含依西美坦的缓释片、工艺以及用途的制作方法

1.本发明属于药物缓释制剂的技术领域，具体涉及含依西美坦的缓释片、工艺以及用途。


背景技术：

2.乳腺癌是世界妇女常见的恶性肿瘤之一。乳腺癌是乳腺上皮细胞在多种致癌因子的作用下，发生增殖失控的现象。疾病早期常表现为乳房肿块、乳头溢液、腋窝淋巴结肿大等症状，晚期可因癌细胞发生远处转移，出现多器官病变，直接威胁患者的生命。
3.乳腺癌常被称为“粉红杀手”，其发病率位居女性恶性肿瘤的首位，男性乳腺癌较为少见。随着医疗水平的提高，乳腺癌已成为疗效最佳的实体肿瘤之一
4.发病率正逐年增长，在当今老年人群中，年龄高于65岁的女性，患乳腺癌的约占26％，其中约1/3的肿瘤生长需要高雌激素水平维持，即有雌激素依赖性的特征。
5.雌激素依赖型乳腺癌好发于绝经后妇女。雌激素依赖型乳腺癌患者常用抗雌激素药，他莫昔芬已作为一线治疗药，但是他莫昔芬开始使用时效果较好，而长期使用就容易产生耐药性，导致病情复发。另一类作用机理不同于他莫昔芬的芳香化酶抑制剂，则对上述耐药患者有效。目前疗效较好的芳香化酶抑制剂是福美司坦，已在国内外临床使用，但福美司坦只能注射给药，口服无效。
6.依西美坦是一种强效、专一、不可逆芳香化酶抑制剂，适用于治疗雌激素依赖型的转移肿瘤及绝经期妇女乳腺癌患者，且口服有效，毒副作用小，易为患者所接受。
7.目前公开的关于依西美坦剂型也较多，例如：
8.中国专利200710173063.7本发明提供了依西美坦片剂及制备方法。本发明减少羧甲淀粉钠和羟丙纤维素的用量，增加微晶纤维素的量，对依西美坦进行微粉化，克服了现有工艺的不足，并且产品质量提高，溶出度好，利于规模型的工业化生产。
9.中国专利200910075202.1一种依西美坦片及其制备方法本发明提供了一种依西美坦片及其制备方法，本发明药物含有依西美坦主成分和崩解剂、填充剂、润滑剂等辅助成分。本发明药物的制备工艺包括粘合剂的制备、混合、制粒、干燥等步骤。本发明药物用于经他莫昔芬治疗后，其病情仍有进展的自然或人工绝经后妇女的晚期乳腺癌，具有显著疗效。


技术实现要素：

10.为了克服现有技术的不足，本发明提供一种含依西美坦的缓释片剂，稳定性好能避免或减小了血药浓度的峰谷现象，使依西美坦能达到快速起效且持续释放的效果，提高药物的安全性和有效性。
11.具体而言本发明是这样实现的。
12.一种依西美坦缓释片剂，其特征在于，所述的缓释片剂由下列重量配比的成份组成：
[0013][0014]
所述依西美坦固体分散体制备为：依西美坦，加入乙醇并超声；另取卡波姆于蒸发皿中，水浴加热，待其完全熔融后倒入依西美坦溶液，加入十二烷基环磺酸钠，蒸去溶剂，干燥，粉碎，过筛。
[0015]
所述填充剂为微晶纤维素、山梨醇、硫酸钙中的一种或组合，优选的，所述的填充剂微晶纤维素、山梨醇、硫酸钙组合。
[0016]
以重量比计算，所述的微晶纤维素、山梨醇、硫酸钙为1:0.2-1:0.1-0.5，优选为1:0.5:0.2。
[0017]
所述的缓释材料为单硬脂酸甘油酯和桃胶中的任意一种或组合，优选的，所述的缓释材料为单硬脂酸甘油酯和桃胶中组合，以重量比计算，单硬脂酸甘油酯和桃胶的比为1：0.1-0.5，优选为，单硬脂酸甘油酯和桃胶的比为1:0.2。
[0018]
所述的润滑剂为甘油、棕榈酸硬脂酸酯、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸富马酸钠中的任意一种。
[0019]
所述的粘合剂自羟丙甲纤维素的醇溶液、聚维酮k30水溶液、淀粉浆和羧甲基纤维素水溶液中的任意一种。
[0020]
本发明的第二个目的在于提供了一种含依西美坦的缓释片的方法，其特征在于，包括如下步骤：
[0021]
(a)依西美坦固体分散体制备：将依西美坦加入乙醇并超声；另取卡波姆于蒸发皿中，水浴加热，待其完全熔融后倒入依西美坦溶液，然后再加入十二烷基环磺酸钠，搅拌均匀，蒸去溶剂，干燥，粉碎，过80目筛。
[0022]
(b)缓释药物制备：将依西美坦与缓释材料、填充剂、润滑剂、粘合剂混合均匀，得到缓释层混合物；
[0023]
(c)制粒：将步骤(b)所得缓释层混合物进行制粒，过筛，加入适量润滑剂混匀，得到缓释层颗粒；
[0024]
(d)压片：将步骤(c)所得缓释层颗粒进行压片。
[0025]
进一步地，本发明所述的包括如下步骤：
[0026]
(a)依西美坦固体分散体制备：取处方量的依西美坦，加入15倍份量质量分数为75％的乙醇，超声辅助溶解得到均一溶液；另取卡波姆于蒸发皿中，水浴加热，待其完全熔融后倒入依西美坦溶液，加入十二烷基磺酸钠，搅拌均匀，挥去溶剂，将所得混合物冷凝搅拌凝固，干燥，粉碎，过筛；
[0027]
(b)缓释药物制备：将依西美坦与缓释材料、填充剂、粘合剂混合均匀，得到缓释层混合物；
[0028]
(c)制粒：将步骤(b)所得缓释层混合物进行制粒，过筛，加入适量润滑剂混匀，得到缓释层颗粒；
[0029]
(d)压片：将步骤(c)所得缓释层颗粒进行压片。
[0030]
本发明的第二个目的在于依西美坦缓释片在制备治疗乳腺癌中的用途。
[0031]
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
[0032]
1)通过优选填充剂的种类和比例用量，明显提高了药物的含量以及稳定性提高货架期。
[0033]
2)本发明优选缓释材料的种类与比例用量，使得缓释材料的粘度大大提高，对药物成分释放的阻滞作用增强，阻止空气中的水分以及其他物质的进入，在缓释的情况下，更能稳定活性物质。
[0034]
3)依西美坦固体分散体的制备工艺，提高了药物的溶出度，技术效果显著优于现有的技术。
附图说明
[0035]
图1：本发明各实施例在第0个月时累积溶出度曲线图。
[0036]
图2：本发明各实施例在第6个月时累积溶出度曲线图。
[0037]
图3：本发明各实施例在第0个月和第6个月时含量变化图。
[0038]
每个实施例的测定结果代表第0天和6个月的结果。
[0039]
图4：本发明各实施例在第0个月时单杂图。
[0040]
图5：本发明各实施例在第6个月时单杂图。
[0041]
图6：本发明各实施例在第0个月时累总杂图。
[0042]
图7：本发明各实施例在第0个月时累总杂图。
具体实施方式
[0043]
为了使本发明的目的、技术方案更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明做进一步的说明，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例，实施例仅用于解释本发明。本领域技术人员应该理解的是，凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
[0044]
实施例1：一种依西美坦缓释片，各成分的含量以及制备工艺如下：
[0045][0046]
制备工艺为
[0047]
(a)依西美坦固体分散体制备：取处方量的依西美坦，加入15倍g量质量分数为75％的乙醇，超声辅助溶解得到均一溶液；另取卡波姆于蒸发皿中，水浴加热，待其完全熔融后倒入依西美坦溶液，加入十二烷基磺酸钠，搅拌均匀，挥去溶剂，将所得混合物冷凝搅拌凝固，干燥，粉碎，过筛；
[0048]
(b)缓释药物制备：将依西美坦与单硬脂酸甘油酯和桃胶为(用量比1：0.1)，微晶纤维素、山梨醇、硫酸钙(用量比为1:0.2:0.1)、聚维酮k30水溶液混合均匀，得到缓释层混合物；
[0049]
(c)制粒：将步骤(b)所得缓释层混合物进行制粒，过筛，加入适量硬脂酸镁混匀，得到缓释层颗粒；
[0050]
(d)压片：将步骤(c)所得缓释层颗粒进行压片。
[0051]
实施例2：一种依西美坦缓释片，各成分的含量以及制备工艺如下：
[0052][0053]
制备工艺为
[0054]
(a)依西美坦固体分散体制备：取依西美坦25g，加入15倍g量质量分数为75％的乙醇，超声辅助溶解得到均一溶液；另取20g卡波姆于蒸发皿中，水浴加热，待其完全熔融后倒入依西美坦溶液，加入5g十二烷基磺酸钠，搅拌均匀，挥去溶剂，将所得混合物冷凝搅拌凝固，干燥，粉碎，过筛；
[0055]
(b)缓释药物制备：将依西美坦与单硬脂酸甘油酯和桃胶(用量比1：0.5)、微晶纤维素、山梨醇、硫酸钙(用量比为1:1:0.5，优选为1:0.5:0.2)、聚维酮k30水溶液混合均匀，得到缓释层混合物；
[0056]
(c)制粒：将步骤(b)所得缓释层混合物进行制粒，过筛，加入适量硬脂酸镁混匀，得到缓释层颗粒；
[0057]
(d)压片：将步骤(c)所得缓释层颗粒进行压片。
[0058]
实施例3：一种依西美坦缓释片，各成分的含量以及制备工艺如下：
[0059][0060][0061]
制备工艺为
[0062]
(a)依西美坦固体分散体制备：取依西美坦25g，加入15倍g量质量分数为75％的乙醇，超声辅助溶解得到均一溶液；另取20g卡波姆于蒸发皿中，
[0063]
水浴加热，待其完全熔融后倒入依西美坦溶液，加入5g十二烷基磺酸钠，搅拌均匀，挥去溶剂，将所得混合物冷凝搅拌凝固，干燥，粉碎，过筛；
[0064]
(b)缓释药物制备：将依西美坦与单硬脂酸甘油酯和桃胶(用量比1：0.2)、微晶纤维素、山梨醇、硫酸钙(用量比为1:0.5:0.2)、羧甲基纤维素水溶液混
[0065]
合均匀，得到缓释层混合物；
[0066]
(c)制粒：将步骤(b)所得缓释层混合物进行制粒，过筛，加入适量硬脂酸镁混匀，得到缓释层颗粒；
[0067]
(d)压片：将步骤(c)所得缓释层颗粒进行压片。
[0068]
实施例4：一种依西美坦缓释片，各成分的含量以及制备工艺如下：
[0069][0070]
制备工艺同实施例3。
[0071]
对比实施例1：一种依西美坦缓释片，各成分的含量以及制备工艺如下：
[0072][0073]
制备工艺为
[0074]
(a)缓释药物制备：将依西美坦与单硬脂酸甘油酯和桃胶(用量比1：0.2)、微晶纤维素、山梨醇、硫酸钙(用量比为1:0.5:0.2)、羧甲基纤维素水溶液混合均匀，得到缓释层混合物；
[0075]
(b)制粒：将步骤(a)所得缓释层混合物进行制粒，过筛，加入适量硬脂酸镁混匀，得到缓释层颗粒；
[0076]
(c)压片：将步骤(b)所得缓释层颗粒进行压片。
[0077]
对比实施例2：一种依西美坦缓释片，各成分的含量以及制备工艺如下：
[0078][0079]
制备工艺同实施例3。
[0080]
对比实施例3：一种依西美坦缓释片，各成分的含量以及制备工艺如下：
[0081][0082]
制备工艺同实施例3。
[0083]
对比实施例4：一种依西美坦缓释片，各成分的含量以及制备工艺如下：
[0084][0085]
制备工艺同实施例3。
[0086]
对比实施例5：一种依西美坦缓释片，各成分的含量以及制备工艺如下：
[0087][0088][0089]
对比实施例6：一种依西美坦缓释片，各成分的含量以及制备工艺如下：
[0090]
1、依西美坦微粉化25g(10～25um)和乳糖20g混合均匀过80目筛；10g羧甲淀粉钠、羟丙纤维素、150g微晶纤维素、10g硬脂酸镁分别过100目筛。
[0091]
2、将配方量的依西美坦、乳糖、羧甲淀粉钠、羟丙纤维素、微晶纤维素投入高速湿法制粒机开低速(120转/分)搅拌3min，高速(180转/分)搅拌2min，加入8％pvp乙醇溶液约40g制粒，低速搅拌(120转/分)2min，低速(1200转/分)制粒1min。
[0092]
3、在60～70℃通风干燥1.5～2.5小时，16目筛整粒。
[0093]
4、加入处方量硬脂酸镁，压片。
[0094]
验证实施例
[0095]
本发明依西美坦片制剂完成以后，进行了质量研究，制订了各项指标的检验方法，并按照中国药典2020版2部各指标检测方法的方法学验证，所有方法均符合制剂分析要求，依照这些方法对研制的依西美坦片进行了检测和研究。具体如下：
[0096]
色谱条件用十八烧基硅烧键合硅胶为填充剂，以乙腊－水(35:65)为流动相；检测波长为249nm；柱温为40℃；进样体积20μl。
[0097]
供试品溶液取本品适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液。
[0098]
对照溶液精密量取供试品溶液1ml，置200ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。
[0099]
系统适用性溶液取依西美坦对照品及杂质i对照品适晕，加流动相使溶解并稀释制成每1ml中含依西美坦和杂质i均为2.5μg的混合溶液。
[0100]
系统适用性要求系统适用性溶液色谱图中，依西美坦峰与杂质i峰间的分离度应大于2.5。限度供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积(0.5％)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2倍(1.0％)。
[0101]
(1)溶出度检测
[0102]
溶出条件以0.5％十二烧基硫酸钠溶液1000ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经0.5、1h、2h、3h、6h、9h、12h分钟时取样。
[0103]
供试品溶液取溶出液10ml，滤过，精密量取续滤液5ml，置10ml量瓶中，用0.5％十二烧基硫酸钠溶液稀释至刻度，摇匀。
[0104]
对照品溶液取依西美坦对照品适量，精密称定，加0.5％十二烧基硫酸钠溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含l0μg的溶液。测定法取供试品溶液与对照品溶液，照紫外－可见分光光度法(通则0401)，在246nm的波长处分别测定吸光度，计算每片的溶出量。
[0105]
(2)有关物质检测
[0106]
供试品溶液取本品细粉适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含依西美坦0.5mg的溶液，滤过，取续滤液。
[0107]
对照溶液精密扯取供试品溶液1ml，置200ml量瓶中，用流动相稀释至刻度。系统适用性溶液、色谱条件系统适用性要求与测定法见依西美坦有关物质项下。限度供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的2倍(1.0％)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的3倍(1.5％)。
[0108]
(3)含量测定
[0109]
供试品溶液取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于依西美坦25mg)，置50ml量瓶中，加流动相适量，振摇使依西美坦溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。
[0110]
对照品溶液取依西美坦对照品约25mg，精密称定，置50ml最瓶中，加流动相适世使溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置100ml最瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。
[0111]
将实施例与对比实施例在温度40℃，湿度75％的条件下存储6个月，与0天制备的产品进行溶出度比较。在检测一次含量、溶出以及有关物质。