阿卡他定的制备方法及其中间体的纯化方法与流程

技术特征：
1.一种阿卡他定的制备方法，其特征在于，其由at3经戴斯-马丁试剂氧化得到，所述氧化反应包括：将at3和部分戴斯-马丁试剂进行氧化反应，氧化反应进行一段时间之后，再加入剩余戴斯-马丁试剂；优选地，所述部分戴斯-马丁试剂的重量为戴斯-马丁试剂的总加入量的0.3～0.7倍，其中，所述at3为式(i)所示的化合物：2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应体系所使用的溶剂包括二氯甲烷、叔丁醇和水，优选地，反应体系所使用的溶剂中，二氯甲烷、叔丁醇、水的体积比为20:10～20:0.1～0.5；任选地，所述一段时间为20～40min，优选为20～30min。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，加入剩余戴斯-马丁试剂的同时，加入添加剂，优选地，所述添加剂为edta或其钠盐；更优选地，所述添加剂选自edta、edta-二钠、edta-四钠；任选地，所述添加剂的质量控制为at3质量的0.005～0.02倍。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述at3的纯度在95％以上；优选地，所述at3的纯度在98.5％以上。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述at3由对含有at3的粗品进行浆洗，分离获得；所述浆洗处理进一步包括：用混合液对所述含有at3的粗品进行浆洗；所述混合液包括有机溶剂和水相溶剂；任选地，所述有机溶剂包括卤代甲烷中的一种或多种，优选为二氯甲烷；任选地，所述水相溶剂为碱溶液。6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述碱溶液ph值控制为9～14，优选地，调节ph的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨水、缓冲溶液中的任意一种或多种，更优选地，所述缓冲溶液选自碳酸盐-碳酸氢盐缓冲液、巴比妥钠-盐酸缓冲液、甘氨酸-氢氧化钠缓冲液、硼酸-氢氧化钠缓冲液。7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，含有at3的粗品、有机溶剂、碱溶液的质量比为1：2～10：10～21，优选地，含有at3的粗品、有机溶剂、碱溶液的质量比为1：3～10：12～21。8.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述浆洗温度控制为15～45摄氏度，优选为25～45摄氏度；任选地，所述浆洗时间控制为0.5～2小时。9.一种阿卡他定中间体at3的纯化方法，其特征在于，包括：对含有at3的粗品进行浆洗，分离，获得经过纯化的at3；所述浆洗处理进一步包括：用混合液对所述含有at3的粗品进行浆洗；所述混合液包括有机溶剂和水相溶剂；
其中，所述at3为式(i)所示的化合物：任选地，所述有机溶剂包括卤代甲烷中的一种或多种，优选为二氯甲烷；任选地，所述水相溶剂为碱溶液，所述碱溶液ph值控制为9～14，优选地，调节ph的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨水、缓冲溶液中的任意一种或多种，更优选地，所述缓冲溶液选自碳酸盐-碳酸氢盐缓冲液、巴比妥钠-盐酸缓冲液、甘氨酸-氢氧化钠缓冲液、硼酸-氢氧化钠缓冲液；任选地，含有at3的粗品、有机溶剂、碱溶液的质量比为1：2～10：10～21，优选地，含有at3的粗品、有机溶剂、碱溶液的质量比为1：3～10：12～21；任选地，所述浆洗温度控制为15～45摄氏度，优选为25～45摄氏度；任选地，所述浆洗时间控制为0.5～2小时。

技术总结
本发明涉及一种制备阿卡他定的方法及纯化中间体的方法，包括对含有6,11-二氢-11-(1-甲基-4-亚哌啶基)-5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-3-甲醇(简称AT3)的粗品进行浆洗，分离，获得经过纯化的AT3。进一步地，本发明还提供一种制备阿卡他定的方法。通过本发明提供的AT3的纯化方法，AT3纯度可控制在95％以上。本发明方法得到的阿卡他定的纯度在99.5％及以上。上。


技术研发人员：宁东波 田俊锋 陈彦 朱毅 殷晶莉 蔡超
受保护的技术使用者：武汉武药科技有限公司
技术研发日：2020.12.07
技术公布日：2022/6/7