一种用于治疗脉管畸形的复合剂及制备方法和应用

1.本发明涉及药物技术领域，更具体地，涉及一种治疗脉管畸形的复合剂，以提高口腔颌面部脉管畸形的疗效。


背景技术：

2.脉管系统主要由血管和淋巴管组成，承担人体重要的生理功能。脉管疾病是指各种因素所导致的脉管系统异常增生、沟通或形态改变。脉管疾病可发生于人体任何组织和部位，经常表现出侵袭性，甚至恶性生长的特性，对健康危害极大。发生于四肢、体表或颜面部的脉管疾病除影响美观外，还可形成边界不规则的占位，压迫或侵犯邻近的组织和器官，严重者导致正常生理功能的丧失。高流速型脉管疾病因血流动力学的紊乱可导致心功能衰竭。部分脉管疾病因管壁结构组织的异常极易发生出血，严重的内脏出血或颅内出血均可危及患者生命。
3.目前，现有研究中采用平阳霉素作为硬化剂应用于脉管畸形，但是，平阳霉素在局部组织容易被稀释，作用时间短，因此，研究一种作用时间更长、作用效果更好的平阳霉素在临床医学中具有重要的现实意义。


技术实现要素：

4.为解决背景技术中现有的平阳霉素在局部组织容易被稀释，作用时间短的问题，本发明提供一种治疗脉管畸形的复合剂。该复合剂是将平阳霉素联合沙培林和纤维蛋白粘合剂的一种缓释制剂，其对于脉管畸形的治疗安全有效，尤其是对静脉畸形、淋巴管畸形、动静脉畸形具有较好的效果。
5.为实现上述目的，本发明的治疗脉管畸形的复合剂的技术方案如下：
6.一种治疗脉管畸形的复合剂，所述复合剂由纤维蛋白粘合剂和平阳霉素复合剂组成，所述平阳霉素复合剂包括平阳霉素冻干粉和沙培林冻干粉。
7.作为一种优选实施方式，所述平阳霉素复合剂还包括地塞米松。
8.作为一种优选实施方式，所述纤维蛋白粘合剂包括血浆蛋白和稀释液，所述血浆蛋白包括冻干人纤维蛋白原和冻干人凝血酶，所述稀释液包括灭菌注射用水和氯化钙水溶液。
9.作为一种优选实施方式，所述纤维蛋白粘合剂还包括甘氨酸、三羟基甲基氨基甲烷、氯化钠、枸橼酸盐钠和蔗糖。
10.作为一种优选实施方式，所述平阳霉素冻干粉的用量为8mg，所述沙培林冻干粉的用量为2mg。
11.本发明还提供一种用于治疗脉管畸形的复合剂的制备方法，其技术方案为：
12.一种用于治疗脉管畸形的复合剂的制备方法，具体制备方法为：向双联注射器的两个注射器内分别加入等体积的平阳霉素溶液和沙培林溶液，接着向两个注射器内均加入等体积的纤维蛋白原溶液和凝血酶溶液，充分混合后制得2mg/ml的复合剂。
13.作为一种优选实施方式，所述纤维蛋白粘合剂的制备方法为：
14.s1.按配方量，向容器中加入冻干人纤维蛋白原，并置于30～37℃的水浴中温热；
15.s2.按配方量，向装有纤维蛋白原的容器中加入灭菌注射用水，接着将容器置于水浴中温热，轻轻摇动瓶子，避免产生气泡；待纤维蛋白原完全溶解制得纤维蛋白原溶液；
16.s3.将冻干人凝血酶和氯化钙水溶液分别装于容器中，加热至室温；
17.s4.按配方量，向装有凝血酶的容器中加入氯化钙水溶液；轻轻摇动瓶子使凝血酶溶解，制得凝血酶溶液。
18.上述制备纤维蛋白粘合剂的过程中，用于溶解凝血酶的注射器和针头，应严格与溶解纤维蛋白原的注射器与针头区分开，以防止溶液提前凝固。另外，等体积的纤维蛋白原溶液和凝血酶溶液可先分别装于双联注射器的两个注射器内，这两种溶液通过双联注射器的共同的连接装置充分混合后，从针头或喷头释出。
19.作为一种优选实施方式，所述平阳霉素复合剂的制备方法为：按配方量，向两个容器中分别加入平阳霉素冻干粉和沙培林冻干粉，并向两个容器中加入地塞米松将其溶解，制得平阳霉素溶液和沙培林溶液。
20.作为一种优选实施方式，所述平阳霉素冻干粉的用量为8mg，所述沙培林冻干粉的用量为2mg。
21.本发明还提供上述复合剂在治疗静脉畸形、淋巴管畸形、动静脉畸形中的应用。
22.与现有技术相比，本发明的优点及有益效果为：本发明的治疗脉管畸形的复合剂是将平阳霉素联合沙培林和纤维蛋白粘合剂的一种缓释制剂，其对于脉管畸形的治疗安全有效，具有较好的治疗效果，尤其是对静脉畸形、淋巴管畸形、动静脉畸形具有较好的效果。
附图说明
23.图1为实施例中注射本发明复合剂前ct图；
24.图2为实施例中注射本发明复合剂前另一ct图；
25.图3为实施例中注射本发明复合剂前另一ct图；
26.图4为实施例中注射本发明复合剂后ct图；
27.图5为实施例中注射本发明复合剂后另一ct图；
28.图6为实施例中注射本发明复合剂后另一ct图。
具体实施方式
29.附图仅用于示例性说明，不能理解为对本专利的限制。
30.对于本领域技术人员来说，附图中某些公知方法及其说明可能省略是可以理解的。
31.为了能够更清楚地理解本发明的上述目的、特征和优点，下面结合附图和具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是，本发明还可以采用其他不同于在此描述的其他方式来实施，因此，本发明的保护范围并不受下面公开的具体实施例的限制。另外，需要说明的是，在不冲突的情况下，本技术的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
32.实施例1
33.一种治疗脉管畸形的复合剂，由纤维蛋白粘合剂和平阳霉素复合剂组成。
34.所述纤维蛋白粘合剂由冻干人纤维蛋白原、冻干人凝血酶、4ml灭菌注射用水、4ml氯化钙水溶液和甘氨酸、三羟基甲基氨基甲烷、氯化钠、枸橼酸盐钠、蔗糖组成。其中，所述灭菌注射用水用于溶解冻干人纤维蛋白原，所述氯化钙水溶液用于溶解冻干人凝血酶。甘氨酸、三羟基甲基氨基甲烷、氯化钠、枸橼酸盐钠和蔗糖作为辅料。
35.所述平阳霉素复合剂内含有8mg平阳霉素冻干粉和2mg沙培林冻干粉。平阳霉素冻干粉和沙培林冻干粉采用5mg/ml的地塞米松溶解。
36.实施例2
37.一种如实施例1所述的治疗脉管畸形的复合剂的制备方法，步骤具体为：
38.s1.纤维蛋白粘合剂的配置
39.按配方量，向容器中加入冻干人纤维蛋白原，并置于30～37℃的水浴中温热。接着向装有纤维蛋白原的容器中加入灭菌注射用水，将容器置于水浴中温热，轻轻摇动瓶子，避免产生气泡。待纤维蛋白原完全溶解制得纤维蛋白原溶液。
40.将冻干人凝血酶和氯化钙水溶液分别装于容器中，加热至室温。按配方量，向装有凝血酶的容器中加入氯化钙水溶液，轻轻摇动瓶子使凝血酶溶解，制得凝血酶溶液。
41.在制备纤维蛋白粘合剂的过程中，用于溶解凝血酶的注射器和针头，应严格与溶解纤维蛋白原的注射器与针头区分开，以防止溶液提前凝固。另外，等体积的纤维蛋白原溶液和凝血酶溶液可先分别装于双联注射器的两个注射器内，这两种溶液通过双联注射器的共同的连接装置充分混合后，从针头或喷头释出。
42.s2.制备平阳霉素复合剂的配置
43.按配方量，向两个容器中分别加入平阳霉素冻干粉和沙培林冻干粉，并向两个容器中加入5mg/ml的地塞米松将其溶解，制得平阳霉素溶液和沙培林溶液。
44.s3.治疗脉管畸形的复合剂的配置
45.向双联注射器的两个注射器内分别加入等体积的平阳霉素溶液和沙培林溶液，接着向两个注射器内均加入等体积的纤维蛋白原溶液和凝血酶溶液，充分混合后制得2mg/ml的复合剂。
46.实施例3
47.本实施例为本发明的复合剂在42名患者的实际治疗过程中，其中一名患者的例子，具体内容如下：
48.某男患者，35岁，患动静脉畸形，右侧面颊部肿胀10余年。
49.现病史：患者10余年前无明显诱因出现右侧面颊部轻度肿胀，无局部皮肤发红、发热，无感疼痛等不适，未予治疗。近2年余无明显诱因右侧面颊部肿胀程度加重，后于右侧腮腺区逐渐形成一包块，遂进行就诊。
50.既往史：平素身体健康状况良好，否认高血压,否认糖尿病，否认冠心病。否认有肝炎、结核等传染病史，否认手术、外伤、输血史，泰诺过敏。无食物过敏史。预防接种史不详。
51.专科检查：右面部稍肿大，皮肤颜色正常，皮温不高。右腮腺区扪及一约4cm
×
4cm范围大小肿物，质地柔软，边界不清，未扪及明显波动感，无触压痛。双侧颞下颌关节活动度可，动度一致，无压痛，无弹响，开口度正常，开口型直线。口内颊腭粘膜无明显异常，牙龈无红肿，双侧腮腺、颌下腺导管口无红肿，分泌液量、质无异常。舌软居中，活动自如。双侧颈
部、颌下、耳前均未扪及肿大之淋巴结。
52.辅助检查：ct示：右侧咬肌、腮腺内可见团块状稍低密度影，边界欠清，大小约40mm
×
26mm
×
43mm。符合右侧咬肌、腮腺区蔓状血管瘤，病变由右侧颈外动脉分支供血，右侧颈外动脉明显增粗，同侧颈静脉早显。
53.基于上述内容，其治疗过程为：第一，栓塞治疗：全麻下行右腮腺区血管瘤栓塞术。第二，硬化剂瘤腔内注射：全麻下，超声引导颌面部瘤腔注射硬化剂，配制复合剂：平阳霉素冻干粉8mg 沙培林冻干粉2ke 地塞米松4mg 护固莱士行瘤腔内多点注射。经过4次平阳霉素复合剂注射治疗，病损基本消失。
54.治疗过程中，注射复合剂的具体方法为：将制备好的含平阳霉素复合剂的双联注射器，从病变边缘进针，缓慢推进，禁止在注射过程中停留过长时间，以防针头被凝胶堵塞。根据病变的大小，注射相应的剂量，每次注射的剂量为病灶面积的1ml/cm2，多点注射。注射完拔出针头后压迫止血。注射过程中密切观察病灶变化情况及患者的不良反应。
55.对于浅表病变，注射针通过正常皮肤或口腔黏膜刺入，在病灶2～4个不同方向注射平阳霉素复合剂。对于深部病变，在超声引导下进行注射。注射前，尽量从脉管畸形处抽取囊液(血液和淋巴液)。根据临床检查、超声扫描、ct、mri确定脉管畸形的体积，每次注射的剂量为病灶面积的1ml/cm2。在全麻下，用超声技术引导进行瘤腔内注射硬化剂，从而治疗面深部脉管畸形。
56.实施例4
57.本实施例为本发明的复合剂在42名患者的实际治疗过程中，其中一名患者的例子，具体内容如下：
58.某女患者，1岁4个月，患大囊型淋巴管畸形，右颌下区肿物1月余。
59.现病史：患儿家长1月前发现患儿右颌下区肿物，肿物范围大约4cm
×
4cm，有自发痛，无压痛，进食无明显异常，睡觉时鼾声明显。现患儿家长为求进一步治疗，遂进行就诊。
60.专科检查：颜面部左右不对称，右下颌区隆起，表面皮肤无发红，触软，皮温正常，大小约4cm
×
4cm。双侧颞下颌关节活动度可，动度一致，无压痛，无弹响，开口度正常，开口型直线。口内颊腭粘膜无明显异常，牙龈无红肿，双侧腮腺、颌下腺导管口无红肿，分泌液量、质无异常。舌软，被肿物抬起。双侧颈部、颌下、耳前均未扪及肿大之淋巴结。
61.辅助检查：mri示：口底偏右侧可见不规则囊性肿块，t1wi呈等、高信号，t2wi混杂信号，以高信号为主，其内可见多发分隔及液液平面，肿块大小约52mm
×
34mm
×
47mm(前后径
×
左右径
×
上下径)，增强扫描囊壁均匀轻度强化，囊内容物无强化，边界清晰，占位效应明显，口底肌肉及右侧下颌下腺明显受压，下颌骨骨质形态及信号未见异常。扫描范围内双侧颈部ib区、ii区可见多发增大淋巴结，增强扫描均匀强化。
62.治疗过程：全麻下硬化剂瘤腔内注射，pym的剂量按照患儿体重0.3-0.6mg/kg，患儿体重9kg，单次注射不超过5mg。配置pym复合剂平阳霉素冻干粉4mg 沙培林冻干粉2ke 地塞米松4mg 护固莱士行瘤腔内多点注射。经过两次注射治疗，治疗间隔3个月，第二次注射治疗后5个月复查mri右侧颌下病损基本消失，具体如图1-6所示。其中，图1-3为注射本发明复合剂前ct图，图4-6为注射本发明复合剂后ct图。
63.在42名采用本发明的复合剂的患者具有相似的临床症状，病变区先出现局部肿胀及硬块，持续5-7天，2-3周后开始缓慢萎缩，1个月后完全消退。经统计，有14例患者出现轻
微的一过性发热副作用，但均在1-2天内痊愈。无出血、感染、溃疡、过敏性休克、肺纤维化、局部坏死、神经损伤及瘢痕形成。
64.根据表1的疗效评价标准，在包括实施例3-4的42位患者的治疗效果具体为：ⅳ级35例，有效率为83.33％，ⅲ级3例，有效率为7.14％，ⅱ级3例，有效率为7.14％，ⅰ级1例，有效率为2.38％，具体数据如表2所示。
65.表1治疗评价标准
[0066]ⅳ显然治愈或接近正常，体积减少76％-100％ⅲ显著，畸形改善明显，体积减少51％-75％ⅱ改善，体积减少26％-50％ⅰ不改变或更糟糕，体积减少0％-25％
[0067]
表2本发明复合剂患者治疗效果
[0068][0069]
在其他病例中，仅采用平阳霉素对22名患者进行治疗，治疗效果具体为：ⅳ级15例，有效率为68.18％，ⅲ级3例，有效率为13.64％，ⅱ级2例，有效率为9.09％，ⅰ级2例，有效率为9.09％。具体数据参见表3。
[0070]
表3平阳霉素的患者治疗疗效
[0071][0072][0073]
对使用本发明复合剂的患者的不同病理类型、不同病损部位及病变大小的疗效进行分组比较，根据非参数检验分析。统计结果如表3所示，复合剂治疗不同病理类型、不同病变大小的静脉畸形疗效差异有统计学意义(p＝0.003，p＝0.032)；平阳霉素治疗大囊型淋巴管畸形与微囊型淋巴管畸形疗效差异有统计学意义(p＝0.001)。其中，平阳霉素复合剂治疗静脉畸形有效率达100％，而治疗淋巴管畸形、动静脉畸形、毛细血管畸形及混合畸形的有效率分别为62.5％、31.43％、0％及50％，因此可以说明平阳霉素复合剂治疗静脉畸形更为有效。在淋巴管畸形中，平阳霉素复合剂治疗大囊型淋巴管畸形比微囊型淋巴管畸形
更有效。平阳霉素复合剂治疗病变大小≤5cm的患者更为有效。
[0074]
上述实施例中，所述纤维蛋白粘合剂采用由上海莱士血液制品股份有限公司生产的外用冻干人纤维蛋白粘合剂(护固莱士)，平阳霉素冻干粉采用由国药集团鲁亚(山东)制药有限公司生产的注射用盐酸平阳霉素，沙培林冻干粉采用由吉林敖东药业集团延吉股份有限公司生产的注射用a群链球菌。
[0075]
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。