过滤装置的测试的制作方法

1.本发明涉及用于测试至少一个过滤装置的系统和方法。其还涉及过滤装置壳体。


背景技术：

2.过滤器（例如深度过滤器）的筛选和测试可能非常耗时。存在具有不同特性的各种过滤器，并且因此可能必须筛选许多不同的过滤器，直到找到合适的过滤器。此外，低过滤能力或特定目标蛋白对过滤基质的吸收可能会导致测试大量不同的过滤器。此外，由于可用的过滤器尺寸较大，而且如所解释的，需要筛选许多过滤器，因此测试需要大量的过滤进料。


技术实现要素：

3.本发明的一个目的是提供用于测试和/或筛选过滤装置的改善的方法和系统。
4.本发明的另一个目的是提供一种用于测试过滤装置的更有效的方法和一种系统，通过该系统可以提供对过滤装置的更有效的测试。
5.这是通过根据独立权利要求的方法、系统和过滤装置壳体实现的。
6.根据本发明的一个方面，提供了一种用于测试至少一个过滤装置的系统，所述系统包括：-色谱系统，其包括用于至少一个色谱柱的至少一对入口和出口色谱柱连接；以及-至少一个过滤装置壳体，其包括待测试的过滤装置，由此每个过滤装置壳体连接至至少一对入口和出口色谱柱连接中的一个，而不是色谱系统中的色谱柱。
7.根据本发明的另一个方面，提供了一种用于测试至少一个过滤装置的方法。所述方法包括使用用于测试的色谱系统。
8.根据本发明的另一方面，提供了一种过滤装置壳体，其被配置为可连接到色谱系统，其中所述过滤装置壳体被配置为在色谱柱位置处连接到色谱系统。所述过滤装置壳体包括：-应测试的过滤装置；-入口，其被配置为将样品进料接收到过滤装置壳体中以通过过滤装置，所述入口设有第一连接件，所述第一连接件被配置为可连接到色谱系统；以及-出口，其被配置为在穿过过滤装置之后将样品进料从过滤装置壳体转移出去，所述出口设有第二连接件，所述第二连接件被配置为可连接到色谱系统。
9.由此，可以提供一种有效的、至少在某些方面自动化的过滤装置的测试。相同的样品进料可用于测试可连接到色谱系统的多个过滤装置。色谱系统中的所有可用分析可用于过滤装置的评估，比方说例如压力传感器和紫外线传感器，这将为过滤装置的评估给出有价值的信息。此外，色谱系统可以在不同的筛查之间进行消毒。此外，色谱系统的级分收集器可用于在通过至少一个过滤装置壳体后收集样品进料的级分。由此，可以容易地对已经
通过过滤装置的样品进料进行进一步分析，并且由此可以对过滤装置特征和过滤装置性能进行进一步分析。
10.在本发明的一个实施例中，所述色谱系统还包括样品进料入口、用于通过连接的色谱柱泵送样品进料的泵系统、和配置为测量连接的色谱柱的入口侧和出口侧处的压力的压力传感器。
11.在本发明的一个实施例中，所述过滤装置包括深度过滤器、无菌过滤器和色谱介质中的一个或多个。
12.在本发明的一个实施例中，所述过滤装置的有效面积小于3cm2或小于2cm2。由此对于测试需要较小量的样品进料。因此，需要较少的用于过滤器的进料，并且可以使用相同的进料材料测试更多不同类型的过滤装置。
13.在本发明的一个实施例中，泵系统包括泵和样品回路，其中所述样品回路包括壳体，该壳体包括泵流体室和样品进料室，该泵流体室和样品进料室通过设置在壳体中的柱塞彼此隔开，其中，所述泵流体室包括可连接至泵的泵流体入口，且所述样品进料室包括连接至色谱系统的样品进料入口的样品进料出口，由此，柱塞可以由泵移动，使得样品进料室中提供的样品进料通过样品进料出口被推出，而不与泵流体有任何接触。
14.在本发明的一个实施例中，所述样品回路的所述样品进料室包括磁驱动搅拌装置。由此，可以确保提供给待测试的过滤装置的样品进料中颗粒的均匀分布。
15.在本发明的一个实施例中，系统包括一个以上的过滤装置壳体，且色谱系统还包括一个或多个阀门，用于逐个控制通过连接的过滤装置壳体的样品进料。由此，相同的样品进料可以以方便且有效的方式用于测试多于一个过滤装置。
16.在本发明的一个实施例中，所述阀门可以设置在不同的流量控制位置上，允许反转通过所述连接的过滤装置壳体的流向。由此，过滤装置上方可能提供的空气可由例如洗涤缓冲液代替。
17.在本发明的一个实施例中，色谱系统还包括至少一个紫外线检测器，其被配置为在通过过滤装置壳体后测量样品进料的紫外线吸光度。
18.在本发明的一个实施例中，色谱系统还包括级分收集器，用于在通过至少一个过滤装置壳体后收集样品进料的级分。由此，可以对通过过滤装置的样品进料提供进一步分析，以评估过滤装置特性。
19.在本发明的一个实施例中，过滤装置壳体包括深度过滤器或功能化色谱介质或它们的组合。
20.在本发明的一个实施例中，至少一个过滤装置壳体包括：-在其中提供了过滤装置的壳体部分，从而过滤装置具有紧密配合在壳体部分内的外圆周；-入口，其被配置为接收进入所述圆柱形壳体部分的样品进料；以及-出口，其被配置为在通过过滤装置之后将样品进料从圆柱形壳体部分转移出去。
21.在本发明的一个实施例中，色谱系统还包括连接至样品进料入口且可连接至缓冲液源的注射阀，由此所述注射阀可定位为通过至少一个过滤装置壳体冲洗缓冲液，或通过至少一个过滤装置壳体提供样品进料。
22.在本发明的一个实施例中，所述方法还包括以下步骤：-在色谱系统中意图用于色谱柱的位置处，将包括待测试的过滤装置的至少一个过滤装置壳体连接至色谱系统；-通过至少一个过滤装置壳体泵送样品进料；以及-在至少一个过滤装置壳体之前和之后测量样品进料中的压力。
23.在本发明的一个实施例中，该方法还包括在通过过滤装置壳体泵送样品进料之前通过过滤装置壳体冲洗缓冲液的步骤。
24.在本发明的一个实施例中，该方法还包括在通过至少一个过滤装置壳体后测量样品进料的紫外线吸收的步骤。
25.在本发明的一个实施例中，该方法还包括在过滤装置的不同测试之间对色谱系统进行消毒的步骤。
26.在本发明的一个实施例中，该方法还包括在通过至少一个过滤装置壳体后级分样品进料的步骤。
27.在本发明的一个实施例中，该方法是用于测试具有小于3cm2或小于2cm2的有效面积的过滤装置的方法。
28.在本发明的一个实施例中，过滤装置壳体还包括其中提供了过滤装置的壳体部分，由此过滤装置具有紧密配合在壳体部分内的外圆周。
29.在本发明的一个实施例中，过滤装置壳体包括深度过滤器、无菌过滤器或功能化色谱介质或它们的组合。
附图说明
30.图1a示意性地示出了根据本发明一个实施例的用于测试至少一个过滤装置的系统。
31.图1b示出了与图1a中所示相同的系统，但在另一个位置上，在该位置上在进行测试之前，缓冲液通过至少一个过滤装置冲洗。
32.图2示意性地示出了根据本发明一个实施例的色谱系统中设置的样品回路。
33.图3a示意性地示出了根据本发明一个实施例的过滤装置壳体。
34.图3b示意性地示出了根据本发明另一实施例的过滤装置壳体。
35.图4是根据本发明一个实施例的用于测试至少一个过滤装置的方法的流程图。
36.图5a为示出在根据本发明进行测试时，不同类型过滤装置的δ柱压力的图表。
37.图5b为示出在根据本发明进行测试时，对于其中一个过滤装置的δ柱压力和紫外线吸收两者的图表。
38.图6示意性地示出了根据本发明另一实施例的用于测试过滤装置的系统。
具体实施方式
39.根据本发明，提供了一种用于测试至少一个过滤装置的方法，其中该方法包括使用色谱系统用于测试。通过使用已经存在的色谱系统来筛选和测试不同的过滤装置，比方说例如深度过滤器、无菌过滤器、色谱介质或此类过滤器类型的组合，提供了一种用于评估不同过滤器特性的有效方法。色谱系统中已经提供的分析组件可用于评估，诸如用于评估
过滤装置上的δ压力的压力传感器和用于测量流经过滤装置的样品进料的紫外线吸收的紫外线传感器。由此，提供了一种有效且在一定程度上自动化的用于过滤装置的测试方法。
40.图1a示意性地示出了根据本发明一个实施例的用于测试至少一个过滤装置23的系统1。系统1包括色谱系统3，色谱系统3包括用于至少一个色谱柱的至少一对入口和出口色谱柱连接7a、7b。色谱系统3中可提供多对入口和出口色谱柱连接7a、7b，以允许连接多个色谱柱。根据本发明，系统1还包括至少一个过滤装置壳体21，该过滤装置壳体21包括待测试的过滤装置23。每个过滤装置壳体21连接到至少一对入口和出口色谱柱连接7a、7b中的一个上，而不是连接到色谱系统3中的色谱柱上，即，在色谱系统3的可以连接色谱柱的位置处，相反地连接了一个或多个过滤装置壳体21。由此，色谱系统及其所有分析功能（比方说例如压力传感器和紫外线传感器）可用于在对于测试过滤装置的筛选过程中评估不同过滤装置的特性。由此，实现了有效且在一定程度上自动化的用于测试过滤装置的方法和系统。此外，相同的样品进料可以方便地用于测试不同的过滤装置，这将提供一种稳健而可靠的测试方法。更进一步的，色谱系统3可以在不同的测试之间轻松地被消毒。
41.在此实施例中，色谱系统3包括样品进料入口5和泵系统9，用于通过可能连接的色谱柱或在这种情况下通过连接的过滤装置壳体21泵送样品进料。色谱系统3还包括压力传感器11a、11b，它们被配置为测量连接的色谱柱的入口侧和出口侧处的压力，或者在这种情况下，连接的过滤装置壳体21的压力。
42.过滤装置包括深度过滤器、无菌过滤器和色谱介质中的一个或多个。由此，可以根据本发明测试不同类型的深度过滤器或无菌过滤器。另一种可能性是测试不同的色谱介质，例如功能化色谱介质或例如深度过滤器和功能化色谱介质的组合。色谱介质可以是任何合适的类型，诸如树脂、膜或纳米纤维吸附剂（例如，如ep3055059b1中所述）。
43.与常规可用过滤器的尺寸相比，过滤装置合适地提供为具有较小的有效面积。测试较小的过滤器是有利的，因为过滤所需的材料较少，且因此可以测试更多特性不同的过滤装置。例如，在本发明的一个实施例中，过滤装置23的有效面积可以小于3 cm2，而在本发明的另一个实施例中，过滤装置23的有效面积可以小于2 cm2或甚至小于1 cm2。
44.在本发明的此实施例中，泵系统9包括泵31和样本回路33。图2中更详细地示意性地显示了样本回路33。样本回路33包括壳体44，壳体44包括泵流体室44a和样本供给室44b，它们由设置在壳体44中的柱塞45彼此隔开。泵流体室44a包括可连接至泵31的泵流体入口46。由此，泵流体可以由泵31泵入泵流体室44a。柱塞45构成泵流体室44a和样品供给室44b之间的密封隔离壁，并可在壳体44内滑动，从而改变泵流体室和样品供给室的尺寸。在一些实施例中，柱塞45可以包括阀门49，通过允许流从泵流体室44a流入样品进料室44b来防止停止时超压。
45.样品进料室44b包括样品进料出口47，该样品进料出口47连接到色谱系统3的样品进料入口5，由此泵31可以移动柱塞45，使得样品进料室44b中提供的样品进料通过样品进料出口47被推出，而不与泵流体发生任何接触。由此，提供了样品进料室44b，其与泵流体分离，但仍由泵控制。由此，与样品进料的系统接触受到限制。在本发明的另一个实施例中，没有提供样品回路33，但泵系统9相反地包括了带有一次性泵头的隔膜泵。这将是限制样品进料的系统接触的替代方法。
46.在本发明的此实施例中，所述样品回路33的样品进料室44b包括磁驱动搅拌装置
35。色谱系统3的泵系统9在此实施例中还包括磁性搅拌器48，其配置为磁性地控制磁驱动搅拌装置35的搅拌运动。搅拌样品进料是有利的，以便确保要提供给待测试的过滤装置的样品进料中颗粒的均匀分布。
47.色谱系统3还包括一个或多个柱阀41，用于逐个控制通过任何连接的色谱柱的样品进料。然而，在根据本发明的系统1中，过滤装置壳体21经由柱阀41而不是色谱柱连接。所述柱阀41可以设置在不同的流量控制位置上，从而允许反转通过所述连接的过滤装置壳体21的流向。图1b中显示了通过过滤装置壳体21的反转的流，其在下面将进一步描述。
48.色谱系统3还适当地包括至少一个紫外线检测器51，其被配置为在通过过滤装置壳体21后测量样品进料的紫外线吸收。色谱系统3还可包括传导性传感器52a和ph值传感器52b。此外，色谱系统3可包括级分收集器61，用于在通过至少一个过滤装置壳体21后收集样品进料的级分。如果需要对通过过滤装置的样品进料进行进一步分析，以评估过滤装置的特性，则这会是合适的。由此，传统色谱系统中已经提供的许多功能可用于过滤装置的测试和筛选。
49.色谱系统3还包括连接至样品进料入口5并可连接至缓冲液源71的注射阀43。所述注射阀43可被定位成用于通过至少一个过滤装置壳体21冲洗缓冲液，或用于通过至少一个过滤装置壳体提供样品进料。
50.图1b显示了与图1a中所示相同的系统，其中柱阀41和注射阀43设置在与图1a相比的其他位置上，且缓冲液通过至少一个过滤装置冲洗。在使用样品进料对过滤装置23进行测试之前，可以适当地提供这种用缓冲液的冲洗。由此，与样品进料通过过滤装置转移时相比，在过滤装置上沿相反方向适当地进行冲洗。通过使用反向流，过滤装置中可能包含的空气可以被液体（通常是洗涤缓冲液）替代。这会很重要，因为很难沿常规（从上到下）流向清除过滤装置上方的空气。
51.过滤装置壳体21的两个不同实施例在图3a和3b中示意性地更详细地示出。对于这两个实施例，大多数特征是共同的，并且被给予相同的参考标号。过滤装置壳体21配置为可连接到色谱系统3，其中所述过滤装置壳体21配置为在色谱柱位置处连接到色谱系统3，即连接到色谱系统3的一对入口和出口色谱柱连接7a、7b。过滤装置壳体21包括应进行测试的过滤装置23。过滤装置可以是例如深度过滤器、无菌过滤器或功能化色谱介质，或上述那些装置的组合。过滤装置壳体21还包括入口27a，该入口27a被配置为将样品进料接收到过滤装置壳体23中，以通过过滤装置23，所述入口27a设有第一连接件28a，该第一连接件28a被配置为可连接到色谱系统3的入口色谱柱连接7a。过滤装置壳体21还包括出口27b，该出口27b被配置为在穿过过滤装置23后从过滤装置壳体21转移样品进料，所述出口27b设有第二连接件28b，该第二连接件28b被配置为可连接到色谱系统3的出口色谱柱连接7b。在一些实施例中，可以在出口27b和过滤装置23之间设置定距环29。定距环29可配置为避免过滤装置23在过滤装置壳体21内的位移，并避免过滤装置被压靠在过滤装置壳体21的底部。
52.过滤装置壳体21还包括壳体部分25，其中提供了过滤装置23，由此过滤装置23具有紧密配合在壳体部分25内的外圆周。壳体部分25可以是圆柱形的，由此过滤装置23也具有与圆柱形壳体部分25的内径基本相同的直径的圆柱形。然而，壳体部件25和过滤装置23的不是圆柱形的其他几何形状也是可能的。
53.如上所述，过滤装置23适当地较小，例如，过滤装置的有效面积可以小于3 cm2或
小于2cm2。
54.图4是根据本发明一个实施例的用于测试至少一个过滤装置的方法的流程图。方法步骤按以下顺序描述：s1:使用用于测试的色谱系统3。
55.s3:在色谱系统中意图用于色谱柱的位置处将包括待测试过滤装置23的至少一个过滤装置壳体21连接至色谱系统3。
56.s5:在将样品进料泵送通过过滤装置壳体21之前，通过过滤装置壳体21冲洗缓冲液。此步骤是可选的。
57.s7:通过至少一个过滤装置壳体21泵送样品进料。
58.s9:在至少一个过滤装置壳体21之前和之后测量样品进料中的压力。
59.在本发明的一些实施例中，该方法还包括一个或多个可选步骤：s11:在通过至少一个过滤装置壳体21后测量样品进料的紫外线吸收。
60.s13:在过滤装置23的不同测试之间对色谱系统3进行消毒。
61.s15:在通过至少一个过滤装置壳体21后级分样品进料。
62.图5a和5b是示出根据本发明一个实施例的来自过滤装置的测试的一些实验数据的图表。图5a为示出在根据本发明进行测试时，对于四种不同类型的过滤装置23的δ柱压力的图表。图5b为示出在根据本发明进行试验时，对于其中一个过滤装置23的δ柱压力和紫外线吸收两者的图表。
63.图5a显示了在使用不同深度过滤器类型的cho细胞培养上清液的过滤过程期间测量的δ柱压力，且颗粒滞留率从过滤器1（ekmp）、2（k200）和3（k700）增加。在由色谱系统自动中止深度过滤过程的情况下，设定的最大压力为0.16mpa：这里定义为过滤体积。该图显示，随着滞留率的增加，过滤体积会如预期的那样增加，并且可以清楚地彼此区分不同的深度过滤器类型。过滤器2和3的组合如虚线所示，表明与单深度过滤器2相比，添加具有更高滞留率的合适的层可以增加过滤体积。被测试装置的深度过滤面积为0.79cm2。
64.图5b显示了在使用过滤器3进行cho细胞培养的过滤过程期间测得的左y轴线上的δ柱压力和右y轴线上的600nm处的吸收（见图5a）。该图图示了过滤材料的过滤过程，其中滞留率选择得太高。uv600nm信号上的增加表明颗粒能够通过过滤器。随着过滤体积的增加，由于压力不断增加，形成了滤饼。此滤饼变得足够致密，从而也滞留颗粒，其表现为在过滤体积为约60ml时，uv600nm信号降低。被测试装置的深度过滤面积为0.79cm2。
65.根据本发明的另一个实施例，提供了一种通过使用液体处理站55测试过滤装置的方法。也就是说，不是使用色谱系统，而是使用液体处理站进行测试。由此，许多过滤装置，比方说例如深度过滤器、无菌过滤器或色谱材料，或上述那些装置的组合，可以并行有效地进行测试。由此，可以从液体处理站55向过滤装置并行地提供样品进料。
66.图6示意性地示出了根据本发明的这种实施例的用于测试过滤装置50的系统101。此系统101包括液体处理站55和多个过滤装置壳体150。过滤装置壳体150可以以其中设置了过滤装置50的小管的形式来提供，每个过滤装置壳体150中有一个过滤装置50。过滤装置壳体150包括入口52和出口53，且过滤装置50设置在入口52和出口53之间。可以使用液体处理站55在过滤装置壳体150的入口52处提供液体，例如缓冲液或进料。在入口52处设有密封件54（例如o形环），在那里液体处理站55的针头155可穿入过滤装置壳体150，以输送样品
进料。密封件54防止随着压力增加在入口52处的泄漏。为了在可能的初始冲洗步骤期间去除空气，可以在过滤装置壳体150的顶部提供阀门56（例如疏水膜）。此阀门56在其用液体浸泡时关闭，并且还被用作破裂片，其在达到过滤装置50的最大背压时破裂。破裂片破裂后发生的泄漏可由管道排出。级分可由微量滴定板57中的液体处理机器人自动提取。