用于防晒化合物的组合物及其方法与流程

用于防晒化合物的组合物及其方法
1.相关申请
2.本技术要求于2019年8月18日递交的美国临时专利申请序列号62/888,526和于2019年10月4日递交的美国临时专利申请序列号62/910,902的根据35u.s.c.
§
119(e)的权益，将它们各自整体并入本文。
技术领域
3.本公开内容涉及包含用于防止uv辐射吸收的化合物的组合物，特别是用于在局部应用中使用。


背景技术：

4.越来越多的人正在以比之前已知的更高频率且持续更长时间期地使用防晒组合物，如将紫外(uv)辐射反射离开身体的外表面的那些。人类每天都在涂抹防晒剂，并且在从婴儿到老年人的所有年龄段都正在使用这样的组合物。以前，人类在有限的基础上将防晒剂应用于户外活动。
5.使用时间越长、更多人使用、以更高的频率且持续多年，已导致关于防晒组合物的安全性的问题。长期认为，uv反射性化合物不会通过皮肤吸收到身体的大循环中。但是最近的研究已表明，这样的化合物会被皮肤吸收并进入身体内部。例如，在2019年，在美国医学协会杂志(the journal of the american medical association)上，matta等人描述了一项探索性最大使用试验(must)的结果，该试验使用四种市售防晒产品研究了防晒活性成分的全身吸收(通过皮肤并进入体内)。一项must研究评价了当根据产品使用说明的最大限值使用时局部药物(即，一种施用于皮肤的药物)的全身吸收。在这项初步研究中，所测试的所有四种活性成分都从测试的每种制剂中吸收，表明防晒剂的吸收不仅仅是一个理论上的问题。美国食品药品监督管理局(fda)发布了一项拟议规则，以更新对于美国内的大多数防晒产品的监管要求，其中防晒剂被作为药品进行监管。作为这个规则的一部分，fda要求提供有关目前市售产品中可用的12种活性防晒成分的额外安全数据，因为没有关于该成分在局部应用后是否以及在何种程度上被吸收到体内的数据。
6.即使随着人类越来越多地使用防晒剂，皮肤癌的发病率仍在继续上升，其中皮肤癌仍然是美国最常见的诊断癌症。这种发病率使得来自过度日晒的风险成为重要的公共卫生优先事项。对于预防皮肤癌和保护皮肤免受晒伤和其他uv损害，需要spf值至少为15的广谱防晒剂。需要的是包含至少一种uv吸收缀合化合物的制剂组合物如防晒制剂，其不跨体表屏障被吸收、传送和/或传输，或者跨身体表面如皮肤、头发、指甲和粘膜被较差地吸收、传送和/或传输或者被缓慢地吸收、传送和/或传输，并且不容易进入身体的大循环。


技术实现要素：

7.本公开内容包括组合物，其包含至少一种反射和/或吸收uv辐射如uv-a、uv-b和/或uv-a和uv-b二者的uv吸收缀合化合物，所述组合物不被受试者身体的表面吸收、不跨过
该表面被传送和/或不从该表面被传输至身体内部或受试者身体的循环系统。在一个方面，本文公开了包含经由酰胺接头与缀合化合物缀合的苯并三唑化合物的制剂组合物，其中苯并三唑缀合化合物的分子量为至少800道尔顿，并且其中苯并三唑化合物吸收紫外光；包含通过迈克尔加成反应的产物与缀合化合物缀合的苯并三唑化合物的制剂组合物，其中苯并三唑缀合化合物的分子量为至少800道尔顿，并且其中苯并三唑化合物吸收紫外光；包含苯并三唑官能化聚合物的制剂组合物，其中苯并三唑官能化聚合物的分子量为至少800道尔顿并且其中苯并三唑作为苯并三唑化合物的甲基丙烯酸酯、丙烯酸酯或丙烯酰胺衍生物键合至所述聚合物，并且其中苯并三唑化合物吸收紫外光；和/或包含与多糖缀合的苯并三唑化合物的制剂组合物，其中苯并三唑多糖缀合化合物的分子量为至少800道尔顿，并且其中苯并三唑化合物吸收紫外光。在一个方面，一种uv吸收缀合化合物(uv吸收化合物)包括式(1)(u-x)n–
c中所示的结构，其中u是uv吸收化合物部分，x是硫醚、胺、酰胺、酯、氨基甲酸酯、磺酰胺基团或-co-nh-nh-co-，c是缀合化合物部分，并且n是整数并且其中n为≥1。
8.在一个方面，一种uv吸收缀合化合物具有式(2)中所示的结构，
[0009][0010]
其中y是uv吸收化合物部分，x是硫醚、胺、酰胺、酯、氨基甲酸酯、磺酰胺基团、-co-nh-nh-co-，d是乙烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯或丙烯酰胺基团的残基，a是乙烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯或丙烯酰胺单体的残基，b是与a不同的乙烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯或丙烯酰胺单体的残基，n是整数并且其中n为≥1，并且m和z各自是整数并且其中m为≥0且z为≥0。式(2)中的结构可以是嵌段共聚物或者其可以是无规共聚物。
[0011]
在一个方面，一种uv吸收缀合化合物具有式(3)中所示的结构，
[0012]
(u-x)n-c-(x-u1)m(3)
[0013]
其中，u是uv吸收化合物部分，u1是具有与u不同化学结构的uv吸收化合物部分，x是硫醚、胺、酰胺、酯、氨基甲酸酯、磺酰胺基团、-co-nh-nh-co-，c是缀合化合物部分，并且n和m各自是整数并且其中n和m为≥1。
[0014]
在一个方面，一种uv吸收缀合化合物具有式(4)中所示的结构，
[0015][0016]
其中y是uv吸收化合物部分，y1是具有与y不同化学结构的uv吸收化合物部分，x是硫醚、胺、酰胺、酯、氨基甲酸酯、磺酰胺基团、-co-nh-nh-co-，d是乙烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯或丙烯酰胺基团的残基，a是乙烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯或丙烯酰胺单体的残基，b是与a不同的乙烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯或丙烯酰胺单体的残基，n和p各自是整数并且其中n和p为≥1，并且m和z各自是整数并且其中m为≥0且z为≥0。式(4)中的结构可
以是嵌段共聚物或者其可以是无规共聚物。
附图说明
[0017]
图1示出了示例性uv吸收缀合化合物，其包含苯并三唑丙烯酸酯uv吸收化合物和作为缀合化合物的小分子。
[0018]
图2示出了示例性uv吸收缀合化合物，其包含苯并三唑丙烯酰胺uv吸收化合物和作为缀合化合物的不可降解聚合物分子。
[0019]
图3示出了示例性uv吸收缀合化合物，其包含苯并三唑丙烯酰胺uv吸收化合物和作为缀合化合物的可降解聚合物分子。
[0020]
图4示出了示例性uv吸收缀合化合物，其包含苯并三唑丙烯酸酯uv吸收化合物和作为缀合化合物的小分子。
[0021]
图5示出了示例性uv吸收缀合化合物，其包含苯并三唑丙烯酸酯uv吸收化合物和作为缀合化合物的聚合物分子。
[0022]
图6示出了示例性uv吸收缀合化合物，其包含苯并三唑丙烯酸酯uv吸收化合物和作为缀合化合物的可吸收/可降解分子。
[0023]
图7示出了示例性uv吸收缀合化合物，其包含苯并三唑羧酸酯uv吸收化合物和作为缀合化合物的小分子。
[0024]
图8示出了示例性uv吸收缀合化合物，其包含苯并三唑羧酸酯uv吸收化合物和作为缀合化合物的不可降解聚合物分子。
[0025]
图9示出了示例性uv吸收缀合化合物，其包含苯并三唑羧酸酯uv吸收化合物和作为缀合化合物的可降解聚合物分子。
[0026]
图10示出了示例性uv吸收缀合化合物，其包含包括苯并三唑uv吸收化合物的线型聚合物。
[0027]
图11示出了示例性uv吸收缀合化合物，其包含包括苯并三唑uv吸收化合物的交联聚合物。
[0028]
图12示出了示例性uv吸收缀合化合物，其包含包括磺酸酯的uv吸收化合物和作为缀合化合物的小分子。
[0029]
图13示出了示例性uv吸收缀合化合物，其包含包括磺酸的uv吸收化合物和作为缀合化合物的不可降解聚合物分子。
[0030]
图14示出了示例性uv吸收缀合化合物，其包含包括磺酸的uv吸收化合物和作为缀合化合物的可降解聚合物分子。
[0031]
图15示出了示例性uv吸收缀合化合物，其包含苯并三唑酰肼uv吸收化合物和作为缀合化合物的小分子。
[0032]
图16示出了示例性uv吸收缀合化合物，其包含苯并三唑酰肼uv吸收化合物和作为缀合化合物的不可降解聚合物分子。
[0033]
图17示出了示例性uv吸收缀合化合物，其包含苯并三唑酰肼uv吸收化合物和作为缀合化合物的可降解聚合物分子。
[0034]
图18是实施例16的uv吸收缀合化合物的nmr结果的曲线图。
[0035]
图19是实施例16的uv吸收缀合化合物在二氯甲烷中的uv光谱的曲线图。
[0036]
图20是实施例18的uv吸收缀合化合物的nmr结果的曲线图。
[0037]
图21是实施例18的uv吸收缀合化合物在二氯甲烷中的uv光谱的曲线图。
具体实施方式
[0038]
本文公开了包含至少一种uv吸收缀合化合物的组合物以及用于制备和使用这样的组合物的方法。如本文所使用的，uv吸收化合物是反射和/或吸收某些紫外(uv)波长的辐射的化合物。在一个方面，本文公开了将光反射或散射离开皮肤的无机化合物，以及吸收uv射线的有机(碳基)化合物。一些无机化合物，包括氧化锌或二氧化钛，可充当物理防晒剂，防止辐射到达身体表面。
[0039]
作为uv吸收化合物的有机化合物的实例包括但不限于阿伏苯宗或羟苯甲酮。这些分子不是物理地偏转uv射线，而是通过它们的化学键吸收uv辐射。随着这些键吸收uv辐射，防晒剂的组分缓慢地分解并释放热量。
[0040]
spf通常用于表明防晒组合物的保护水平。spf是防晒系数，并且是指防晒剂对于uvb射线的保护有多好，uvb射线可以引起晒伤和多种类型的皮肤癌。uva辐射会更深入地渗透到皮肤中，并且可以引起过早出现皱纹、老年斑，并且还可以增高某些皮肤癌的风险。广谱防晒剂阻挡uva和uvb射线二者，但目前没有列出uva吸收能力的标准。偏转阳光的无机化合物会偏转uva和uvb射线二者。
[0041]
推荐使用评级为spf 15至50的防晒组合物，因为尚未证明评级高于spf 50的那些比spf 50任何更有效。spf为15的防晒剂针对约93％的uvb射线提供保护，而spf为30的防晒剂针对97％的射线提供保护，尽管没有组合物可以阻挡100％的uv射线。防晒组合物不会消除uv辐射免于到达身体表面，并且因此，spf数值是指人体皮肤显现辐射损伤(如变红)所需的大致时间长度。spf为15的防晒组合物将防止白种人皮肤免于变红的时间为未涂有防晒组合物的皮肤的约15倍。例如，如果皮肤在10分钟内开始灼伤(变红)，则具有spf 15的防晒组合物将防止灼伤达约150分钟或2.5小时。
[0042]
本文公开了包含至少一种uv吸收缀合化合物组合物的制剂组合物，例如化妆品组合物，其包含反射和/或吸收uv-a、uv-b或uv-a和uv-b辐射二者的一种或多种化合物或分子，以用于预防或改善uv辐射(如来自太阳的辐射)的有害作用。期望的是，uv吸收缀合化合物不被显著地吸收或传输通过身体表面如皮肤而进入身体的大循环。许多目前使用的uv吸收和/或uv反射化合物的生物活性和毒性尚未被研究。
[0043]
本文公开了uv吸收缀合化合物，其包含与缀合化合物缀合的uv吸收化合物，所述缀合化合物可以包括小分子或聚合物。在一个方面，本文公开的组合物包含至少一种uv吸收化合物，其有效分子量通过将缀合化合物与uv吸收化合物缀合而增加以减少uv吸收化合物通过皮肤的吸收。在一个方面，uv吸收化合物的有效分子量可以通过将uv吸收化合物共价偶联至缀合化合物或分子来增加，使得缀合分子(在本文中称为uv吸收缀合化合物)的总分子量大于500道尔顿，或大于800道尔顿，或大于1000道尔顿。为简洁起见，本文中uv吸收缀合化合物在本文中可称为“吸收化合物”，并且包括吸收uv辐射或反射uv辐射或者既吸收又反射uv辐射的化合物。
[0044]
在一个方面，一种uv吸收缀合化合物(uv吸收化合物)具有式(1)中所示的结构，
[0045]
(u-x)
n-c(1)
[0046]
其中，u是uv吸收化合物部分，x是硫醚、胺、酰胺、酯、氨基甲酸酯、磺酰胺基团或-co-nh-nh-co-，c是缀合化合物部分，并且n是整数并且其中n为≥1。
[0047]
在一个方面，一种uv吸收缀合化合物具有式(2)中所示的结构，
[0048][0049]
其中y是uv吸收化合物部分，x是硫醚、胺、酰胺、酯、氨基甲酸酯、磺酰胺基团、-co-nh-nh-co-，d是乙烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯或丙烯酰胺基团的残基，a是乙烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯或丙烯酰胺单体的残基，b是与a不同的乙烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯或丙烯酰胺单体的残基，n是整数并且其中n为≥1，并且m和z各自是整数并且其中m为≥0且z为≥0。式(2)中的结构可以是嵌段共聚物或者其可以是无规共聚物。
[0050]
在一个方面，一种uv吸收缀合化合物具有式(3)中所示的结构，
[0051]
(u-x)
n-c-(x-u1)m(3)
[0052]
其中，u是uv吸收化合物部分，u1是具有与u不同化学结构的uv吸收化合物部分，x是硫醚、胺、酰胺、酯、氨基甲酸酯、磺酰胺基团、-co-nh-nh-co-，c是缀合化合物部分，并且n和m各自是整数并且其中n和m为≥1。
[0053]
在一个方面，一种uv吸收缀合化合物具有式(4)中所示的结构，
[0054][0055]
其中y是uv吸收化合物部分，y1是具有与y不同化学结构的uv吸收化合物部分，x是硫醚、胺、酰胺、酯、氨基甲酸酯、磺酰胺基团、-co-nh-nh-co-，d是乙烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯或丙烯酰胺基团的残基，a是乙烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯或丙烯酰胺单体的残基，b是与a不同的乙烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯或丙烯酰胺单体的残基，n和p各自是整数并且其中n和p为≥1，并且m和z各自是整数并且其中m为≥0且z为≥0。式(4)中的结构可以是嵌段共聚物或者其可以是无规共聚物。
[0056]
本公开内容的组合物可以包含一种或多种uv吸收缀合化合物，其包括与缀合化合物缀合(键合)的uv吸收化合物。在一个方面，uv吸收缀合化合物的缀合化合物(不包括包含聚合物的缀合化合物(以下所述))是这样的小分子，其分子量小于1000道尔顿，在约100道尔顿至约1000道尔顿、约100道尔顿至约900道尔顿、约200道尔顿至约8000道尔顿、约200道尔顿至约1000道尔顿、约100道尔顿至约300道尔顿、约200道尔顿至约500道尔顿、约300道尔顿至约1000道尔顿；约400道尔顿至约8000道尔顿；约400道尔顿至约1000道尔顿；约500道尔顿至约1000道尔顿；约400道尔顿至约800道尔顿、约500道尔顿至约600道尔顿；约600道尔顿至约1000道尔顿；约600道尔顿至约800道尔顿；约700道尔顿至约1000道尔顿；约800道尔顿至约1000道尔顿；约800道尔顿至约900道尔顿；约900道尔顿至约1000道尔顿，以及
其间的所有范围的范围内。在一个方面，缀合化合物具有一个或多个可以与uv吸收化合物的官能团反应的官能团。官能团可以是缀合化合物的组分或者可以通过化学合成方法添加到缀合基团上。缀合化合物上的官能团包括但不限于一个或多个硫醇基团、胺基团、酰肼基团、羧酸基团或其组合。在一个方面，缀合化合物可以是烷烃。在一个方面，缀合化合物是直链烷烃。在一个方面，缀合化合物是支链烷烃。在一个方面，缀合化合物包括芳香环。在一个方面，缀合化合物包括苯环。在一个方面，缀合化合物包括两个以上硫醇或胺基团。在一个方面，缀合化合物包括至少一个硫醇基团和至少一个胺基团。在一个方面，胺基团是伯胺基团。在一个方面，缀合化合物包括一个或多个羧酸基团。在一个方面，缀合化合物包括一个或多个酰肼基团。
[0057]
在一个方面，具有两个以上胺基团的缀合化合物可以与一种或多种具有羧酸基团、丙烯酸酯基团、甲基丙烯酸酯基团或丙烯酰胺基团的uv吸收化合物反应。例如，作为具有两个以上胺基团的烷烃的缀合化合物包括但不限于c2至c20二胺、1,5-二氨基-2-甲基戊烷、1,3-二氨基-2-丙醇、3,3
′‑
二氨基-n-甲基二丙基胺、1,3-二氨基-2-羟基丙烷-n,n,n
′
,n
′‑
四乙酸、内消旋-1,4-二氨基-2,3-丁二醇二盐酸盐、1,4-二氨基-2-丁酮二盐酸盐、2,2-双(氨基乙氧基)丙烷、精脒、dl-5-羟基赖氨酸盐酸盐、三乙烯四胺、四乙烯五胺半胱氨酸、二乙烯三胺、双(3-氨基丙基)胺、n,n
′‑
双(2-氨基乙基)-1,3-丙烷二胺、4,9-二氧杂-1,12-十二烷二胺和2,6-二氨基庚二酸。
[0058]
在一个方面，包含苯环和至少两个胺基团的缀合化合物包括但不限于1,2-二氨基-3,5-二甲基苯、4,4
′‑
二氨基[1,1
′‑
二苯基]-3,3
′‑
二醇、1,2-二氨基-4,5-二甲氧基苯、4,4
′‑
二氨基-2,2
′‑
均二苯乙烯二磺酸、6,9-二氨基-2-乙氧基吖啶-dl-乳酸酯一水合物、2,2
′‑
二氨基-4,4
′‑
均二苯乙烯二甲酸、3,8-二氨基-6-苯基菲啶、2,6-二氨基-4-苯基-1,3,5-三嗪、间二甲苯二胺、对二甲苯二胺、邻二甲苯二胺、2,4,6-三甲基-间苯二胺、2,2,4(2,4,4)-三甲基-1,6-己二胺、4,4
′‑
亚甲基-双(2-甲基苯胺)、4,4
′‑
亚甲基-双(2-氯苯胺)、2,5-二氯-对苯二胺、4,4
′‑
二溴-2,2
′‑
二苯基二胺、2,6-二氨基甲苯、2-甲基-间苯二胺、联苯胺、2,4-二氨基苯磺酸、2,4-二氨基苯酚二盐酸盐、1,4-二氨基蒽醌、2,6-二氨基蒽醌、1,5-二氨基蒽醌、1,2-二氨基蒽醌、3,5-二氨基苯甲酸二盐酸盐和4,4
′‑
二氨基苯甲酰苯胺。
[0059]
在一个方面，包含两个以上胺基团的缀合化合物包括但不限于3,5-二氨基-1,2,4-三唑、2,4-二氨基-6-羟基嘧啶、5,6-二氨基-1,3-二甲基脲嘧啶水合物、2,4-二氨基-6-苯基-1,3,5-三嗪、2,4-二氨基-6-(羟甲基)蝶啶、2,4-二氨基-6-(羟甲基)蝶啶盐酸盐、2,6-二氨基-3,5-二氟吡啶、2-氯-4,6-二氨基-1,3,5-三嗪、2-硝基-1,4-苯二胺、2,6-二氨基嘌呤-9-阿糖胞苷、三聚氰胺、6-甲基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺、2,6-二氨基吡啶、2,5-二氨基吡啶、2,4-二氨基嘧啶、赖氨酸、赖氨酸的酯如赖氨酸甲酯、赖氨酸乙酯、精氨酸、精氨酸的酯如精氨酸甲酯和组氨酸。
[0060]
在一个方面，具有两个以上硫醇基团的缀合化合物可以与一种或多种具有烯基团的uv吸收化合物反应以形成包含硫醚的uv吸收缀合化合物。烯基团包括但不限于乙烯基基团、丙烯酸酯基团、甲基丙烯酸酯基团、氰基丙烯酸酯基团或丙烯酰胺基团。作为具有两个以上硫醇基团的烷烃的缀合化合物包括但不限于c2至c20二硫醇、二硫苏糖醇和2,3-二巯基-1-丙醇以及2,3-二巯基琥珀酸。
[0061]
在一个方面，包含苯环和至少两个硫醇基团的缀合化合物包括但不限于1,4-苯二甲硫醇、1,4-苯二甲硫醇、苯-1,2-二硫醇、苯-1,4-二硫醇、1,3-苯二硫醇、联苯基-4,4
′‑
二硫醇和对三联苯-4,4
″‑
二硫醇。
[0062]
在一个方面，包含至少一个硫醇和一个胺基团的缀合化合物包括但不限于2-氨基丁烷-1,4-二硫醇盐酸盐、4,5-二氨基-2,6-二巯基嘧啶、4,5-二氨基-6-羟基-2-巯基嘧啶和4,6-二氨基-2-嘧啶硫醇。
[0063]
在一个方面，包含两个以上酰肼的缀合化合物包括在本公开内容中。一个或多个酰肼基团可以与uv吸收化合物的羧酸基团反应。二酰肼化合物包括但不限于具有2至18个碳原子的饱和脂肪族羧酸二酰肼、碳酰肼、硫代对称二氨基脲、己二酸二酰肼、琥珀酸二酰肼、草酰二酰肼、乙基丙二酸二酰肼、丙二酸二酰肼、戊二酸二酰肼、癸二酸二酰肼、马来酸二酰肼、富马酸二酰肼、衣康酸二酰肼、对苯二甲酸二酰肼、间苯二甲酸二酰肼、庚二酸二酰肼、苯均四酸(puromellitic acid)二酰肼。三酰肼缀合化合物可以包括但不限于1,2,4-丁烷三甲酸三酰肼、柠檬酸三酰肼、1,3,5-苯(三甲酸三酰肼)、次氮基-乙酸三酰肼、1,2,4-苯三酰肼和氰尿酸三酰肼。四酰肼缀合化合物可以包括但不限于乙二胺四乙酸四酰肼和1,4,5,8-萘酸四酰肼。
[0064]
缀合化合物可以包含聚合物，在本文中称为“缀合聚合物”，其包括均聚物和共聚物。在一个方面，缀合聚合物包括不可吸收聚合物。不可吸收聚合物可以包括包含一个或多个胺基团、一个或多个羧酸基团、一个或多个硫醇基团、一个或多个酰肼基团或其组合的聚合物。本文公开的缀合聚合物可以具有两个以上重复单元。在一个方面，所公开的聚合物可以具有大于200道尔顿的分子量。在一个方面，缀合聚合物的分子量大于约1000。在一个方面，缀合聚合物的分子量大于约5000。缀合聚合物包括但不限于聚环氧烷聚合物，其包含一个或多个胺、羧酸、硫醇或酰肼基团。聚环氧烷缀合聚合物包括但不限于甲氧基聚乙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇或环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物。在一个方面，缀合聚合物可以包含一个或多个可以与uv吸收化合物的羧酸基团反应的胺基团。包含一个或多个胺基团的缀合聚合物包括但不限于聚(乙烯亚胺)、聚(乙烯基胺)盐酸盐及其共聚物、聚(烯丙基胺)及其共聚物、聚(4-氨基苯乙烯)及其共聚物、聚(n-甲基乙烯基胺)及其共聚物、聚(乙二醇)双(2-氨基乙基)、聚(2-氨基乙基甲基丙烯酰胺)及其共聚物、聚(n-(3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺)及其共聚物、3臂peg胺(甘油芯)、4臂peg胺(季戊四醇芯)、6臂peg胺(二季戊四醇芯)、8臂peg胺(六甘油芯)、8臂peg胺(三季戊四醇芯)、甲氧基peg乙酸、甲氧基peg丁酸、甲氧基peg己酸、甲氧基peg丙酸、peg(乙酸)2、4臂peg乙酸、6臂peg乙酸和8臂peg乙酸。
[0065]
在一个方面，缀合聚合物可以包含一个或多个酰肼基团，其可以与uv吸收化合物的羧酸基团反应以形成具有-co-nh-nh-co-键的uv吸收缀合化合物。包含一个或多个酰肼基团的缀合聚合物包括但不限于甲氧基peg酰肼、peg二酰肼、3臂peg酰肼、4臂peg酰肼、6臂peg酰肼、8臂peg酰肼和聚(丙烯酰酰肼)。包含一个或多个酰肼基团的缀合聚合物可以由包含羧酸基团、丙烯腈基团或丙烯酰胺基团的聚合物制备。这些聚合物的实例描述于us 20070225453并且通过引用并入本文。聚酰肼可以通过使具有羧酸低级烷基酯基团的聚合物与肼或水合肼反应而获得(参见jps52-22878b)。聚酰肼可以通过使含有多羧酸的聚合物与过量的二酰肼化合物反应以使得所得的聚合物具有残留酰肼基团而获得。这些残留酰肼基团可以与uv吸收化合物的羧酸部分反应。
[0066]
在一个方面，缀合聚合物可以包含一个或多个硫醇基团，其与uv吸收化合物的丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺或烯基团反应以形成具有硫醚键的uv吸收缀合化合物。包含一个或多个硫醇基团的聚合物包括但不限于甲氧基peg硫醇、peg二硫醇、3臂peg硫醇、4臂peg硫醇和8臂peg硫醇。
[0067]
在一个方面，缀合聚合物可以包含一个或多个羧酸基团，其可以与uv吸收化合物的胺或酰肼基团反应以分别形成具有酰胺或-co-nhnh-co-键的uv吸收缀合化合物。在一个方面，包含一个或多个羧酸基团的不可降解聚合物包括但不限于聚(丙烯酸)及其共聚物、聚(苹果酸)及其共聚物、聚(马来酸)及其共聚物、聚(富马酸)及其共聚物、聚(丙烯酸2-羧基乙酯)及其共聚物、聚(4-乙烯基苯甲酸)及其共聚物、聚(马来酸、单-2-丙烯酰氧基乙酯)及其共聚物、聚(甲基丙烯酸)及其共聚物和聚(邻苯二甲酸、单-2-丙烯酰氧基乙酯)及其共聚物。
[0068]
uv吸收缀合聚合物化合物可以通过包含至少一种uv吸收化合物的单体组合物的自由基聚合反应来制备，所述uv吸收化合物能够经历自由基聚合以产生根据以上式2和/或4的uv吸收缀合化合物。可以经历自由基聚合的uv吸收化合物包括但不限于包含乙烯基基团、丙烯酸酯基团、甲基丙烯酸酯基团或丙烯酰胺基团的uv吸收化合物。uv吸收化合物包括但不限于n-[[3-(苯并三唑-2-基)-2-羟基-5-(2,4,4-三甲基戊-2-基)苯基]甲基]-2-甲基丙-2-烯酰胺(cas 107479-06-1)和甲基丙烯酸2-[3-(2h-苯并三唑-2-基)-4-羟基苯基]乙酯(cas 96478-09-0)。在一个方面，能够经历自由基聚合的单体包括但不限于包含乙烯基基团、丙烯酸酯基团、甲基丙烯酸酯基团或丙烯酰胺基团的单体。单体可以包括亲水性或疏水性单体。可以使用的单体包括但不限于由polysciences,inc供应的那些并且通过引用并入本文。可以调节单体与引发剂的比率以改变所产生的聚合物的分子量。
[0069]
本文所公开的单体组合物还可以包含交联剂，使得产生交联的固体组合物。交联的组合物可以经过进一步加工如研磨、微粉化、筛分或其组合物以产生微粒或纳米粒子。在一个方面，可以使用乳液聚合来制备交联粒子，并且这样的聚合反应是本领域技术人员已知的。
[0070]
在一个方面，缀合聚合物化合物是可降解的。在一个方面，缀合聚合物化合物在ph 6.5至ph 7.5下水解稳定至少6个月的时间段。在一个方面，缀合聚合物化合物可以被酶促裂解。在一个方面，缀合聚合物化合物在ph 6.5至ph 7.5下水解稳定至少6个月的时间段，但当暴露于适当酶时被裂解。
[0071]
在一个方面，酶促可降解缀合聚合物化合物包括蛋白质、肽或多肽。在一个方面，蛋白质、肽或多肽具有一个或多个可用氨基基团以与至少一种uv吸收化合物反应。这样的化合物包括但不限于具有一个或多个赖氨酸部分的蛋白质、肽或多肽。包含一个或多个赖氨酸部分的化合物包括但不限于聚(赖氨酸)。
[0072]
在一个方面，蛋白质、肽或多肽具有一个或多个可用硫醇基团以与uv吸收化合物反应。这样的缀合聚合物化合物包括但不限于具有一个或多个半胱氨酸部分的蛋白质、肽或多肽。包含一个或多个半胱氨酸的缀合聚合物化合物包括但不限于聚(半胱氨酸)。
[0073]
在一个方面，蛋白质、肽或多肽具有一个或多个可用羧酸基团以与uv吸收化合物反应。这样的缀合聚合物化合物包括但不限于具有一个或多个羧酸部分的蛋白质、肽或多肽。包含一个或多个羧酸的缀合聚合物化合物包括但不限于聚(天冬氨酸)及其共聚物、聚
(谷氨酸)及其共聚物。
[0074]
在一个方面，蛋白质、肽或多肽缀合聚合物化合物具有一个或多个可用胺基团和硫醇基团以与uv吸收化合物反应。
[0075]
在一个方面，缀合聚合物化合物可以包括多糖。酶促可降解且具有一个或多个可以与uv吸收化合物或uv吸收化合物的衍生物上的官能团反应的官能团的多糖可以用来制备uv吸收缀合化合物。可以在所公开组合物中使用的多糖类别包括但不限于透明质酸、海藻酸、纤维素、葡聚糖、几丁质、壳聚糖、黄原胶、木聚糖、瓜尔胶、短醒酶多糖(pullan)、刺槐豆胶、淀粉、糖原、环糊精、直链淀粉(amalose)、支链淀粉、果胶、愈创葡聚糖、昆布多糖、金藻昆布多糖、阿拉伯木聚糖、甘露聚糖、岩藻依聚糖和半乳甘露聚糖。这些类别包括其衍生物和盐。
[0076]
例如，纤维素的衍生物包括但不限于纤维素酯、纤维素醚和硝酸纤维素。纤维素酯包括但不限于乙酸纤维素、乙酸丙酸纤维素(cap)和乙酸丁酸纤维素(cab)。纤维素醚包括但不限于甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、甲基乙基羟乙基纤维素和乙基羟乙基纤维素。海藻酸的盐包括但不限于海藻酸钠和海藻酸钙。
[0077]
为了使多糖或其衍生物与uv吸收化合物反应，多糖包含至少一个能够与uv吸收化合物的官能团反应的官能团。可以用来与uv吸收化合物反应的官能团包括但不限于羟基、羧酸、硫醇、胺、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、乙烯基、丙烯酰胺、酰肼、烯丙基和乙烯基砜基团。
[0078]
在一个方面，多糖包含胺基团。多糖的胺基团可以与uv吸收化合物的羧酸基团反应以形成胺基团。多糖的胺基团可以通过迈克尔加成反应与uv吸收化合物的丙烯酸酯、丙烯酰胺或甲基丙烯酸酯基团反应。在一个方面，含胺的多糖包括但不限于氨基葡聚糖、氨基环糊精、壳聚糖、氨基纤维素和脱乙酰化透明质酸。
[0079]
使用的氨基葡聚糖可以具有大于1000道尔顿的分子量。氨基环糊精化合物包括但不限于6-单脱氧-6-单氨基-β-环糊精盐酸盐(cas29390-67-8)、七-(6-氨基-6-脱氧)-β-环糊精七盐酸盐(cas 65024-90-0)、七-(2,3-二-o-甲基-6-氨基-6-脱氧)-β-环糊精七盐酸盐、6-单氨基-6-单脱氧-全-甲基-β-环糊精盐酸盐、a,d-6-二氨基-6-二脱氧-β-环糊精二盐酸盐、六-(2,3-二-o-甲基-6-氨基-6-脱氧)-α-环糊精六盐酸盐、a,d-6-二氨基-6-二脱氧-α-环糊精二盐酸盐、六-(6-氨基-6-脱氧)-α-环糊精六盐酸盐、八-(6-氨基-6-脱氧)-γ-环糊精八盐酸盐、八-(2,3-二-o-甲基-6-氨基-6-脱氧)-γ-环糊精八盐酸盐、6-单氨基-6-单脱氧-γ-环糊精盐酸盐和6α-[(2-氨基乙基)氨基]-6a-脱氧-β环糊精。
[0080]
氨基纤维素包括但不限于氨基甲酸6-脱氧-6-(ω-氨基烷基)氨基纤维素。含氨基的透明质酸衍生物包括但不限于脱乙酰化透明质酸。
[0081]
在一个方面，多糖包含硫醇基团。多糖的硫醇基团可以通过迈克尔加成反应与uv吸收化合物的丙烯酸酯、丙烯酰胺或甲基丙烯酸酯基团反应以形成硫醚。硫醇化环糊精包括但不限于七-(6-脱氧-6-巯基)-β-环糊精(cas 160661-60-9)、六-(6-脱氧-6-巯基)-α-环糊精和八-(6-脱氧-6-巯基)-γ-环糊精。
[0082]
硫醇化壳聚糖可以包括但不限于烷硫醇化壳聚糖衍生物如壳聚糖
–
半胱氨酸、壳聚糖
–
硫代丁基脒、壳聚糖
–
巯基乙酸、壳聚糖
–
n-乙酰基半胱氨酸和壳聚糖
–
硫代乙基脒和芳硫醇化壳聚糖如壳聚糖
–
6-巯基烟酸和壳聚糖-4-巯基苯甲酸。硫醇化壳聚糖衍生物的制
备详细描述于wo2015169728a1,kast,constantia e；frick,wolfram；losert,udo；bernkop-schn
ü
rch,andreas,international journal of pharmaceutics，第256(1)卷
–
2003年4月30日,roldo,marta&hornof,margit&caliceti,paolo&bernkop-schn
ü
rch,andreas.(2004)，并且通过引用并入本文。硫醇化透明质酸可以根据us 20100330143、us 20080031854、us 20100144902和us 20100152423制备，并且通过引用并入本文。
[0083]
在一个方面，多糖可以包含一个或多个酰肼基团。在一个方面，包含酰肼的多糖衍生自包含一个或多个羧酸基团的多糖，其中羧酸基团中的一个或多个已与二酰肼化合物反应，使得衍生化多糖包含一个或多个酰肼基团。在一个方面，包含一个或多个羧酸基团的多糖包括但不限于透明质酸、聚半乳糖醛酸、聚木糖半乳糖醛酸(xylogalacturonan)、芹半乳糖醛酸(apiogalacturonan)、海藻酸、羧甲基纤维素和乙酸邻苯二甲酸纤维素。在一个方面，酰肼多糖可以包括但不限于酰肼衍生化透明质酸、酰肼衍生化羧甲基纤维素、酰肼衍生化乙酸邻苯二甲酸纤维素、酰肼衍生化海藻酸和酰肼衍生化聚半乳糖醛酸。
[0084]
酰肼官能化透明质酸可以根据us 20100330143、us 20100144902和us 20100152423制备，并且通过引用并入本文。
[0085]
在一个方面，多糖可以被酶促降解。透明质酸可以被透明质酸酶降解，壳聚糖可以被溶菌酶降解，基于纤维素的聚合物和低聚物可以被纤维素酶和内切葡聚糖酶降解，并且葡聚糖可以被葡聚糖酶降解。
[0086]
在一个方面，缀合聚合物化合物可以包含聚氨基酸。聚氨基酸可以包括肽和/或蛋白质。肽包括具有两个以上氨基酸的化合物。具有羧酸基团或磺酸基团的uv吸收化合物可以与肽或蛋白质的末端胺基团反应以在uv吸收化合物和肽或蛋白质之间分别形成酰胺或磺酰胺键。
[0087]
附接两个以上uv吸收化合物的uv吸收缀合化合物可以使用包含一种或多种含胺氨基酸的肽或蛋白质来制备。合适的含胺氨基酸包括赖氨酸、精氨酸和组氨酸。具有羧酸基团或磺酸基团的uv吸收化合物可以与肽或蛋白质的末端胺基团以及肽或蛋白质的含胺氨基酸的胺基团反应以在uv吸收化合物和肽或蛋白质之间分别形成酰胺或磺酰胺键。
[0088]
具有酰肼基团的uv吸收化合物可以与肽或蛋白质的末端羧酸基团反应以在uv吸收化合物和肽或蛋白质之间形成键。具有酰肼基团的uv吸收化合物可以与肽或蛋白质的末端羧酸基团以及肽或蛋白质内的任何含羧酸的氨基酸的末端羧酸基团反应以在uv吸收化合物和肽或蛋白质之间形成键。合适的含羧酸的氨基酸包含一个或多个天冬氨酸和谷氨酸。在一个方面，肽是聚(谷氨酸)、聚(天冬氨酸)或其组合。在一个方面，缀合化合物可以是水解的胶原蛋白。在一个方面，水解的胶原蛋白可以是包含谷氨酸的明胶。
[0089]
附接有两个以上uv吸收化合物的uv吸收缀合化合物可以使用包含一个或多个含胺氨基酸的蛋白质或肽来制备。合适的含胺氨基酸包括赖氨酸、精氨酸和组氨酸。在一个方面，肽是聚(赖氨酸)、聚精氨酸或聚(组氨酸)或其组合。在一个方面，缀合化合物可以是水解的胶原蛋白。在一个方面，水解的胶原蛋白可以是包含精氨酸的明胶。
[0090]
具有烯基团的uv吸收化合物可以与含有一个或多个游离硫醇基团的肽或蛋白质反应。在一个方面，肽或蛋白质包含一个或多个半胱氨酸基团，其中硫醇处于游离形式并且不是二硫键的一部分。
[0091]
包含多糖或聚氨基酸的uv吸收缀合化合物可以是交联的。合适的交联剂包括但不
1)和甲基丙烯酸2-[3-(2h-苯并三唑-2-基)-4-羟基苯基]乙酯(cas 96478-09-0)。
[0099]
在一个方面，本文公开了包含羧酸基团的uv吸收化合物，所述羧酸基团可以经历与缀合化合物的胺基团的反应以形成酰胺键。uv吸收化合物包括但不限于包含羧酸基团的苯并三唑化合物，这包括但不限于3-[3-(2h-苯并三唑-2-基)-5-叔丁基-4-羟基苯基]丙酸(cas 84268-36-0)。
[0100]
uv吸收化合物可以包含酰肼基团。包含酰肼的uv吸收化合物可以与包含一个或多个羧酸基团的缀合化合物反应。在一个方面，酰肼uv吸收化合物通过使3-[3-(2h-苯并三唑-2-基)-5-叔丁基-4-羟基苯基]丙酸与过量的二酰肼反应来制备。反应产物将包含与uv吸收化合物化学键合的酰肼基团。
[0101]
在一个方面，uv吸收化合物包含可以经历与缀合化合物的硫醇基团的硫醇-烯反应的烯基团。含有烯的uv吸收化合物包括但不限于包含烯基团的苯并三唑化合物。包含烯基团的苯并三唑化合物包括但不限于n-[[3-(苯并三唑-2-基)-2-羟基-5-(2,4,4-三甲基戊-2-基)苯基]甲基]-2-甲基丙-2-烯酰胺(cas 107479-06-1)、甲基丙烯酸2-[3-(2h-苯并三唑-2-基)-4-羟基苯基]乙酯(cas 96478-09-0)和2-(2h-苯并三唑-2-基)-4-甲基-6-(2-丙烯基)苯酚(cas 2170-39-0)。在一个方面，硫醇-烯反应可以在光引发剂和光源的存在下发生。在一个方面，光源发射紫外辐射。
[0102]
硫醇-烯反应可以由裂解型光引发剂(也称为norrish i型光引发剂)和h-夺取引发剂(也称为norrish ii型光引发剂)来引发。裂解型光引发剂包括但不限于2,2-二甲氧基-1,2-二苯基乙-1-酮、2-羟基-2-甲基-1-苯基丙酮、1-羟基-环己基苯基酮、2,4,6-三甲基苯甲酰二苯基氧化膦(tmdpo)和2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮(dmpa)。h-夺取型引发剂包括但不限于二苯甲酮(b)、噻吨酮(tx)、异丙基噻吨酮和樟脑醌(cq)。光引发剂还包括来自basf/ciba的igacure系列光引发剂。
[0103]
硫醇-烯反应可以由热引发剂引发。热引发剂包括但不限于2,2
′‑
偶氮双(异丁腈)(aibn)和过氧化苯甲酰。
[0104]
在一个方面，包含磺酸基团的uv吸收化合物可以经历与缀合化合物的胺基团的反应以形成磺酰胺键。含有磺酸的uv吸收化合物包括但不限于包含磺酸基团的苯并咪唑化合物、包含磺酸基团的苯并三唑化合物和包含磺酸基团的二苯甲酮化合物。包含磺酸基团的苯并咪唑化合物的实例包括但不限于2-苯基苯并咪唑-5-磺酸或恩索利唑(ensulizole)(cas27503-81-7)。包含磺酸基团的二苯甲酮化合物的实例包括但不限于磺异苯酮(sulisobenzone)或二苯甲酮-4(cas 4065-45-6)。包含磺酸基团的苯并三唑化合物的实例包括但不限于3-(苯并三唑-2-基)-5-丁-2-基-4-羟基苯磺酸钠(cas 92484-48-5)、3-(苯并三唑-2-基)-5-丁-2-基-4-羟基苯磺酸、2-(2-羟基-3,5-二甲基苯基)苯并三唑-4-磺酸、2-(5-叔丁基-2-羟基苯基)苯并三唑-5-磺酸、2-(5-叔丁基-2-羟基-3-丙-2-基苯基)苯并三唑-5-磺酸、2-(2-羟基-3-叔丁基-5-甲基苯基)-2h-苯并三唑-5-磺酸和3-(苯并三唑-2-基)-5-叔丁基-4-羟基苯磺酸。
[0105]
所公开的uv吸收缀合化合物可以形成为粒子、球粒、中空球粒、纤维、中空纤维或脂质体或掺入到其中。所公开的uv吸收缀合化合物可以掺入到由基体材料形成的粒子、球粒或中空球粒、纤维或中空纤维中。在一个方面，基体材料可以是聚合物、玻璃或无机基质。所公开的uv吸收缀合化合物可以包覆到由基体材料形成的粒子、球粒或中空球粒、纤维或
中空纤维上。所公开的uv吸收缀合化合物可以添加到中空球粒、中空纤维或多孔无机基体的中空空间中。在一个方面，粒子、球粒、中空球粒或脂质体的平均直径小于约500nm。在一个方面，粒子、球粒、中空球粒或脂质体的平均直径小于约400nm。在一个方面，粒子、球粒、中空球粒或脂质体的平均直径小于约300nm。
[0106]
本文公开的uv吸收缀合化合物可以掺入到制剂组合物中，所述制剂组合物可以施用至一个或多个身体表面，如防晒剂、化妆品或头发产品。防晒组合物可以包括但不限于日用防晒剂、防水防晒剂或其组合。化妆品组合物可以包括但不限于制剂如保湿霜、粉底、唇膏、唇彩、护唇膏、遮瑕膏、高光笔、腮红、眼影、洁面乳、化妆水、精华液、抗衰老产品、定型喷雾或其组合。头发产品组合物包括但不限于洗发水、护发素、免洗护发素、头发摩丝、发胶、喷发剂、卷发膏、发蜡、处理油、药物头发处理剂或其组合。
[0107]
所公开的包含uv吸收缀合化合物的制剂组合物可以通过化妆品制剂领域中的普通技术人员熟知的方法制备。制剂组合物的多种形式是已知的。这些形式包括但不限于溶液、悬浮液、乳液、脂质体、分散体、颗粒剂。用于防晒、化妆或头发制剂的产品形式可以包括但不限于溶液、喷雾剂、凝胶、洗剂、霜剂、摩丝、乳液、棒、粉剂或其组合。
[0108]
在一个方面，本文所公开的制剂组合物，例如防晒、化妆或头发制剂可以是乳液。在一个方面，制剂是具有连续水相和不连续油相的水包油型(o/w)乳液。保湿霜或防晒洗剂是水包油型组合物的一个实例。在一个方面，制剂是具有连续油相和不连续水相的油包水型(w/o)乳液。防晒制剂组合物可以油包水型组合物。在一个方面，uv吸收缀合化合物可以在水相中。在一个方面，uv吸收缀合化合物可以在油相中。在一个方面，uv吸收缀合化合物可以在水相和油相中。在一个方面，制剂组合物可以包含两种以上不同的uv吸收缀合化合物，其中一种uv吸收缀合化合物在水相中并且另一种在油相中。在一个方面，制剂包含两种以上不同的uv吸收缀合化合物，任选地，其中一种uv吸收缀合化合物在水相中并且另一种在油相和/或水相中。在一个方面，制剂包含两种以上不同的uv吸收缀合化合物，其中一种uv吸收缀合化合物在油相中并且另一种在油相和/或水相中。
[0109]
例如，水包油型乳液可以包含最终制剂的约40％(w/w)至80％(w/w)的水含量。在一个方面，水含量可以为最终制剂的约50％(w/w)至约70％(w/w)。
[0110]
乳化剂
[0111]
本文公开的制剂组合物包含一种或多种uv吸收缀合化合物，其可以包含乳化剂。油包水型乳化剂包括但不限于硬脂酸甘油酯、卵磷脂、聚甘油油酸酯、硬脂酸脱水山梨糖醇酯、硬脂酸乙二醇酯、油酸甘油酯、油酸脱水山梨糖醇酯、月桂基聚氧乙烯醚(laureth)-3、peg-8蜂蜡、二硬脂酸乙二醇酯、乳木果油甘油酯、甲基葡萄糖二油酸酯、羟基化羊毛脂以及由evonik销售的乳化剂。参见personal-care.evonik.com/product/personal-care/en/products-solutions/products/pages/default.aspx？category＝3591。
[0112]
水包油型乳化剂包括但不限于鲸蜡硬脂醇聚氧乙烯醚(ceteareth)-20、鲸蜡硬脂醇聚氧乙烯醚-25、阿拉伯树胶、peg-7甘油椰油酸酯、peg-40氢化蓖麻油、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、peg-150二硬脂酸酯、鲸蜡硬脂醇、硬脂酸、甘油硬脂酸酯柠檬酸酯、羊毛脂醇聚氧乙烯醚(laneth)-16、鲸蜡醇聚氧乙烯醚(ceteth)-16、油醇聚氧乙烯醚(oleth)-16、硬脂醇聚氧乙烯醚(steareth)-16、硬脂醇、由evonik销售的乳化剂。参见personal-care.evonik.com/product/personal-care/en/products-solutions/
products/pages/default.aspx？category＝3496。
[0113]
包含一种或多种uv吸收缀合化合物的制剂组合物可以包含润肤剂。润肤剂可以包括但不限于凡士林、硅油、蓖麻油、羊毛脂、可可脂、液体石蜡、鲸蜡醇、鲸蜡硬脂醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、乳木果油、硬脂酸、硬脂醇、植物油及其组合.
[0114]
包含一种或多种uv吸收缀合化合物的制剂组合物可以包含保湿剂。保湿剂可以包括但不限于藻类提取物、芦荟、芦荟棕榈酸酯、丁二醇、辛二醇、乙氧基二甘醇、甘油、己二醇、蜂蜜、透明质酸、甲基葡糖醇聚氧乙烯醚(methyl gluceth)-10、戊二醇、丙烷二醇(propanediol)、丙二醇(prolylene gycol)、山梨糖醇、蔗糖椰油酸酯、脲、乳酸钠及其组合。
[0115]
包含一种或多种uv吸收缀合化合物的制剂组合物可以包含调理剂。调理剂包括但不限于椰油酰胺丙基甜菜碱、椰油酰胺丙基甜菜碱、硬脂酰胺丙基二甲胺、柠檬酸三辛基十二烷基酯、柠檬酸三辛基十二烷基酯、peg/ppg-8/3二异硬脂酸酯、肉豆蔻酰胺丙基二甲胺磷酸酯(和)丙二醇、聚季铵盐-6、聚季铵盐-47、聚季铵盐-53、聚季铵盐-7、聚季铵盐-10、聚季铵盐-22、聚季铵盐-39、聚季铵盐-5、乙酰化羊毛脂、鲸蜡硬脂醇(和)西曲溴铵、大豆酰胺丙基二甲基氯化铵、椰油酰胺丙基二甲胺、异硬脂酰胺丙基二甲胺、乙酰胺mea、异硬脂酰胺丙基月桂基乙酰二甲基氯化铵(和)丙二醇、异硬脂酰胺丙基乙基二甲基铵乙基硫酸盐(和)丙二醇、淀粉羟丙基三甲基氯化铵、peg-7氨基聚二甲基硅氧烷、peg-33(和)peg-8聚二甲基硅氧烷(和)peg-14、聚二甲基硅氧烷醇硬脂酸酯、聚二甲基硅氧烷peg-8磷酸酯，有机硅聚季铵盐-8、聚二甲基硅氧烷peg-7椰油酸酯、聚二甲基硅氧烷peg-8蜂蜡及其组合。
[0116]
包含一种或多种uv吸收缀合化合物的制剂组合物可以包含无机颗粒。无机粒子可以包括但不限于玻璃粒子、玻璃珠粒、染料、氧化锌和二氧化钛。
[0117]
包含一种或多种uv吸收缀合化合物的制剂组合物可以包含增强制剂组合物的耐水性的化合物。增强制剂的耐水性的化合物包括但不限于成膜聚合物。可以使用的聚合物包括但不限于脱氢黄原胶、dermacryl aqf聚合物、bis-peg-18甲基醚二甲基硅烷、三甲基硅氧基硅酸盐和丁基化pvp(聚乙烯吡咯烷酮)、辛基丙烯酰胺/丙烯酸酯共聚物、辛基丙烯酰胺/丙烯酸酯/甲基丙烯酸丁基氨基乙酯共聚物，适合用于本发明的成膜聚合物包括：来自national starch and chemical company，amphomer和amphomer lv-71聚合物(辛基丙烯酰胺/丙烯酸酯/甲基丙烯酸丁基氨基乙酯共聚物)、amphomer hc聚合物(丙烯酸酯/辛基丙烯酰胺共聚物)balance 0/55和balance cr聚合物(丙烯酸酯共聚物)、balance47聚合物(辛基丙烯酰胺/丙烯酸酯/甲基丙烯酸丁基氨基乙酯共聚物)、resyn 28-2930聚合物(va/巴豆酸酯/新癸酸乙烯酯共聚物)、resyn28-1310聚合物(va/巴豆酸酯共聚物)、dynamx聚合物(聚氨基甲酸酯-14(和)amp-丙烯酸酯共聚物)、resyn xp聚合物(丙烯酸酯/辛基丙烯酰胺共聚物)、structure 2001(丙烯酸酯/硬脂醇聚氧乙烯醚-20衣康酸酯共聚物)structure 3001(丙烯酸酯/鲸蜡醇聚氧乙烯醚-20衣康酸酯共聚物)、yodosol 32a707、yodosol gh15、yodosol gh32、yodosol gh33、yodosol gh34、yodosol gh35、yodosol gh256、yodosol gh800、yodosol gh810、yodosolgh32a707f、yodosol gh15f、yodosol gh34f、yodosol gh800f、yodosol gh810f、yodosol gh800pf(丙烯酸酯共聚物)、yodosol gh52、yodosol gh52-op(苯乙烯/甲基丙烯酰胺/丙烯酸酯共聚物)、yodosol gh265(聚丙烯酸酯-2)、yodosol gh840、yodosol gh41f、yodosol gh4i(苯乙烯/丙烯酸酯共聚物)、yodosol pud
(聚氨基甲酸酯-10(和)peg-12聚二甲基硅氧烷(和)醇)、dermacyl aqf(丙烯酸酯共聚物)、dermacryl c(建议的：丙烯酸酯共聚物)和dermacryl 79和lt聚合物(丙烯酸酯/辛基丙烯酰胺共聚物)；来自isp，omnirez-2000(pvm/ma半乙酯共聚物)、gantrez a-425(pvm/ma的丁酯共聚物)、gantrez an-119pvm/ma共聚物、gantrez es 225(pvm/ma的乙酯共聚物)、gantrez es-425(pvm/ma的丁酯共聚物)、aquaflex xl-30(聚酰亚胺-1)、allianz lt-120(丙烯酸酯/c1-2琥珀酸酯/羟基丙烯酸酯共聚物)、allianz opt(丙烯酸酯/甲基丙烯酸c12-22烷基酯共聚物)、styleze cc-10(pvp/dmapa丙烯酸酯共聚物)、styleze 2000(vp/丙烯酸酯/甲基丙烯酸月桂酯共聚物)、styleze w-20(聚季铵盐-55)、advantage plus(va/马来酸丁酯/丙烯酸异冰片酯共聚物)；来自basf，ultrahold strong(丙烯酸/丙烯酸乙酯/叔丁基丙烯酰胺)、luvimer 100p(丙烯酸叔丁酯/丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸)、luvimer 36d(丙烯酸乙酯/丙烯酸叔丁酯/甲基丙烯酸)、luviset pur(聚氨基甲酸酯-1)、luviset clear(vp/甲基丙烯酰胺/乙烯基咪唑共聚物)、luviflex soft(丙烯酸酯共聚物)、ultrahold 8(丙烯酸酯/丙烯酰胺共聚物)、luviflex silk(peg/ppg-25/25聚二甲基硅氧烷/丙烯酸酯共聚物)、luviset can(va/巴豆酸酯/新癸酸乙烯酯共聚物)、luvimer pro55(丙烯酸酯共聚物)；来自amerchol，amerhold dr-25(丙烯酸/甲基丙烯酸/丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯)；来自rohm&haas，acudyne 258(丙烯酸/甲基丙烯酸/丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯/羟基酯丙烯酸酯)、acudyne dhr(丙烯酸酯/羟基酯丙烯酸酯共聚物)allianz opt(丙烯酸酯/甲基丙烯酸c12-22烷基酯共聚物)；来自mitsubishi并由clariant分发，diaformer z-301、diaformer z-sm和diaformer z-400(甲基丙烯酰基乙基甜菜碱/丙烯酸酯共聚物)、acudyne 180(丙烯酸酯/羟基酯丙烯酸酯共聚物)、acudyne scp(乙烯羧酰胺/ampsa/甲基丙烯酸酯共聚物)，以及acculyn流变改性剂；来自ondeo nalco，fixomer 40(丙烯酸酯共聚物)、fixomer a-30和fixomer n-28(inci名称：甲基丙烯酸/丙烯酰胺甲基丙烷磺酸钠共聚物)；来自eastman chemical，eastman聚合物aq38s和aq55s(二甘醇/chem/间苯二甲酸酯/sip共聚物)；来自interpolymer，乙烯基吡咯烷酮/三十烷基共聚物，可作为ganex wp660，来自isp，syntran 5009and syntran5760(苯乙烯/丙烯酸酯/甲基丙烯酸铵共聚物)、syntran 5190(丙烯酸酯共聚物)、syntran 5900和5902(聚苯乙烯)、syntran 5903、5904、5905(苯乙烯/丙烯酸酯共聚物)、syntran kl-219c(丙烯酸铵共聚物)、syntran pc 5112(聚丙烯酸酯-16)、syntran pc5208(聚丙烯酸酯-15)、syntran pc5100(聚丙烯酸酯-21和丙烯酸酯/甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物)syntran pc5107和pc5117(聚丙烯酸酯-18和聚丙烯酸酯-19)、syntran pc5205和pc5227(聚丙烯酸酯-15和聚丙烯酸酯-17)；来自noveon，fixate g-100(amp-丙烯酸酯/甲基丙烯酸烯丙酯共聚物)、fixate plus(聚丙烯酸酯-x)、carbopol ultrez 10(卡波姆)、carbopol ultrez 20(丙烯酸酯/丙烯酸c10-30烷基酯共聚物)、avalure ac系列(丙烯酸酯共聚物)、avalure ur系列(聚氨基甲酸酯-2、聚氨基甲酸酯-4、ppg-17/ipdi/dmpa共聚物)；来自inolex chemical company，lexorez tl8(三甲基戊二醇/己二酸共聚物、lexorez tc8和lexorez tc-1(inci名称：三甲基戊二醇/己二酸/异壬酸共聚物)、lexorez 200(三甲基戊二醇/己二酸/甘油交聚物)、lexorez 100(己二酸/二乙二醇/甘油交聚物)、乙烯基吡咯烷酮和长链α-烯烃的共聚物如作为ganex v220的可得自isp specialty chemicals(wayne,n.j.)的那些；lexfilm sun(聚酯-7(和)二庚酸新戊二醇酯)、lexfilm spray(聚酯-10(和)二苯甲酸丙二醇酯)；来自dow corning：dow corning fa 4002id有机
硅丙烯酸酯(异十二烷(和)丙烯酸酯/聚三甲基硅氧基甲基丙烯酸酯交聚物)、dow corning fa4001 id有机硅丙烯酸酯(环戊硅氧烷(和)丙烯酸酯/聚三甲基硅氧基甲基丙烯酸酯共聚物)；以及前述的任意组合。氢化二聚物二亚油基/碳酸二甲酯共聚物，作为cosmedia dc可得自cognis corporation(ambler,pa.)；成膜聚合物可以包括如wo2017048706中所描述的不具有或具有有限水溶解性的聚合物，并通过引用结合于此。组合物中存在的成膜聚合物的量可以为约0.1％至约5％、或约0.1％至约3％、或约0.1％至约2％。
[0118]
本文所公开的制剂组合物可以包含一种或多种uv吸收缀合物。在一个方面，uv吸收缀合化合物以有效提供约10或更大的spf的量存在。在一个方面，制剂组合物中的一种或多种uv吸收缀合化合物的量可以在最终制剂的约2％(w/w)至约60％(w/w)变化。在一个方面，制剂组合物中的一种或多种uv吸收缀合化合物的量可以在最终制剂的约6％(w/w)至约40％(w/w)变化。在一个方面，制剂组合物中的一种或多种uv吸收缀合化合物的量可以在最终制剂的约6％(w/w)至约25％(w/w)变化。
[0119]
本文所公开的制剂组合物如防晒、化妆和头发组合物可以包含这样的组分，其包括但不限于抗氧化剂、粘合剂、生物添加剂、缓冲剂、着色剂、增稠剂、聚合物、收敛剂、香料、保湿剂、遮光剂、调理剂、去角质剂、ph调节剂、防腐剂、天然提取物、精油、皮肤感觉剂、皮肤舒缓剂、皮肤愈合剂、spf促进剂或其组合。在一个方面，spf促进剂可以是能够反射或折射uv光的试剂。在一个方面，spf促进剂可以是中空粒子、中空球粒、中空纤维、多孔粒子、多孔球粒或多孔纤维。在一个方面，spf促进剂可以包括聚合物。在一个方面，聚合物可以是可降解聚合物或不可降解聚合物。在一个方面，聚合物可以是苯乙烯/丙烯酸酯共聚物。
[0120]
本文所公开的制剂组合物如防晒、化妆和头发组合物可以具有约4.0至约8.0或如约5.5至约7.0的ph。
[0121]
组合物和制剂组合物可以用来减轻uv辐射对身体表面、特别是人和动物皮肤表面的作用。例如，将有效量的本文公开的包含uv吸收缀合化合物组合物的制剂组合物以一定量和频率施用于皮肤，以提供对人类或动物皮肤的至少spf 15保护。
[0122]
试剂盒
[0123]
本公开内容包括试剂盒，所述试剂盒包括容纳在容器内的制剂组合物，所述制剂组合物包含本文公开的uv吸收缀合化合物组合物。试剂盒还可以包括使用其的书面说明。
[0124]
本文公开了组合物、方法和试剂盒，其包含容纳在容器内的本文公开的一种或多种uv吸收缀合化合物组合物。试剂盒还可以包括使用其的书面说明，其任选地可以位于容器上或容器内。
[0125]
本文公开了包含一种或多种uv吸收缀合化合物的局部制剂组合物，所述uv吸收缀合化合物包含与缀合化合物缀合的uv吸收化合物，其中uv吸收化合物选自由以下各项组成的组：经由磺酰胺接头与缀合化合物缀合的二苯甲酮化合物，其中二苯甲酮缀合化合物的分子量为至少800道尔顿；经由磺酰胺接头与缀合化合物缀合的苯并咪唑化合物，其中苯并咪唑缀合化合物的分子量为至少800道尔顿；经由酰胺接头与缀合化合物缀合的苯并三唑化合物，其中苯并三唑缀合化合物的分子量为至少800道尔顿；通过迈克尔加成反应的产物与缀合化合物缀合的苯并三唑化合物，其中苯并三唑缀合化合物的分子量为至少800道尔顿；苯并三唑官能化聚合物，其中苯并三唑官能化聚合物的分子量为至少800道尔顿并且其中苯并三唑作为苯并三唑化合物的甲基丙烯酸酯、丙烯酸酯或丙烯酰胺衍生物键合至所述
聚合物；和与多糖缀合的苯并三唑化合物，其中苯并三唑多糖缀合化合物的分子量为至少800道尔顿，其中uv吸收缀合化合物不被传输通过皮肤或不通过皮肤吸收。uv吸收化合物可以包括1)(u-x)n
–
c，其中，u是uv吸收化合物部分，x是硫醚、胺、酰胺、氨基甲酸酯、磺酰胺基团或-co-nh-nh-co-，c是缀合化合物部分，并且n是整数并且其中n为≥1；或2)(u-x)n
–
c，其中，u是uv吸收化合物部分，x是酯，c是缀合化合物部分，并且n是整数并且其中n为≥1；或3)，其中uv吸收缀合化合物具有结构其中y是uv吸收化合物部分，x是硫醚、胺、酰胺、酯、氨基甲酸酯、磺酰胺基团、-co-nh-nh-co-，d是乙烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯或丙烯酰胺基团的残基，a是乙烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯或丙烯酰胺单体的残基，b是与a不同的乙烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯或丙烯酰胺单体的残基，n是整数并且其中n为≥1，并且m和z各自是整数并且其中m为≥0且z为≥0，并且所述结构可以是嵌段共聚物或其可以是无规共聚物；或4)其中uv吸收缀合化合物包括(u-x)n-c-(x-u1)m，其中，u是uv吸收化合物部分，u1是具有与u不同化学结构的uv吸收化合物部分，x是硫醚、胺、酰胺、酯、氨基甲酸酯、磺酰胺基团、-co-nh-nh-co-，c是缀合化合物部分，并且n和m各自是整数并且其中n和m为≥1；5)其中uv吸收缀合包括其中y是uv吸收化合物部分，y1是具有与y不同化学结构的uv吸收化合物部分，x是硫醚、胺、酰胺、酯、氨基甲酸酯、磺酰胺基团、-co-nh-nh-co-，d是乙烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯或丙烯酰胺基团的残基，a是乙烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯或丙烯酰胺单体的残基，b是与a不同的乙烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯或丙烯酰胺单体的残基，n和p各自是整数并且其中n和p为≥1，并且m和z各自是整数并且其中m为≥0且z为≥0，并且所述结构可以是嵌段共聚物或者其可以是无规共聚物。
[0126]
通常，uv吸收缀合化合物包含uv吸收化合物，所述uv吸收化合物包括吸光度在约200至约380nm范围内的基于二苯甲酮的化合物、基于苯并三唑的化合物或基于苯并咪唑的化合物。uv吸收缀合化合物可以包括一种或多种uv吸收苯并三唑化合物，其包含丙烯酰胺基团、丙烯酸酯基团、甲基丙烯酸酯基团、马来酰亚胺基团、丙烯腈基团或乙烯基砜基团的反应残基。
[0127]
本文公开的局部制剂组合物可以包含防晒制剂，其包括日用防晒剂、防水防晒剂或其组合；化妆品制剂，其包括保湿霜、粉底、唇膏、唇彩、护唇膏、遮瑕膏、高光笔、腮红、眼影、洁面乳、化妆水、精华液、抗衰老产品、定型喷雾或其组合；头发产品组合物包括，其包括洗发水、护发素、免洗护发素、头发摩丝、发胶、喷发剂、卷发膏、发蜡、处理油、药物头发处理剂或其组合。
[0128]
定义
[0129]
如本文所使用的，化合物(包括有机化合物)的命名可以使用通用名称、iupac、iubmb或cas推荐的命名来给出。当存在一种或多种立体化学特征时，可以采用用于立体化
学的cahn-ingold-prelog规则来指定立体化学优先级、eiz规范等。如果给定名称，则要么通过使用命名约定的化合物结构的系统还原，要么通过商业上可获得的软件如chemdraw
tm
(cambridgesoft corporation,u.s.a.)，本领域技术人员可以容易地确定化合物的结构。
[0130]
如在说明书和所附权利要求中使用的，除非上下文另有明确规定，否则单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指代。因此，例如，提及“一个官能团”、“一个烷基”或“一个残基”包括两种以上这样的官能团、烷基或残基等的混合物。
[0131]
在说明书和权利要求中对组合物中的特定要素或组分的重量份的提及表示在该要素或组分与组合物或制品中的任何其他要素或组分之间以重量份表示的重量关系。因此，在含有2重量份的组分x和5重量份的组分y的化合物中，x和y以2:5的重量比存在，并且无论化合物中是否含有额外的组分，它们都以这样的比率存在。
[0132]
除非有相反的特别说明，否则组分的重量百分比(重量％)是基于包含该组分的制剂或组合物的总重量的。
[0133]
如本文所使用的，当化合物被称为单体或化合物时，应理解这不被解释为一种分子或一种化合物。例如，两个单体一般是指两种不同的单体，而不是两个分子。
[0134]
如本文所使用的，术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情形可以发生或可以不发生，并且该描述包括其中所述事件或情形发生的情况和其中所述事件或情形不发生的情况。
[0135]
如本文所使用的，术语“约”、“大约”和“处于或约”意指所讨论的量或值可以是所指定的精确值或者提供与如权利要求中所述及或本文所教导的等效结果或效果的值。即，应当理解，量、大小、配方、参数以及其他数量和特性不是并且不需要是精确的，而是根据需要可以是近似的和/或更大或更小的，从而反映公差、转换因子、四舍五入、测量误差等，以及本领域技术人员已知的其他因素，以使得获得了等效的结果或效果。在一些情形中，无法合理地确定提供等效结果或效果的值。在这样的情况下，通常理解的是，如本文所使用的，除非另有说明或推断，否则“约”和“处于或约”表示标称值
±
10％的变化。通常，量、大小、配方、参数或其他数量或特性是“约”、“大约”或“处于或约”，无论是否明确说明是这样的。应当理解，除非另有明确说明，否则在定量值之前使用“约”、“大约”或“处于或约”的情况下，参数还包括具体的定量值本身。
[0136]
如本文所使用的，术语“对象”可以是脊椎动物，如哺乳动物、鱼、鸟、爬行动物或两栖动物。因此，本文所公开的方法的受试者可以是人类、非人灵长类动物、马、猪、兔、狗、绵羊、山羊、牛、猫、豚鼠或啮齿动物。该术语不表示特定的年龄或性别。因此，旨在涵盖成人和新生儿受试者以及胎儿，无论是男性还是女性。在一个方面，哺乳动物受试者是人。术语“患者”包括人和兽医受试者。
[0137]
如本文所使用的，术语“施用”和“给药”是指向受试者提供所公开的组合物的任何方法。
[0138]
如本文所使用的，术语“包括(comprises)”、“包含(comprising)”、“包括(includes)”、“包含(including)”、“含有(containing)”、“特征在于(characterized by)”、“具有(has)”、“具有(having)”或其任何其他变体旨在涵盖非排他性包含。例如，包括要素列表的过程、方法、制品或设备不必需仅限于那些要素，而是可以包括未明确列出的其他要素或这样的过程、方法、制品或设备固有的其他要素。术语“包括”也可以包括与使用“由
……
组成”或“基本上由
……
组成”相关的限制。
[0139]
过渡短语“由
……
组成”不包括权利要求中未指定的任何要素、步骤或成分，从而使权利要求不包括除了所列的那些之外的材料(除了通常与之相关的杂质)。当短语“由
……
组成”出现在权利要求正文的一个条款中，而不是紧跟在前序之后时，它仅限制在该条款中阐述的要素；其他要素并不从整个权利要求中排除。
[0140]
过渡短语“基本上由
……
组成”将权利要求的范围限制为指定的材料或步骤，以及不实质影响所要求保护的发明的一个或多个基本和新颖特性的那些材料或步骤。“基本上由权利要求组成”占据以“由
……
组成”格式撰写的封闭式权利要求和以“包含”格式撰写的完全开放式权利要求之间的中间地带。如本文所定义的任选添加剂(在适合这样的添加剂的水平下)以及少量的杂质不被术语“基本上由
……
组成”从组合物中排除。
[0141]
当组合物、过程、结构或者组合物、过程或结构的一部分在本文中使用诸如“包含”之类的开放式术语来描述时，除非另有说明，否则该描述还包括“基本上由”或“由”所述组合物、过程或结构的要素或者所述组合物、过程或结构的一部分的要素组成的实施方案。
[0142]
冠词“一个”和“一种”可以与本文所述的组合物、过程或结构的各种要素和组分结合使用。这仅仅是为了方便并给出组合物、过程或结构的一般意义。这样的描述包括所述要素或组分中的“一个或至少一个”。此外，如本文所使用的，单数冠词还包括对多个要素或组分的描述，除非从特定上下文中明显看出排除了复数。
[0143]
术语“约”是指量、大小、配方、参数以及其他数量和特性不是并且不需要是精确的，而根据需要可以是近似的和/或更大或更小的，从而反映公差、转换因子、四舍五入、测量误差等，以及本领域技术人员已知的其他因素。通常，量、大小、配方、参数或者其他数量或特性是“约”或“大约”，无论是否明确说明是这样的。
[0144]
如本文所使用的，术语“或”是包含性的；即，短语“a或b”表示“a、b或者a和b”。更具体地，条件“a或b”由以下中的任一个满足：a为真(或存在)且b为假(或不存在)；a为假(或不存在)且b为真(或存在)；或者a和b都为真(或存在)。例如，排他性的“或”在本文中由诸如“a或b”和“a或b中的一个”之类的术语指定。
[0145]
此外，除非另有明确说明，否则本文所阐述的范围包括它们的端点。此外，当量、浓度或者其他值或参数作为范围、一个或多个优选范围或优选上限值和优选下限值的列表给出时，这应理解为具体公开了由任何范围上限或优选值和任何范围下限或优选值中的任意对形成的所有范围，无论是否单独公开了这样的对。本发明的范围不限于在定义范围时所列举的特定值。
[0146]
当材料、方法或机械装置在本文中用术语“本领域技术人员已知的”、“常规的”或者同义词或短语来描述时，该术语表示在提交本技术时是常规的材料、方法和机械装置由本说明书所涵盖。还涵盖目前不是常规的但在本领域中已被认为适用于类似目的的材料、方法和机械装置。
[0147]
除非另有说明，否则所有的百分比、份数、比率和类似量均按重量定义。
[0148]
本文中包括的所有专利、专利申请和参考文献均通过引用以其整体具体并入。
[0149]
当然，应该理解的是，上述内容仅涉及本公开内容的优选实施方案，并且在不背离如本公开内容中阐述的本公开内容的精神和范围的情况下可以在其中进行许多修改或改变。
[0150]
本公开内容通过本文包含的实施例进一步举例说明，这些实施例不应以任何方式解释为对其范围施加限制。相反，应当清楚地理解的是，在不背离本公开内容的精神和/或所附权利要求的范围的情况下，在阅读本文的描述之后，可以向本领域技术人员对它们自己采取其各种其他实施方案、修改及等同替换。
[0151]
实施例
[0152]
实施例1苯并三唑缀合物1的合成
[0153]
将n-[[3-(苯并三唑-2-基)-2-羟基-5-(2,4,4-三甲基戊-2-基)苯基]甲基]-2-甲基丙-2-烯酰胺(cas 107479-06-1)添加到氯仿中。将1,6-己二胺以2.5:1苯并三唑:二胺的摩尔比添加到氯仿中。将混合物加热至约40℃，持续约4h。将所得的反应混合物使用旋转蒸发仪浓缩。将缀合物通过硅胶柱色谱纯化。如图1中所示，n-[[3-(苯并三唑-2-基)-2-羟基-5-(2,4,4-三甲基戊-2-基)苯基]甲基]-2-甲基丙-2-烯酰胺(在左侧示出并且为u)与1,6-己二胺(c)的z反应以形成缀合物c-(x-u)n，其中n＝2。这个反应对于图1中所示的其他化合物是示例性的，其中存在在制备uv-吸收缀合化合物中使用的两个以上z部分。
[0154]
实施例2苯并三唑酰肼的合成
[0155]
将3-[3-(2h-苯并三唑-2-基)-5-叔丁基-4-羟基苯基]丙酸(cas84268-36-0)溶解在合适的有机溶剂(例如二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基乙基酮)中。将二环碳二亚胺(dicyclocarbodiimide)(dcc)以约1:1摩尔比添加到溶液中并将溶液搅拌5分钟。将过量摩尔比的己二酸二酰肼添加到搅拌溶液中。使反应混合物反应4h。将沉淀物通过过滤除去。然后将溶液用酸化水萃取至少4次以萃取剩余的己二酸二酰肼。将所得的苯并三唑酰肼从合适的有机溶剂中重结晶。如图15中所显示的，3-[3-(2h-苯并三唑-2-基)-5-叔丁基-4-羟基苯基]丙酸与二酰肼的反应形成缀合物u-co-nnh2。
[0156]
实施例3苯并三唑-ha缀合物的合成
[0157]
将透明质酸钠(50kda)添加到dmso中。将来自实施例2的苯并三唑酰肼以酰肼与透明质酸的二糖单元的0.1:1摩尔比添加到dmso混合物中。以与酰肼的约1:1摩尔比添加二环碳二亚胺(dcc)。使反应混合物搅拌过夜。将任何形成的沉淀物过滤并且将所得的混合物相对于水进行透析以除去dmso。在透析后，将透析袋的内容物添加到过量的冷乙醇中。将沉淀的材料过滤。将沉淀物与甲基乙基酮一起捣碎。将苯并三唑-ha缀合物在真空下干燥。如图17中所显示的，苯并三唑酰肼(显示为u-co-nhnh2)与透明质酸(c)的羧酸基团反应而形成缀合物c-(x-u)n，其中x是-co-nhnh-co-基团并且n》1。这个反应对于图17中所示的其他化合物是示例性的，其中在制备uv-吸收缀合物化合物中使用具有多个羧酸基团的其他缀合化合物。
[0158]
实施例4苯并三唑-纤维素缀合物1的合成
[0159]
将1g乙酸邻苯二甲酸纤维素溶解在50ml乙酸乙酯:乙醇(1:1)中。将二环碳二亚胺(dcc)以与邻苯二甲酸酯基团的0.9:1摩尔比添加到溶液中。将溶液搅拌5分钟，之后将来自实施例2的苯并三唑酰肼以邻苯二甲酸酯基团的0.8:1摩尔比添加到溶液中。使反应混合物搅拌过夜。将任何形成的沉淀物从溶液中过滤。将所得的反应混合物使用旋转蒸发仪浓缩。溶液倒入到过量的冷水中以将产物沉淀出来。将沉淀物过滤并用乙醇洗涤。将产物在真空下干燥。如图17中所显示的，苯并三唑酰肼(显示为u-co-nhnh2)与乙酸邻苯二甲酸纤维素(c)的羧酸基团反应而形成缀合物c-(x-u)n，其中x是-co-nhnh-co-基团且n》1。这个反应对
苯并三唑-2-基)-5-叔丁基-4-羟基苯基]丙酸与peg-二胺(c)的胺基团反应而形成缀合物c-(x-u)n，其中n＝2且6x是酰胺。这个反应对于图8中所示的其他化合物是示例性的，其中在制备uv-吸收缀合物化合物中使用具有至少一个胺基团的其他缀合化合物。
[0170]
实施例9苯并三唑-环糊精缀合物1的合成
[0171]
将1g 3-[3-(2h-苯并三唑-2-基)-5-叔丁基-4-羟基苯基]丙酸(cas84268-36-0)添加到dmso中。以1:1摩尔比将二环碳二亚胺(dcc)添加到dmso中。将溶液搅拌5分钟，之后以羧酸基团与peg胺基团的1.2:1摩尔比将6-单氨基-6-单脱氧-β-环糊精盐酸盐添加到dmso中。使反应混合物搅拌过夜。将任何形成的沉淀物从溶液中过滤。将所得的反应混合物使用旋转蒸发仪浓缩。将缀合物通过硅胶柱色谱纯化。如图9中所显示的，3-[3-(2h-苯并三唑-2-基)-5-叔丁基-4-羟基苯基]丙酸与氨基-环糊精(c)的胺基团反应而形成缀合物c-(x-u)n，其中n＝1且x是酰胺。这个反应对于图9中所示的其他化合物是示例性的，其中在制备uv-吸收缀合物化合物中使用具有至少一个胺基团的其他缀合化合物。
[0172]
实施例10二苯甲酮4-己烷缀合物的合成
[0173]
将1g二苯甲酮-4(cas 4065-45-6)添加到50ml无水二甲基甲酰胺(dmf)中。将亚硫酰二氯添加到反应混合物中以使得亚硫酰二氯:磺酸基团的摩尔比为0.95:1。将混合物搅拌4h，之后添加过量的(1.2:1胺基团与磺酸基团)的1,6-己二胺。将反应加热至50℃并进行过夜。将反应混合物倒入到过量的水中。将沉淀物过滤，用水洗涤，然后在真空下干燥。如图12中所显示的，二苯甲酮-4与己二胺(c)的胺基团(z)反应而形成缀合物c-(x-u)n，其中n＝2且x是磺酰胺或u-x-c-x-u。这个反应对于图12中所示的其他化合物是示例性的，其中在制备uv-吸收缀合物化合物中使用具有至少一个胺基团的其他缀合化合物。
[0174]
实施例11uv吸收聚合物的合成
[0175]
将1g n-[[3-(苯并三唑-2-基)-2-羟基-5-(2,4,4-三甲基戊-2-基)苯基]甲基]-2-甲基丙-2-烯酰胺和2g甲基丙烯酸2-羟基乙酯添加到50ml二甲亚砜中。向混合物中添加300mg aibn。将混合物用氮气鼓泡15min。将混合物加热至60℃持续约18h。将混合物添加到水中以沉淀所形成的聚合物。将聚合物在真空下干燥。如图10中所显示的，n-[[3-(苯并三唑-2-基)-2-羟基-5-(2,4,4-三甲基戊-2-基)苯基]甲基]-2-甲基丙-2-烯酰胺与甲基丙烯酸2-羟基乙酯(a)聚合而形成如下所示的聚合物
[0176][0177]
其中d-x-y是n-[[3-(苯并三唑-2-基)-2-羟基-5-(2,4,4-三甲基戊-2-基)苯基]甲基]-2-甲基丙-2-烯酰胺的反应残基，n》1，m》1且z＝0。这个反应对于图10中所示的其他化合物是示例性的，其中在制备uv-吸收缀合物化合物中使用其他单体。
[0178]
实施例12uv吸收缀合物粒子
[0179]
将1g透明质酸溶解在10ml 0.25m naoh中。在溶解后，添加0.06g 1,4-丁二醇二甘油醚(bdde)。将混合物加热至50℃持续3h。将所形成的凝胶添加到500ml水中并添加0.2m hcl以中和溶液。将上清水滗析并将洗涤步骤再重复两次。然后将凝胶添加到60ml注射器中。迫使凝胶通过容纳在过滤器支架中的100目筛网。然后迫使凝胶通过容纳在过滤器支架
中的400目筛网。然后将凝胶在真空下干燥。将经干燥的凝胶粒子添加到50ml dmso中。将0.1g苯并三唑酰肼化合物(实施例2)添加到反应混合物中。将edc(0.9:1edc与酰肼摩尔比)添加到反应混合物中。使混合物反应过夜。将混合物倒入到过量的水中。将凝胶粒子过滤并在真空下干燥。将经干燥的粒子用乙酸乙酯洗涤，然后在真空下干燥。
[0180]
实施例13防晒剂1
[0181]
使用下表1中所示的成分来制备三种不同的防晒制剂。
[0182]
表1
[0183][0184][0185]
将水添加到容器中并加热到约75至80℃。添加剩余的a相成分并用分散混合器混合直至溶解。一起添加b相成分并在混合下加热到约75至80℃。在用匀化器混合的同时将a相混合物添加到b相中。在温和搅拌下，使用水浴将所得的乳液冷却至室温。使用如实施例1、3-5和7-12中制备的uv吸收缀合物来分别制备制剂。
[0186]
实施例14防晒剂2
[0187]
表2
[0188][0189]
将甘油和黄原胶一起添加并且用分散混合器混合。然后在分散混合下向混合物中添加水。将混合物加热到约70至75℃。将b相成分一起添加并在混合下加热到约70至75℃。在用匀化器混合的同时将b相添加到a相中。在温和搅拌下，使用水浴将所得的乳液冷却至约40℃。向乳液中添加c相并将混合物匀化2-5分钟。然后在温和搅拌的同时将制剂冷却至室温。
[0190]
实施例15防晒剂3
[0191]
表3
[0192][0193]
将pa-3、黄原胶和氯苯甘醚一起添加。然后添加水并在高剪切混合下，将混合物加热到约80-85℃。在单独的烧杯中，将b相的成分一起添加并将混合物加热到约80-85℃。然后在高剪切搅拌下将b部分添加到a部分中。将混合物搅拌约3
–
5分钟。在中等搅拌下使所得的混合物冷却。一旦温度低于40℃就添加美立肽(melitane)。使混合物冷却至室温，并且如果需要，将ph调节至ph 5.0至5.5。使用如实施例1、3-5和7-12中制备的uv吸收缀合物来分别制备制剂。
[0194]
实施例16
[0195]
将1g十二烷基硫酸钠添加到100g去离子水中。向溶液中添加200mg过硫酸钾。将溶液以约250-280rpm搅拌。将溶液加热到约40℃并搅拌直至过硫酸钾已溶解。将溶液用氮气流脱气。将4.92g 2-[2-羟基-5-[2-(甲基丙烯酰氧基)乙基]苯基]-2h-苯并三唑和5.18g甲基丙烯酸己酯添加到8.55g甲苯中。将悬浮液涡旋并倒入水溶液中。在氮气流下，将溶液加热到约70℃。将溶液搅拌约3小时。将溶液冷却至室温并过滤。样品在真空下干燥。nmr如图18中示出。该材料在二氯甲烷中的uv光谱在图19中示出。
[0196]
实施例17酰氯衍生物的合成
[0197]
将反应用玻璃器皿在烘箱中干燥过夜。将25.1g 3-[3-(苯并三唑-2-基)-5-叔丁基-4-羟基苯基]丙酸(cas 84268-36-0)添加到圆底烧瓶中。使用套管和氮气将249ml无水甲苯添加到烧瓶中。将1.5ml无水dmf添加到反应混合物中。将反应混合物以约400rpm搅拌。使用注射器和18g针头将8.33ml亚硫酰二氯添加到反应混合物中。
[0198]
将反应混合物加热到80℃持续4小时。将反应混合物冷却至室温并在真空下除去
甲苯。向剩余物中添加大约126ml己烷。将剩余物留置过夜并将上清滗掉。将沉淀的材料与约60ml己烷一起捣碎。将这重复五次。将样品在真空下干燥。
[0199]
实施例18壳聚糖-苯并三唑衍生物
[0200]
将4g壳聚糖寡糖(tci)在真空下在50℃干燥。向壳聚糖中添加102g无水dmf。将约2.2ml三乙胺添加到反应混合物中。将混合物以约400rpm搅拌。将4g来自实施例2的磺酰氯添加到反应混合物中。将温度升高至80℃并将混合物以200rpm搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温。
[0201]
将约200ml水(ph 8.3)添加到反应混合物中。将溶液搅拌直至形成沉淀物。将沉淀物离心并将上清滗掉。将此过程重复4次。向沉淀物中添加水/甲醇(60/40v/v)以洗涤沉淀物。在离心之后，将上清滗掉。此过程用甲醇重复。将沉淀物在真空下干燥。nmr在图20中示出。该材料在二氯甲烷中的uv光谱在图21中示出。