皮肤及其附属物的基于肽的美容或皮肤病学处理的制作方法

1.本发明涉及哺乳动物(人或动物)的皮肤及其附属物的基于肽的美容或皮肤病学处理。
2.尤其涉及化妆品、皮肤病学、卫生和个人护理产品行业。


背景技术：

3.肽具有重要的信号功能并协调许多生化过程。因此，它们已成为必不可少且有前途的活性成分，尤其是在化妆品工业中，不断寻求能够修饰皮肤和附属物的新化合物，以改善其总体状况。
4.目前提出的大多数肽是通过刺激细胞外基质组分(主要是胶原蛋白和弹性蛋白)而作用于真皮的肽。在该领域中提出了许多肽，特别是由申请人提出的，例如以商品名销售的pal-kttks(seq id no:1)、以商品名3000销售的pal-ghk和pal-gqpr混合物(seq id no:2)、以商品名销售的pal-kmo2k(mo2对应于双加氧甲硫氨酸)、最近以商品名销售的pal-k(p)hg(赖氨酸上接有脯氨酸)、以商品名dermaxyl
tm
或biopeptide el
tm
销售的pal-vgvapg(seq id no:3)、或者以商品名idealift
tm
或calmosensine
tm
销售的n-乙酰基-tyr-arg-o-十六烷基酯。
5.然而，皮肤的美丽和健康在很大程度上也取决于表皮的质量和厚度，特别是通过角质形成细胞的最佳分化，以及表皮形成其最外层(角质层)和通过脱皮定期更新的能力。表皮，特别是角质层，实际上形成了真正的皮肤屏障，对于保护自身免受分子和外部环境(光辐射、污染物等)的侵害至关重要。由于良好的皮肤屏障保护，诸如表皮微炎症的风险是有限的，表皮微炎症可能导致皮肤过早老化，这种保护对于敏感皮肤来说更为必要。水分流失的风险也有限，从而有助于保持良好的表皮水合作用。除了这种物理屏障外，还有由角质形成细胞合成的抗菌肽形成的化学屏障。它们的作用是保护皮肤免受病原菌的侵害。保持和改善这种化学屏障很重要。
6.除此之外，皮肤微生物群是由一组活微生物(细菌、酵母菌、病毒和寄生物)组成的非常复杂的生态系统，具有多种功能：防御作用、皮肤屏障和免疫系统的调节剂。保护皮肤微生物群的平衡很重要，例如通过防止某些物种过度发展自身从而不对皮肤造成损害。例如，涉及头皮屑状况的马拉色氏霉菌属(malassezia)酵母菌以及痤疮细菌痤疮丙酸杆菌(propionibacterium acnes，最近更名为cutibacterium acnes)就是这种情况。后者虽然是皮肤正常微生物群落的一部分，但由于繁殖过快，会促进角质形成细胞的增殖和迁移，参与自由基物质如超氧阴离子的形成并引起导致促炎分子产生的级联反应，从而促进痤疮形成。
7.马拉色氏霉菌属的酵母也是头皮正常微生物群落的一部分。当它们设法以足够快的速度繁殖时会导致头皮屑状况。
8.因此，保持皮肤微生物群的平衡很重要。
9.发明概述
10.本发明旨在提供对角质组织，特别是皮肤的表皮和附属物如指甲、头发和体毛(包括睫毛和眉毛)具有活性的肽。特别地，本发明旨在提供能够作用于角质层(即，皮肤表面的第一层)的肽，并满足上述需要。
11.为此，根据第一目的，本发明提供了以下通式1的至少一种肽用于皮肤的角质组织及其附属物的非治疗性美容处理的用途：
12.x-(xaa)nk*ttk*x’aa-(xaa)m-z
13.其中在通式1中：
14.·
k*选自赖氨酸(lys，k)、羟赖氨酸、鸟氨酸(orn)、二氨基丁酸(dab)、或二氨基丙酸(dap)、或其甲酰化、乙酰化、三氟乙酰化、甲磺酰化或琥珀酰化衍生物，两个k*相同或不同；
15.·
(xaa)n和(xaa)m彼此独立地对应于n或m个氨基酸xaa的序列，xaa彼此独立地选自甘氨酸(gly，g)、丙氨酸(ala，a)、脯氨酸(pro，p)、缬氨酸(val，v)、亮氨酸(leu，l)、异亮氨酸(ile，i)和苯丙氨酸(phe，f)，其中n和m为包含0至5的可以相同或不同的整数；
16.·
x’aa选自苏氨酸(thr，t)和丝氨酸(ser，s)；
17.·
n末端x选自h、-co-r1、-so
2-r1或生物素酰基(biotinoyle)基团；
18.·
c末端z选自oh、or1、nh2、nhr1或nr1r2；以及
19.·
r1和r2彼此独立地选自烷基、芳基、芳烷基、烷芳基、烷氧基、糖和芳氧基基团，其可以是直链的、支链的、环状的、多环的、不饱和的、羟基化的、羰基化的、磷酸化的和/或硫化的，所述基团具有1至24个碳原子并且在其主链中可具有一个或多个o、s和/或n杂原子。
20.由于本发明，通过特别是对角质形成细胞的作用，表皮及其附属物(如，指甲、头发和体毛)的状况得以保持或改善。
21.根据本发明使用的肽的特征在于，其包含至少氨基酸序列k*ttk*x’aa，x’aa是t或s，该序列对角质形成细胞具有生物活性。可在活性序列k*ttk*x’aa的任一侧添加选自以下的1至5个非极性氨基酸的序列：gly、ala、pro、val、leu、ile和phe，优选选自gly、ala和phe，更优选gly和ala。
22.优选地，所述衍生物是乙酰化衍生物，并且还优选地，所述衍生物由肽的n端侧第一个k*的修饰产生。
23.优选地，根据本发明，k*是赖氨酸k或鸟氨酸，更优选是赖氨酸。
24.根据本发明，更优选n和m等于0、1或2，优选等于0，肽具有通式2：x-k*ttk*x’aa-z(seq id no:4)。
25.优选地，根据本发明的肽具有通式3：x-kttkx’aa-z，其中x和z和x’aa如上所定义。
26.优选示例是x-kttks-z，甚至更优选pal-kttks(seq id no:1)。优选肽的另一个示例是pal-gkttks(seq id no:5)。
27.角质形成细胞培养物的体外试验结果在下面的描述中给出，其显示例如，由于根据本发明的肽，通过增强皮肤屏障功能和协调表皮成熟的自然过程保持/保护和改善了表皮状态。
28.蛋白质组学和dna阵列结果也在下面的详细描述中给出，证实了对表皮的这些作用，并进一步显示根据本发明的至少一种肽对由角质形成细胞构成的附属物如头发、体毛
(包括睫毛和眉毛)和指甲的作用，以及抗痤疮作用。
29.此外，根据本发明的肽针对痤疮丙酸杆菌的特异且显著作用已在涉及该细菌培养物的两项试验中证实。
30.所有这些测试表明根据本发明的肽在几个水平上的靶向作用，特别是：
[0031]-刺激构成皮肤屏障或在屏障起源处角质形成细胞分化中起积极作用的几种分子的产生；
[0032]-改善角质层通过脱皮的更新；
[0033]-刺激α-晶体蛋白的产生，以保护皮肤免受uv、炎症和氧化侵害；
[0034]-降低涉及由许多小的日常侵害(光辐射、污染物等)引起的皮肤微炎症的一定数量分子的水平；
[0035]-通过减少经表皮水分流失(tewl)而改善表皮上部的水合作用；
[0036]-处理/治疗表皮疤痕，特别是表皮疤痕减少，且特别是表皮痤疮痕迹或印迹；
[0037]-对抗导致痤疮的细菌(痤疮丙酸杆菌)和对抗头皮屑酵母菌(马拉色氏霉菌属)的作用；
[0038]-对头发和体毛的作用，以改善头发的强度和生长；
[0039]-对指甲的作用；
[0040]-抗炎作用(针对炎症的预防作用)。
[0041]
因此，根据本发明的处理适合于：
[0042]-通过增强皮肤屏障功能和协调表皮成熟的自然过程来保持、保护和/或改善表皮状况；和/或
[0043]-保护皮肤及其附属物免受分子和外部环境的侵害，包括防御细菌、炎症和辐射；和/或
[0044]-通过减少经表皮水分流失(tewl)而改善表皮上部的水合作用；和/或
[0045]-处理/治疗表皮疤痕，特别是处理/治疗表皮痤疮疤痕，特别是通过减少疤痕的外观和可见性；和/或
[0046]-美化指甲、头发和体毛(包括睫毛和眉毛)；和/或
[0047]-对抗痤疮和/或头皮屑状况的微生物。
[0048]
因此，这些结果表明，根据本发明的肽的用途特别有利于通过预防作用处理油性和/或易长痤疮的皮肤。这种皮肤类型通常对应于在青少年时期的油性皮肤(由于激素原因皮脂过多)。痤疮丙酸杆菌细菌增殖的预防或限制首先防止毛囊的毛鞘(其中细菌通过以皮脂为食并产生废物，特别是死细胞，而厌氧发展)中出现废物，然后导致毛囊鞘的阻塞(黑点形成)，从而导致炎症，最后导致痤疮粉刺，其处理属于皮肤病学范围。因此，痤疮丙酸杆菌数量的减少可防止向促痤疮状态，特别是促炎性状态的进展。
[0049]
同样从非治疗性美容的角度来看，结果表明，根据本发明的肽的用途特别适合和有利于处理(减少作用)由于痤疮危机后留下的疤痕或痤疮痕迹而导致的不美观皮肤，通过表皮更新进行柔软自然的平滑处理。
[0050]
优选地，根据本发明的肽在n末端位置或在c末端位置，优选仅在n末端位置被修饰。
[0051]
根据本发明的其他优选特征：
[0052]-r1和/或r2是1-24个碳原子的烷基链，优选3-24个碳原子的亲脂性烷基链；和/或
[0053]-x是酰基co-r1；优选选自辛酰基(c8)、癸酰基(c10)、月桂酰基(c12)、肉豆蔻酰基(c14)、棕榈酰基(c16)、硬脂酰基(c18)、生物素酰基、反油酰基(elaidoyl)、油酰基和硫辛酰基；更优选地选自月桂酰基(c12)、肉豆蔻酰基(c14)和棕榈酰基(c16)，和/或
[0054]-z选自oh、ome、oet和nh2，优选oh；和/或
[0055]-x选自棕榈酰基(c16)、肉豆蔻酰基(c14)和月桂酰基(c12)；更优选棕榈酰基(c16)，并且z是oh；和/或
[0056]-x’aa是丝氨酸。
[0057]
本发明还涵盖在n或c末端位置包含特定酸的衍生物(如，抗坏血酸、视黄酸、肉桂酸、齐墩果酸、透明质酸、烟酸、硫辛酸、没食子酸或泛酸的那些)的肽。
[0058]
根据本发明的优选肽是pal-kttks-oh(又被称为pal-kttks，inci名称：棕榈酰五肽-4，以商品名销售，seq id no:1)，对应于棕榈酰链n端侧取代(x＝pal)且c端侧无取代(z＝oh)。
[0059]
根据本发明的肽可以是光学纯的或由l或d异构体或其混合物组成。那些以天然状态存在的l-异构体可能是优选的。肽可以任选地为盐的形式，例如，盐酸盐或乙酸盐。
[0060]
本发明还涵盖肽的衍生物(具有化学功能的修饰和/或添加，但碳骨架未改变)和类似物(具有化学功能的修饰和/或添加，但另外碳骨架也改变)，与其他种类如金属离子(如，铜、锌、锰、镁等)的复合物。
[0061]
对于根据本发明的用途，肽可溶解在生理上可接受的亲脂性或亲水性基质中，任选地与增溶剂一起，这取决于设想的剂型。
[0062]
根据本发明，“生理上可接受的介质”是指但不限于水性或水醇溶液、油包水乳液、水包油乳液、微乳液、水性凝胶、无水凝胶、血清、囊泡分散液、粉末。
[0063]“生理上可接受的”是指包含根据本发明的肽的成分和组合物适合于局部或透皮使用，与哺乳动物(更特别地人)的粘膜、指甲、头皮、毛发、体毛和皮肤接触，组合物可被摄入或注射到皮肤中而没有毒性、不相容性、不稳定性、过敏反应等风险。这种“生理上可接受的介质”形成通常所说的组合物的赋形剂。
[0064]
通过结合、掺入或吸附在大颗粒、微颗粒或纳米颗粒如胶囊、球体、脂质体、油质体、乳糜微粒、海绵之上/之处，以微乳液或纳米乳液的形式，或吸附在如粉末有机聚合物、滑石、膨润土、孢子或外壁以及其他无机或有机支持物上，根据本发明的肽可以以载体化的形式使用。
[0065]
因此，根据第二目的，本发明还提供了根据第一目的且如上文所述的至少一种肽在制备用于处理皮肤的角质组织及其附属物的组合物中的用途。
[0066]
包含根据本发明的肽的组合物可以任何盖伦(galenic)形式提供(示例在下面的描述中给出)并且还通过由天然或合成纤维、羊毛或任何合适的材料制成的织物支持物与皮肤进行接触传送，或可用于衣服，如日用或夜间内衣、手帕或织物，以通过这种皮肤/织物接触发挥其美容或皮肤病学作用，并允许持续局部递送。
[0067]
以特别且有利的方式，根据本发明的肽可与至少一种另外的活性剂组合，该另外的活性剂适合作为活性增强剂和/或以互补方式作用于一种或多种其他活性。
[0068]
为此目的，在下面的详述中提到了各种另外的活性物质。
基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)/hobt(1-羟基-苯并三唑))。然后在偶联剂的存在下将如此保护的丝氨酸与赖氨酸衍生物反应，然后进行相同的操作以添加两个苏氨酸，然后进行相同的操作以添加第二赖氨酸。然后后者在碱的存在下用活化的棕榈酸衍生物(如，棕榈酰氯)在其胺官能团上进行酰化。在酸性介质中从树脂上切除肽链，之后沉淀、洗涤和干燥。获得固体形式的产物棕榈酰基-赖氨酰基-苏氨酰基-苏氨酰基-赖氨酰基-丝氨酸。
[0086]
b)根据本发明的包含pal-kttks(seq id no:1)的化妆品活性成分的制备示例
[0087]
pal-kttks肽是两亲性的，pal链是疏水的，肽部分是亲水的。用合适的表面活性剂将肽(如，以100ppm)溶解于水/二醇基质中。
[0088]
可将包含pal-kttks(棕榈酰五肽-4)的商业成分用于实施本发明。
[0089]
c)功效测试
[0090]
在惰性溶剂(乙醇)的溶液中，以用于皮肤的推荐浓度对根据本发明的优选肽pal-kttks进行功效测试。
[0091]
下面的体外测试是在表皮细胞——正常人角质形成细胞(nhk)上进行。对细菌痤疮丙酸杆菌培养物进行测试。
[0092]
使用的各种测试方法如下所述。
[0093]
对nhk培养物进行分子生物学研究
[0094]
原理：在该测试中，使汇合的角质形成细胞与根据本发明的肽接触24小时。然后将细胞冻干，提取其rna，转化为dna，接着通过qrt-pcr(“实时定量逆转录聚合酶链式反应”)分析。结果表示为处理组和对照组之间的表达比。大于1.5的比率表示基因表达的诱导(与对照相比 50％)。进行方差研究和学生t检验以判断结果的显著性(每个条件n＝4)。
[0095]
通过免疫酶测定对nhk培养物进行研究
[0096]
原理：使培养并且汇合的nhk在允许其存活的培养基中与根据本发明的肽(或其溶剂)接触24小时。然后生理缓冲液中将细胞层用uvb辐射，并再次与待测产品接触24小时。在该温育结束时，通过elisa测定培养基以了解这些细胞响应辐射产生的促炎介导物的量。将结果与对照进行比较。在固定垫上进行细胞呼吸测试以评估细胞数量并标准化结果。进行方差研究和学生t检验以判断结果的显著性。
[0097]
使用dna微阵列技术(dna-阵列)对nhk培养物进行研究
[0098]
原理：根据本发明的肽(7ppm)与汇合的nhk接触24或48小时(相比对照组)。然后冲洗nhk垫，将细胞压碎以提取其mrna。然后将这些mrna转化为dna序列，沉积于dna芯片上并通过如qrt-pcr的方法扩增后进行分析。将由于肽的mrna变化与对照组(肽溶剂)进行比较。结果表示为处理组和对照组之间的表达比。大于1.5的比率表示基因表达的诱导(与对照相比 50％)。
[0099]
对nhk培养物进行液相色谱/质谱(lc-ms/ms)研究
[0100]
原理：使用与dna-阵列相同的培养方案，但培养时间更长(7天)，因为蛋白产生需要更长的时间以被这种lc-ms/ms方法检测到。应用于细胞的肽浓度为5ppm(相比对照组)。每3天更换nhk的培养基(n＝3)。在这种接触结束时，使细胞裂解以提取蛋白并以研磨材料(ground material)的形式分析它们，其通过联合了将蛋白酶作用于研磨材料，通过液相色谱偶联质谱分析来分离片段，然后根据获得片段的性质和量鉴定和浓缩预先存在的蛋白的方法(lc-ms/ms)。为了对等同量的蛋白进行lc-ms/ms分析，在研磨材料上测量蛋白浓度。结
果表示为处理组和对照组之间的表达比。大于1.5的比率被认为是蛋白产量增加(与对照相比 50％)。进行方差研究和学生t检验以判断结果的显著性。
[0101]
通过免疫细胞荧光标记对nhk培养物进行研究
[0102]
原理：在根据本发明的肽存在或不存在(对照)的情况下，如上培养汇合的nhk(n＝3)7天，然后使细胞层固定并使用针对表皮成熟特征性蛋白(外膜蛋白(involucrin)、兜甲蛋白(loricrin)和丝聚蛋白(filaggrin))的抗体通过免疫细胞化学进行标记。使用荧光显微镜拍摄照片并使用适当的软件分析图像。将结果与对照的结果进行比较。通过hoechst方法(dna染色)评估垫上的细胞数，以相对于细胞数将荧光值降低。进行方差研究和学生t检验以判断结果的显著性。
[0103]
痤疮丙酸杆菌生长抑制试验
[0104]
原理：在厌氧条件下，在根据本发明的肽存在(测试组)或不存在(对照组)的情况下，在合适的培养基中于37℃培养等密度的痤疮丙酸杆菌悬浮液。定期取样以测量600nm处的od来跟踪细菌种群随时间的生长情况。由此建立每种培养物的生长曲线。
[0105]
1.改善表皮屏障和协调表皮成熟
[0106]
角质化层或角质层是具有极大复杂性的组装体，一方面将扁平的无核细胞彼此牢固地连接在一起，另一方面结合脂类和蛋白，这样的组成和组装确保了该结构的独特性能，对来自环境的物理、化学和生物侵害具有高度抗性。
[0107]
下面的试验表明，由于涉及表皮分化和屏障形成的不同标志物的分析，根据本发明的肽改善表皮稳态和皮肤屏障增强。
[0108]
通过获得由被称为外膜蛋白和兜甲蛋白的蛋白由于转谷氨酰胺酶(对钙敏感的酶)的介入相互连接在一起形成高度抗性的外壳，角质形成细胞逐渐成熟。此外，sprr(富含脯氨酸区小蛋白，涉及角质层成熟和稳态的其他蛋白)通过在蛋白之间产生柔性但有抗性的桥接(也是由于转谷氨酰胺酶活性)有助于增强该蛋白外壳。lce(“晚期角化包膜蛋白”)也属于在成熟阶段待桥接的最后组分。此外，神经酰胺在角质层及其蛋白脂质基质的形成中非常重要，因此刺激这些要素的合成的化妆品活性成分非常重要。
[0109]
良好的屏障功能还高度依赖于丝聚蛋白，其由角质形成细胞在进行大量代谢时产生。它们在一段时间内通过与角蛋白结合来稳定角化细胞，然后最终被降解成氨基酸，产生在角质层中发现的使皮肤有较好水合作用的天然水合因子(nmf)的主要组分。
[0110]
此外，激肽释放酶是涉及角质层更新的蛋白酶，其通过允许自然脱皮从而确保温和的“自然”平滑作用。这些酶的表达和合成增加，改善了角化细胞脱皮的自然过程，可能类似于自然脱皮。
[0111]
1.1对表皮分化和角质层形成的作用
[0112]
1.1.1.根据本发明的肽(5ppm)对nhk中外膜蛋白、兜甲蛋白和丝聚蛋白的形成的诱导(通过免疫荧光)/效应：
[0113]
[表1]
[0114]
[0115]
1.1.2.根据本发明的肽(7ppm)与对照相比接触24/48小时时编码表皮分化和角质层形成的蛋白的基因表达(dna阵列)的变化/效应:
[0116]
[表2]
[0117][0118]
1.1.3.根据本发明的肽(5ppm)与对照相比的表皮成熟相关蛋白的变化(通过lc-ms/ms)/效应:
[0119]
[表3]
[0120][0121][0122]
1.1.4.根据本发明的肽(5ppm)与对照相比的外膜蛋白和转谷氨酰胺酶1至24小时的基因表达变化(通过rt-pcr)/效应：
[0123]
[表4]
[0124][0125]
1.2对脂质板层小体形成的作用
[0126]
根据发明的肽(7ppm)与对照相比的接触24或48小时时编码涉及形成角化细胞的脂质包膜的蛋白的基因表达(dna阵列)的变化/效应：
[0127]
[表5]
[0128][0129]
1.3.对形成细胞桥粒、角化桥粒和紧密连接的作用
[0130]
根据本发明的肽(7ppm)与对照相比在接触24小时时编码涉及细胞桥粒、角化桥粒和紧密连接的蛋白的基因表达(dna阵列)的变化/效应：
[0131]
[表6]
[0132]
[0133][0134]
(*)通过rt-pcr证实的效应(x 3.03，paltttks(5ppm)接触24小时时)
[0135]
1.4.脱皮调控
[0136]
根据发明的肽(7ppm)与对照相比在接触24小时时编码涉及脱皮调控的蛋白的基因表达(dna阵列)的变化/效应：
[0137]
[表7]
[0138][0139]
结论：根据本发明的肽似乎作用于所研究的所有水平：从丝聚蛋白的代谢到脱皮的调控，包括角质层组分的产生，脂质板层小体的形成，紧密连接的形成，以改善和加强表皮屏障的方式。
[0140]
因此，根据本发明的肽有利于保证表皮的稳态，确保通过细胞分化的更新和形成有效质量的皮肤屏障之间的良好平衡，特别是对于外部侵害的情况下。这种类型的活性特征在经历了痤疮发作的受试者中通过减少不美观的痤疮疤痕，保证了皮肤组织的良好的表皮细胞再生。
[0141]
2.皮肤保护作用，包括防御细菌、炎症、辐射和免疫刺激
[0142]
2.1.人β防御素3(hbd3)和其他标志物
[0143]
hbd3是可在几个水平干预的抗菌肽。它是皮肤免疫系统中的关键分子。特别是，它对细菌和酵母菌具有广泛的破坏作用。因此，刺激这种肽的表达在化妆品中具有极大意义，一方面预防和治疗痤疮(针对痤疮丙酸杆菌)，另一方面治疗头皮屑状况(针对马拉色氏霉菌属的酵母)。最近，人们发现这些抗菌防御肽在皮肤中具有更广泛的作用，它们在以下中发挥作用：细胞增殖、迁移和分化，调节炎症反应(通过控制不同细胞因子的产生)，表皮愈合的形成，以及改善屏障功能。
[0144]
通过dna-阵列表明，根据本发明的肽具有抗炎作用，其诱导抗炎细胞因子il-37。进一步描述为其通过产生多种细胞因子/趋化因子涉及皮肤免疫。此外，它还被描述为对抗细菌脂多糖的炎症作用。最后，它通过抑制tlr(toll样受体)通路对炎症活性进行反馈控制。
[0145]
因此，化妆品组合物包含的根据本发明的肽，通过能够强烈刺激人β防御素3(作为先天免疫系统的组成部分)的基因表达，将具有防御作用以防止皮肤中感染因子的渗透或增殖。这是以炎症反应形式而非病原体特异性的即时应答。
[0146]
根据本发明的肽还刺激sod2基因的表达，该基因在皮肤防御自由基(这里是超氧
自由基)中很重要。
[0147]
对痤疮丙酸杆菌的直接作用增强了根据本发明的肽对抗痤疮的益处。
[0148]
结果：
[0149]
根据本发明的肽(7ppm)与对照相比在接触24或48小时时编码涉及皮肤保护的蛋白的基因表达(dna-阵列)的变化/效应：
[0150]
[表8]
[0151][0152]
根据本发明的肽(5ppm)与对照相比的涉及皮肤保护的蛋白的变化(通过lc-ms/ms)/效应：
[0153]
[表9]
[0154][0155]
2.2.对痤疮丙酸杆菌的特异性作用
[0156]
细菌痤疮丙酸杆菌的生长：在对照组和存在根据本发明的肽的情况下，达到od值为1所需要的时间(n＝2个独立实验；n＝2个培养物/组)：
[0157]
[表10]
[0158]
组对照6ppm肽9ppm肽12ppm肽时间(小时)28425485.5
[0159]
这些数据表明，根据本发明的肽强烈且剂量依赖性地抑制痤疮丙酸杆菌的生长。
[0160]
2.3.α晶体蛋白
[0161]
α晶体蛋白是与hsp家族(或热休克蛋白)相关的小蛋白。它存在于表皮，在表皮处保护上皮细胞，恢复其线粒体功能，并增加其对氧化应激的抗性。该蛋白的特性是在细胞内及其紧邻处发现。因此，其存在可保护皮肤免受uv、炎症和更普遍的氧化侵害。
[0162]
根据本发明的肽(5ppm)与对照相比α-晶体蛋白b基因1至24小时的表达变化(通过rt-pcr)/效应：
[0163]
[表11]
[0164]
表达基因变化蛋白的名称和功能cryabx 3.47；p《0.01α晶体蛋白b；如上所公开
[0165]
根据本发明的肽(5ppm)与对照相比涉及皮肤防御的蛋白的变化(通过lc-ms/ms)/效应：
[0166]
[表12]
[0167]
表达基因变化蛋白的名称和功能cryabx 2.24；p《0.01α晶体蛋白b；如上所公开
[0168]
2.4.使炎症标志物的产生适度
[0169]
皮肤经受持续应激(暴露于uv线、烟雾、污染物等)，其中一些会引发直接或间接的炎症应答。不受控制或持续的炎症应答虽然强度低，但会导致产生细胞因子(如，il-1α、il-1β、il-6、tnfα)和脂质(如，旨在吸引或刺激其他细胞的pge2)，从而导致级联反应。由此形成的促炎微环境导致改变皮肤的稳态，并逐渐导致改变甚至破坏细胞和组织的生物分子。它还导致破坏皮肤屏障完整性。因此，已知炎症介导物il-6和pge-2通过微炎症诱导过早老化现象。此外，敏感和受刺激的皮肤的特征是细胞因子、促炎肽(如，il-1、il-6)和促炎脂质(如，pge-2)的异常高分泌。
[0170]
为了测试活性成分，将角质形成细胞置于光照应激条件下(应用uvb辐射)培养，以模拟实验性皮肤微炎症。在这种情况下，其炎症介导物分泌组的显著减少将被解释为对皮肤的恢复和保护作用。
[0171]
结果：
[0172]
根据本发明的肽(4、6和8ppm)与对照相比暴露于uvb的nhk的促炎介导物的分泌组的变化(通过免疫酶测定)/效应：
[0173]
[表13]
[0174]
标志物4ppm6ppm8ppmil6-13％(ns)-68％(p《0.01)-84％(p《0.01)pge2-41％(p《0.01)-69％(p《0.01)-84％(p《0.01)
[0175]
ns:不显著
[0176]
这些结果显示，根据本发明的肽对于调节由已暴露于uvb辐射的nhk分泌的促炎介导物有非常有益的效应。对于由暴露于辐射和导致微炎症的各种污染物而受刺激的敏感皮肤，这种效应特别有益。
[0177]
在这些结果中还加入了上述il37基因的表达。
[0178]
结论：
[0179]
根据本发明的肽在增强皮肤抵抗细菌、氧化物、辐射和抵抗由此产生的炎症的意义上进行调节，使研究的所有标志物都朝着该目标起作用。
[0180]
3.预防和治疗表皮上疤痕的作用
[0181]
人β防御素3通过促进角质形成细胞迁移和增殖参与愈合。这些作用意味着egfr(信号转导物)以及stat1和stat3(已知涉及角质形成细胞迁移和增殖的细胞内信号传导分子)的磷酸化诱导。
[0182]
某些紧密连接(tj)蛋白如闭合蛋白，也涉及角质形成细胞迁移和增殖。这些过程对于正常皮肤创伤的愈合和表皮的再生是必要的。
[0183]
tgfβ超家族成员bmp的信号传导通路通过引导角质形成细胞进入增殖途径或朝向分化(根据愈合的阶段)来调节愈合过程。
[0184]
根据本发明的肽(7ppm)与对照相比在接触24或48小时时编码涉及愈合的蛋白的基因表达(dna-阵列)的变化/效应：
[0185]
[表14]
[0186][0187]
(*)通过rt-pcr证实的效应(x 3.03，5ppm palkttks接触24小时时)
[0188]
根据本发明的肽(5ppm)与对照相比涉及愈合的蛋白的变化(通过lc-ms ms测试)/效应：
[0189]
[表15]
[0190][0191]
结论：
[0192]
所研究的所有标志物表明，根据本发明的肽通过改善愈合过程在角质形成细胞水平上起作用。
[0193]
4.对指甲和毛发的有益作用
[0194]
4.1指甲
[0195]
tgfβ超家族成员bmp涉及指甲的分化和发育。
[0196]
它们通过激活转录因子促进表皮和间充质之间的交流并协调分化。
[0197]
根据本发明的肽(7ppm)与对照相比在接触24或48小时时编码指甲或涉及其形成的组成蛋白的基因表达(dna阵列)的变化/效应：
[0198]
[表16]
[0199]
基因变化蛋白的名称和功能tchhx 4.87(48小时)毛透明蛋白；存在于甲床bmp2x 3.63骨形态生成蛋白2；如上所公开bmp6x 13骨形态生成蛋白6；如上所公开
[0200]
根据本发明的肽(5ppm)与对照相比指甲或涉及其形成的组成蛋白的变化(通过lc-ms/ms测试)/效应。
[0201]
[表17]
[0202]
蛋白变化蛋白的名称和功能
krt6x 1.47；p《0.01角蛋白6；存在于甲床tchhx 1.54；p《0.01毛透明蛋白；存在于甲床krt 1x 1.58；p《0.01角蛋白1；存在于上基底基质，在甲床中没有krt 10x 1.75；p《0.01角蛋白10；存在于上基底基质，在甲床中没有flgx 2.66；p《0.01丝聚蛋白；存在于甲床
[0203]
结论：
[0204]
与根据本发明的肽接触后，指甲本身的几种化合物和涉及其形成的化合物的基因表达和/或其浓度增加。这在dna-阵列和lc-ms/ms蛋白研究中观察到。
[0205]
因此，根据本发明的化合物似乎完美地指示用于维持健康的指甲或治疗受损的指甲。
[0206]
4.2.毛发
[0207]
毛囊的形态发生和毛囊静止生长阶段的启动的特征在于不同信号传导通路的激活，从而导致毛干的构建。在不同的信号传导通路中，wnt/β-连环蛋白和bmp通路的活性之间的平衡尤为重要。
[0208]
因此，bmp通过抑制真皮乳突细胞的增殖期和刺激合成毛干的细胞的分化来参与毛发生长的调节。相反，wnt/β-连环蛋白通路导致真皮乳突细胞增殖的激活。
[0209]
毛透明蛋白在特定上皮细胞(如，毛囊内鞘中的细胞)中表达，机械强度异常强。它受到酶(特别是引入蛋白内和蛋白间的交联的转谷氨酰胺酶)的修饰。它是通过在毛发内部根鞘中起作用的桥交联的多功能蛋白，赋予和协调外周细胞包膜结构和细胞质角蛋白丝聚网络之间的机械强度。
[0210]
根据本发明的肽(7ppm)与对照相比在接触24或48小时时编码毛发或涉及其形成的组成蛋白的基因表达(dna阵列)的变化/效应。
[0211]
[表18]
[0212][0213]
根据本发明的肽(5ppm)与对照相比组成毛发或涉及其形成的蛋白的变化(通过lc-ms/ms测试)/效应：
[0214]
[表19]
[0215]
表达基因变化蛋白的功能krt6x 1.47；p《0.01角蛋白6；在毛囊的外鞘中表达krt6bx 2.07；p《0.01角蛋白6b；组成性表达tchhx 1,54；p《0.01毛透明蛋白；如上所公开
[0216]
结论:
[0217]
一定数量的毛发本身的化合物和涉及其形成的化合物，在与根据本发明的肽接触后，其基因表达和/或浓度增加。这在dna阵列和lc-ms/ms蛋白研究中观测到。
[0218]
因此，根据本发明的化合物似乎完美地指示用于毛发领域中的作用来改善毛发强度和生长。
[0219]
d)根据本发明的组合物的盖伦性/制备
[0220]
根据本发明的肽可与另外的化妆品活性成分一起配制，另外的化妆品活性成分以成分形式或在形成面向消费者的最终化妆品组合物时支持和/或补充活性。该组合物可以本领域技术人员已知的任何形式或媒介物，尤其是以溶液、分散液、乳剂、糊剂或粉末的形式，单独或预混合地或者单独或作为预混合物输送，应用至面部、身体、领口、头皮、头发、睫毛、体毛。
[0221]
在化妆品中，尤其可以提出在面部、身体、头发和体毛的皮肤护理范围以及化妆处理范围内的应用。
[0222]
这些成分可根据其功能，应用的位置(身体、面部、颈部、胸部、手、头发、睫毛、眉毛、体毛等)，所需的最终效果和目标消费者而为任意类别，例如抗氧化剂、张力剂(tensor)、保湿剂、滋养、保护、平滑、重塑、丰盈(脂质填充)、在肤色的光泽度上起作用、抗黑斑、遮瑕、抗糖化、抗衰老、抗皱、瘦身、舒缓、肌松弛、抗发红、抗拉伸纹、防晒等。
[0223]
ctfa(“国际化妆品成分词典和手册”(2019年第19版，由“the cosmetic,toiletry,and fragrance association,inc.”，washington dc出版)描述了多种但不限于通常在皮肤护理工业中使用的化妆品成分，它们适合用作本发明组合物中的另外的成分。
[0224]
可提及选自如下的至少一种化合物：维生素b3化合物，诸如烟酰胺或生育酚的化合物，类视黄醇化合物(如，视黄醇)，己脒定，α-硫辛酸，白藜芦醇或dhea，透明质酸，肽，尤其是n-乙酰基-tyr-arg-o-十六烷基酯、pal-vgvapg(seq id no：3)、pal-ktfk(seq id no：6)、pal-ghk、pal-kmo2k、pal-gqpr(seq id no：2)、pal-k(p)hg(赖氨酸上接有脯氨酸)，以及pal-ktsks(seq id no:7)，它们是用于局部化妆品或皮肤药物组合物中的已知活性成分。
[0225]
其他特别有用的另外的护肤活性物可在sederma的商业文献以及www.sederma.com或www.crodarom.com中找到。
[0226]
为了增强对表皮和/或角质层特性的活性，另外的活性剂可选自包含以下的组：磷脂，各种神经酰胺，鞘氨醇，植物鞘氨醇，鞘糖脂，胆固醇及其衍生物，甾醇(尤其是芥花和大豆中的那些)，脂肪酸(特别是亚油酸、棕榈酸、硫辛酸(lipoic acid)、硫辛酸(thioctic acid))，角鲨烷(特别是橄榄)，甘油三酸酯(特别是椰子油)，羊毛脂，羊毛脂的醇，羊毛甾醇，维生素d3，生育酚烟酸酯，各种油(特别是摩洛哥坚果、玫瑰、猴面包树)，抗坏血酸，n-乙酰基半胱氨酸和n-乙酰基-l-丝氨酸，维生素b3化合物(例如烟酰胺和烟酸)，泛酰醇，假丝聚素(pseudofilaggrin)，精氨酸，丝氨酸，pca(吡咯烷酮羧酸)的盐，积雪草(centella asiatica)叶的提取物(在羟基积雪草苷(madecasso side)和积雪草皂苷中滴定)，某些植物提取物(野山药的根、栗子、雪松的芽、茄属植物)，浮游生物和酵母。
[0227]
还可提及sederma销售的以下活性成分：venuceane
tm
(嗜热栖热菌(thermus thermophilus)的发酵培养基提取物)，moist 24
tm
(白茅(imperata cylindrica)根的乙醇酸提取物)，dermaxyl
tm
(神经酰胺2与肽pal-vgvapg的联合)，senestem
tm
(长叶车前(plantago lanceolata)的细胞培养提取物)，ceramide2
tm
(c
é
ramide)，ceramide ho3
tm
(羟基神经酰胺)，optim hyal
tm
(乙酰化的葡萄糖醛酸寡糖)，meiritage
tm
(阿尔泰柴胡
(bupleurum falcatum)、膜荚黄芪(astragalus membranaceus)、白术(atractylodes macrocephala)的根提取物的组合)，revidrat
tm
(苹果酸磷酸肉豆蔻酯)，pacifeel
tm
(紫茉莉(mirabilis jalapa)提取物)，hydronesis
tm
(来自西班牙盐球菌(salinococcus hispanicus)的发酵)，ng未皂化的shea
tm
和citystem
tm
(欧夏至草(marrubium vulgare)的细胞培养物提取物)。
[0228]
还可提及以下商业活性物作为示例：甜菜碱，甘油，actimoist bio2
tm
(active organics)，aquacacteen
tm
(mibelle ag cosmetics)，aquaphyline
tm
(silab)，aquaregulk
tm
(solabia)，carciline
tm
(greentech)，codiavelane
tm
(biotech marine)，dermaflux
tm
(arch chemicals,inc)，hydra'flow
tm
(sochibo)，hydromoist l
tm
(symrise)，renovhyal
tm
(soliance)，seamoss
tm
(biotech marine)，argireline
tm
(来自lipotec的商品名为乙酰基六肽-3)，金钮扣醇(spilanthol)或以商品名gatuline expression
tm
已知的千日菊(acmella oleracea)的提取物，以名称boswellin
tm
已知的齿叶乳香树(boswellia serrata)的提取物，deepaline pvb
tm
(seppic)，syn-ake
tm
(pentapharm)，ameliox
tm
，bioxilift
tm
(silab)，phytocelltec
tm
argan(mibelle)，papilactyl d
tm
(silab)，preventhelia
tm
(lipotec)或者sederma销售的以下一种或多种活性成分：subliskin
tm
，venuceane
tm
，moist 24
tm
，vegesome moist 24
tm
，essenskin
tm
，juvinity
tm
，revidrat
tm
，resistem
tm
，chronodyn
tm
，kombuchka
tm
，chromocare
tm
，calmosensine
tm
，glycokin factor s
tm
，biobustyl
tm
，idealift
tm
，ceramide 2
tm
，ceramide a2
tm
，ceramide ho3
tm
，legance
tm
，intenslim
tm
，prodizia
tm
，beautifeye
tm
，pacifeel
tm
，zingerslim
tm
，meiritage
tm
，senestem
tm
，sebuless
tm
，majestem
tm
，apiscalp
tm
，rubistem
tm
，citystem
tm
，neonyca
tm
，ng insaponifiables de beurre de karit
é
tm
，majestem
tm
，hydronesis
tm
，poretect
tm
，crystalide
tm
，amberstem
tm
，synchrolife
tm
，feminage
tm
，或它们的混合物。
[0229]
在可与根据本发明的肽组合的植物提取物(以常规提取物的形式或通过体外方法制备)中，可组合大叶醉鱼草(buddleja davidii franch)的植物细胞，可更特别提及的是以下的提取物：常春藤特别是英格兰常春藤(hedera helix)、中国柴胡(bupleurum chinensis)、阿尔泰柴胡(bupleurum falcatum)、山金车(arnica montana l)、迷迭香(rosmarinus officinalis n)、金盏花(calendula officinalis)、鼠尾草(salvia officinalis l)、人参(panax ginseng)、银杏(ginko biloba)、圣约翰草(hyperycum perforatum)、假叶树(ruscus aculeatus l)、欧洲绣线菊(旋果蚊子草(filipendula ulmaria l))、大花jarva茶(orthosiphon stamincus benth)、朝鲜蓟(cynara scolymus)、藻类(墨角藻(fucus vesiculosus))、桦树(betula alba)、绿茶、可乐果(cola nipida)、马栗、竹、积雪草(centella asiatica)、石楠、黑角菜、柳树、鼠耳草、escine、苍术(cangzhu)、金黄洋甘菊(chrysanthellum indicum)、armeniacea属的植物、atractylodis platicodon、sinnomenum、牵牛子(pharbitidis)、千斤拔(flemingia)、彩叶草属(coleus)(如c.forskohlii、c.blumei、c
·
esquirolii、c.scutellaroides、c.xanthantus和c.barbatus，如coleus barbatus根的提取物)，ballote的提取物、guioa、骨碎补(davallia)、terminalia、玉蕊属(barringtonia)、山麻黄属(trema)、antirobia、伞树属(cecropia)、阿甘树(argania)、薯蓣属(dioscoreae)如淮山药(dioscorea opposita)或墨西哥山药，阿密茴(ammi visnaga)提取物、豨莶(siegesbeckia)，特别是豨莶草
(siegesbeckia orientalis)，欧石楠(ericaceae)科植物提取物，特别是越橘提取物(矮丛蓝莓(vaccinium angustifollium))或熊果(arctostaphylos uva ursi)，芦荟(aloe vera)，含固醇(如，植物固醇)的植物，manjistha(从茜草属(rubia)植物特别是茜草(rubia cordifolia)提取)和guggal(从没药属(commiphora)植物特别是穆库尔没药(commiphora mukul)提取)、可乐树提取物、甘菊、红三叶草提取物、卡瓦胡椒(piper methysticum)提取物(来自sederma的kava kava
tm
)、假马齿觅(bacopa monieri)提取物(来自sederma的bacocalmine
tm
)和海鞭提取物，光果甘草(glycyrrhiza glabra)提取物、桑椹、白千层(melaleuca)(茶树)、larrea divaricata、冬凌草(rabdosia rubescens)、细小裸藻(euglena gracilis)、fibraurea recisa hirudinea、丛林高粱(chaparral sorghum)，向日葵提取物，绿花恩南蕃茄(enantia chlorantha)、spermacocea属mitracarpe、buchu barosma、散沫花(lawsonia inermis l.)、adiantiumcapillus-veneris l.、白屈菜(chelidonium majus)、丝瓜(luffa cylindrica)、日本柑橘(柑橘温州变种(citrus reticulata blanco var.unshiu))、茶树(camelia sinensis)、白茅根(imperata cylindrica)、黄海罂粟(glaucium flavum)、地中海桕木(cupressus sempervirens)、多花黄精(polygonatummultiflorum)、小虫它莲(loveyly hemsleya)、欧洲接骨木(sambucus nigra)、金甲豆(phaseolus iunatus)、百金花属(centaurium)、巨藻(macrocystis pyrifera)、特纳草(turnera diffusa)、知母(anemarrhena asphodeloides)、多毛马齿觅(portulaca pilosa)、啤酒花(humulus lupulus)、阿拉比卡咖啡(coffea arabica)、巴拉圭茶(ilex paraguariensis)，或心叶球花(globularia cordifolia)、合欢花(albizzia julibrissin)、铃兰树(oxydendron arboretum)、红球姜(zingimber zerumbet smith)、膜荚黄芪(astragaius membranaceus)、白术(atractylodes macrocephalae)、长叶车前(plantago ianceolata)、高山火绒草(leontopodium alpinum)、紫茉莉(mirabilis jalapa)、旱芹(apium graveolens)、欧夏至草(marrubium vulgare)、大叶醉鱼草(buddleja davidii franch)、黄杞(engelhardia chrysolepis)、欧丁香(syringa vulgaris)或兰花。
[0230]
本发明的组合物可包含一种或多种另外的肽，包括不限于二肽、三肽、四肽、五肽和六肽及其衍生物。根据特定的实施方案，在组合物中，另外的肽的浓度范围是1x10-7
％至20％，优选1x10-6
％至10％，优选1x10-5
％至5％，按重量计。本文中术语“肽”是指含有10个氨基酸或更少的肽，其衍生物、异构体以及与其他种类物质如金属离子(如，铜、锌、锰、镁等)的复合物。术语“肽”是指天然肽和合成肽。还指含有肽的组合物并且其是在自然界中发现的，和/或可商购获得的。
[0231]
用于本文的合适的二肽包括但不限于：肌肽(βah)、yr、vw、nf、df、kt、kc、ck、kp、kk、tt、pa、pm或pp。
[0232]
用于本文的合适的三肽包括但不限于：rkr、hgg、gkh、ghk、ggh、ghg、kgh、khg、kfk、kavak、kβak、kabuk、kacak、kpk、kmok、kmo2k(其中mo2是双加氧化亚砜甲硫氨酸)、kvk、ppl、ppr、spr、qpa、lpa、spa、k(ac)hg或k(ac)gh(其中k(ac)是具有侧链乙酰化的胺官能团的赖氨酸，如wo2017/216177所公开)、k(p)hg或k(p)gh(其中k(p)是侧链接有脯氨酸的赖氨酸)、k(pyr)hg或k(pyr)gh(其中k(pyr)是侧链接有焦谷氨酸的赖氨酸)、k(hyp)hg或k(hyp)gh(其中k(hyp)是侧链接有羟脯氨酸的赖氨酸，如wo2016/097965所公开)。
id no:2)的混合物(3000，sederma)。
[0240]
可商购获得的含有三肽或衍生物的优选组合物包括sederma的biopeptide-cl
tm
、maxilip
tm
、biobustyl
tm
、procapil
tm
和可商购获得的优选四肽来源的组合物包括rigin
tm
、eyeliss
tm
、reloaded和matrixyl其含有50至500ppm pal-gqpr(seq id no:2)、crystalide
tm
和赋形剂，由sederma提出。
[0241]
以下销售的肽也可作为另外的活性成分提及：
[0242]-由pentapharm销售的vialox
tm
(inci名称＝五肽-3(包含丙氨酸、精氨酸、异亮氨酸、甘氨酸和脯氨酸的合成肽))、syn-ake
tm
(β-ala-pro-dab-nh-bz1)或syn-coll
tm
(pal-lys-vai-lys-oh)；
[0243]-由lipotec销售的argireline
tm
(ac-glu-glu-met-gln-arg-arg-mh2(inci名称＝乙酰基六肽-3)(seq id no：25)、leuphasyl
tm
(tyr-d-ala-gly-phe-leu)(seq id no：26)、aldenine
tm
(gly-his-lys)、trylagen
tm
(inci名称＝假交替单胞菌(pseudoalteromonas)发酵提取物、水解小麦蛋白、水解大豆蛋白、三肽-10瓜氨酸(瓜氨酸和三肽-10(天冬氨酸、异亮氨酸和赖氨酸组成的合成肽)的反应产物)、三肽-1)、eyeseryl
tm
(ac-β-ala-his-ser-his)(seq id no:27)、serilesine
tm
(ser-ile-lys-val-ala-val)(seq id no:28)或decorinyl
tm
(inci名称：三肽-10瓜氨酸＝瓜氨酸和三肽-10(天冬氨酸、异亮氨酸和赖氨酸组成的合成肽)的反应产物)；
[0244]-由vincience销售的collaxyl
tm
(gly-pro-gln-gly-pro-gln(seq id no：29))或quintescine
tm
(cys-gly)；
[0245]-由les laboratoires serobiologiques/cognis销售的cytokinol
tm
ls(酪蛋白水解产物)；
[0246]-由l’lnstitut europ
é
en de biologie cellulaire销售的kollaren
tm
(gly-his-lys)、ip2000
tm
(pal-val-tyr-val)或meliprene
tm
(inci名称＝单氟七肽-1：乙酸与包含精氨酸、甘氨酸、谷氨酸、组氨酸、正亮氨酸、p-氟苯丙氨酸和色氨酸的合成肽的反应产物)；
[0247]-由innovations销售的neutrazen
tm
(pal-his-d-phe-arg-nh2)；或
[0248]-由lnfinitec activos销售的bont-l-peptide
tm
(inci名称＝棕榈酰六肽-19：棕榈酸和六肽-19(由天冬酰胺、天冬氨酸、赖氨酸和甲硫氨酸组成的合成肽)的反应产物)、timp-peptide
tm
(inci名称＝乙酰基六肽-20：通过六肽-20(由丙氨酸、甘氨酸、赖氨酸、缬氨酸和脯氨酸组成的合成肽)的乙酰基化获得的反应产物、或ecm moduline
tm
(inci名称＝棕榈酰三肽-28：棕榈酸和三肽-28(由精氨酸、赖氨酸和苯丙氨酸组成的合成肽)的反应产物)。
[0249]
还可设想将根据本发明的植物细胞与一个或多个环肽(特别是申请人专利申请fr1850845中描述的从亚麻籽油中提取的那些)组合。
[0250]
下文描述了根据本发明的不同组合物/制剂以及另外的活性成分的一些示例。
[0251]
根据本发明的活性成分如点c/以上所述，包含100ppm的根据本发明的一种或多种肽。
[0252]
通常将该成分配制为1％至5％的范围，优选3％。
[0253]
1)乳霜形式，例如面部抗衰老日霜
[0254]
[表20]
[0255][0256]
另外的成分的示例：
[0257]
1.保湿/光滑成分，例如：
[0258]
由sederma销售的optim hyal
tm
，包含具有类似于透明质酸片段的结构的乙酰化葡糖醛酸的寡糖。
[0259]
2.皮脂调节剂成分，例如：
[0260]
由sederma销售的sebuless
tm
，包含通过体外细胞培养获得的欧丁香提取物，其是纯化的皮脂调节剂，使肤色减少油光和清爽、淡化瑕疵。
[0261]
由sederma销售的poretect
tm
，包含滴定在cylolinopeptide和洋川芎内酯(senkyunolide)中的亚麻籽和芹菜(celery)提取物的组合，为肌肤带来紧致、紧实和致密，从而增强随着年龄的增长而松弛的毛孔支撑结构。
[0262]
3.活性强化剂：作用于皮肤/皮肤屏障的弹性性能的成分，例如：
[0263]
由sederma销售的idealift
tm
，包含脂二肽n-乙酰基-酪氨酰基-精氨酰基-o-十六烷基酯，通过特别是刺激弹性蛋白来对抗面部的松弛并提高抵抗重力。
[0264]
由sederma销售的dermaxyl
tm
，将神经酰胺2(角质层的胶合剂)和pal-val-gly-val-ala-pro-gly(棕榈酰化matrikine)组合，其平滑皱纹并修复皮肤屏障。
[0265]
2)温和型水性精华形式
[0266]
[表21]
[0267][0268]
另外的成分示例：
[0269]
4.抗衰老成分，例如：
[0270]
由sederma销售的senestem
tm
，包含通过长叶车前的体外细胞培养获得的植物细胞，其特别改善了皮肤的粘弹特性并减淡了衰老色素斑点。
[0271]
5.抗氧化剂，例如：
[0272]
由sederma销售的majestem
tm
，基于滴定在绒花酸(leontopodic acid)中的通过体外细胞培养而获得的高山火绒草(leontopodium alpinum)植物细胞；中和氧化应激(污染，uv辐射)并恢复皮肤张力。
[0273]
3)凝胶形式
[0274]
[表22]
[0275]
[0276]
另外的成分示例：
[0277]
6.“抗污染”成分，例如：
[0278]
由sederma销售的citystem
tm
，基于体外获得的欧夏至草的植物细胞，具有高浓度的连翘酯苷b；用于抵御污染侵害：使皮肤柔软和光滑，皮肤纹理细化，可见的黑头粉刺减少，让皮肤有光泽和纯净。
[0279]
7.敏感性皮肤的舒缓成分，例如：
[0280]
由sederma销售的pacifeel
tm
，包含紫茉莉提取物。
[0281]
8.保湿成分，例如：
[0282]
由sederma销售的aqualance
tm
，由龙虾肌碱(homarin)和赤藓糖醇组成的渗透保护性保湿活性成分。
[0283]
4)实现喷雾面膜的凝胶形式
[0284]
[表23]
[0285][0286]
另外的成分示例：
[0287]
9.作用于肤色光泽度的成分，例如：
[0288]
由sederma销售的evermat
tm
，包含富含原小檗碱(protobberin)和齐墩果酸的绿花恩南蕃茄(enantia chlorantha)提取物的组合；降低毛孔大小和亮度；细化易长粉刺的皮肤纹理。
[0289]
10.具有恢复特性的成分，例如：
[0290]
由crodarom销售的fruitliquid
tm
kumquat
tm
。
[0291]
5)乳霜形式，用于妆前粉底(make-up base)
[0292]
[表24]
[0293][0294][0295]
另外的成分示例：
[0296]
11.遮瑕膏/眼部轮廓修护成分，例如：
[0297]
由sederma销售的haloxyl
tm
，是2种matrikine(pal-ghk和pal-gqpr)与n-羟基琥珀酰亚胺和黄酮类物质白杨黄素(chrysin)的组合。
[0298]
由sederma销售的eyeliss
tm
，包含三个组分：橙皮苷甲基查尔酮、缬氨酸-色氨酸(vw)二肽和pal-gqpr脂肽。
[0299]
由sederma销售的prodizia
tm
，包含合欢(albizia julibrissin)提取物，其通过修复和保护皮肤免受糖化造成的损害来促进明显减少疲劳迹象：黑眼圈、眼袋、暗沉肤色和憔悴特征。
[0300]
12.基于肽的抗皱/抗衰老成分，例如：由sederma销售的matrixyl 3000
tm
、matrixyl synthe'6
tm
和/或matrixyl morphomics
tm
。