一种含二苯醚基的噻唑酰胺类化合物及其制备方法与应用

1.本发明属于杀菌剂领域，涉及一种含二苯醚基的噻唑酰胺类化合物及其制备方法与应用。


背景技术：

2.噻唑酰胺类化合物具有广泛的生物活性，如专利cn 103058949 a公开了具有通式a结构的化合物对二氢乳清酸脱氢酶(dhodh)具有体外抑制效果；专利wo 2007128756a1公开了具有通式b结构的化合物具有杀菌活性。
3.专利cn 110734411 a报道了一种含有酰胺类化合物c的药物组合物及其应用，但与本发明有明显的区别，不影响本专利。
[0004][0005]
到目前为止，还未见如本发明中含二苯醚基的噻唑酰胺类化合物的制备及作为农用杀菌剂使用的报道。


技术实现要素：

[0006]
本发明的目的在于提供一种含二苯醚基的噻唑酰胺类化合物及其制备方法与应用。
[0007]
为实现上述目的，本发明的技术方案如下：
[0008]
一种含二苯醚基的噻唑酰胺类化合物，如通式i所示：
[0009][0010]
式中：
[0011]
r1和r2可相同或不同，分别独立地选自氢、卤素、c1～c6的烷基、c1～c6的卤代烷基、c1～c6的烷氧基、c1～c6的烷氨基或者c3～c6的环烷基；
[0012]
r3选自氢、卤素、氰基、c1～c6的烷基、c1～c6的卤代烷基、c1～c6的烷氧基、c1～c6的卤代烷氧基、c3～c6的环烷基、c2～c6的烯基或c2～c6的炔基；
[0013]
r4、r5、r6、r7和r8可相同或不同，分别独立地选自氢、卤素、氰基、c1～c6的烷基、c1～c6的卤代烷基、c1～c6的烷氧基、c3～c6的环烷基、c2～c6的烯基、c2～c6的炔基、苯基、五元杂
环或六元杂环基；
[0014]
本发明中优选的技术方案为，通式i中：
[0015]
r1和r2可相同或不同，分别独立地选自氢、卤素、c1～c3的烷基、c1～c3的卤代烷基、c1～c3的烷氧基、c1～c3的烷氨基或者c3～c6的环烷基；
[0016]
r3选自氢、卤素、氰基、c1～c3的烷基、c1～c3的卤代烷基、c1～c3的烷氧基、c1～c3的卤代烷氧基、c3～c6的环烷基、c2～c6的烯基或c2～c6的炔基；
[0017]
r4、r5、r6、r7和r8可相同或不同，分别独立地选自氢、卤素、氰基、c1～c3的烷基、c1～c3的卤代烷基、c1～c3的烷氧基、c1～c3的卤代烷氧基、c3～c6的环烷基、c2～c6的烯基、c2～c6的炔基或苯基；
[0018]
本发明中进一步优选的技术方案为，通式i中：
[0019]
r1和r2可相同或不同，分别独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲氨基、乙氨基、n,n-二甲氨基、二氟甲氧基、三氟甲氧基；
[0020]
r3选自氢、氟、氯、溴、碘、氰基、c1～c3的烷基、c1～c3的卤代烷基、c1～c3的烷氧基、c1～c3的卤代烷氧基、c3～c6的环烷基、c2～c6的烯基或c2～c6的炔基；
[0021]
r4、r5、r6、r7和r8可相同或不同，分别独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、氰基、c1～c3的烷基、c1～c3的烷氧基、c1～c3的卤代烷基、c1～c3的卤代烷氧基或c3～c6的环烷基；
[0022]
本发明中特别优选的技术方案为，通式i中：
[0023]
r1和r2可相同或不同，分别独立地选自氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲氨基、乙氨基、n,n-二甲氨基；
[0024]
r3选自氢、氟、氯、溴、氰基、甲基、甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、烯丙基或环丙基；
[0025]
r4、r5、r6、r7和r8可相同或不同，分别独立地选自氢、氟、氯、溴、氰基、甲基、甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、烯丙基、环丙基或苯基。
[0026]
本发明技术特征还包括通式化合物的制备方法，除另有注明外，反应式中各基团定义同前。
[0027]
方法一：
[0028][0029]
通式ii化合物与通式iii化合物在适宜的碱存在下，温度为90～150℃，无溶剂反应2～5小时制得目标化合物iv。
[0030]
适宜的碱选自碱金属如锂、钠、钾的氢氧化物，优选氢氧化钾；还可以是碱金属的碳酸盐，如碳酸钾；也可以是有机碱，如三乙胺、叔丁醇钠等。
[0031]
通式v化合物可参考下列文献制备：熊力.华中师范大学硕士论文.华中师范大学,2009。
[0032]
通式v化合物和通式vi化合物反应条件因l离去基团的不同而存在差异，当l为氯、溴等易离去基团时反应在适宜的溶剂下容易发生；当l为羟基等不易离去基团时，反应需要适宜的缩合试剂存在下方可发生。
[0033]
适宜的溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃、苯、甲苯、1,4-二氧六环等。
[0034]
适宜的缩合羧基选自二环己基碳二亚胺(dcc)、二异丙基碳二亚胺(dic)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(edci.hcl)、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(hoat)、羟基苯并三唑(hobt)、n,n-二异丙基乙胺(dipea)、[4,5-b]吡啶-3-氧基)三-1-吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(pyaop)、o-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲四氟硼酸盐(tatu)等。
[0035]
方法二：
[0036][0037]
通式ii化合物与通式iii化合物在适宜的溶剂中，适宜的碱存在下，温度为0～60℃，反应12～18小时制得目标化合物viii。
[0038]
适宜的溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、苯、甲苯、1,4-二氧六环等，优选甲苯。
[0039]
适宜的碱选自有机碱，如三乙胺、叔丁醇钠、叔丁醇钾，优选叔丁醇钾；也可以是碱金属如锂、钠、钾的氢氧化物，如氢氧化钾；还可以是碱金属的碳酸盐，如碳酸钾等。
[0040]
表1列出了部分通式i化合物的结构和物理性质。
[0041][0042]
其中，r1选自甲基，r2、r3分别选自氢、氟和氯，r4、r5、r6、r7和r8如表所定义。
[0043]
[0044][0045]
部分化合物的谱图数据如下：
[0046]
化合物3：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.44(dd,j＝9.2,5.9hz,1h,c6h3),7.86(s,1h,conh),7.46(d,j＝8.8hz,1h,c6h3),7.18(d,j＝2.9hz,1h,c6h3),6.93(m,2h,c6h3),6.62(d,j＝9.0hz,1h,c6h3),2.69(s,3h,ch3),2.67(s,3h,ch3).ms(esi),m/z:411.02[m h]

。
[0047]
化合物8：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.56(s,1h,conh),8.44(d,j＝8.7hz,1h,c6h3),7.37(d,j＝7.2hz,2h,c6h4),7.14(d,j＝9.0hz,1h,c6h3),7.11(d,j＝7.0hz,1h,c6h3),7.00(d,j＝8.8hz,2h,c6h4),6.83(s,1h,chf2),2.75(s,1h,ch3).ms(esi),m/z:428.98[m h]

。
[0048]
化合物11：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.54(s,1h,conh),8.48(d,j＝7.8hz,1h,c6h4),7.37(t,j＝7.6hz,2h,c6h4),7.16(t,j＝8.6hz,2h,c6h5),7.09(t,j＝7.8hz,1h,c6h5),7.03(d,j＝8.1hz,2h,c6h5),6.89(d,j＝8.1hz,1h,c6h4),2.74(s,3h,ch3).ms(esi)m/z 379.2[m h]

。
[0049]
化合物12：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.00(d,j＝7.3hz,1h,c6h4),7.66(s,1h,conh),7.55(s,2h,c6h4),7.54-7.45(m,4h,c6h4),1.57(s,6h,2
×
ch3).ms(esi)m/z 392.8[m
h]

。
[0050]
化合物13：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.54(s,1h,conh),8.47(d,j＝6.3hz,1h,c6h4),7.14(m,2h,c6h4),7.12
–
7.03(m,2h,c6h4),7.00(d,j＝8.7hz,2h,c6h4),6.82(d,j＝7.5hz,1h),2.78(s,3h,ch3).ms(esi)m/z 397.1[m h]

。
[0051]
化合物14：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.48(s,1h,conh),8.47(s,1h,c6h4),7.32(d,j＝8.7hz,2h,c6h4),7.18(t,j＝7.7hz,1h,c6h4),7.10(t,j＝7.5hz,1h,c6h4),6.97(d,j＝8.7hz,2h,c6h4),6.88(d,j＝8.1hz,1h,c6h4),2.75(s,2h,ch3).ms(esi)m/z 412.9[m h]

。
[0052]
化合物15：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.49(s,1h,conh),8.47(s,1h,c6h4),7.47(d,j＝8.9hz,2h,c6h4),7.18(t,j＝7.8hz,1h,c6h4),7.11(t,j＝7.1hz,1h,c6h4),6.96
–
6.89(m,2h,c6h4),6.88(s,1h,c6h4),2.75(s,1h,ch3).ms(esi)m/z 458.8[m h]

。
[0053]
化合物19：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.67
–
8.37(m,2h,c6h4),7.53(s,1h,c6h3),7.27(s,1h,conh),7.21(t,j＝7.8hz,1h,c6h4),7.11(t,j＝7.7hz,1h,c6h4),7.03(d,j＝8.7hz,1h,c6h3),6.75(d,j＝8.1hz,1h,c6h3),2.79(s,1h,ch3).ms(esi)m/z 446.7[m h]

。
[0054]
化合物20：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.49(d,j＝8.0hz,1h,c6h3),8.40(s,1h,conh),7.42(d,j＝8.8hz,1h,c6h3),7.22(t,j＝7.8hz,1h,c6h4),7.18
–
7.06(m,2h,c6h4),6.91(m,2h,c6h4),2.75(s,3h,ch3).ms(esi)m/z 446.8[m h]

。
[0055]
化合物21：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.49(s,1h,c6h4),δ8.46(s,1h,conh),7.31(d,j＝8.6hz,1h,c6h3),7.17(t,j＝7.7hz,1h,c6h4),7.09(t,j＝7.8hz,1h,c6h4),6.91(s,1h,c6h3),6.87(d,j＝8.1hz,1h,c6h3),6.81(d,j＝8.4hz,1h,c6h4),2.75(s,3h,ch3),2.35(s,3h,ch3).ms(esi)m/z 426.9[m h]

。
[0056]
本发明的通式i化合物具有高杀菌活性—可用于防治在各种作物上由卵菌纲、根肿菌纲、子囊菌、结合菌亚纲、担子菌纲和半知菌类等多种病菌引起的病害，而且由于这些化合物具有很高的生物活性使得在很低剂量下就可以获得很好的效果。该类化合物对水稻纹枯病、油菜菌核病和辣椒疫霉病等病害都有很好的防效。因此，本发明的技术方法还包括通式i化合物在防治作物病害中的应用。
[0057]
本发明还提供了一种杀菌组合物，该杀菌组合物中作为活性组份的通式i化合物的重量百分含量在0.1～99％之间。
[0058]
本发明的组合中活性组份可以是通式i化合物中的单一化合物或者几种化合物的混合物。该杀菌组合物中还包括农业上可接受的载体。
[0059]
本发明的组合物可以制剂的形式施用。通式i化合物作为活性组分溶解或者分散于载体中或者配成制剂以便于作为杀菌使用时更易于分散。例如，这些化学制剂可以被制成可湿粉剂或者乳油。
[0060]
对于某些应用，例如在农业上可在本发明的杀菌组合物中加入一种或者多种其它的杀菌剂、杀虫剂、除草剂、植物生长调节剂或者肥料等，由此可产生附加的优点和效果。
具体实施方式
[0061]
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合说明书实施例对本发明的具体实施方式做详细的说明。
[0062]
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以
采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
[0063]
合成实例
[0064]
实施例1化合物3的合成
[0065][0066]
向单口烧瓶中加入2,4-二氟硝基苯(1.59克，10.0毫摩尔)和20毫升甲苯，冰浴搅拌下缓慢加入3,4-二氯苯酚(1.63克，10.0毫摩尔)和叔丁醇钾(1.23克，11.0毫摩尔)，室温反应12小时，反应液加入20毫升10％碳酸氢钠溶液，并用乙酸乙酯萃取，有机层干燥，减压蒸馏除去溶剂并将得到粗品用乙醇重结晶得到1,2-二氯-4-(5-氟-2-硝基苯氧基)苯。
[0067]
1,2-二氯-4-(5-氟-2-硝基苯氧基)苯(2.00克，6.6毫摩尔)溶于30毫升75％的乙醇溶液中，加入还原铁粉(1.48克，26.4毫摩尔)和氯化铵(1.41克，26.4毫摩尔)，升温至回流，反应3小时。将反应混合物减压浓缩，向残余物中入加适量水并用二氯甲烷萃取3次，合并萃取液，饱和食盐水洗涤，有机层无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得2-(3,4-二氯苯氧基)-4-氟苯胺，直接用于下一步反应。
[0068]
向单口烧瓶中加入2-(3,4-二氯苯氧基)-4-氟苯胺(0.30克，1.1毫摩尔)、2,4-二甲基噻唑-5-羧酸(0.17克，1.1毫摩尔)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.21克，1.1毫摩尔)溶于20毫升二氯甲烷，升温至回流，反应5小时。将反应混合物减压浓缩，向残余物中入加适量水并用二氯甲烷萃取3次，合并萃取液，饱和食盐水洗涤，有机层无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗产物，柱层析纯化得到0.22克化合物3，白色固体，熔点141.1～142.9℃。
[0069]
实施例2化合物8的合成
[0070][0071]
向单口烧瓶中加入2-氟-4-氯硝基苯(1.75克，10.0毫摩尔)和20毫升甲苯，冰浴搅拌下缓慢加入4-氯苯酚(1.29克，10.0毫摩尔)和叔丁醇钾(1.23克，11.0毫摩尔)，室温反应12小时后，升温到60℃继续反应2小时。反应液加入20毫升饱和碳酸氢钠溶液，并用乙酸乙酯萃取3次，有机层无水硫酸干燥，减压浓缩，将得到粗品用乙醇重结晶得到4-氯-2-(4-氯苯氧基)-1-硝基苯。
[0072]
4-氯-2-(4-氯苯氧基)-1-硝基苯(1.50克，5.3毫摩尔)溶于20毫升75％的乙醇溶液中，加入还原铁粉(1.18克，21.2毫摩尔)和氯化铵(1.13克，21.2毫摩尔)，升温至回流，反应3小时。将反应混合物减压浓缩，向残余物中入加适量水并用二氯甲烷萃取3次，合并萃取液，饱和食盐水洗涤，有机层无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得4-氯-2-(4-氯苯氧基)苯胺，直接用于下一步反应。
[0073]
向单口烧瓶中加入4-氯-2-(4-氯苯氧基)苯胺(0.30克，1.2毫摩尔)和20毫升乙
腈，室温搅拌下缓慢滴加5毫升2-甲基-4-(二氟甲基)噻唑-5-羰基氯(0.25克，1.2毫摩尔)的乙腈溶液，滴毕，回流反应2小时。反应液减压蒸馏回收大部分乙腈，残留物加水并用二氯甲烷萃取，有机层干燥，减压浓缩，得粗产物，柱层析纯化得到0.34克化合物8，淡黄色固体，熔点119.7～120.4℃。
[0074]
实施例3化合物11的合成
[0075][0076]
向单口烧瓶中加入苯酚(2.68克，28.5毫摩尔)和氢氧化钾(1.60克，28.5毫摩尔)并升温至90℃，搅拌15分钟，后缓慢加入2-氯硝基苯(3.0克，19.0毫摩尔)。加毕，升温至150℃继续反应2小时。冷却，加水并用乙酸乙酯萃取3次，有机层干燥，减压蒸馏除去溶剂并将得到粗品用乙醇重结晶。
[0077]
取前一步重结晶产物(2.50克，11.6毫摩尔)溶于30毫升75％的乙醇溶液中，加入还原铁粉(2.60克，46.4毫摩尔)和氯化铵(2.48克，46.4毫摩尔)，升温至回流，反应3小时。将反应混合物减压浓缩，向残余物中入加适量水并用二氯甲烷萃取3次，合并萃取液，饱和食盐水洗涤，有机层无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到2-苯氧基苯胺，直接用于下一步反应。
[0078]
向单口烧瓶中加入2-苯氧基苯胺(0.30克，1.6毫摩尔)和20毫升乙腈，室温搅拌下缓慢滴加5毫升2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-羰基氯(0.37克，1.6毫摩尔)的乙腈溶液，滴毕，回流反应2小时。反应液减压蒸馏回收大部分乙腈，加水并用二氯甲烷萃取，有机层干燥，脱溶，柱层析纯化得到0.43克化合物11，淡棕色固体，熔点46.3～48.1℃。
[0079]
生物活性测定实例
[0080]
实施例4抑菌活性的测定
[0081]
本试验中所用的植物真菌为实验室4℃保存的菌种，分别为：水稻纹枯病菌(rhizoctonia solani)、油菜菌核病菌(sclerotonia sclerotiorum)、烟草赤星病菌(alternaria alternata)、小麦赤霉病菌(gibberellazeae)、辣椒疫霉病菌(phytophythora capsici)、梨树腐烂病菌(cytospora ambiens)、草莓灰霉病菌(botrytis cinerea)、草莓根腐病菌(fusarium oxysporum)、番茄早疫病菌(alternaria solani)。
[0082]
测定程序如下：
[0083]
采用菌丝生长速率法。用适当的n,n二甲基甲酰胺将待测样品溶解，用0.2％的吐温-80水溶液稀释至500mg/l，在三角瓶中加入2ml上述药液和38ml培养基振荡混合均匀，导入培养皿中制成25mg/l的含药平板，空白对照为添加0.2％的吐温-80水溶液的平板，用直径5mm的打孔器沿菌丝外缘切取菌饼，移至含药平板上。每处理重复三次。将培养皿放在25℃恒温培养箱内培养。待空白对照组菌丝生长即将接触培养皿内壁，十字交叉法测量菌饼扩展直径，求平均值，与空白对照组比较计算相对抑菌率。计算公式如下：
[0084][0085]
表2为部分化合物的抑菌活性测试结果
[0086][0087]
α
平均值 标准差
[0088]
抑菌活性实验结果表明，部分化合物对水稻纹枯病菌、油菜菌核病菌和辣椒疫霉病菌具有很好的抑制效果。化合物13和19对水稻纹枯病菌的抑制率接近阳性对照药噻氟菌胺，化合物11和15对油菜菌核病菌表现出优异的抑制效果，优于对照药噻氟菌胺，化合物11、15、19、20和化合物21对辣椒疫霉病菌均具有90％以上的抑制率，与噻氟菌胺相当。这些化合物可作为制备抗植物病原真菌农药的应用。
[0089]
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本芳原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也在本发明权利要求的保护范围内。