天麻素无水晶型及其制备方法与流程

1.本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一种天麻素无水晶型及其制备方法。


背景技术：

2.天麻(gastrodia elata bl)为兰科植物天麻的干燥块茎，又名赤箭、离母、鬼督邮、神草、独摇芝、赤箭脂、定风草、合离草、独摇、自动草、水洋芋。立冬后至次年清明前采挖(以冬麻为好)，是著名的中药材。早在二千多年前就已入药，以云南昭通产者为优。富含天麻素，香荚兰素，蛋白质，氨基酸，微量元素。其性辛、温、无毒，《中国药典》记载其功能与主治为：有抗癫痫，抗悸厥，抗风湿；镇静，镇痉，镇痛，补虚，平肝息风的功效。功能主治平肝息风止痉。用于头痛眩晕，肢体麻木，癫痫抽搐，破伤风。头昏眼花，神经衰弱，风寒湿痹，小儿惊风等症。临床应用证明，对血管性神经性头痛、脑震荡后遗症等有显著疗效。经药效学研究表明，天麻主要活性成分为天麻素。化学名为：4-羟甲基苯-β-d吡喃葡萄糖苷半水合物，分子式c
13h19
o8，分子量295.38。
3.临床上使用天麻素的常用剂型有：注射液、粉针、片剂、胶囊剂等。关于天麻素晶型的研究报道如下：
4.专利cn 103224539 b中提到了一种天麻素晶型：常温下将天麻素溶于乙醇/甲醇或者二者的混合溶剂中，炭滤，滴加反溶剂氯仿/乙醚，低温析晶，干燥，即得所述晶型。
5.专利cn 103788148 b中提到了一种天麻素晶型：常温下将天麻素溶于丙酮/dmso或者二者的混合溶剂中，炭滤，滴加反溶剂氯仿，析晶，干燥，即得所述晶型。
6.专利cn 104447904 a中提到了一种天麻素晶型：常温下将天麻素溶于乙醇/甲醇或者二者的混合溶剂中，炭滤，滴加反溶剂乙酸乙酯，低温析晶，干燥，即得所述晶型。
7.上述关于天麻素的晶型化合物报道均为半水合物。


技术实现要素：

8.有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种天麻素无水晶型及其制备方法。
9.为解决以上技术问题，本发明提供了一种天麻素无水晶型，x-射线粉末衍射图在2θ
±
0.2
°
位置有衍射峰，所述2θ为10.522
°
、13.843
°
、14.504
°
、18.526
°
、21.426
°
、22.203
°
、23.200
°
、23.906
°
和24.383
°
。
10.进一步的，所述2θ为10.522
°
、12.142
°
、13.843
°
、14.504
°
、15.003
°
、15.738
°
、17.587
°
、18.041
°
、18.526
°
、19.431
°
、20.370
°
、20.624
°
、21.078
°
、21.426
°
、22.203
°
、23.200
°
、23.906
°
、24.383
°
、25.962
°
、27.141
°
、27.647
°
、27.842
°
、28.445
°
、28.647
°
、29.050
°
、30.333
°
、30.961
°
、31.802
°
、32.232
°
、32.944
°
、33.601
°
、34.100
°
、34.439
°
、34.805
°
、35.425
°
、35.581
°
、36.052
°
、36.285
°
、37.103
°
、37.504
°
、37.706
°
和39.660
°
。
11.所述天麻素结构式如式i所示：
[0012][0013]
具体的，本发明所述的天麻素无水晶型的x-射线衍射的详细参数如图1所示。
[0014]
采用cu-ka射线测定得到的x-射线粉末衍射图谱如图2所示。
[0015]
本发明将上述新制得的天麻素无水晶型命名为form2。
[0016]
本发明中，x-射线粉末衍射图的2θ值可在机器之间或样品之间稍有变化，其数值可能相差大约0.2个单位，或者相差大约0.1个单位，因此所引用的数值不能解释为绝对值。同样应该理解，峰高的大小同样可能相差大约5个单位，或者相差大约4个单位，或者相差大约3个单位，或者相差大约2个单位，或者相差大约1个单位，因此包括于本发明中的xrpd迹线(trace)强度为说明性的，并非意欲用于绝对比较。
[0017]
本发明提供了上述天麻素无水晶型的制备方法，包括以下步骤：
[0018]
天麻素forma晶型半水合物在溶剂中溶清，加入反溶剂析晶，固体分离后干燥，得到天麻素无水晶型form2。
[0019]
优选的，所述溶剂为丙酮，所述反溶剂为氯仿。
[0020]
本发明中，所述forma晶型半水合物按照以下方法制备：
[0021]
常温下将天麻素溶于乙醇、甲醇或者二者的混合溶剂中，炭滤，滴加反溶剂乙酸乙酯，低温析晶，干燥，得到天麻素forma晶型半水合物。
[0022]
具体可以参照申请号为201410379348.6的中国专利。
[0023]
本发明还提供了一种天麻素无水晶型的制备方法，包括以下步骤：
[0024]
天麻素在溶剂中低温搅拌，固体分离后干燥，得到天麻素无水晶型。
[0025]
所述溶剂优选为乙腈、甲基叔丁基醚或乙酸乙酯。
[0026]
或者为四氢呋喃中溶清，加入氯仿作为反溶剂。
[0027]
或者为三氟乙醇中溶清，加入硝基甲烷，敞口放置至溶剂挥发干，得到天麻素无水晶型。
[0028]
所述forma晶型半水合物按照以上方法制备。
[0029]
在本发明的一些具体实施例中，上述制备方法具体为：
[0030]
天麻素在乙腈中低温搅拌，未溶清，-10～10℃，优选4℃，搅拌过夜，固体分离后干燥，得到天麻素无水晶型form2。
[0031]
所述低温搅拌的温度优选为50～70℃，更优选60℃。
[0032]
所述干燥的条件优选为室温真空干燥，所述干燥的时间优选为3～8h。
[0033]
在本发明的一些具体实施例中，上述制备方法具体为：
[0034]
天麻素在甲基叔丁基醚中，-10～10℃，优选4℃，搅拌晶浆，所述搅拌的时间优选为24～90h，优选48h，固体分离后干燥，得到天麻素无水晶型form2。
[0035]
所述干燥的条件优选为室温真空干燥，所述干燥的时间优选为3～8h。
[0036]
在本发明的一些具体实施例中，上述制备方法具体为：
[0037]
天麻素在四氢呋喃中溶清，加入氯仿析晶，固体分离后干燥，得到天麻素无水晶型
form2。
[0038]
在本发明的一些具体实施例中，上述制备方法具体为：
[0039]
天麻素在乙酸乙酯气氛中，静置，优选静置2～3天，得到天麻素无水晶型form2。
[0040]
在本发明的一些具体实施例中，上述制备方法具体为：
[0041]
天麻素在三氟乙醇中溶清，优选超声溶清，然后加入硝基甲烷，过滤后，滤液置于30～50℃，优选40℃，敞口挥发干，底部析出规则大颗粒晶体，得到天麻素无水晶型form2。
[0042]
本发明对制备的天麻素无水晶型form2进行了dsc与tga检测，dsc图谱结果显示所述天麻素无水晶型熔点为140℃。
[0043]
tga结果显示所述天麻素无水晶型form2在120℃之前有0.2％的缓慢失重，为无水物，分解温度为279℃。
[0044]
dvs/等温吸附曲线显示所述天麻素无水晶型化合物0％rh至80％rh范围内重量变化为0.6％，轻微吸湿。
[0045]
所述天麻素无水晶型化合物在室温干燥条件下放置14天，晶型不变。
[0046]
在室温≤33％rh敞口放置7天，晶型不变。
[0047]
在室温75％rh敞口放置1天，转为forma晶型。
[0048]
本发明提供了上述天麻素无水晶型，或上述制备方法制备的天麻素无水晶型在制备预防、减轻或治疗血管性神经性头痛、脑震荡后遗症的药物中的用途。
[0049]
本发明提供了一种药物制剂，包含上述天麻素无水晶型，或上述制备方法制备的天麻素无水晶型和药学上可接受辅料。
[0050]
所述药物制剂的剂型可以为片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、干混悬剂、滴丸、微丸等。
[0051]
本发明提供了一种药物组合物，包含上述天麻素无水晶型，或上述制备方法制备的天麻素无水晶型和其它治疗血管性神经性头痛、脑震荡后遗症的药物。
[0052]
本发明提供了一种新的天麻素无水晶型，使用cu-kα射线测量得到的x-射线粉末衍射谱图显示此种晶型为首次发现，本发明丰富了天麻素的晶型研究，拓宽了天麻素的应用场景。本发明制备工艺过程简单，获得的晶型化合物纯度高、引湿性小、相对稳定性好。
[0053]
需要说明的是，一种晶型的形成受很多因素的影响，反应温度、时间、搅拌转速、反应物浓度、结晶条件控制等任何一个因素即使发生很小的变化就可能产生预想不到的变化。
附图说明
[0054]
图1为本发明实施例1制得的天麻素无水晶型form2的x-射线衍射参数图；
[0055]
图2为本发明实施例1制得的天麻素无水晶型form2的x-射线粉末衍射图，其中纵坐标表示用计数/秒(cps)表示的衍射强度，横坐标表示用度表示的衍射角2θ；
[0056]
图3为天麻素forma晶型半水合物的x-射线粉末衍射图；
[0057]
图4为本发明实施例1制得的天麻素无水晶型form2的dsc图；
[0058]
图5为本发明实施例1制得的天麻素无水晶型form2的tga图；
[0059]
图6为本发明实施例1制得的天麻素无水晶型form2的等温吸附曲线图谱；
[0060]
图7为本发明实施例1制得的天麻素无水晶型form2的dvs图谱；
[0061]
图8为本发明实施例1制得的天麻素无水晶型form2的plm形态图；
[0062]
图9为本发明实施例1制得的天麻素无水晶型form2室温密封干燥放置稳定性xrpd图；
[0063]
图10为本发明实施例1制得的天麻素无水晶型form2分别在室温≤33％rh、44％rh、75％rh放置稳定性xrpd图；
[0064]
图11为form液相图。
具体实施方式
[0065]
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的天麻素无水晶型及其制备方法进行详细描述。
[0066]
下述实施例中，除非另有说明，所述的试验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施。
[0067]
本发明所述的x射线粉末衍射图在bruker d8 advance diffractometer x射线粉末衍射仪上采集。本发明所述的x射线粉末衍射的方法参数如下：
[0068]
x射线反射参数：cu-ka
[0069]
电压：40仟伏特(kv)
[0070]
电流：40毫安培(ma)
[0071]
发散狭缝：1/32
°
[0072]
防散射狭缝：1/16
°
[0073]
扫瞄范围：自3.0至40.0度
[0074]
取样步长：0.02度
[0075]
每步测量时间：0.2秒/步
[0076]
本发明所述的差示扫描量热分析图在dsc ta instruments q200差示扫描量热仪上采集。
[0077]
本发明所述的差示扫描量热分析的方法参数如下：
[0078]
温度范围/℃:0℃-250℃
[0079]
扫描速率/℃/分钟:10℃/分钟
[0080]
保护气体：氮气，50毫升/分钟
[0081]
本发明所述的热重分析图在ta instruments q500tga热重分析仪上采集。
[0082]
本发明所述的热重分析的方法参数如下：
[0083]
温度范围/℃:10-350℃
[0084]
扫描速率/℃/分钟:10℃/分钟
[0085]
保护气体：氮气，40毫升/分钟
[0086]
本发明所用的动态水分吸附仪、分析天平、恒温恒湿箱如下表1所示：
[0087]
表1本发明所用的动态水分吸附仪、分析天平、恒温恒湿箱参数
[0088]
[0089][0090]
以下forma晶型天麻素半水合物制备方法参照申请号为201410379348.6的中国专利。
[0091]
实施例1天麻素form2晶型的制备
[0092]
取约200mg天麻素样品，加入20ml乙腈，60℃搅拌约60分钟，未溶清，转至4℃搅拌过夜，离心，室温真空干燥约5小时，即得form2晶型样品。
[0093]
实施例2天麻素form2晶型的制备
[0094]
取约200mg天麻素样品，加入5ml甲基叔丁基醚，4℃搅拌晶浆2天，离心，室温真空干燥过夜，即得form 2晶型样品。
[0095]
实施例3天麻素form2晶型的制备
[0096]
取约20mg天麻素样品，加入1ml四氢呋喃溶清，过滤，在室温下搅拌滴加3ml氯仿，析出固体，继续搅拌30分钟-60分钟，离心，室温真空干燥过夜，得到form 2晶型样品。
[0097]
实施例4天麻素form2晶型的制备
[0098]
取约20mg天麻素样品，装于离心管中，于室温下置于乙酸乙酯溶剂气氛中静置3天，得到form 2晶型样品。
[0099]
实施例5天麻素form2晶型的制备
[0100]
取约100mg天麻素样品，加入5ml三氟乙醇，超声溶清，再加入2ml硝基甲烷，无析出，过滤，滤液置于40℃下敞口挥发干，底部析出规则大颗粒晶体，得到form 2晶型样品。
[0101]
实施例6天麻素form2晶型的制备
[0102]
取约20mg天麻素forma晶型样品，加入3ml丙酮，溶清过滤，室温下搅拌滴加6ml氯仿，析出固体，继续搅拌30min-60min，离心，室温真空干燥过夜，得到form 2晶型样品。
[0103]
实验一：x射线粉末衍射检测
[0104]
对实施例1制备的天麻素form2晶型进行x射线衍射测试，结果如图2所示。
[0105]
对原料天麻素forma晶型半水合物进行x射线衍射测试，结果如图3所示。
[0106]
表明样品2为无水晶型，与forma晶型具有不同的x射线衍射图谱。
[0107]
对样品2-6进行x射线粉末衍射测试，结果与图2相似。
[0108]
实验二：差示扫描量热与热重分析检测
[0109]
取样品1进行dsc与tga检测，结果如图4、图5所示，结果显示样品1熔点为140℃，在120℃之前有0.2％的缓慢失重，为无水物，分解温度为279℃。
[0110]
对样品2～6进行dsc与tga检测，结果与图4、图5相似。
[0111]
实验三：动态水分吸附检测
[0112]
取样品1进行等温吸附试验和dvs分析实验，等温吸附曲线如图6所示，dvs图谱如图7所示。
[0113]
结果显示，样品1在0％rh至80％rh范围内重量变化为0.6％，轻微吸湿。
[0114]
对样品2-6进行等温吸附试验和dvs分析实验，结果类似。
[0115]
实验四：plm
[0116]
采用偏光显微镜观察晶体形态，plm形态图如图7所示。
[0117]
实验五：加速稳定性评估实验
[0118]
取适量样品1，分别在室温干燥密封条件下放置14天，室温≤33％rh敞口放置7天，75％rh敞口放置1天，进行加速稳定性测试，用xrpd对样品进行表征，检测其晶型。测试结果如图8、9所示。
[0119]
测试结果显示，样品1在室温干燥条件下放置14天，晶型不变。
[0120]
在室温≤33％rh敞口放置7天，晶型不变。
[0121]
在室温44％rh敞口放置7天，晶型基本不变。
[0122]
在室温75％rh敞口放置1天，转为forma晶型。
[0123]
对样品2-4进行加速稳定性评估试验，结果类似。
[0124]
表明本发明制备的天麻素晶型form2，具有较好的稳定性。
[0125]
实验六：
[0126]
本实验例比较了本发明提供的天麻素化合物的引湿性与现有专利报道中具有较优引湿性效果的天麻素化合物的引湿性。
[0127]
其中专利号为cn104628796b的专利中报道，此专利晶型引湿性仅为0.2％(30℃，75％)。
[0128]
专利号为cn105524127b的专利中报道，此专利晶型引湿性为0.7％。
[0129]
按cn 104628796b和cn105524127b专利报道方法制备样品。
[0130]
试验方法：分别在湿度80％的条件下，室温，各取样品10g置于电子天平上，定时记录重量，以检测吸湿程度，结果见表2。
[0131]
表2引湿性结果
[0132][0133][0134]
实验七：
[0135]
本实验例考察了本发明提供的天麻素晶型与现有技术中的天麻素晶型的稳定性比较，本试验按照中国药典2015版第二部附录xixc药物稳定性试验指导原则进行，通过加速试验。
[0136]
实验通过天麻素晶体的纯度考察其稳定性，加速试验结果如下表3所示：
[0137]
表3稳定性加速试验结果
[0138][0139][0140]
由以上实施例可以看出，本发明提供的天麻素晶型form2具有更高的稳定性。
[0141]
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。