恶病质的治疗剂或预防剂的制作方法

1.本发明涉及恶病质的治疗剂或预防剂。


背景技术：

2.恶病质是指与基础疾病相关而产生的复合代谢异常的综合征，定义为与脂肪量有无减少无关而以肌肉量的减少为特征。作为发展恶病质的基础疾病，可举出恶性肿瘤、结核、糖尿病、血液病、内分泌病、传染病、获得性免疫缺陷综合征等慢性疾病，已知是以显著的体重减少、贫血、浮肿、食欲不振、全身衰弱、倦怠感等为主要症状的全身性综合征（非专利文献1）。
3.其中，以恶性肿瘤为基础疾病的恶病质被称为癌恶病质，据称占恶性肿瘤死因的约20%。
4.就癌恶病质而言，随着症状的发展，患者的体力显著减弱，因此不仅无法继续用抗肿瘤剂继续治疗，而且对抗肿瘤剂的反应性也降低。相反，如果为了改善恶病质的症状而进行营养补充，则反而会加速恶性肿瘤的恶化，因此癌恶病质的发病对恶性肿瘤的治疗带来严重阻碍。假设即使患者有体力，可以进行抗肿瘤剂的给药，也报道了由于骨髄毒性等抗肿瘤剂而产生副作用，恶病质没有改善（非专利文献2）。
5.迄今为止，还不存在恶病质的标准有效治疗方法。作为具有恶病质改善作用的物质，已知饥饿素受体激动剂（专利文献1）、雄激素受体调节剂（专利文献2）等。
6.饥饿素（ghrelin）是一种被发现作为生长激素促分泌因子受体（growth hormone secretagogue receptor； ghsr）的内源性配体（ghsr激动剂）的肽激素。饥饿素主要在人和动物的胃中通过饥饿素受体产生，从而使生长激素分泌亢进（非专利文献3）。另外，还报道了饥饿素具有摄食亢进作用（摄食障碍改善作用）、胃酸分泌
・
胃蠕动亢进作用、骨骼肌量增加作用等各种作用（非专利文献3）。作为饥饿素受体激动剂的艾莫瑞林在第三期临床试验中显示出去脂体重的显著增加，有望作为恶病质治疗药（专利文献3）。
7.但是，在癌恶病质的患者中，观察到血中饥饿素浓度的增加，因此产生饥饿素反应性的降低、即、饥饿素抗性（非专利文献4）。作为中药的六君子汤部分地改善饥饿素抗性，显示出癌恶病质的治疗可能性（非专利文献5）。
8.另一方面，对于具有吗啡烷骨架的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐，公开了具有阿片样κ受体激动性，以及作为镇痛药和利尿药的用途（专利文献4）。此外，还公开了作为恶病质治疗药（专利文献5）的用途。
9.现有技术文献专利文献专利文献1：国际公开第05/097261号专利文献2：国际公开第02/066475号专利文献3：国际公开第16/036598号专利文献4：国际公开第93/015081号
专利文献5：国际公开第12/105475号非专利文献非专利文献1：kern等，journal of parenteral and enteral nutrition、1988年、第12卷、p.286-298非专利文献2：nelson等，journal of clinical oncology、1994年、第12卷、p.213-225非专利文献3：kojima、kangawa、physiological reviews、2005年、第85卷、p.495-522非专利文献4：nakazato等，nature、2001年、第409卷、p.194-198非专利文献5：terawaki等，plos one、2017年、第12卷、p.e0173113。


技术实现要素：

10.发明要解决的技术问题但是，恶病质的治疗中使用的饥饿素受体激动剂等食欲刺激剂没有观察到对代谢异常的改善效果，由于患者的饥饿素抗性而使治疗效果有限，类固醇系抗炎药由于副作用强而难以长期使用。
11.此外，对于具有吗啡烷骨架的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐，完全没有关于由于与饥饿素受体激动剂并用而降低给药量、增强恶病质治疗效果和降低副作用的报道，也没有暗示对于饥饿素抗性状态下的恶病质治疗效果，在恶病质的治疗中，现状是期待开发基于新的机理的药物。
12.因此，本发明的目的在于提供在恶病质的治疗中副作用少、显示出显著药效的恶病质的治疗剂或预防剂。
13.用于解决课题的手段为了解决上述课题，本发明人反复深入研究，结果发现，通过将具有吗啡烷骨架的特定的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐与饥饿素受体激动剂组合使用，由此具有针对恶病质的优异治疗效果或预防效果，从而完成了本发明。
14.即，本发明提供恶病质的治疗剂或预防剂，其是将下述通式（i）所示的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐与饥饿素受体激动剂组合而成的，[化1]式中，虚线和实线的双线表示双键或单键，r1表示碳原子数4-7的环烷基烷基，r2表示碳原子数1-5的直链或支链烷基，b表示-ch＝ch-。
[0015]
此外，作为上述恶病质的治疗剂或预防剂的一个方式，本发明还提供恶病质的治疗剂或预防剂，其含有上述通式（i）所示的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐与饥饿素受体激动剂作为有效成分。
[0016]
上述通式（i）所示的化合物优选r1为环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基或环己基甲基，且r2为甲基、乙基或丙基，更优选r1为环丙基甲基，r2为甲基，且b为反式-ch＝ch-。
[0017]
上述通式（i）所示的化合物进一步优选为以下例示的（-）-17-（环丙基甲基）-3,14β-二羟基-4,5α-环氧-6β-［n-甲基-反式-3-（3-呋喃基）丙烯酰胺］吗啡烷，饥饿素受体激动剂更优选为艾莫瑞林或其药理学上可接受的盐。
[0018]
上述恶病质的治疗剂或预防剂优选为癌恶病质的治疗剂或预防剂，也可适宜地用作饥饿素抗性状态下的癌恶病质的治疗剂或预防剂。
[0019]
作为上述恶病质的治疗剂或预防剂的实施方式，本发明提供用于治疗或预防恶病质的药物组合物，其是将通式（i）所示的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐与饥饿素受体激动剂组合而成的，并且含有1种以上的可药用载体。
[0020]
作为上述恶病质的治疗剂或预防剂的实施方式，本发明提供用于治疗或预防恶病质的药物组合或试剂盒，其是将通式（i）所示的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐与饥饿素受体激动剂组合而成的。
[0021]
作为上述恶病质的治疗剂或预防剂的实施方式，本发明通式（i）所示的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐与饥饿素受体激动剂的组合在制备用于治疗或预防恶病质的药物（例如，恶病质的治疗剂或预防剂）中的用途。此外，作为上述恶病质的治疗剂或预防剂的实施方式，本发明提供用于治疗或预防恶病质的通式（i）所示的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐与饥饿素受体激动剂的组合。
[0022]
作为上述恶病质的治疗剂或预防剂的实施方式，本发明提供与上述饥饿素受体激动剂组合（并用）使用的含有通式（i）所示的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐作为有效成分的恶病质的治疗剂或预防剂，同时还提供通式（i）所示的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐在制备与上述饥饿素受体激动剂组合（并用）使用的用于治疗或预防恶病质的药物（例如，恶病质的治疗剂或预防剂）中的用途。
[0023]
此外，作为上述恶病质的治疗剂或预防剂的实施方式，本发明提供与上述通式（i）所示的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐组合（并用）使用的含有饥饿素受体激动剂作为有效成分的恶病质的治疗剂或预防剂，同时还提供饥饿素受体激动剂在制备与上述通式（i）所示的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐组合（并用）使用的用于治疗或预防恶病质的药物（例如，恶病质的治疗剂或预防剂）中的用途。
[0024]
此外，作为上述恶病质的治疗剂或预防剂的实施方式，本发明提供与上述饥饿素受体激动剂组合（并用）而用于恶病质的治疗或预防的通式（i）所示的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐，同时还提供与上述通式（i）所示的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐组合（并用）而用于恶病质的治疗或预防的饥饿素受体激动剂。
[0025]
进一步，作为上述恶病质的治疗剂或预防剂的实施方式，本发明提供治疗或预防恶病质的方法，其包括向需要治疗或预防恶病质的患者组合（并用）给药通式（i）所示的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐与饥饿素受体激动剂。
[0026]
发明效果本发明的恶病质的治疗剂或预防剂能够降低具有吗啡烷骨架的化合物和/或饥饿素受体激动剂各自的给药量，能够减轻副作用的担忧，同时还能够改善伴有恶病质的患者的以显著的体重减少、贫血、浮肿、食欲不振、全身衰弱、倦怠感等为主要症状的全身性综合
征。进一步，根据本发明的恶病质的治疗剂或预防剂，还可以改善饥饿素抗性状态下的恶病质症状。
附图说明
[0027]
图1：是示出在小鼠携癌模型（产生了饥饿素抗性的非小细胞肺癌模型）中通过化合物1和艾莫瑞林的并用给药引起的累积摄食量增加作用的图。
[0028]
图2：是示出在小鼠携癌模型（产生了饥饿素抗性的非小细胞肺癌模型）中通过化合物1和艾莫瑞林的并用给药引起的体重增加作用的图。
[0029]
图3：是示出在小鼠携癌模型（非小细胞肺癌模型）中通过化合物1和艾莫瑞林的并用给药引起的累积摄食量增加作用的图。
[0030]
图4：是示出在小鼠携癌模型（非小细胞肺癌模型）中通过化合物1和艾莫瑞林的并用给药引起的体重增加作用的图。
[0031]
图5：是示出在小鼠携癌模型（皮肤癌模型）中通过化合物1和艾莫瑞林的并用给药引起的累积摄食量增加作用的图。
[0032]
图6：是示出在小鼠携癌模型（皮肤癌模型）中通过化合物1和艾莫瑞林的并用给药引起的体重增加作用的图。
[0033]
本说明书包含作为本技术优先权基础的日本专利申请第2019-193743号的说明书和/或附图中记载的内容。
具体实施方式
[0034]
本发明的特征在于恶病质的治疗剂或预防剂，其是将下述通式（ii）所示的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐与饥饿素受体激动剂组合而成的。
[0035] [化2]式中，虚线与实线的双线表示双键或单键，r1表示碳原子数1-5的烷基、碳原子数4-7的环烷基烷基、碳原子数5-7的环烯基烷基、碳原子数6-12的芳基、碳原子数7-13的芳烷基、碳原子数4-7的烯基、烯丙基、呋喃-2-基烷基（烷基部分的碳原子数为1-5）或噻吩-2-基烷基（烷基部分的碳原子数为1-5），r
14
表示氢、羟基、硝基、碳原子数1-5的烷酰氧基、碳原子数1-5的烷氧基、碳原子数1-5的烷基或nr9r
10
（其中，r9表示氢或碳原子数1-5的烷基，r
10
表示氢、碳原子数1-5的烷基或-（c＝o）r
11
（其中，r
11
表示氢、苯基或碳原子数1-5的烷基）），r3表示氢、羟基、碳原子数1-5的烷酰氧基或碳原子数1-5的烷氧基，a表示-xc（＝y）-、-xc（＝y）z-、-x-或-xso
2-（其中，x、y和z各自独立地表示nr4（其
中，r4表示氢、碳原子数1-5的直链或支链烷基或碳原子数6-12的芳基，式中，r4存在两个以上时可以相互相同或不同）、s或o），b表示原子价键、碳原子数1-14的直链或支链亚烷基（其中，该亚烷基可以被选自碳原子数1-5的烷氧基、碳原子数1-5的烷酰氧基、羟基、氟、氯、溴、碘、氨基、硝基、氰基、三氟甲基和苯氧基中的至少一种以上的取代基取代，1-3个亚甲基可以被羰基替换）、包含1-3个双键和/或三键的碳原子数2-14的直链或支链的非环状不饱和烃（其中，该烃可以被选自碳原子数1-5的烷氧基、碳原子数1-5的烷酰氧基、羟基、氟、氯、溴、碘、氨基、硝基、氰基、三氟甲基和苯氧基中的至少一种以上的取代基取代，1-3个亚甲基可以被羰基替换）或包含1-5个硫醚键、醚键和/或氨基键的碳原子数1-14的直链或支链的饱和或不饱和烃（其中，杂原子不直接与a键合，1-3个亚甲基可以被羰基替换）、包含1-3个双键和/或三键的碳原子数2-14的直链或支链的非环状不饱和烃（其中，该烃可以被选自碳原子数1-5的烷氧基、碳原子数1-5的烷酰氧基、羟基、氟、氯、溴、碘、氨基、硝基、氰基、三氟甲基和苯氧基中的至少一种以上的取代基取代，1-3个亚甲基可以被羰基替换）或包含1-5个硫醚键、醚键和/或氨基键的碳原子数1-14的直链或支链的饱和或不饱和烃（其中，杂原子不直接与a键合，1-3个亚甲基可以被羰基替换），r5表示氢或具有下述任一基本骨架的有机基团，[化3]其中，这些式中，q表示n、o或s，t表示ch2、nh、s或o，l表示0-5的整数，m和n各自独立地表示0-5的整数，m与n的总计为5以下，各有机基团可以被选自碳原子数1-5的烷基、碳原子数1-5的烷氧基、碳原子数1-5的烷酰氧基、羟基、氟、氯、溴、碘、氨基、硝基、氰基、异硫氰酸酯基、三氟甲基、三氟甲氧基和亚甲基二氧基中的至少一种以上的取代基取代，r6表示氢，r7表示氢、羟基、碳原子数1-5的烷氧基或碳原子数1-5的烷酰氧基，或者r6与r7一起表示-o-、-ch
2-或-s-，r8表示氢、碳原子数1-5的烷基或碳原子数1-5的烷酰基，r
12
和r
13
均表示氢，或者任一者表示氢而另一者表示羟基，或者一起表示氧代，
通式（ii）包含（＋）形式、（-）形式、（
±
）形式。
[0036]
上述恶病质的治疗剂或预防剂中，在通式（ii）所示的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐中，优选已经示出的通式（i）所示的具有吗啡烷骨架的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐。
[0037]
通式（i）中的虚线与实线的双线表示双键或单键，优选为单键。
[0038]
通式（i）中，r1表示碳原子数4-7的环烷基烷基。其中，作为r1，优选环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基，特别优选环丙基甲基。
[0039]
r2表示碳原子数1-5的直链或支链烷基。其中，作为r2，优选甲基、乙基、丙基，特别优选甲基。
[0040]
b表示-ch＝ch-。作为b，优选反式-ch＝ch-。
[0041]
作为通式（i）所示的化合物，特别优选虚线与实线的双线为单键，r1为环丙基甲基，r2为甲基，b为反式-ch＝ch-，且为（-）形式的化合物，即，（-）-17-（环丙基甲基）-3,14β-二羟基-4,5α-环氧-6β-［n-甲基-反式-3-（3-呋喃基）丙烯酰胺］吗啡烷。[化4]。
[0042]
通式（i）所示的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐可以依照国际公开第93/015081号中记载的方法来制造。
[0043]
通式（ii）所示的化合物中，r
12
和r
13
均表示氢的化合物可以依照国际公开第93/015081号中记载的方法来制造。此外，r
12
和r
13
一起表示氧代的化合物例如可以将可依照horikiri和kawamura的论文（heterocycles、2004年、第63卷、p.865-870）和sagara等的论文（bioorg.med.chem.lett.、1995年、第5卷、p.1505-1508）中记载的方法制造的化合物作为原料，并依照horikiri等的论文（chem.pharm.bull.、2004年、第52卷、6号、p.664-669）和国际公开第93/015081号中记载的方法来制造。进一步，r
12
为羟基且r
13
表示氢的化合物可以依照上述horikiri等的论文中记载的方法来制造。
[0044]
上述恶病质的治疗剂或预防剂中，饥饿素受体激动剂可以使用公知的肽系化合物、非肽系化合物。例如，作为肽系化合物，除了作为内源性配体的饥饿素之外，还可举出普拉莫林等，作为非肽系化合物，可举出艾莫瑞林（anamorelin）、马西瑞林（macimorelin）、伊布莫仑甲磺酸盐（ibutamoren methanesulfonate）、优利莫瑞林（ulimorelin）、卡普瑞林（capromorelin）、sm-130686等。当其本身为盐时还可举出其解离形式，当其本身能够形成盐时还可举出其药理学上可接受的盐。若为非肽系化合物，则优选艾莫瑞林或其药理学上可接受的盐。
[0045]
饥饿素受体激动剂中，作为艾莫瑞林，可以使用2-氨基-n-［（1r）-2-［（3r）-3-苄基-3-（n,n',n'-三甲基肼基羰基）哌啶-1-基-］-1-（1h-吲哚-3-基甲基）―2-氧代乙基］-2-甲基丙酰胺，可以依照美国专利第6576659号中记载的方法来制造。
[0046]
上述恶病质的治疗剂或预防剂中，通式（i）所示的化合物或其药理学上可接受的
酸加成盐的优选方式与饥饿素受体激动剂的优选方式可以任意组合。可举出例如，（-）-17-（环丙基甲基）-3,14β-二羟基-4,5α-环氧-6β-［n-甲基-反式-3-（3-呋喃基）丙烯酰胺］吗啡烷或其药理学上可接受的酸加成盐与艾莫瑞林或其药理学上可接受的盐的组合。
[0047]
本说明书中使用的以下术语若无特别限定则如下述定义所述。
[0048]
作为本发明中的“药理学上可接受的酸加成盐”，可举出例如，盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐等无机酸盐；乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、戊二酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐等有机羧酸盐；甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐等有机磺酸盐等。其中，优选使用盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。
[0049]
作为本发明中的“药理学上可接受的盐”，除了上述酸加成盐之外，还可举出例如，钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐等无机碱盐；甲胺盐、二乙胺盐、三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶鎓盐、三乙醇胺盐、乙二胺盐、胍盐等有机碱盐。
[0050]
本发明中的“饥饿素受体”也表示为ghsr、ghdp或ghs-r等，在人中意指基因（ensembl id：ensg00000121853）所编码的蛋白质（uniprotid：q92847）。
[0051]
本发明中的“饥饿素受体激动剂”意指作用于上述饥饿素受体而显示出与饥饿素相同的功能的肽系化合物、非肽系化合物等。
[0052]
本发明中的“恶病质”包括在恶性肿瘤、结核、糖尿病、血液病、内分泌病、传染病、获得性免疫缺陷综合征等慢性疾病中以显著的体重减少、贫血、浮肿、食欲不振、全身衰弱、倦怠感等为主要症状的全身性综合征。可举出例如，癌恶病质、结核性恶病质、糖尿病性恶病质、血液病性恶病质、内分泌病性恶病质、传染病性恶病质、获得性免疫缺陷综合征所致的恶病质。上述恶病质的治疗剂或预防剂，在恶病质中，优选用于恶性肿瘤所致的癌恶病质。
[0053]
本发明中的“恶性肿瘤”（也称为癌、恶性新生物）包括来自上皮组织的“癌（也称为癌瘤）”、来自非上皮性组织的“肉瘤”和来自造血器官的那些。可举出例如，恶性黑色素瘤、恶性骨肿瘤、胃癌、肝细胞癌、急性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、宫颈癌、子宫内膜癌、食道癌、胰腺癌、前列腺癌、大肠癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、卵巢癌。
[0054]
上述恶病质的治疗剂或预防剂具有恶病质的改善作用、即改善在恶性肿瘤、结核、糖尿病、血液病、内分泌病、传染病、获得性免疫缺陷综合征等慢性疾病中表现的以显著的体重减少、贫血、浮肿、食欲不振、全身衰弱、倦怠感等为主要症状的全身性综合征的作用。
[0055]
上述恶病质的治疗剂或预防剂可用作哺乳动物（例如，人、小鼠、大鼠、兔、狗、猫、牛、马、猪、猴等）中的恶病质的治疗剂或预防剂。
[0056]
将通式（i）所示的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐与饥饿素受体激动剂组合而成的恶病质的治疗剂或预防剂，可以将两者的混合物即配合剂直接或进一步配合可药用载体而口服或非口服给药，也可以不将两者作为配合剂而是各自单独、即准备为单剂，并将它们直接同时给药或者进一步分别配合制剂领域中通常使用的可药用添加剂等而同时给药。进一步，也可以将各单剂隔开适当间隔而在不同时间给药。这些情况中，各单剂的剂型和给药途径不必相同，也可以各自不同。应予说明，上述“适当间隔”可以通过临床上或动物实验来确认。
[0057]
上述恶病质的治疗剂或预防剂可以含有由通式（i）所示的化合物或其药理学上可
接受的酸加成盐与饥饿素受体激动剂组成的组合，并且根据情况可以含有1种以上的可药用载体，特别地，可以由通式（i）所示的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐与饥饿素受体激动剂的组合组成。
[0058]
作为本发明的另外的一个方式，上述恶病质的治疗剂或预防剂含有通式（i）所示的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐与饥饿素受体激动剂作为有效成分。上述恶病质的治疗剂或预防剂可以含有通式（i）所示的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐与饥饿素受体激动剂作为有效成分，并且根据情况可以含有1种以上的可药用载体，特别地，可以由通式（i）所示的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐与饥饿素受体激动剂组成。
[0059]
作为本发明的一个实施方式，提供用于治疗或预防恶病质的药物组合物，其是将通式（i）所示的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐与饥饿素受体激动剂组合而成的，并且含有1种以上的可药用载体。本实施方式的药物组合物优选含有通式（i）所示的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐与饥饿素受体激动剂作为有效成分，并且进一步含有1种以上的可药用载体。
[0060]
作为本发明的另外的一个实施方式，提供用于治疗或预防恶病质的药物组合，其是将通式（i）所示的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐与饥饿素受体激动剂组合而成的。本实施方式的药物组合优选组合含有通式（i）所示的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐与饥饿素受体激动剂。例如，本实施方式的药物组合可以以一起含有上述有效成分的单一制剂（即，配合剂）的形式提供，也可以以上述有效成分分别制剂化而成的多个单剂的形式提供。本实施方式的药物组合为多个单剂的形式时，本实施方式的药物组合可以以试剂盒的形式提供，所述试剂盒包含分别含有上述有效成分的多个药品制剂和根据情况的用于给药该药品制剂的说明书。
[0061]
作为本发明的另外的一个实施方式，提供通式（i）所示的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐与饥饿素受体激动剂的组合在制备用于治疗或预防恶病质的药物（例如，恶病质的治疗剂或预防剂）中的用途。此外，作为本发明的另外的一个实施方式，提供用于治疗或预防恶病质的通式（i）所示的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐与饥饿素受体激动剂的组合。
[0062]
作为将通式（i）所示的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐与饥饿素受体激动剂作为单剂或配合剂口服给药时的剂型，可选择例如，片剂、胶囊剂、口腔内崩解剂、散剂、颗粒剂等，作为非口服给药，可以选择静脉内快速注射、静脉内持续注射、肌肉注射、皮下注射、皮内注射、胶布剂、贴剂等。
[0063]
通式（i）所示的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐与饥饿素受体激动剂的上述剂型的单剂或配合剂的配制可以依照制剂领域通常使用的公知制造方法来进行。此时，根据需要可以含有制剂领域中通常使用且可药用的赋形剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、甜味剂、表面活性剂、悬浮剂、乳化剂等来制造。
[0064]
上述恶病质的治疗剂或预防剂中的通式（i）所示的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐的含量没有特别限定，可以配制成每一次服用通常为0.1μg-100mg。此外，给药量可以根据患者的症状、年龄、性别、体重、给药方法等而适宜选择，通常成人每一天以通式（i）所示的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐的量计为0.1μg-20mg、优选为1μg-10mg、进一步优选为1μg-40μg，分别可以一次或分数次给药。此外，制为试剂盒时，可以将各单独
的药品制剂同时或隔开间隔给药。
[0065]
上述恶病质的治疗剂或预防剂中的艾莫瑞林或其药理学上可接受的盐的含量没有特别限定，可以配制成每一次服用通常为10μg-10000mg。此外，给药量可以根据患者的症状、年龄、性别、体重、给药方法等而适宜选择，通常成人每一天以艾莫瑞林或其药理学上可接受的盐的量计为10μg-2000mg、优选为100μg-1000mg、进一步优选为100μg-400mg左右，分别可以一次或分数次给药。此外，制为试剂盒时，可以将各单独的药品制剂同时或隔开间隔给药。
[0066]
上述恶病质的治疗剂或预防剂中，通式（i）所示的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐与饥饿素受体激动剂的配合比可以根据给药对象、给药对象的年龄和体重、症状、给药时间、剂型、给药方法、药剂的组合等而适宜选择。
[0067]
上述恶病质的治疗剂或预防剂优选可用于癌恶病质（例如，由恶性黑色素瘤、恶性骨肿瘤、胃癌、肝细胞癌、急性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、宫颈癌、子宫内膜癌、食道癌、胰腺癌、前列腺癌、大肠癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、卵巢癌所致）的治疗剂或预防剂。
[0068]
上述恶病质的治疗剂或预防剂还可适宜地用作饥饿素抗性状态下的癌恶病质的治疗剂或预防剂。
[0069]
将上述恶病质的治疗剂或预防剂制为试剂盒时，可以设计成将通过上述方法制剂化而成的包含通式（i）所示的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐的药品制剂与饥饿素受体激动剂的药品制剂各自分开包装，在给药时从各包装中取出各药品制剂使用。此外，也可以将各药品制剂以适于每1次并用给药的形式预先包装。
[0070]
上述恶病质的治疗剂或预防剂可以与用于疾病的治疗、预防、症状的减少或抑制的另外的一种或一种以上的药剂组合给药。组合的药剂可以是低分子化合物，另外也可以是高分子的蛋白、多肽、抗体或疫苗等。此时，也可以与组合的药剂同时或隔开时间差进行给药。应予说明，组合的方法只要并用各药剂即可，也可以制为配合剂。组合的药剂的给药量可以分别以临床上使用的用量为基准而适宜选择。此外，上述恶病质的治疗剂或预防剂与组合的药剂的配合比可以根据给药对象、给药对象的年龄、体重、症状、给药时间、剂型、给药方法、药剂的组合等而适宜选择。
[0071]
上述恶病质的治疗剂或预防剂可以与化疗剂、免疫治疗剂、利尿剂等药剂组合使用。
[0072]
作为化疗剂，可举出环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、白消安、尼莫司汀、雷莫司汀、替莫唑胺等烷基化剂、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、替加氟、卡莫氟、多西氟尿啶、卡培他滨、阿糖胞苷、安西他滨、依诺他滨、阿糖胞苷十八烷基磷酸盐、吉西他滨、巯基嘌呤、氟达拉滨等核酸代谢拮抗药、多柔比星、柔红霉素、吡柔比星、表柔比星、伊达比星、米托蒽醌、丝裂霉素c、博来霉素、培洛霉素等抗肿瘤性抗生素、长春新碱、长春花碱、长春地辛、长春瑞滨、紫杉醇、多西他赛等微管抑制剂、顺铂、卡铂、奈达铂等铂制剂、伊立替康、诺替康、依托泊苷等拓扑异构酶抑制药、曲妥珠单抗、利妥昔单抗、伊马替尼等分子靶向治疗药等。
[0073]
制为免疫治疗剂，可举出胞壁酰二肽衍生物、蘑菇多糖、裂裥多糖、乌苯美司、毕西巴尼（picibanil）、云芝多糖、干扰素、白介素、粒细胞集落刺激因子、促红细胞生成素等。
[0074]
作为利尿剂，可举出可可碱水杨酸钠、可可碱水杨酸钙等黄嘌呤衍生物制剂、乙噻嗪、环戊氯噻嗪、三氯甲噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟甲噻嗪、苄基氢氯噻嗪、戊氟噻嗪、多噻嗪、甲
氯噻嗪等噻嗪系制剂、螺内酯、氨苯喋啶等抗醛固酮制剂、乙酰唑胺等碳酸脱氢酶抑制剂、氯噻酮、美呋西特、吲达帕胺等氯苯磺酰胺系制剂、阿佐塞米、异山梨醇、依他尼酸、吡咯他尼、布美他尼、呋塞米等。
[0075]
作为上述恶病质的治疗剂或预防剂的实施方式，可例示：与上述饥饿素受体激动剂组合（并用）使用的含有通式（i）所示的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐作为有效成分的恶病质的治疗剂或预防剂、以及与上述通式（i）所示的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐组合（并用）使用的含有饥饿素受体激动剂作为有效成分的恶病质的治疗剂或预防剂。
[0076]
此外，作为上述恶病质的治疗剂或预防剂的实施方式，可例示：通式（i）所示的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐在制备与上述饥饿素受体激动剂组合（并用）使用的用于治疗或预防恶病质的药物（例如，恶病质的治疗剂或预防剂）中的用途、以及饥饿素受体激动剂在制备与上述通式（i）所示的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐组合（并用）使用的用于治疗或预防恶病质的药物（例如，恶病质的治疗剂或预防剂）中的用途。
[0077]
此外，作为上述恶病质的治疗剂或预防剂的实施方式，可例示：与上述饥饿素受体激动剂组合（并用）而用于恶病质的治疗或预防的通式（i）所示的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐、以及与上述通式（i）所示的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐组合（并用）而用于恶病质的治疗或预防的饥饿素受体激动剂。
[0078]
进一步，作为上述恶病质的治疗剂或预防剂的实施方式，可例示：治疗或预防恶病质的方法，其包括向需要治疗或预防恶病质的患者组合（并用）给药通式（i）所示的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐与饥饿素受体激动剂。本实施方式中，通式（i）所示的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐与饥饿素受体激动剂可以以有效量（例如，上述例示的恶病质的治疗剂或预防剂中的含量）向患者给药。此外，本实施方式中，通式（i）所示的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐与饥饿素受体激动剂可以同时或隔开适当间隔而在不同时间（例如，连续或以一定间隔依次）给药。
实施例
[0079]
以下，示出实施例具体详述本发明，但本发明并不受其限定。
[0080]
（实施例1）小鼠携癌模型（产生了饥饿素抗性的非小细胞肺癌模型）中的（-）-17-（环丙基甲基）-3,14β-二羟基-4,5α-环氧-6β-［n-甲基-反式-3-（3-呋喃基）丙烯酰胺］吗啡烷盐酸盐（以下，化合物1）与艾莫瑞林盐酸盐的并用效果：使用将作为人肺泡基底上皮腺癌细胞的a549细胞移植于裸鼠而成的携癌模型动物，研究了将化合物1与艾莫瑞林盐酸盐（medchemexpress公司）组合时的对摄食量和体重的药效。
[0081]
a549细胞的传代使用含有10�s的rpmi1640培养基进行。在药效评价中，购入7周龄的雌性balb/c slc/nu/nu小鼠（日本slc），在1周驯化后使用。携癌模型动物的制作如下所述进行。即，将a549细胞皮下给药移植到小鼠的右侧腹部，每1只2.5
×
107个。在细胞移植起第41天，以各组肿瘤体积的平均达到均等的方式进行分组。
[0082]
各种化合物对摄食量和体重的效果的研究如下所述进行。即，从细胞移植第43天至第70天，28天每天口服给药各种化合物，同时测定摄食量和体重。各种化合物的用量设
为：化合物1为0.25mg/kg（9例）、艾莫瑞林盐酸盐为30mg/kg（9例）。此外，化合物1与艾莫瑞林盐酸盐的并用给药中，使用了通过将预先溶解于蒸馏水的化合物1与艾莫瑞林盐酸盐混合而制备的0.25mg/kg的化合物1与30mg/kg的艾莫瑞林盐酸盐（9例）。作为对照，同样地给药蒸馏水（9例）。应予说明，摄食量通过从测定日的包含食饵的单个饲养笼的盖重量中减去前一天的包含食饵的单个饲养笼的盖重量而算出。
[0083]
其结果示于图1和图2。图1的纵轴表示各种化合物给药期间（从给药开始至最终给药日的第二天）的累积摄食量。图2的纵轴表示各种化合物给药开始后第29天（最终给药日的第二天）（28天给药后）的体重。图1和图2的横轴的“蒸馏水”表示蒸馏水给药组，“化合物1”表示化合物1给药组，“艾莫瑞林”表示艾莫瑞林盐酸盐给药组，“并用给药”表示化合物1与艾莫瑞林盐酸盐的并用给药组。图1和图2的*标记表示与溶剂给药组相比（dunnet多重检验）是统计学显著的（*：p＜0.05）。
[0084]
对于各种化合物给药期间的累积摄食量，在化合物1给药组或艾莫瑞林盐酸盐给药组中，与蒸馏水给药组相比未见统计学显著的摄食量增加作用，但在化合物1与艾莫瑞林盐酸盐的并用给药组中，与蒸馏水给药组相比显示出统计学显著的摄食量增加作用。此外，对于28天给药各种化合物后的体重，在化合物1给药组或艾莫瑞林盐酸盐给药组中，与蒸馏水给药组相比未见统计学显著的体重增加，但在化合物1与艾莫瑞林盐酸盐的并用给药组中，与蒸馏水给药相比显示出统计学显著的体重增加作用。
[0085]
此外，上述结果中，艾莫瑞林盐酸盐单独对摄食量和体重未显示出有效性，但通过化合物1与艾莫瑞林盐酸盐的并用给药表现出了效果，因此暗示本携癌模型动物中产生了饥饿素抗性，并表明通过并用化合物1与艾莫瑞林盐酸盐改善了饥饿素抗性状态下的癌恶病质。
[0086]
（实施例2）小鼠携癌模型（非小细胞肺癌模型）中的化合物1与艾莫瑞林盐酸盐的并用效果：使用将作为人肺泡基底上皮腺癌细胞的a549细胞移植于裸鼠而成的携癌模型动物，研究了将化合物1与艾莫瑞林盐酸盐组合时的对摄食量和体重的药效。
[0087]
a549细胞的传代使用含有10�s的rpmi1640培养基进行。在药效评价中，购入7周龄的雌性balb/c slc/nu/nu小鼠（日本slc），在1周驯化后使用。携癌模型动物的制作如下所述进行。即，将a549细胞皮下给药移植到小鼠的右侧腹部，每1只2.5
×
107个。在细胞移植起第22天，以各组肿瘤体积的平均达到均等的方式进行分组。
[0088]
各种化合物对摄食量和体重的效果的研究如下所述进行。即，从细胞移植第23天至第50天，28天每天口服给药各种化合物，同时测定摄食量和体重。各种化合物的用量设为：化合物1为0.25mg/kg（13例）、艾莫瑞林盐酸盐为30mg/kg（13例）。此外，化合物1与艾莫瑞林盐酸盐的并用给药中，使用了通过将预先溶解于蒸馏水的化合物1与艾莫瑞林盐酸盐混合而制备的0.25mg/kg的化合物1与30mg/kg的艾莫瑞林盐酸盐（13例）。作为对照，同样地给药蒸馏水（13例）。应予说明，摄食量通过从测定日的包含食饵的单个饲养笼的盖重量中减去前一天的包含食饵的单个饲养笼的盖重量而算出。
[0089]
其结果示于图3和图4。图3的纵轴表示各种化合物给药期间（从给药开始至最终给药日的第二天）的累积摄食量。图4的纵轴表示各种化合物给药开始后第29天（最终给药日的第二天）（28天给药后）的体重。图3和图4的横轴的“蒸馏水”表示蒸馏水给药组，“化合物
1”表示化合物1给药组，“艾莫瑞林”表示艾莫瑞林盐酸盐给药组，“并用给药”表示化合物1与艾莫瑞林盐酸盐的并用给药组。图3和图4的*标记表示与溶剂给药组相比（dunnet多重检验）是统计学显著的（*：p＜0.05）。
[0090]
对于各种化合物给药期间的累积摄食量，在化合物1给药组和化合物1与艾莫瑞林盐酸盐的并用给药组中，与蒸馏水给药组相比显示统计学显著的摄食量增加作用，在艾莫瑞林盐酸盐给药组中，与蒸馏水给药组相比观察到摄食量的增加倾向。摄食量增加作用在化合物1与艾莫瑞林盐酸盐的并用给药组中最显著。此外，对于28天给药各种化合物后的体重，化合物1给药组、艾莫瑞林盐酸盐给药组或化合物1与艾莫瑞林盐酸盐的并用给药组的任一组与蒸馏水给药组相比均显示统计学显著的体重增加作用，化合物1与艾莫瑞林盐酸盐的并用给药组中的体重增加最显著。
[0091]
（实施例3）小鼠携癌模型（皮肤癌模型）中的化合物1与艾莫瑞林盐酸盐的并用效果：使用将作为小鼠恶性黑色素瘤细胞的b16/f10细胞移植于小鼠而成的携癌模型动物，研究了将化合物1与艾莫瑞林盐酸盐组合时的对摄食量和体重的药效。
[0092]
b16/f10细胞的传代使用含有10�s和青霉素-链霉素的dmem培养基进行。在药效评价中，使用导入时6周龄的雌性c57bl/6j小鼠（日本charles river），在1周驯化后使用。携癌模型动物的制作如下所述进行。即，将b16/f10细胞皮下给药移植到小鼠的右侧腹部，每1只5
×
106个。在细胞移植起第5天，以各组肿瘤体积的平均达到均等的方式进行分组。
[0093]
各种化合物对摄食量和体重的效果的研究如下所述进行。即，从细胞移植第5天至第15天，11天每天口服给药各种化合物，同时测定摄食量和体重。各种化合物的用量设为：化合物1为0.05mg/kg（8例）、艾莫瑞林盐酸盐为30mg/kg（8例）。此外，化合物1与艾莫瑞林盐酸盐的并用给药中，使用了通过将预先溶解于蒸馏水的化合物1与艾莫瑞林盐酸盐混合而制备的0.05mg/kg的化合物1与30mg/kg的艾莫瑞林盐酸盐（8例）。作为对照，同样地给药蒸馏水（8例）。应予说明，摄食量通过从测定日的包含食饵的笼的盖重量中减去前一天的包含食饵的笼的盖重量而算出。应予说明，各组8只个体每笼4只分两笼饲养，通过将两笼的总摄食量除以8而算出每1只的摄食量。
[0094]
其结果示于图5和图6。图5的纵轴表示各种化合物给药期间（从给药开始至最终给药日的第二天）的累积摄食量。图6的纵轴表示各种化合物给药开始后第12天（最终给药日的第二天）（11天给药后）的体重。图5和图6的横轴的“蒸馏水”表示蒸馏水给药组，“化合物1”表示化合物1给药组，“艾莫瑞林”表示艾莫瑞林盐酸盐给药组，“并用给药”表示化合物1与艾莫瑞林盐酸盐的并用给药组。图5的*标记表示与溶剂给药组相比（dunnet多重检验）是统计学显著的（*：p＜0.05）。
[0095]
对于各种化合物给药期间的累积摄食量，在化合物1和艾莫瑞林盐酸盐给药组中，与蒸馏水给药组相比未见统计学显著的摄食量增加作用，但在化合物1与艾莫瑞林盐酸盐的并用给药组中，与蒸馏水给药组相比显示出统计学显著的摄食量增加作用。此外，对于11天给药各种化合物后的体重，在化合物1给药组、艾莫瑞林盐酸盐给药组或化合物1与艾莫瑞林盐酸盐的并用给药组中，与蒸馏水给药相比均未显示出体重的增加倾向，但在化合物1与艾莫瑞林盐酸盐的并用给药组中显示出体重增加倾向。
[0096]
此外，上述结果表明，化合物1与艾莫瑞林盐酸盐的并用给药引起的摄食量和体重
的增加作用不仅在非小细胞肺癌模型中而且在皮肤癌模型中也观察到，表明通过将化合物1与艾莫瑞林盐酸盐并用，改善了以各种癌种作为主要原因的癌恶病质。
[0097]
由以上结果可知，通过将通式（i）所示的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐与饥饿素受体激动剂组合使用，在各自单独不显示摄食量和体重增加作用的给药用量下，对恶病质显示出显著的症状抑制效果。此外，还表明通过将通式（i）所示的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐与饥饿素受体激动剂组合使用，可以减少两者或任一者的给药量，可以减轻副作用的担心。进而还表明该并用效果是普遍适用于恶性肿瘤的效果。
[0098]
产业实用性本发明的恶病质的治疗剂或预防剂对恶病质具有高治疗效果等，因此在药物领域有用。
[0099]
本说明书中引用的所有出版物、专利和专利申请以参考的方式直接并入本说明书中。