一种稳定的丹桃合剂及其产业化制备工艺的制作方法

1.本发明涉及中药组合物技术领域，更具体地，涉及一种稳定的丹桃合剂及其产业化制备工艺。


背景技术：

2.盆腔炎是指女性生殖器官、子宫周围结缔组织及盆腔腹膜的炎症。盆腔炎症有急性和慢性两类。
3.盆腔炎特别是慢性盆腔炎是妇科常见和多发病，此病症状繁多，可因劳累或情绪变化等反复发作，日久不愈，成为妇科的顽症，严重影响妇女的生活、工作和身心健康。急性盆腔炎未能恰当彻底治疗或患者体质较差、病程迁延亦可引起慢性盆腔炎。
4.现在市场上治疗慢性盆腔炎的药物很多如常用的有抗生素和消炎药，虽然刚开始效果较好但容易复发并且机体会对药物产生耐药性而影响身体健康。
5.中药方面，公开号为cn1698768a的专利公开了一种用于活血化瘀清解郁热的丹桃合剂，为按一定的工艺制备而成的中药制剂，其药用成分是按下述重量份数配比的：桃仁：10～30份；牡丹皮：5～15份；柴胡：5～15份；蒲公英：10～30份；忍冬藤：10～30份；白芍：5～15份；枳实：3～10份；甘草：2～5份。本发明方式涉及所述丹桃合剂的制备工艺。本发明药物具有活血化瘀、清解郁热的效果，对中慢性盆腔炎有很好的疗效。
6.然而，后期在生产实践中发现，现有专利方法还是存在很多弊端，首先，其制备的丹桃合剂口感不好，服药顺应性低，影响治疗；其次，现有工艺制备的丹桃合剂澄清度不理想，长期放置后有固体析出，导致产品性状不合格；同时还存在长期放置过程中，其制备的丹桃合剂标志性成分降解严重(尤其是丹皮酚类和芍药苷等)，放置过程中ph值升高影响产品效期和疗效。


技术实现要素：

7.有鉴于此，本发明的主要目的在于提供一种稳定的丹桃合剂的产业化制备工艺，以解决现有技术中存在的丹桃合剂口感不好、澄清度不理想以及长期放置过程中标志性成分降解严重，ph值升高的问题。
8.为实现上述目的，本发明的技术方案为：
9.一种稳定的丹桃合剂的产业化制备工艺，包括以下步骤：
10.1)将牡丹皮、柴胡、枳实的混合物加水浸泡，加热蒸馏得到蒸馏液、蒸馏残余药液和蒸馏残余药渣，将蒸馏残余药液经过滤处理得到残余滤液；
11.2)将蒸馏残余药渣与白芍、甘草、忍冬藤、蒲公英、桃仁混合，加水煎煮，其中，桃仁在煮沸后加入，合并煎煮液，过滤得到煎煮滤液；合并煎煮滤液与残余滤液，浓缩后得到浓缩液；
12.3)在所得浓缩液中加入明胶溶液，搅匀，静置，取上清液，得到丹桃合剂药液初品；
13.4)将丹桃合剂药液初品过滤，加热，放冷后，与蒸馏液、苯甲酸钠溶液、丙三醇、山
梨醇、水混合，调节ph值至4.5-6.5，搅匀，过滤，灌装，即得。
14.优选的，其中，各原料的重量份为：
15.桃仁10-30份、牡丹皮5-15份、柴胡5-15份、蒲公英10-30份、忍冬藤10-30份、白芍5-15份、枳实3-10份、甘草2-5份。
16.优选的，步骤1)中，加水量为牡丹皮、柴胡、枳实混合总量的15-25倍；浸泡的时间为90-150min；加热蒸馏时间为3-5h。
17.优选的，步骤2)中，加水煎煮具体为：加水煎煮2-4次，每次在煮沸后保持微沸状态30-90min；每次加水量为白芍、甘草、忍冬藤、蒲公英、桃仁混合总量的6-10倍；
18.所述浓缩液的相对密度为1.20～1.30(80℃)。
19.优选的，步骤3)中，所述明胶溶液的浓度为10％，
20.所述明胶溶液配置过程为：按照牡丹皮与明胶质量比为10：0.1-0.2的比例称取明胶，在明胶中加入部分纯化水溶涨6-10h，再补足纯化水，搅拌，配置成浓度为10％的明胶溶液；
21.加入明胶溶液后，搅拌10-30min；静置时间为10-15h。
22.优选的，步骤4)中，将过滤后的丹桃合剂药液初品加热煮沸40-80min，放冷至丹桃合剂药液初品温度低于60℃后，再加入蒸馏液、苯甲酸钠溶液、丙三醇、山梨醇、水。
23.优选的，所得丹桃合剂中，所述丙三醇和所述山梨醇的浓度均为10-30％；
24.所述苯甲酸钠的浓度为0.6-0.8％倍。
25.本发明的目的还在于提供上述任一所述的稳定的丹桃合剂的产业化制备工艺得到的丹桃合剂。
26.本发明的有益效果在于：
27.1)口感非常好，味甜、并有很好的滋润感，服药顺应性大大提高；
28.2)本品澄清度好，加速和长期放置过程中，无沉淀产生，解决了原工艺产品放置过程中容易析出沉淀的现状；
29.3)标志性成分稳定，加速6个月后丹皮酚和芍药苷含量稳定，解决了本品稳定性差的问题，能更好的保证产品的疗效。
30.4)在产品的稳定性考察过程中还意外发现，一定比例的丙三醇和山梨醇配合制备的成品，ph值相当稳定，有效的保证了产品的质量。
具体实施方式
31.在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施的限制。
32.除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。
33.实施例1制备丹桃合剂
34.一、配方：按360万ml批量
35.按照下表1的配方称取各原料：
36.表1处方配比表
37.物料名称用量桃仁720.00kg牡丹皮360.00kg柴胡360.00kg蒲公英720.00kg忍冬藤720.00kg白芍360.00kg枳实234.00kg甘草126.00kg明胶5.76kg
38.二、制备
39.1、丹桃合剂蒸馏液和丹桃合剂蒸馏残余液
40.提取：按《6m3多功能提取罐标准操作规程/sop-sb036》和《v＝6m3热回流提取浓缩机组标准操作规程/sop-sb037》操作，将牡丹皮、柴胡、枳实三味药材饮片共计954.00kg按比例分锅次投料，分别置多功能提取罐和热回流提取浓缩机组的多功能提取罐内，加入20倍量的饮用水，浸泡2小时，加热蒸馏4小时，在出膏室内收集丹桃合剂蒸馏液约72万ml，用洁净桶盛装，密封，贴上物料标签，标明品名、批号、数量、生产时间等，按《中间产品运输岗位标准操作规程/sop-sc057》转运芳香水，入库存放；放出多功能提取罐和热回流提取浓缩机组的多功能提取罐内的残余药液，经100目双联过滤器滤过，滤液置储罐中。取白芍、甘草、忍冬藤、蒲公英、桃仁五味药材饮片共计2646.00kg，按比例分锅次投入余有蒸馏药渣的多功能提取罐和热回流提取浓缩机组的多功能提取罐内，一同加水煎煮三次(桃仁在第一次煮沸后加入)，每次加入饮片总量8倍量的饮用水，开启蒸汽阀门加热至沸腾，煮沸并保持微沸状态各1小时，放出药液，经100目双联过滤器滤过，滤液置储罐中。
41.浓缩：在第一次提取完成后，按《2000l双效外循环浓缩器标准操作规程/sop-sb044》操作，启动双效外循环浓缩器，将蒸馏残余药液过滤后的滤液和三次提取液的滤液分别吸入双效外循环浓缩器内，浓缩至相对密度约1.25(80℃)时，关闭双效外循环浓缩器，放出药液，转入醇沉罐内贴上物料标签，标明品名、批号、生产时间等，并放冷至室温。
42.明胶溶液制备：取明胶5.76kg，加入适量纯化水溶涨8小时，再补足纯化水至57.60kg，搅拌，制成10％的明胶溶液。
43.静置：将上述放冷后的药液加入10％明胶溶液5.76万ml，搅拌15分钟，静置12小时，取上清液，在出膏室内放出丹桃合剂药膏。
44.三、制剂工艺
45.按照下表2配料：
46.表2制剂处方配比表
47.物料/中间产品名称用量浓度丹桃合剂蒸馏液约72万ml
‑‑
丹桃合剂药膏1008.00kg-1152.00kg
‑‑
丙三醇720kg10％-30％
山梨醇720kg10％-30％苯甲酸钠28.80kg0.6％-0.8％
48.1、将丹桃合剂药膏抽入储罐内，用摇摆型管式分离机滤过。
49.2、苯甲酸钠溶液配制：取苯甲酸钠28.80kg置于化糖锅内，加入适量纯化水，加热煮沸使溶解，备用。
50.3、配制：将配料罐内的滤液加热煮沸1小时，放冷，待药液温度低于60℃后，加入丹桃合剂蒸馏液约72万ml、上述苯甲酸钠溶液、丙三醇和山梨醇,最后加入纯化水至配制近总量，用0.1mol/l的盐酸或0.1mol/l的氢氧化钠溶液调节ph值至5.2左右，加水至总量，即360万ml，搅拌15分钟使其混合均匀。
51.4、过滤：先采用离心机连续甩滤2次，收集滤液，然后用膜过滤系统(孔径0.8μm)过滤1次，滤液待灌装。
52.5、灌装：100ml/瓶
53.6、外包装。
54.实施例2
55.一种稳定的丹桃合剂的产业化制备工艺，包括以下步骤：
56.按照下述份数配比称取原料：
57.桃仁30份、牡丹皮15份、柴胡15份、蒲公英30份、忍冬藤30份、白芍15份、枳实10份、甘草5份。
58.1)将牡丹皮、柴胡、枳实的混合物加水浸泡2.5小时，加水量为牡丹皮、柴胡、枳实的混合物的25倍，浸泡完成后加热蒸馏5小时，得到蒸馏液、蒸馏残余药液和蒸馏残余药渣，将蒸馏残余药液经过滤处理得到残余滤液；
59.2)将蒸馏残余药渣与白芍、甘草、忍冬藤、蒲公英、桃仁混合，加水煎煮4次，第一次加入混合后重量10倍量的水，煮沸后保持微沸状态90分钟，第二次加入混合后重量8倍量的水，煮沸后保持微沸状态60分钟，第三次加入混合后重量7倍量的水，煮沸后保持微沸状态40分钟，第四次加入混合后重量6倍量的水，煮沸后保持微沸状态30分钟；其中，桃仁在第一次煮沸后加入，合并煎煮液，过滤得到煎煮滤液；合并煎煮滤液与残余滤液，浓缩至相对密度为1.30(80℃)后得到浓缩液；
60.3)按照牡丹皮与明胶质量比为10：0.18的比例称取明胶，在明胶中加入部分纯化水溶涨10h，再补足纯化水，搅拌，配置成浓度为10％的明胶溶液；在所得浓缩液中加入配置好的浓度为10％的明胶溶液，搅拌20分钟，静置15小时，取上清液，得到丹桃合剂药液初品；
61.4)按照牡丹皮与苯甲酸钠、丙三醇和山梨醇的重量比为1：0.08：2：2的比例分别称取苯甲酸钠、丙三醇和山梨醇；将苯甲酸钠于化糖锅内，加入适量纯化水，加热煮沸使溶解，备用；
62.将丹桃合剂药液初品用摇摆型管式分离机滤过，将过滤后的滤液加热煮沸1小时，放冷，待药液温度低于60℃后，加入配置好的苯甲酸钠溶液、丙三醇、山梨醇和步骤1)所得的蒸馏液、最后加入纯化水配置近总量，用0.1mol/l的盐酸或0.1mol/l的氢氧化钠溶液调节ph值至5.2左右，加水至总量，并控制总量中苯甲酸钠的浓度为0.8％，丙三醇和山梨醇的浓度为20％；配置完成后，搅拌15分钟使其混合均匀，先采用离心机连续甩滤2次，收集滤液，然后用膜过滤系统(孔径0.8μm)过滤1次，滤液经灌装、外包装即得。
63.实施例3
64.一种稳定的丹桃合剂的产业化制备工艺，包括以下步骤：
65.按照下述份数配比称取原料：
66.桃仁10份、牡丹皮5份、柴胡5份、蒲公英10份、忍冬藤10份、白芍5份、枳实3份、甘草2份。
67.1)将牡丹皮、柴胡、枳实的混合物加水浸泡1.5小时，加水量为牡丹皮、柴胡、枳实的混合物的20倍，浸泡完成后加热蒸馏4小时，得到蒸馏液、蒸馏残余药液和蒸馏残余药渣，将蒸馏残余药液经过滤处理得到残余滤液；
68.2)将蒸馏残余药渣与白芍、甘草、忍冬藤、蒲公英、桃仁混合，加水煎煮2次，第一次加入混合后重量10倍量的水，煮沸后保持微沸状态60分钟，第二次加入混合后重量8倍量的水，煮沸后保持微沸状态60分钟；其中，桃仁在第一次煮沸后加入，合并煎煮液，过滤得到煎煮滤液；合并煎煮滤液与残余滤液，浓缩至相对密度为1.25(80℃)后得到浓缩液；
69.3)按照牡丹皮与明胶质量比为10：0.12的比例称取明胶，在明胶中加入部分纯化水溶涨10h，再补足纯化水，搅拌，配置成浓度为10％的明胶溶液；在所得浓缩液中加入配置好的浓度为10％的明胶溶液，搅拌20分钟，静置10小时，取上清液，得到丹桃合剂药液初品；
70.4)按照牡丹皮与苯甲酸钠、丙三醇和山梨醇的重量比为1：0.08：2：2的比例分别称取苯甲酸钠、丙三醇和山梨醇；将苯甲酸钠于化糖锅内，加入适量纯化水，加热煮沸使溶解，备用；
71.将丹桃合剂药液初品用摇摆型管式分离机滤过，将过滤后的滤液加热煮沸1小时，放冷，待药液温度低于60℃后，加入配置好的苯甲酸钠溶液、丙三醇、山梨醇和步骤1)所得的蒸馏液、最后加入纯化水配置近总量，用0.1mol/l的盐酸或0.1mol/l的氢氧化钠溶液调节ph值至5.2左右，加水至总量，并控制总量中苯甲酸钠的浓度为0.7％，丙三醇和山梨醇的浓度为15％；配置完成后，搅拌15分钟使其混合均匀，先采用离心机连续甩滤2次，收集滤液，然后用膜过滤系统(孔径0.8μm)过滤1次，滤液经灌装、外包装即得。
72.实施例4
73.一种稳定的丹桃合剂的产业化制备工艺，包括以下步骤：
74.按照下述份数配比称取原料：
75.桃仁15份、牡丹皮8份、柴胡8份、蒲公英15份、忍冬藤15份、白芍8份、枳实5份、甘草3份。
76.1)将牡丹皮、柴胡、枳实的混合物加水浸泡2小时，加水量为牡丹皮、柴胡、枳实的混合物的20倍，浸泡完成后加热蒸馏4小时，得到蒸馏液、蒸馏残余药液和蒸馏残余药渣，将蒸馏残余药液经过滤处理得到残余滤液；
77.2)将蒸馏残余药渣与白芍、甘草、忍冬藤、蒲公英、桃仁混合，加水煎煮3次，每次都加入混合后重量8倍量的水，煮沸后保持微沸状态各60分钟，桃仁在第一次煮沸后加入，合并煎煮液，过滤得到煎煮滤液；合并煎煮滤液与残余滤液，浓缩至相对密度为1.25(80℃)后得到浓缩液；放冷至室温；
78.3)按照牡丹皮与明胶质量比为10：0.16的比例称取明胶，在明胶中加入部分纯化水溶涨8h，再补足纯化水，搅拌，配置成浓度为10％的明胶溶液；在所得浓缩液中加入配置好的浓度为10％的明胶溶液，搅拌15分钟，静置12小时，取上清液，得到丹桃合剂药液初品；
79.4)按照牡丹皮与苯甲酸钠、丙三醇和山梨醇的重量比为1：0.08：2：2的比例分别称取苯甲酸钠、丙三醇和山梨醇；将苯甲酸钠于化糖锅内，加入适量纯化水，加热煮沸使溶解，备用；
80.将丹桃合剂药液初品用摇摆型管式分离机滤过，将过滤后的滤液加热煮沸1小时，放冷，待药液温度低于60℃后，加入配置好的苯甲酸钠溶液、丙三醇、山梨醇和步骤1)所得的蒸馏液、最后加入纯化水配置近总量，用0.1mol/l的盐酸或0.1mol/l的氢氧化钠溶液调节ph值至5.2左右，加水至总量，并控制总量中苯甲酸钠的浓度为0.6％，丙三醇和山梨醇的浓度为25％；配置完成后，搅拌15分钟使其混合均匀，先采用离心机连续甩滤2次，收集滤液，然后用膜过滤系统(孔径0.8μm)过滤1次，滤液经灌装、外包装即得。
81.比较例1
82.本实施例原料配方与实施例1中完全相同，区别仅在于：制剂工艺步骤中，未添加丙三醇。
83.比较例2
84.本实施例原料配方与实施例1中完全相同，区别仅在于：制剂工艺步骤中，未添加山梨醇。
85.比较例3
86.本实施例原料配方与实施例1中完全相同，其制备工艺与申请号为200510057036.4的专利中实施例4的步骤完全一致(即现有生产工艺)。
87.比较例4
88.本实施例原料配方与实施例1中完全相同，区别仅在于：所添加的丙三醇和山梨醇的量小于实施例1中的量，丙三醇和山梨醇的用量均为180kg。
89.比较例5
90.本实施例原料配方与实施例1中完全相同，区别仅在于：制剂工艺步骤中，加入丙二醇替代丙三醇。
91.比较例6
92.本实施例原料配方与实施例1中完全相同，区别仅在于：制剂工艺步骤中，加入木糖醇替代山梨醇。
93.比较例7
94.本实施例原料配方与实施例1中完全相同，区别仅在于：制剂工艺步骤中，加入丙二醇和木糖醇替代丙三醇和山梨醇。
95.试验例1
96.将实施例1、比较例1-7制备得到的丹桃合剂进行性状和口感情况比较，结果如下表3所示：
97.表3实施例1、比较例1-7样品性状和口感情况
98.样品性状口感实施例1深棕色澄明液体味甜，舒适滋润感比较例1深棕色液体，少量沉淀味微苦，微甜，无滋润感比较例2深棕色液体，少量沉淀味苦，苦味压过滋润感比较例3深棕色液体，少量沉淀味微苦、微甜，无滋润感
比较例4深棕色液体，少量沉淀味苦，无滋润感比较例5深棕色液体，少量沉淀味甜，微臭、无滋润感比较例6深棕色液体，少量沉淀味甜，舒适滋润感比较例7深棕色液体，少量沉淀味甜，微臭、无滋润感
99.研究结果显示，一定比率的丙三醇和山梨醇可以很好的解决口感问题，溶液性状问题，更换其他类似的物质，其矫味效果和助溶效果较差。
100.试验例2
101.将实施例1和比较例1-7制备得到的丹桃合剂分别进行加速试验(温度40℃
±
2℃湿度rh75％
±
5％)，分别在0月、1月、2月、3月和6月取样，检测性状、ph值、丹皮酚和芍药苷的含量，试验结果如下表4所示：
102.表4实施例1和比较例1-7加速试验结果
[0103][0104]
试验结果表明，实施例1样品经加速6个月后，其性状、ph值、丹皮酚和芍药苷含量
无明显变化，比较例1～7其0天性状不太好，经加速后沉淀越来越多，丹皮酚和芍药苷含量下降明显。充分证明一定比例的丙三醇和山梨醇组合，可以很好解决产品放置过程中容易产生沉淀，丹皮酚含量和芍药苷含量大量下降问题，同时产品储藏过程中伴随ph值升高，影响成品质量和疗效等问题。
[0105]
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。