应用内源性物质预测肾移植药物剂量的模型的构建方法

技术特征：
1.一种应用内源性物质预测肾移植药物剂量的模型的构建方法，其特征在于，包括以下步骤：s1、收集待测样本，将所述待测样本中的蛋白质沉淀；所述待测样本为个体使用免疫抑制剂后的血液样本；s2、将所述个体使用所述免疫抑制剂的效果分为高反应组、正常组和低反应组，所述效果根据t淋巴细胞含量判断；s3、使用质谱仪分析所述待测样本的代谢特征，所述代谢特征包括所述待测样本中的若干种内源性代谢物质含量；s4、通过偏最小二乘法分析所述代谢特征与所述效果分组的相关性，筛选出与所述效果分组具有强相关性的代谢特征；s5、获取所述个体使用所述免疫抑制剂后的临床特征，所述临床特征包括所述个体的年龄、bmi、肾功能指标、肝功能指标、红细胞压积、白蛋白含量参数；s6、通过分析所述临床特征与所述效果分组的相关性，筛选出与所述效果分组具有强相关性的临床特征；s7、根据相关性分析和多项逻辑回归模型，以筛选后的所述代谢特征及所述临床特征与所述效果分组的相关性建立所述免疫抑制剂的药物剂量预测模型。2.如权利要求1所述的一种应用内源性物质预测肾移植药物剂量的模型的构建方法，其特征在于，所述使用质谱仪分析所述待测样本的代谢特征，具体包括如下步骤：s31、以随机方式分析所述待测样本，首先连续检测3-5个质控样本，然后每10个所述待测样本插入1个质控样本，且同时检测正离子和负离子模式；s32、在所述同时检测正离子和负离子模式下，通过预设数据库获得待测样本的碎片离子峰作为所述代谢特征。3.如权利要求2所述的一种应用内源性物质预测肾移植药物剂量的模型的构建方法，其特征在于，所述获得待测样本的碎片离子峰作为所述代谢特征之后还包括数据预处理过程s221：s321、对所述代谢特征进行峰提取、峰对齐、缺失值筛选、缺失值填补，并基于质控样本进行局部线性回归校正。4.如权利要求1所述的一种应用内源性物质预测肾移植药物剂量的模型的构建方法，其特征在于，所述步骤s4具体为通过两次独立的偏最小二乘法分析所述待测样本的代谢特征数据与所述效果的相关性进行筛选，包括以下步骤：s41、以所有检测鉴定到的碎片离子峰为基础变量，目标效应值为结局变量，建立第一个独立的偏最小二乘法模型;s42、通过第一个独立的偏最小二乘法模型，获得所述碎片离子峰对第一个独立的偏最小二乘法模型的首轮贡献指数；s43、筛选首轮贡献指数大于1.5的碎片离子峰作为候选变量，建立第二个独立的偏最小二乘法模型；s44、通过第二个独立的偏最小二乘法模型，获得所述候选变量对第二个独立的偏最小二乘法模型的二轮贡献指数；s45、筛选二轮贡献指数大于1的碎片离子峰作为目标变量，以目目标变量离子峰对应
的内源性代谢物质作为筛选后的所述代谢特征。5.如权利要求4所述的一种应用内源性物质预测肾移植药物剂量的模型的构建方法，其特征在于，所述步骤s45之后还包括步骤s46：s46、通过相关性分析确定所述代谢特征与效果分组的相关性，以相关性的显著水平小于0.05为标准，缩小并优化代谢特征的范围。6.如权利要求1所述的一种应用内源性物质预测肾移植药物剂量的模型的构建方法，其特征在于，所述步骤s7具体包括：s71、根据多项逻辑回归模型，从所述初选临床特征中进一步筛选得到筛选后的所述临床特征；通过多项逻辑回归，选用似然比检验实现变量筛选，将显著水平小于0.05的所述初选临床特征纳入最终回归方程；s72、根据所述初选临床特征建立多项逻辑回归方程。7.如权利要求1所述的一种应用内源性物质预测肾移植药物剂量的模型的构建方法，其特征在于，所述方法还包括步骤s8、使用正交最小二乘法判别模型验证模型的预测能力；具体包括：s81、使用筛选后的所述代谢特征及所述临床特征形成正交最小二乘法判别模型的协变量；s82、根据所述协变量构建正交最小二乘法判别模型，验证所述模型的预测能力。8.如权利要求1所述的一种基于代谢组学构建他克莫司剂量预测模型的方法，其特征在于，所述使用质谱仪分析所述待测样本的代谢特征的参数具体为：运用uplc-q-tof/mse质谱仪分析，飞行质谱采用esi源，毛细管电压2.5 kv，锥孔电压40 v，离子源温度100 ℃，脱溶剂温度450 ℃，锥孔反吹氮气流速50 l/h，脱溶剂气 (氮气) 流速800 l/h；扫描时间0.2 s，ms/ms二级质谱分析时碰撞能量设定为20-30 ev；质量扫描范围为50-1200 m/z；色谱柱选用hss t3柱 (100 mm
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2.1 mm，1.8 μm)；流动相为0.1 %甲酸水溶液 (溶剂a) 和乙腈 (溶剂b)，梯度洗脱设置如下：0-0.5 min，5 % b；0.5-2 min，5-20 % b；2-3.5 min，20-27.5 % b；3.5-4 min，27.5-70 % b；4-7.5 min，70-75 % b；7.5-8.5,75-95 % b，8.5-13.5 min，95 % b，13.5-16 min，95-5 % b，16-18 min，5 % b；流速为0.3 ml/min，柱温为35 ℃，进样量2 μl。9.如权利要求1所述的一种应用内源性物质预测肾移植药物剂量的模型的构建方法，其特征在于，所述免疫抑制剂为他克莫司；所述若干种内源性代谢物质包括血清肌酐、胆红素原、l-异亮氨酸、5-甲氧基吲哚乙酸、二十碳五烯酸、n2-琥珀酰精氨酸、色氨酸精氨酸和丁酸。10.一种药物剂量预测的方法，其特征在于，使用如权利要求1-9任一项所述的方法所构建的模型，包括如下步骤：s1、将目标样本的参数代入所述模型，获得疗效预测结果；s2、根据所述疗效预测结果迭代药物剂量，获得不同疗效预测对应的药物剂量，实现剂量预测。

技术总结
本发明涉及一种应用内源性物质预测肾移植药物剂量的模型的构建方法，方法包括：收集个体使用免疫抑制剂后的血液样本和使用效果，根据血液样本中的代谢特征和临床特征结合使用效果筛选出与使用效果强相关的代谢特征和临床特征，然后使用筛选后的代谢特征和临床特征建立免疫抑制剂的药物剂量预测模型。本发明的方法所构建的模型能够预测个体所适用的给药量，避免潜在的药物不良反应，有助于个体化给药。给药。给药。


技术研发人员：楼燕 洪东升 何晓颖
受保护的技术使用者：浙江大学医学院附属第一医院
技术研发日：2022.01.29
技术公布日：2022/6/1