反流、焦虑、溃疡、肾脏和血管障碍、伤口愈合和食欲不振的障碍组合。在一个方面，如上定义的化合物用于预防哺乳动物的过度疲劳。
[0074]
在另一个方面，本发明涉及药物组合物，其包含(i)化合物tt00、tt001和/或tt002，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或同位素或混合物，和药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂，(ii)另外的治疗剂，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂，用于预防和/或治疗过度疲劳，任选地与一种或多种选自手术性胃食管反流、焦虑、溃疡、肾脏和血管障碍、伤口愈合和食欲不振的障碍组合。在一个方面，如上定义的化合物用于预防哺乳动物的过度疲劳。
[0075]
在另一个方面，所述至少一种另外的治疗剂选自nsaid和阿片制剂。
[0076]
在一个方面，所述另外的治疗剂为nsaid，诸如丁基吡咯烷、昔康类(oxicams)、丙酸衍生物、芬那酸、昔布类(coxibs)和其他非甾体抗炎剂和抗风湿剂。
[0077]
nsaid的实例可包括抗炎、抗风湿和/或非甾体ndsaid。nsaid可以选自丁基吡唑烷类(butylpyrazolidiner)诸如fenylbutazon，或昔康类诸如美洛昔康，或propionsyraderivat诸如酮洛芬、维达洛芬、卡洛芬和替泊沙林，或芬那酸类(fenamater)诸如托芬那酸(tolfenamsyra)、meklofenamsyra和氟尼辛，或昔布类诸如泊马昔布(polmacoxib)、非罗昔布(firocoxib)、罗贝那昔布(robenacoxib)、马伐昔布(mavacoxib)和西米昔布(cimicoxib)，或其他非甾体抗炎剂和抗风湿剂，诸如glukosaminoglykanpolysulfat、pentosanpolysulfat和格拉普兰特(grapiprant)。
[0078]
在一个方面，另外的治疗剂是阿片制剂，诸如曲马多和他喷他多。
[0079]
在另一个方面，所述至少一种另外的治疗剂是抗风湿剂。
[0080]
在一个方面，本发明涉及药物组合物，其包含(i)化合物tt001、或其盐酸盐或硫酸盐，(ii)至少一种选自下述的试剂：nsaid，诸如丁基吡咯烷、昔康类、丙酸衍生物、芬那酸、昔布类，及其它非甾体抗炎剂和抗风湿剂和阿片制剂，诸如曲马多和他喷他多，和(iii)药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂，用于预防和/或治疗过度疲劳，任选地与一种或多种选自手术性胃食管反流、焦虑、溃疡、肾脏和血管障碍、伤口愈合和食欲不振的障碍组合。在一个方面，如上定义的化合物用于预防哺乳动物的过度疲劳。
[0081]
这种组合产品使用在本文所述剂量范围内的如上定义的化合物和在公开参考文献中描述的批准的剂量范围和/或剂量内的其它药学活性化合物。在一个方面，当如上定义的化合物tt00、tt001和/或tt002与另外的治疗剂用于组合的组合物中时，剂量范围为处方剂量的75wt％或50wt％。
[0082]
包含如上定义的化合物tt00、tt001和/或tt002、任选地与如上定义的另外的药剂一起的药物组合物可以静脉内、肌内或口服施用。在一个方面，药物组合物是静脉内或肌内施用的。tt001可以在手术之前、期间和之后与麻醉方案一起施用。在一个方面，所述化合物可以肌内施用。
[0083]
在一个方面，化合物tt00、tt001和/或tt002，或其药学上可接受的盐或溶剂化物、非对映异构体、对映异构体、同位素、前药或代谢物或其混合物用于在哺乳动物经历应激或用一种或多种肌肉松弛药物治疗的情况(诸如哺乳动物的手术)之前、期间和/或之后使用，
以减少哺乳动物的应激。在一个方面，化合物tt00、tt001和/或tt002，或其药学上可接受的盐或溶剂化物、非对映异构体、对映异构体、同位素、前药或代谢物或其混合物用于缩短哺乳动物手术后的复原时间，其中与在手术前、手术期间和/或手术后不使用tt00、tt001和/或tt002相比，所述时间缩短至少1小时。
[0084]
本发明还涉及化合物tt00、tt001和/或tt002，或其药学上可接受的盐或溶剂化物、非对映异构体、对映异构体、同位素、前药或代谢物或其混合物，用于预防和/或治疗手术性胃食管反流与手术相关的焦虑和/或疼痛组合，即手术性胃食管反流与手术相关的焦虑组合，或手术性胃食管反流与手术相关的疼痛组合，或手术性胃食管反流与手术相关的焦虑和疼痛组合。反流可以是术前胃食管反流、术中胃食管反流和/或术后胃食管反流。
[0085]
本发明还涉及化合物tt00、tt001和/或tt002，或其药学上可接受的盐或溶剂化物、非对映异构体、对映异构体、同位素、前药或代谢物或其混合物，用于预防和/或治疗与哺乳动物经历应激或用一种或多种肌肉松弛药物治疗的情况(诸如手术)相关的溃疡、肾脏和/或血管障碍。
[0086]
本发明涉及一种治疗、预防或降低哺乳动物(任选地在手术条件下和/或用一种或多种肌肉松驰药物治疗的哺乳动物)中任选地与一种或多种选自以下的障碍组合的过度疲劳的风险的方法：手术性胃食管反流、焦虑、溃疡、肾脏和血管障碍、伤口愈合和/或食欲不振，其包括向需要其的哺乳动物(诸如狗、猪、猫或马)施用治疗有效量的如上定义的化合物tt00、tt001和/或tt002。
[0087]
本发明涉及一种治疗、预防或减少哺乳动物的应激、或手术性胃食管反流、或手术性胃食管反流与手术相关的焦虑和/或疼痛组合、或与哺乳动物经历应激或用一种或多种肌肉松弛药物治疗的情况(诸如哺乳动物的手术)相关的溃疡、肾脏和/或血管障碍的风险的方法，其包括向需要其的哺乳动物(诸如狗、猪、猫或马)施用治疗有效量的化合物tt00、tt001和/或tt002，或其药学上可接受的盐或溶剂化物、非对映异构体、对映异构体、同位素、前药或代谢物或其混合物。在一个方面，化合物是tt001或其盐酸盐或硫酸盐。
[0088]
本发明的各种实施方案的详细描述
[0089]
本技术中阐述的定义旨在阐明整个本技术中使用的术语。术语“本文”意指整个申请。
[0090]
如本文使用的“复原”指恢复或康复至正常的健康和功能状态。
[0091]
应当理解，除非另有说明，否则表述“化合物tt00、tt001和/或tt002”包括其药学上可接受的盐、溶剂化物、非对映异构体、对映异构体、同位素、前药或代谢物或混合物。
[0092]
如本文使用的“药学上可接受的盐”指所公开的化合物的形式，其中母体化合物通过制备其酸或碱盐来修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基诸如胺的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基诸如羧酸的碱盐或有机盐；等。药学上可接受的盐包括例如由无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。这样的常规无毒盐包括衍生自无机酸诸如盐酸的那些。盐的实例是盐酸盐或硫酸盐，特别是4-[5-[(1r)-1-[5-(3-氯苯基)-3-异噁唑基]乙氧基]-4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基]吡啶盐酸盐或4-[5-[(1r)-1-[5-(3-氯苯基)-3-异噁唑基]乙氧基]-4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基]吡啶硫酸盐。
[0093]
本发明的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，这样的盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的
合适的碱或酸在水中或在有机溶剂中、或在两者的混合物中反应来制备；通常，使用非水性介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。
[0094]
化合物tt00、tt001和/或tt002，尤其是tt001，可以以特定的几何或立体异构形式存在。本发明考虑所有这样的化合物，包括互变异构体、r-和s-对映异构体、非对映异构体、(d)-异构体、(l)-异构体、其外消旋混合物及其其它混合物，都被涵盖在本发明的范围内。
[0095]
如本文使用的短语“或药学上可接受的盐”包括其水合物和溶剂化物。
[0096]
如本文使用的“手术”指昏迷和非昏迷手术，其中哺乳动物是无意识或有意识的。所述手术可以是外科手术。如本文使用的“在手术条件下”指对哺乳动物进行手术，并且包括在手术之前的时间段直到手术之后的时间段，其中在手术之前的时间段可为1至4天，并且在手术之后的时间段可以为1至21天。因此，该术语包括其中哺乳动物经历由于对哺乳动物进行手术引起的应激的整个时间段。
[0097]
如本文使用的“过度疲劳”或“应激”或“哺乳动物经历应激的情况”指哺乳动物的临床状况，其中临床医生将诊断哺乳动物中存在的一种或多种应激症状。
[0098]
如本文使用的“tlesr”指短暂的食管下括约肌松弛。在食管下括约肌松弛期间，来自胃的流体可以进入食管。该事件被称为“回流”。
[0099]
如本文使用的“伤口愈合”指不良或减少的伤口愈合，即与正常相比，哺乳动物中伤口的愈合花费更多时间。
[0100]
如本文使用的“哺乳动物”可包括任何哺乳动物。对于一些障碍或障碍的组合，“哺乳动物”甚至可以包括人类。在一些方面，“哺乳动物”指狗、猪、猫或马、兔、豚鼠、大鼠、鸟、小鼠和牛。在其他方面，“哺乳动物”指狗、猪、猫或马。
[0101]
如本文所定义的化合物tt00、tt001和/或tt002，尤其是tt001，可以是同位素标记的(或“放射性标记的”)。在这种情况下，一个或多个原子被具有与通常在自然界中发现的(即，天然存在的)原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子替代。可以掺入的合适同位素的实例包括2h(对于氘也写为“d”)、3h(对于氚也写为“t”)、
11
c、
13
c、
14
c、
13
n、
15
n、
15
o、
17
o、
18
o、
18
f、
35
s、
36
cl、
82
br、
75
br、
76
br、
77
br、
123
i、
124
i、
125
i和
131
i。所使用的放射性核素将取决于该放射性标记的衍生物的具体应用。例如，对于体外受体标记和竞争测定，掺入3h或
14
c的化合物通常是有用的。对于放射成像应用，
11
c或
18
f通常是有用的。在一些实施方案中，放射性核素是3h。在一些实施方案中，放射性核素是
14
c。在一些实施方案中，放射性核素是
11
c。且在一些实施方案中，放射性核素是
18
f。本发明包括用于诊断哺乳动物(诸如狗、猪、猫或马)的任何同位素。
[0102]
化合物tt00、tt001和/或tt002，尤其是tt001，可以口服、肠胃外、口腔、阴道、直肠、吸入、吹入、舌下、肌内、皮下、局部、鼻内、腹膜内、胸内、静脉内、硬膜外、鞘内、脑室内和通过注射到关节中施用。
[0103]
最佳的施用剂量和频率将取决于所治疗的具体病症及其严重程度；具体哺乳动物的物种、年龄、性别、大小和体重、饮食和一般身体状况；哺乳动物可服用的其它药物；施用途径；制剂；以及医生和本领域其他技术人员已知的各种其他因素。
[0104]
化合物tt00、tt001和/或tt002，尤其是tt001的施用量将根据所治疗的哺乳动物而变化，并且每天从约0.01ng/kg体重至10mg/kg体重，或从0.1ng/kg至1mg/kg变化。例如，本领域技术人员可以从本公开内容和本领域的知识容易地确定剂量。因此，本领域技术人
员可以容易地确定在本文提及的方法中待施用的组合物中的化合物和任选的添加剂、媒介物和/或载体的量。
[0105]
化合物tt00、tt001和/或tt002可以通过us7,476,684b2或wo2007/040982a1(其通过引用并入文本)中描述的方法制备为游离碱或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0106]
为了从化合物tt00、tt001和/或tt002，尤其是tt001制备药物组合物，惰性的药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的组合物包括粉剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊、扁囊剂和栓剂。固体载体可以是一种或多种物质，其也可以充当稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂或片剂崩解剂；其也可以是包封材料。
[0107]
液体形式组合物包括软膏、乳膏、凝胶、水性液体，其可以被配制在透皮贴剂内。
[0108]
用于制备胶囊的方法可包括以下步骤：
[0109]
a)将化合物tt00、tt001或tt002，尤其是tt001，与添加剂诸如磷酸氢钙和羟丙基纤维素一起混合，并搅拌一段时间，
[0110]
b)加入另外的添加剂，诸如甘露醇和交联羧甲基纤维素钠，
[0111]
c)加入水并将混合物制粒，
[0112]
d)干燥获得的颗粒，
[0113]
e)研磨干燥的颗粒，
[0114]
f)加入另外的添加剂，诸如硬脂酰富马酸钠，
[0115]
g)混合获得的混合物，
[0116]
h)将混合物填充到胶囊中或将混合物压制成片剂。
[0117]
药物组合物
[0118]
软膏
[0119][0120]
乳膏
[0121]
tt001重量：0.1-100毫克
[0122]
丙二醇重量：100毫克
[0123]
肉豆蔻酸异丙酯重量：50毫克
[0124]
鲸蜡十八烷醇(cetostearyl alcohol)重量：52.5毫克
[0125]
柠檬酸一水合物(e330)重量：0.5毫克
[0126]
无水磷酸二钠重量：0.6毫克
[0127]
水重量：加入足量以达到30或100克的目标重量
[0128]
液体石蜡重量：400毫克
[0129]
聚乙二醇鲸蜡十八烷基醚重量：7.5毫克
[0130]
磷酸二钠十二水合物(e339)重量：1.5毫克
[0131]
咪脲重量：2毫克
[0132]
用于制备用于0.1-10mg/ml静脉内给药的tt001的配制方法
[0133]
所述配制方法适用于0.1至10mg/ml，对应于0.262至26.2μmol/ml的制剂浓度。
[0134]
tt001 m.w.：381.8g/mol
[0135]
tt001的溶解度是中等的，允许几小时以完全溶解。
[0136]
媒介物
[0137]
在注射用水中40％w/v hpβcd溶液的制备
[0138]
赋形剂羟丙基-β-环糊精，kleptose，roquette(hpβcd)400mg(40％w/v)
[0139]
注射用水至1ml(1.13g)
[0140]
外观
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
透明
[0141]
密度
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
1.13g/cm3[0142]
制剂
[0143]
0.1至10mg/ml的tt001 i.v.制剂的制备
[0144]
tt001母体形式
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
0.1-10mg
[0145]
媒介物(在注射用水中40％w/v hpβcd溶液)至1ml(1.13g)
[0146]
外观
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
透明
[0147]
密度
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
1.13g/cm3[0148]
注释
[0149]
tt001的溶解度是中等的，允许几小时以完全溶解。
[0150]
软膏
[0151][0152]
乳膏
demeanour scoring)。在第一组中，向狗肌肉间(i.m.)预先给药乙酰丙嗪和哌替啶，或者在第二组中，还加入tt001作为预先药物。
[0162]
在预先给药之后二十到四十分钟，用sds(简易描述量表)对镇静进行评分。用丙泊酚诱导狗。用氧中的异氟烷维持麻醉。在外科手术前，用吗啡提供手术中镇痛。在外科手术结束时，组1接受美洛昔康，而组2未接受另外的治疗。
[0163]
在操作结束并恢复时，对sds进行评分。
[0164]
组2显示以下：
[0165]
拔管时间变得更短，
[0166]
外科手术后抬头时间变得更短，
[0167]
外科手术后从床上起来的时间变得更短，
[0168]
外科手术后开始自发/自主排尿的时间变得更短，
[0169]
恶心较少，
[0170]
外科手术后开始进食的时间变得更短，和
[0171]
皮质醇值低于常用麻醉方案。
[0172]
实施例2
[0173]
在进行选择性去势或卵巢子宫切除术的猫或狗中，tt001对恢复期的持续时间具有积极作用。
[0174]
为了研究阉割后的恢复，使用简易描述量表进行笼行为评分。在第一组中，向狗肌肉间预先给药乙酰丙嗪和哌替啶，并口服预先给药美洛昔康，或者在第二组中，还加入tt001作为预先药物。
[0175]
在预先给药之后二十到四十分钟，用sds(简易描述量表)对镇静进行评分。用丙泊酚诱导狗。用氧中的异氟烷维持麻醉。在外科手术前，用吗啡提供手术中镇痛。在外科手术结束时，组1继续接受美洛昔康，而组2继续接受tt001以及美洛昔康。没有施用另外的处理。
[0176]
在操作结束并恢复时，对sds进行评分。
[0177]
组2显示以下：
[0178]
拔管时间变得比组1更短，
[0179]
外科手术后抬头时间变得比组1的更短，
[0180]
外科手术后从床上起来的时间变得比组1更短，
[0181]
外科手术后开始自发/自主排尿的时间变得比组1更短，
[0182]
恶心比组1更少，
[0183]
外科手术后开始进食的时间变得比组1更短，
[0184]
皮质醇值比组1更低，和
[0185]
在重症监护/pacu病房(unit)的时间比组1更短。
[0186]
在该研究中，tt001对les压力没有显示影响。在该研究中，用tt001观察到对吞咽也没有显著影响，然而，对于较高剂量，存在吞咽减少的数值趋势，这可以与cns介导的作用相一致。
[0187]
实施例3，强迫游泳试验
[0188]
tt001已经用于强迫游泳试验。对于方案，参见can a.等人,the mouse forced swim test,j vis exp.2012；(59):3638。
[0189]
表1中的结果显示，测试动物仍然比安慰剂组具有显著更短的时间。
[0190]
表1 tt001对小鼠fst行为的影响
[0191][0192]a与比较tt001与媒介物的单因素anova相关的p《0.01。
[0193]
该试验表明tt001降低了应激。此外，没有试验动物具有胃溃疡或甚至任何粘膜变化的迹象。
[0194]
实施例4，习得性无助(learned helplessness)研究
[0195]
nomura s.等人,studies on animal model of depression:review and perspective,review,yakubutsu seishin kodo,1989dec；9(4):349-58.
[0196]
tt001用于大鼠的习得性无助研究。结果显示在表2中。
[0197]
表2每个处理水平后的脱逸失败
[0198][0199]a通过相对于媒介物组的t检验，p《0.05.
[0200]
结果显示tt001降低了应激，并且没有出现胃溃疡。因此，tt001对应激和胃溃疡具有特定的治疗效果。
[0201]
实施例5，应激和实验室工作溃疡(lab-work-ulcer)
[0202]
使用2、6、7或31mg/kg对狗进行tt001在狗中的毒理学研究，持续最长52周。在整个期间用管饲法喂养狗，并且在整个时期中采集血样。
[0203]
balcome等人contemporary topics 2004by the american association for laboratory animal science.第43卷，第6期/2004年11月显示管饲法和定期采血在动物中产生大量应激，并且在这些情况下皮质醇值的增加是正常的。此外，动物被分开并生活在小区域中，这进一步增加了应激。
[0204]
在52周之后，尽管在52周期间的环境和处理引起应激，但是没有动物显示出胃溃疡的迹象。结果表明，tt001是缓解应激并因此缓解胃溃疡风险的物质。