月经周期诱发的症状治疗的制作方法

月经周期诱发的症状治疗
1.相关申请案
2.本技术主张于2019年8月26日提交的美国临时专利申请案第62/891,438号的优先权，其内容通过引用整体并入本文。
3.上述申请的内容均以引用的方式并入本文，就如同在此完整阐述一样。
4.技术领域及

背景技术：

5.月经症状，包括大量月经出血、经痛和严重的经期情绪障碍(经前期综合症(premenstrual syndrome,pms)、经前期烦躁症(premenstrual dysphoria disorder,pmdd)是常见的妇科疾病。除了常见身体症状外，常见的月经周期诱发的行为/情绪变化包括抑郁、暴怒、易怒、哭泣/咬牙、焦虑、困惑、社交退缩、注意力降低、失眠、疲劳、性欲变化(美国大学妇产科faq-pms,2015)。当被问及时，22.5％到35％的女性认为她们的月经出血量很大，34-94％的女性在月经期间会感到疼痛。月经症状对生活质量有显著影响。此外，它们占大量医疗保健用途。严重月经出血患者的年费用估计每名患者超过2000美元，主要是由于缺勤和生产力损失。根据有关病假的国家规定，不同国家/地区的缺勤费用可能有所不同。在年轻女性中，月经症状可能会导致缺课或表现不佳。因经痛不上学的少女比例为7.7％至57.8％，而21.5％的人错过了社交活动。
6.尽管集体和个人对女性的生活产生了巨大影响，但多项研究表明，大多数患有经痛的女性并不寻求帮助，这凸显了月经问题对公共卫生的影响，包括生活质量下降以及医疗和社会成本高昂。尽管对一般非选定人群中月经症状的患病率知之甚少，但最近的一项研究(schoep等人，2019am j obs gyn220:569)报告了经痛(85％)、行为和情绪问题(77％)和40,000多名受访女性的严重身体不适(50％)。近40％的受访者报告表示其月经期间的整体活动受损。
7.经期症状的典型治疗选择范围很广，包括饮食、生活方式的改变，从轻度中度症状到医疗和更严重形式的非常规解决方案。美国妇产科学院建议运动和饮食改变(例如复合碳水化合物和富含钙的食物)、补钙和改善睡眠以缓解轻度至中度的经期症状。针对严重症状的药理学解决方案(激素避孕药、利尿剂、非甾体抗炎药nsaids)主要针对身体方面，而抗抑郁药、多巴胺激动剂、抗焦虑药和其他精神活性药物则针对行为/情绪症状。然而，目前用于治疗月经周期诱发的症状的药理活性剂并不理想，价格昂贵且副作用显著。有时建议使用5-羟色胺再摄取抑制剂(如氟西汀和舍曲林(两者均获fda批准用于pmdd)、抗炎药、抗焦虑药、激素、多巴胺激动剂和利尿剂等药物来治疗pms，但成本、疗效和副作用这些治疗的效果是重要的问题。(大多数抗抑郁药有相当严重的副作用，如心跳、幻觉、失去协调、严重的头晕、严重的恶心/呕吐/腹泻、肌肉抽搐等)。
8.其他针对月经周期诱发的症状的建议疗法包括，特别是，α-生育酚-ω-3多不饱和脂肪酸组合(alpha-tocopherol-omega-3polyunsaturated fatty acid)、神经生长因子、2c 5-ht受体激动剂、钙和维生素d补充剂、gaba-a受体激动剂、吡哆醇(pyridoxine)、吲哚洛尔(pindolol)、镁、催产素释放剂、磷脂酰-l丝氨酸(phosphatidyl-l serine)和镁组合(参见美国专利申请公开号2014/0356424；2016/0058428；2013/0171269；2008/0262071；
2008/0160083；2007/02520307；2007/8；2007/0098819；2006/0241172；2006/0241176；2004/0127409；2004/0048919；2019/0099399；2016/0367614)。
9.精神兴奋剂和3-mmc：
10.某些精神活性药物已被建议用于缓解与行为和情绪相关的月经周期诱发的症状和障碍。传统的精神兴奋剂，如安非他命、古柯碱或亚甲二氧基甲基苯丙胺(methylenedioxymethamphetamine，mdma)，均主要针对单胺能系统，导致血清素(monoaminergic systems,5-ht)、多巴胺(da)和/或去甲肾上腺素(noradrenaline,na)的细胞外水平升高。使用mdma和环丝氨酸(cycloserine)以及其他精神活性化合物的经验表明它们对情绪和行为障碍有益，但也揭示了它们在治疗用途方面的缺点。一般来说，安非他命与安非他命精神病、抑郁症和认知障碍的风险有关。特别是，5-羟色胺能药物(serotonin)(serotonergic drugs)，如mdma，通过刺激过量释放5-羟色胺(因此也可能触发大脑中5-羟色胺受体的下调)，可以在使用后产生反弹性5-羟色胺消耗并降低对神经递质的敏感性，使用者会感到抑郁并且通常持续数天或更长时间(有关评论，请参见danforth等人，prog neuro-psych和biol psych，2016，64：237-249，或amoroso等人，j.psychopharm 2016，30：595-600)。
11.本发明涉及3-甲基甲卡西酮(3-methyl methcathinone,3-mmc)用于月经周期诱发症状的用途。卡西酮是取代的苯丙胺，其特征和中心环周围侧残基的位置不同。所有2-、3-和4-甲基甲卡西酮(2-,3-and4-methyl-methcathinone,2-、3-和4-mmc)都是精神活性药物，可提高警觉性、清醒度、欣快感和食欲抑制。美国专利公开号2011/0207718中提出了4-mmc作为精神兴奋剂的治疗用途；2010/0172916、2016/0000815。pct公开号2019/026019中提出了3-mmc的治疗用途。


技术实现要素：

12.根据本发明的一些实施方式的一个方面，提供一种在一有其需要的个体治疗至少一月经周期诱发的症状的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：确定所述至少一月经周期诱发的症状预计会发生或已经发生的一时间；以及给药一治疗有效剂量的3-甲基甲卡西酮(3-methylmethcathinone(3-mmc))，以治疗所述月经周期诱发的症状。
13.根据本发明的一些实施方式，所述至少一月经周期诱发的症状预计发生或已经发生于月经开始之前1-15天。
14.根据本发明的一些实施方式，所述至少一月经周期诱发的症状预计发生或已经发生于月经开始之前1-7天。
15.根据本发明的一些实施方式，所述至少一月经周期诱发的症状预计发生或已经发生于月经开始之后1-10天。
16.根据本发明的一些实施方式，所述至少一月经周期诱发的症状预计发生或已经发生于月经开始之后1-7天。
17.根据本发明的一些实施方式，所述至少一月经周期诱发的症状预计发生或已经发生于月经开始之前1-7天或之后1-7天。
18.根据本发明的一些实施方式，所述给药发生于所述月经周期诱发的症状发生的所述时间之前。
19.根据本发明的一些实施方式，所述给药发生于所述月经周期诱发的症状发生的所述时间之前1-5天。
20.根据本发明的一些实施方式，所述给药发生于所述月经周期诱发的症状发生的所述时间之前1-3天。
21.根据本发明的一些实施方式，所述给药发生于所述月经周期诱发的症状预计会发生或已经发生的所述时间的期间。
22.根据本发明的一些实施方式，所述给药在所述月经周期诱发的症状得到缓解后停止。
23.根据本发明的一些实施方式，所述给药在月经开始之后1-7天停止。
24.根据本发明的一些实施方式，所述给药在月经开始之后2-5天停止。
25.根据本发明的一些实施方式，所述给药在月经结束之后1-7天停止。
26.根据本发明的一些实施方式，所述给药在月经结束之后2-5天停止。
27.根据本发明的一些实施方式，所述至少一月经周期诱发的症状为一月经周期诱发的状况的症状，为选自于由经期障碍、经前期综合症(premenstrual syndrome(pms))以及经前期烦躁症(premenstrual dysphoric disorder(pmdd))所组成的群组。
28.根据本发明的一些实施方式，所述至少一月经周期诱发的症状为一身心症状。
29.根据本发明的一些实施方式，所述至少一月经周期诱发的症状为一情绪及/或行为症状。
30.根据本发明的一些实施方式，所述至少一月经周期诱发的症状为选自于由嗜睡、进食障碍、健忘、睡眠障碍、食欲改变、注意力不集中、兴趣降低、社交退缩、易怒、情绪波动、焦虑、紧张、抑郁以及缺乏控制感所组成的群组。
31.根据本发明的一些实施方式，所述至少一月经周期诱发的症状包括至少二种或更多种症状。
32.根据本发明的一些实施方式，所述3-甲基甲卡西酮以每次介于5毫克至100毫克之间的一剂量给药。
33.根据本发明的一些实施方式，所述3-甲基甲卡西酮以每次介于10毫克至65毫克之间的一剂量给药。
34.根据本发明的一些实施方式，所述3-甲基甲卡西酮以每次12.5、25、35、40或50毫克的一剂量给药。
35.根据本发明的一些实施方式，所述3-甲基甲卡西酮以每次25毫克的一剂量给药。
36.根据本发明的一些实施方式的另一个方面，提出一种套组，具有于一个体中治疗至少一月经周期诱发的症状的用途，其特征在于，包括：至少一单位剂量，所述单位剂量包括一治疗有效剂量的3-甲基甲卡西酮，以及先前的所述3-甲基甲卡西酮的给药说明书，在预期发生或已经发生所述月经周期诱发的症状之间或之后，以及包装材料。
37.根据本发明的一些实施方式，所述套组更包括一装置，用于确定所述至少一月经周期诱发的症状于所述个体中预期发生或已经发生的时间。
38.根据本发明的一些实施方式，所述套组更包括一数位计算机介面，用于纪录所述至少一月经周期诱发的症状的时序及特征。
39.根据本发明的一些实施方式，所述介面为行动电话应用程序，且所述套组更包括
一条码，用于下载或激活所述应用程序。
40.根据本发明的一些实施方式，所述单位剂量包括介于5毫克至100毫克之间的3-甲基甲卡西酮。
41.根据本发明的一些实施方式，所述单位剂量包括介于10毫克至60毫克之间的3-甲基甲卡西酮。
42.根据本发明的一些实施方式，所述单位剂量包括12.5毫克的3-甲基甲卡西酮。
43.根据本发明的一些实施方式，所述单位剂量包括25毫克的3-甲基甲卡西酮。
44.根据本发明的一些实施方式，所述单位剂量包括50毫克的3-甲基甲卡西酮。
45.根据本发明的一些实施方式，所述套组更包括12.5毫克3-甲基甲卡西酮的至少一单位剂量以及25毫克3-甲基甲卡西酮的至少一单位剂量。
46.根据本发明的一些实施方式，所述套组更包括25毫克3-甲基甲卡西酮的至少一单位剂量以及50毫克3-甲基甲卡西酮的至少一单位剂量。
附图说明
47.本发明仅通过示例的方式，同时参考附图描述了本发明的一些实施方式。详细具体参考附图，需强调所示的细节是示例性的，并且出于对本发明实施方式的说明性讨论的目的。在这点上，对本领域技术人员而言，结合附图进行的描述使如何实施本发明的实施方式变得显而易见。
48.附图中：
49.图1为柱状图，显示了在研究对像中最常被引用为使用3-mmc的动机的常见月经周期诱发的症状；
50.图2是一个柱状图，显示了研究对像中最常报告的3-mmc益处；
51.图3是一个柱状图，显示了研究对像中最常报告的3-mmc的不良影响。
具体实施方式
52.本发明涉及用3-甲基甲卡西酮(3-mmc)治疗月经周期诱发的症状和病症的方法。本发明还涉及用于治疗月经周期诱发的症状和病症的包含3-mmc的套组。
53.月经周期诱发的疾病的体征和症状是身体和心理或行为，呈现出与月经周期的时间关系，并在每个新周期中重复出现特征。通常与经前期综合症(pms)相关的身体症状包括经痛、痤疮、腹胀、乳房胀痛、头晕、疲劳、头痛、潮热、恶心、腹泻、便秘、心悸、手脚肿胀和抽筋。情感和认知症状包括情绪波动、暴怒、暴力倾向、焦虑、紧张、紧张、难以集中注意力、抑郁、容易哭泣、抑郁、对食物的渴望、健忘、易怒、食欲增加、情绪波动和情绪敏感度增加。
54.经前期烦躁症(pmdd)是更严重的pms形式。pms和pmdd的行为和情绪相关症状可能与身体症状一样使人衰弱，导致失去工作时间、开销以及家庭和社会生活的中断。
55.一些甲基甲卡西酮，特别是2-和4-mmc，是强效的精神兴奋剂，但由于其显著的焦虑、压力和其他不良的精神作用特征，被认为不适合用于缓解月经周期诱发的症状。
56.令人惊讶的是，本发明人已经表明，当在月经周期诱发的症状(例如，pms、pmdd)的预期、发作时间或甚至在其发作之后提供时，即使是相对低剂量和有限的3-mmc给药方案亦可有效缓解最常提到的症状，甚至为患有与行为和情绪相关的月经周期诱发的症状的患者
提供生活质量的持久改善，特别是对于以前对常规疗法无效且不良副作用风险最小的女性。尤其是，发明人已经表明3-mmc可以有效降低一些生理周期诱发的症状的严重性。
57.在详细解释本发明的至少一个实施方式之前，应当理解，本发明的应用不一定限于以下描述中阐述的细节。本发明能够具有其他实施方式或能够以各种方式实践或执行。
58.如前所述，对于患者、他们的家人和整个社会来说，工作或学校缺勤占月经周期诱发症状的个人和社会/经济成本的很大一部分。事实上，本发明人发现，在样本群体的女性中，情绪困扰、易怒、心烦意乱和疲劳或疲惫是服用3-mm治疗月经周期诱发症状的最常见指征。据报导，对于这些女性来说，3-mmc增强了她们的整体幸福感，增加精神水平，带来了平静和放松，并提高注意力。
59.令人惊讶的是，发明人观察到3-mmc可以对女性产生累积的正向作用：在相对较短的时期(约24小时)内2次或更多次给药后，据报导3-mmc的正向作用持续存在，明显增强后续给药的影响。
60.因此，根据一些实施方式，本发明提供了一种在有其需要的受试者中治疗至少一月经周期诱发的症状的方法，所述方法包括确定所述至少一月经周期诱发的症状的预计会发生或已经发生的时间，以及给药治疗有效剂量的3-甲基甲卡西酮(3-mmc)，以治疗所述月经周期诱发的症状。
61.如本文所用，术语“治疗”是指抑制、预防或阻止症状的发展和/或使症状减轻、缓解或消退。本领域技术人员将理解可以使用各种方法和测定来评估症状的发展，并且类似地，可以使用各种方法和测定来评估症状的减轻、缓解或消退。如本文所用，术语“改善”、“缓解”或“减轻”症状是指受试者症状的改善；症状的改善、缓解或缓解(例如疲劳、情绪困扰)是对症状负面方面的反作用。改善、缓解或缓解包括但不要求完全恢复或完全预防月经周期诱发的症状。在本发明的上下文中，改善、缓解或减轻为至少约10％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少月经周期诱发症状的报告或测量水平降低约90％，至少约95％。
62.如本文所用，术语“月经周期诱发的症状”是指女性经历的与月经周期的某些部分相关的周期性(重复)出现的症状。在特定实施方式中，症状与月经周期的某些部分相关联，并随着过渡到周期的另一部分而缓解。在一些实施方式中，月经周期诱发的症状包括但不限于经期行为和情绪障碍的症状，例如经前期综合征(pms)和经前期烦躁症(pmdd)，以及经期身体症状，例如经痛和腹胀。
63.如本文所用，pms是指“影响女性健康、人际关系和/或职业能力的难受的身体、情绪和行为症状的周期性复发”。经前期烦躁症(pmdd)是pms的严重致残扩展。pms和pmdd症状模式可以从症状的低严重性的症状或症状频率的增加以及经前期的严重程度，至月经开始后突然没有症状。症状的严重程度、数量和持续时间会影响pms和pmdd的强度。
64.pms和pmdd都涉及情绪和行为症状。在一些实施方式中，月经周期诱发的情绪和/或行为症状包括但不限于嗜睡、进食障碍、健忘、睡眠障碍、食欲改变、注意力不集中、兴趣降低、社交退缩、易怒、情绪波动、焦虑、紧张、抑郁和缺乏控制感。
65.pms和pmdd都可能包括情绪波动、易怒或愤怒的周期性复发、抑郁情绪焦虑和紧张、对日常活动的兴趣降低、注意力不集中、嗜睡、食欲改变、睡眠模式中断和感到不知所
措。
66.在一些实施方式中，月经周期诱发的症状是pmdd的症状。在一些实施方式中，通过在月经开始前的最后一周出现以下11种症状中的至少5种(包括列出的前4种中的至少1种)来诊断pmdd，在月经开始后的几天内开始改善月经，并在月经后一周变得最少或不存在：
67.症状：
68.1.明显的不稳定(例如，情绪波动)
69.2.明显易怒或愤怒
70.3.情绪明显低落
71.4.明显的焦虑和紧张
72.5.对日常活动的兴趣降低
73.6.注意力不集中
74.7.嗜睡和明显缺乏能量
75.8.食欲显著变化(例如，暴饮暴食或特定的食物渴望)
76.9.嗜睡或失眠
77.10.感到不知所措或失控
78.11.身体症状(例如，乳房胀痛或肿胀、关节或肌肉疼痛、“腹胀”感和体重增加)
79.在一些实施方式中，pmdd是根据诊断和统计手册(dsm-v)的标准定义的。根据dsm-v，对pmdd的诊断施加了额外的标准：pmdd的诊断需要存在至少五种以下症状，其中一种症状为1-4号(明显的不稳定、易怒、情绪低落、焦虑)和紧张)。这些症状应在月经前一周出现，并在月经开始后缓解。为了满足诊断标准，应针对两个连续的排卵周期前瞻性地绘制症状图表，以确认症状的时间性和周期性。症状还应该严重到足以影响正常的工作、学校或社交活动或与他人的关系。
80.值得注意的是，更年期是雌性哺乳动物由于卵巢产生的雌激素减少和最终停止而导致的月经停止，以及停经前和准停经期，即雌性哺乳动物开始出现更年期症状和体征的生命周期。出现和增加，通常伴有身体和行为/情绪症状，类似于月经周期诱发的症状的特征(例如情绪波动、体重增加、性欲减退、睡眠障碍、疲劳、头痛)。停经前和准停经期还经常伴随着pms、pmdd、月经烦躁和经痛严重程度的加剧。另一种常见的停经前、准停经期和停经期症状是偏头痛。目前针对更年期和停经前和准停经期症状的可用疗法也与通常针对月经周期诱发的症状(例如激素疗法、抗抑郁药、非甾体抗炎药、止痛药、针灸、草药补充剂)的处方相似。因此，还设想应用本发明的方法、组合物和套组来治疗患有停经前和准停经期的身体和行为/情绪症状的妇女以及停经本身。
81.因此，在一些实施方式中，受试者是患有pms、pmdd、经期障碍或另一种月经周期相关病症的雌性哺乳动物。在特定实施方式中，受试者是女性。
82.如本文所用，术语“月经周期”是指卵巢和子宫内膜(子宫内膜)变化的每月周期。月经周期的四个阶段是月经、卵泡期、排卵期和黄体期。
83.月经是消除身体增厚的子宫内膜。月经的平均长度在三天到一周之间。在一些实施方式中，月经可以少于三天或多于一周，最多两周或更长。
84.卵泡期从月经开始到排卵结束，其特征是释放刺激卵泡产生的激素和子宫内膜增厚。排卵是卵泡破裂并在促黄体激素(lh)的刺激下从卵巢表面释放成熟卵子。排卵通常发
生在周期中期、或28天月经周期的第14天，尽管这可能因人而异。释放的卵子被运送到子宫，为受精做准备。
85.黄体期：排卵期间，卵子从卵泡中释放出来，但破裂的卵泡转化为分泌黄体酮和雌激素的腺体结构(黄体)，以维持子宫内膜，以期受精和着床。除非发生受精，否则周期以黄体枯萎结束，通常在28天周期的第22天左右。黄体酮的下降会导致部分子宫内膜脱落，这就是月经。如本文所用，月经周期的开始，称为月经周期的“第1天”，是月经开始的那一天。
86.尽管个体之间存在差异，但人类女性的典型月经周期为28天。在其他实施方式中，周期是15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天、31天、32天、33天、34天、35天、36天、37天、38天或最多40天。在一些实施方式中，受试者的月经周期是不规则的，一些月份为约28天，其他月份从月经开始到月经开始少于28天，和/或在其他月份从开始起大于28天月经来潮。在一些实施方式中，受试者的月经周期在24至38天之间。
87.根据本发明的一些方面，月经周期诱发的症状可以出现在月经周期的四个阶段中的任何一个阶段。在特定实施方式中，月经周期诱发的症状发生在黄体期和/或月经开始时和月经开始后的几天(1-3、1-5、1-7天)。
88.在一些实施方式中，所述至少一月经周期诱发的症状预计会发生，或已经发生在月经开始之前。在一些实施方式中，预期月经周期诱发的症状发生在月经开始前1-15天、1-7天、1-10天。在其他实施方式中，月经周期诱发的症状预计会发生或已经发生1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15天在月经来潮之前。在特定实施方式中，预期月经周期诱发的症状会在月经开始前3-7天出现或已经出现。
89.在一些实施方式中，所述至少一月经周期诱发的症状预计会发生，或已经发生在月经开始之后。在一些实施方式中，预期月经周期诱发的症状在月经开始后1-7天、1-10天之间发生。在其他实施方式中，月经周期诱发的症状预计会发生或已经发生1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15天月经来潮后。在具体实施方式中，预期月经周期诱发的症状会在月经开始后2、3、4、5或6天发生或已经发生。
90.在一些实施方式中，症状预计会在月经开始之前的1-7天和之后的1-7天(第-7天至 7天)之间发生或已经发生。在特定实施方式中，预期月经周期诱发的症状会发生或已经发生在月经周期的第-5天至第 5天之间、月经周期的第-4天至第 5天之间、第-3天至第 5天之间。月经周期的第 4天，月经周期的第-2天到第 3天之间和月经周期的第-1天到 4天之间。
91.应注意，月经周期诱发症状的重复性质为患有此类月经周期诱发症状的受试者提供了预测这些症状发作，并通过在症状发作之前给药3-mmc以获得缓解。本发明人观察到，在预期月经周期诱发的症状中给药3-mmc可以显著降低许多月经周期诱发的症状的强度和持续时间，并改善女性在围经期的生活质量。因此，在一些实施方式中，3-mmc的给药发生在月经周期诱发的症状预期发生的时间之前。在一些实施方式中，3-mmc的给药发生在预计会出现月经周期诱发的症状前1-5天、1-4天、1-3天、1-2天、5、4、3、2或1天。在其他实施方式中，3-mmc的给药发生在月经周期诱发的症状预计会发生之前48小时、40小时、36小时、32小时、28小时、24小时、18小时、12小时、10小时、9小时、8小时、7小时、6小时、5小时、4.5小时、4小时、3.5小时、3小时、2.5小时、2小时、1.5小时、1小时、45分钟、30分钟或15分钟。
92.本发明人还观察到当症状预计会发生或已经发生时给药3-mmc的显著积极作用。此外，一些受试者报告说，即使在月经周期诱发的症状发作后服用3-mmc也是有效的。
93.因此，在一些实施方式中，3-mmc的给药发生在月经周期诱发的症状开始后1-5天、1-4天、1-3天、1-2天、1、2、3、4或5天。在其他实施方式中，3-mmc的给药发生在月经周期诱发的症状出现之后1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、10小时、12小时、16小时、18小时、24小时、28小时、36小时或40小时。
94.3-mmc可以以单次给药方式给药，或者可以以重复给药方式对受试者给药。本发明人已经观察到重复剂量的3-mmc的累积效应，并且在某些情况下是持续的。在一些实施方式中，以1-12小时、1-2天、1-4天、1-6天的间隔重复给药3-mmc。在其他实施方式中，3-mmc以给药之间1、2、3、4、5、6、7、8、9或10小时的间隔重复给药。
95.在一些实施方式中，3-mmc的给药在月经周期诱导的症状得到缓解时停止。在其他实施方式中，3-mmc的给药在月经开始后1-7、2-5、3-6或4天停止。在具体实施方式中，3-mmc的给药在月经结束后1、2、3、4、5、6或7天或1-7或2-5天之间停止。
96.尽管大多数受试者报告服用3-mmc是为了预期或响应月经周期诱发的情绪和/或行为症状，但一些受试者报告先前经历的与其月经周期相关的身体症状有所缓解。因此，在一些实施方式中，所述至少一月经周期诱发的症状是情绪和/或行为症状。在具体实施方式中，情绪或行为症状系选自于由嗜睡、进食障碍、健忘、睡眠障碍、食欲改变、注意力不集中、兴趣降低、社交退缩、易怒、情绪波动、焦虑、紧张、抑郁和感觉缺乏控制所组成的群组。
97.表i提供了用于诊断、监测和评估受试者的月经周期诱发的症状及其在使用本发明的方法的治疗之前、期间或之后的变化的非限制性列表：
98.表i-监测及结果测量
99.[0100][0101]
在具体实施方式中，受试者在使用本发明的方法治疗月经周期诱发的症状之前、期间或之后的进展，使用贝克抑郁量表、贝克焦虑量表、贝克绝望量表中的至少一种来评估
pmdd:dsm v。
[0102]
在其他实施方式中，至少一月经周期诱发的症状是身体症状。此类身体症状包括但不限于乳房胀痛或肿胀、关节或肌肉疼痛、“腹胀”感、头痛、体重增加和腹部绞痛。
[0103]
大多数受试者报告说，3-mmc可以缓解不止一种月经周期诱发的症状。因此，在一些实施方式中，所述至少一月经周期诱发的症状包括至少两种或更多种症状(参见上文的特征性症状的部分列表)。在一些实施方式中，所述至少一月经周期诱发的症状包括抑郁、嗜睡、易怒、焦虑、社交退缩和情绪波动中的两种或更多种。
[0104]
应当理解，在一些实施方式中，受试者可能患有不止一种月经周期诱发的症状。在多种症状的情况下，根据治疗师和/或受试者确定的优先级，本发明的治疗方法可以针对治疗多种症状中的单一症状，或者，在一些实施方式中，它可以是适用于同时治疗多个单一症状。
[0105]
3-mmc在一定浓度范围内可有效缓解月经周期诱发的症状。
[0106]
在一些实施方式中，给药受试者治疗有效量的3-mmc。在一些实施方式中，3-mmc以每次给药5mg至1000mg范围内的量给药受试者。在一些实施方式中，3-mmc以每次给药约7mg至约950mg、每次给药约7mg至约950mg、每次给药约10mg至约900mg、每次给药约15mg至约850mg、每次给药约20mg至约800mg、每次给药约25mg至约780mg、每次给药约30mg至约750mg、每次给药约35mg至约700mg、每次给药约40mg至约650mg、每次给药约45mg至约600mg、每次给药约50mg至约550mg、每次给药约52mg至约500mg、每次给药约57mg至约480mg、每次给药约60mg至约450mg、每次给药约63mg至约430mg、每次给药约70mg至约400mg、每次给药约75mg至约370mg、每次给药约77mg至约350mg、每次给药约80mg至约330mg、约每次给药85mg至约300mg、每次给药约90mg至约280mg、每次给药约95mg至约250mg、每次给药约100mg至约230mg、每次给药约105mg至约200mg、每次给药约110mg至约190mg、每次给药约115mg至约175mg、每次给药约120mg至约165mg、每次给药约125mg至约160mg或每次给药约130mg至约155mg。在一些实施方式中，3-mmc以每次，20mg至500mg、22mg至490mg、27mg至470mg、30mg至450mg、33mg至435mg、40mg至410mg、47mg至390mg、50mg至375mg、55mg至360mg、57mg至350mg、60mg至320mg、63mg至300mg、67mg至290mg、70mg至270mg、75mg至260mg、77mg至250mg、80mg至240mg、85mg至220mg、90mg至210mg或100mg至200mg的剂量给药。应当理解，所给药的每个单独的3-mmc量范围代表一个单独的、分别的实施方式。
[0107]
在一些实施方式中，3-mmc以5、10、12.5、15、17.5、20、22.5、25、27.5、30、32.5、35、37.5、40、42.5、45、47.5、50,52.5,55,57.5,60,62.5,65,67.5,70,73,75,77,80,83,85,87,90,93,95,97,100,103,107,110,113,115,117,120,123,125,127,130,133,137,140,143,145,147,150,153,155,157,160,163,167,170,173,175,177,180,183、185、187、190、193、195、197、200、220、240、250、275、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390或400mg的剂量每次给药。在特定实施方式中，3-mmc以每次给药12.5mg、每次给药25mg、每次给药35mg、每次给药50mg或每次给药60mg的剂量给药。在具体实施方式中，3-mmc以每次给药25mg的剂量给药。
[0108]
在一些实施方式中，以根据质量/体重计算的剂量向受试者给药3-mmc，例如1mg 3-mmc/kg受试者体重。在一些实施方式中，3-mmc以每次给药约0.1至约1mg/kg体重、每次给
药约0.5mg/kg至约7mg/kg体重、约0.75mg/kg至约6.5mg/kg体重、每次给药约1.0mg/kg至约6.0mg/kg体重、每次给药约1.25mg/kg至约5.5mg/kg体重、每次给药约1.5mg/kg至约5mg/kg体重、每次给药约1.75mg/kg至约4.5mg/kg体重、每次给药约2.0mg/kg至约4.25mg/kg体重、每次给药约2.25mg/kg至约4.0mg/kg体重、每次给药约2.5mg/kg至约3.75mg/kg体重、每次给药约2.75mg/kg至约3.5mg/kg体重予受试者。应当理解，给药的每公斤体重3-mmc的每个单独范围代表一个单独的、分别的实施方式。
[0109]
在一些实施方式中，以每次给药0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.75、1.0、1.25、1.5、1.75、2.0、2.25、2.5、2.75、3.0、3.25、3.5、3.75、4.0、4.25、4.5、4.75、5.0或5.5mg/kg体重的剂量予受试者。在具体实施方式中，3-mmc以每次给药0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、1.5、2、2.5或3mg/kg体重的剂量给予受试者。
[0110]
3-mmc可以通过包括但不限于口服给药、静脉内给药、吹入(鼻腔给药)、粘膜给药、直肠给药、透皮给药和吸入(例如干粉或蒸气吸入)的方法给药于受试者。在本发明方法的具体实施方式中，3-mmc通过口服给药给药于受试者。在特定实施方式中，3-mmc以每次给药10mg、每次给药12.5mg、每次给药25mg、每次给药35mg、每次给药50mg、每次给药100mg、每次给药150mg、每次给药200mg、每次给药250mg、每次给药300mg、每次给药350mg或每次给药400mg的剂量予受试者。
[0111]
在一些实施方式中，3-mmc的连续剂量可以每剂使用等量(例如12.5或25或35mg的2个或更多个剂量)给药。在其他实施方式中，3-mmc的量可以在剂量之间逐渐增加(例如，12.5mg的第一剂，然后是25mg，最终达到35或50mg 3-mmc)，或在剂量之间逐渐减少(例如，35或50mg的第一剂)，然后是25mg，最后达到12.5或10mg 3-mmc)。在具体实施方式中，针对月经周期诱发的症状的连续剂量的3-mmc以25mg给药一次或两次，随后给药12.5mg的剂量。
[0112]
对动物模型的安全性和药代动力学研究表明，口服给药后5-10分钟内3-mmc的血清峰值浓度很明显，口服摄入后的血浆半衰期约为0.8小时。本发明人已经观察到，在一些实施方式中，人类受试者对3-mmc效果的感知开始是在口服给药后大约30-90分钟，根据是否向禁食受试者给药3-mmc而变化(更快开始)，或饭后(起效较慢)。在某些情况下，人类受试者对3-mmc效应峰值的感知发生在最初感知3-mmc效应开始后的10到30分钟之间。本发明人进一步观察到，对于一些受试者，在大多数情况下，人类受试者对3-mmc效果的感知持续时间在口服给药后不超过6-8小时。
[0113]
因此，在一些实施方式中，针对月经周期诱导的症状给药3-mmc至少两次。在一些实施方式中，3-mmc针对月经周期诱发的症状给药两次，给药之间的间隔为1-12小时。在其他实施方式中，3-mmc针对月经周期诱发的症状给药两次或三次，给药之间的间隔为2-8小时。在其他实施方式中，3-mmc针对月经周期诱发的症状给药两次或三次，给药之间的间隔为3-6小时。在其他实施方式中，3-mmc针对月经周期诱发的症状给药两次或三次，给药之间的间隔为1-4小时。在其他实施方式中，3-mmc针对月经周期诱发的症状给药两次或三次，给药之间的间隔为1-3小时。在其他实施方式中，3-mmc针对月经周期诱发的症状给药两次或更多次，给药之间的间隔为1-2小时。
[0114]
在一些实施方式中，3-mmc以多剂(例如多于一次)给药，其中每次给药是相同剂量的3-mmc(例如3x25 mg、2x25 mg、2x12.5 mg等)。在其他实施方式中，3-mmc针对月经周期诱导的症状以多剂(例如一次以上)给药，其中每次给药是不同剂量的3-mmc(例如1x12.5 mg，
然后是1x25 mg；1x25 mg然后是1x12.5 mg，然后是第三剂1x12.5 mg；1x12.5 mg，然后是1x50 mg等等)。还设想了初始较高剂量和随后较低剂量的组合，以及初始较低剂量和随后较高剂量的组合，以及在低于和高于初始剂量之间交替的随后剂量。
[0115]
应当理解，本发明的方法可以与其他治疗方式结合。药物治疗是月经周期诱发的症状的常见治疗方法。因此，在一些实施方式中，受试者正在用至少一种选自下组的药物治疗：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(serotonin re-uptake inhibitors,ssri)、单胺氧化酶(mono-amine-oxidase,mao)抑制剂、5-羟色胺-多巴胺拮抗剂(serotonin-dopamine antagonists)、镇痛药、抗高血压药物、抗过敏药、抗焦虑药、抗炎药、口服避孕药、营养补充剂(例如钙、维生素b6、维生素e、镁、l-色氨酸)、圣洁莓(agnus castus)和/或圣洁莓提取物、肌肉松弛剂和局部麻醉剂。在具体实施方式中，本发明的方法还包括向受试者给药至少一种选自上述组的药物。
[0116]
此外，非药理学方法最近变得流行，并且也可以整合到本发明的方法中。因此，在一些实施方式中，本发明的方法进一步包括将受试者暴露于辅助治疗、非药理学方式选自于例如音乐、锻炼、针灸、视觉刺激、音频刺激、热舒适、“车身”(例如按摩、脊椎按摩疗法)所组成的群组中的至少一种。
[0117]
本发明的一些实施方式的3-mmc可以给药于受试者本身，或以药物组合物与合适的载体或赋形剂混合的形式给药于受试者。
[0118]
如本文所用，“药物组合物”是指本文所述的一种或多种活性成分与其他化学成分如生理上合适的载体和赋形剂的制剂。药物组合物的目的是促进将化合物给药于生物体。
[0119]
在本文中，术语“活性成分”是指对生物效应对应的3-mmc。
[0120]
在下文中，可以互换使用的术语“生理学上可接受的载体”和“药学上可接受的载体”是指不会对生物体造成显著刺激并且不会消除所给药化合物的生物活性和性质的载体或稀释剂。这些术语下包括佐剂。
[0121]
本文中的术语“赋形剂”是指添加到药物组合物中以进一步促进活性成分给药的惰性物质。赋形剂的实例但不限于包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和淀粉类型、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
[0122]
可在“雷明顿制药科学”，麦克出版公司，宾夕凡尼亚州伊斯顿，最新版中找到用于药物配制和给药的技术，其通过引用并入本文。
[0123]
例如，合适的给药途径可以包括口服、直肠、经粘膜，尤其是经鼻、肠或肠胃外给药，包括肌肉内、皮下和髓内注射以及鞘内、直接心室内、心脏内，例如进入右心室或左心室腔，进入冠状动脉、静脉内、腹腔内、鼻内或眼内注射。
[0124]
本发明的一些实施方式的药物组合物可以通过本领域公知的方法制造，例如，通过常规的混合、溶解、制粒、糖衣丸制造、研磨、乳化、包封、包埋或冻干方法。
[0125]
根据本发明的一些实施方式使用的药物组合物因此可以使用一种或多种生理学上可接受的载体以常规方式配制，所述载体包括赋形剂和助剂，其有利于将活性成分加工成可药用的制剂。适当的配方取决于所选择的给药途径。
[0126]
对于注射剂，药物组合物的活性成分可以配制在水溶液中，优选在生理相容的缓冲液中，例如汉克溶液、林格溶液或生理盐缓冲液。对于经粘膜给药，制剂中使用适合待渗透屏障的渗透剂。这种渗透剂在本领域中通常是已知的。
[0127]
对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的载体组合来容易地配制药物组合物。这样的载体能够使药物组合物配制成片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液等，以供患者口服摄取。可使用固体赋形剂制备口服药用制剂，任选研磨所得混合物，并加工颗粒混合物，如果需要，在添加合适的助剂后，以获得片剂或糖衣丸芯。合适的赋形剂尤其是填充剂，例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、碳甲基纤维素钠；和/或生理上可接受的聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone,pvp)。如果需要，可以添加崩解剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮(cross-linked polyvinyl pyrrolidone)、琼脂或海藻酸或其盐例如海藻酸钠。
[0128]
糖衣丸芯配有合适的涂层。为此目的，可以使用浓缩的糖溶液，其可以任选地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇、二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料添加到片剂或糖衣丸包衣中以用于识别或表征活性化合物剂量的不同组合。
[0129]
可口服使用的药物组合物包括由明胶制成的推入式胶囊以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇制成的软密封胶囊。推入配合胶囊可包含与填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉、润滑剂如滑石或硬脂酸镁和任选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性成分可以溶解或悬浮在合适的液体中，例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。此外，可以添加稳定剂。用于口服给药的所有制剂的剂量应适合所选给药途径。
[0130]
在一些实施方式中，可以配制组合物以控制活性成分的释放。在一些实施方式中，3-mmc或其组合物被配制用于“立即释放”。如本文所用，术语“立即释放”(immediate release，ir)是指一旦开始释放，活性剂在几秒至不超过约30分钟的时间段内释放到环境中，并且暴露于水环境后释放在一秒内开始至不超过约15分钟。不具有显著延迟药物释放的速释组合物应被视为快速释放组合物的子集。速释组合物在口腔、食道和/或胃中释放药物。
[0131]
在一些实施方式中，3-mmc或其组合物被配制用于“快速释放”。如本文所用，术语“快速释放”(rapid release，rr)是指一旦开始释放，活性剂在几秒至不超过约59分钟的时间段内释放到环境中，并且暴露于水环境后或暴露于水环境后的延迟期(滞后时间)到期后释放可以在几秒或几分钟内开始。通常，快速释放组合物在口服给药后在胃、空肠或十二指肠释放药物，只要该组合物不包括延迟释放材料或延迟释放涂层。在这种情况下，快速释放组合物将在上、中和/或下肠或结肠中释放药物。
[0132]
在一些实施方式中，3-mmc或其组合物被配制用于“延长释放”。如本文所用，术语“延长释放”(extended release，er)是指活性剂在延长的时间段内(整个或期间)从剂型受控释放到环境中，例如大于或等于一小时。如本文所用，术语“延长释放”曲线采用药物科学领域广泛认可的定义。延长释放剂型将在延长的时间段内以基本上恒定的速率释放药物，或者基本上恒定量的药物将在延长的时间段内递增地释放。就药物释放而言，术语“延长释放”包括术语“控制释放”、“延长释放”、“持续释放”或“缓慢释放”，因为这些术语用于药物科学。
[0133]
在一些实施方式中，3-mmc或其组合物被配制用于“控制释放”。如本文所用，术语“控制释放”(controlled release，cr)是指在约8小时至约12小时、16小时、18小时、20小
时、一天或超过一天的时间释放活性物质至环境中。受控释放可以在暴露于水性环境后几分钟内或在暴露于水性环境后的延迟期(滞后时间)到期后开始。
[0134]
在一些实施方式中，3-mmc或其组合物被配制用于“持续释放”。如本文所用，术语“持续释放”(sustained release，sr)是指活性剂的受控释放以维持给药药物组合物的受试者的血液或靶组织中的恒定药物水平。
[0135]
对于口腔给药，组合物可以采用以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
[0136]
根据一些实施方式，组合物的肠内包衣进一步用于口服或含服给药。如本文所用，术语“肠内包衣”是指控制组合物吸收在消化系统内的位置的包衣。用于肠内包衣的材料的非限制性例子是脂肪酸、蜡、植物纤维或塑料。
[0137]
对于通过鼻吸入给药，根据本发明的一些实施方式使用的活性成分方便地以气溶胶喷雾剂的形式从加压包装或喷雾器中递送，使用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷或二氧化碳。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供阀门以输送计量的量来确定。可配制用于分配器的例如明胶的胶囊和药筒，其包含化合物和合适的粉末基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
[0138]
本文所述的药物组合物可配制用于肠胃外给药，例如，通过快速推注或连续输注。注射用制剂可以以单位剂型存在，例如，在安瓿或多剂量容器中，任选地添加防腐剂。组合物可以是在油性或水性载体中的悬浮液、溶液或乳液，并且可以包含配方剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
[0139]
用于肠胃外给药的药物组合物包括水溶性形式的活性制剂的水溶液。此外，活性成分的悬浮液可以制备成合适的油性或水基注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油如芝麻油，或合成脂肪酸酯如油酸乙酯、甘油三酯或脂质体。水性注射混悬剂可能含有增加混悬剂粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚醣。任选地，悬浮液还可包含合适的稳定剂或增加活性成分溶解度的试剂以允许制备高度浓缩的溶液。
[0140]
或者，活性成分可以是粉末形式，用于在使用前与合适的载体(例如，无菌、无热原的水基溶液)构成。
[0141]
本发明的一些实施方式的药物组合物也可以使用例如常规栓剂基质例如可可脂或其他甘油酯配制在直肠组合物例如栓剂或保留灌肠剂中。
[0142]
适用于本发明的一些实施方式的上下文中的药物组合物包括其中活性成分以有效实现预期目的的量包含的组合物。更具体地，治疗有效量是指有效治疗、预防、减轻或改善受试者的月经周期诱发的病症或病症的症状的3-mmc的量。
[0143]
治疗有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内，尤其是根据本文提供的详细公开内容。
[0144]
对于本发明方法中使用的任何制剂，治疗有效量或剂量可以最初从动物模型估计。此类信息可用于更准确地确定人体的有用剂量。
[0145]
本文所述的活性成分的毒性和治疗功效可以通过体外、细胞培养物或实验动物中的标准药学程序确定。从这些体外和细胞培养测定以及动物研究中获得的数据可用于制定用于人类的一系列剂量。剂量可以根据使用的剂型和使用的给药途径而变化。个体医生可以根据患者的状况选择确切的配方、给药途径和剂量。(参见例如，fing等人，1975，“治疗学的药理学基础(the pharmacological basis of therapeutics)＂第1章第1页)。
[0146]
可以单独调整剂量和间隔，以提供足以诱导或抑制生物效应的3-mmc水平(最小有效浓度，mec)。mec因每种制剂而异，但可以从动物模型中估计。达到mec所需的剂量将取决于个体特征和给药途径。检测分析可用于确定血浆浓度。
[0147]
如上文详述，取决于待治疗病症的严重程度和反应性，给药可以是单次或多次给药，疗程持续数天至数周或直至治愈或病症减轻或条件达到。
[0148]
当然，要给药的组合物的量将取决于被治疗的对象、疾病的严重程度、给药的方式、开药医生的判断等。
[0149]
如果需要，本发明的一些实施方式的组合物可以存在于包装或分配装置中，例如fda批准的套组，其可以包含一种或多种含有3-mmc作为活性成分的单位剂型。例如，所述包装可以包括金属或塑料箔，例如泡罩包装。包装或分配装置可以附有给药说明。包装或分配器也可以通过与容器相关联的通知以由管理药品的制造、使用或销售的政府机构规定的形式来容纳，该通知反映了该机构对组合物或人的形式的批准或兽医管理。例如，此类通知可能是美国食品和药物管理局批准的处方药标签或批准的产品插页。如上文进一步详述的，还可以制备包含配制在相容的药物载体中的本发明制剂的组合物，将其放置在合适的容器中，并标记用于治疗指定病症。
[0150]
因此，根据一些实施方式，提供了用于治疗受试者中至少一月经周期诱导的症状的套组，其包含至少一单位剂量，所述单位剂量包含治疗有效量的3-甲基甲卡西酮(3-mmc)和用于治疗的说明书3-mmc在预期发生或已经发生月经周期诱发的症状之前、期间或之后使用，以及包装材料。上文详细描述了适合与根据本发明的方法给药3-mmc组合的月经周期诱发症状的类型。在一些实施方式中，说明书表明月经周期诱发的症状是受试者中的pms症状。在其他实施方式中，说明书指示月经周期诱发的症状是pmdd的症状。在又一些实施方式中，说明书表明月经周期诱发的症状是经期障碍或病症的症状。
[0151]
如上所述，月经周期诱发的症状的周期性特征提供了接近或预测症状发作时间的机会，因此可以预先地给药3-mmc来治疗和缓解症状。因此，在一些实施方式中，所述套组包含特定单位剂量的3-mmc，以及在受试者月经周期内的指定时间给予它们的说明。上文详述了针对月经周期诱发的症状的这种预先或预防性给药3-mmc的合适时机。适用于本发明套组的3-mmc的示例性单位剂量包括5-100mg、10-80mg、12.5-75mg、20-60mg、25-50mg3-mmc。在具体实施方式中，套组的单位剂量包括12.5、15、17.5、20、22.5、25、27.5、30、32.5、35、37.5、40、42.5、45、47.5、50、52.5、55、60、65、70、75、80、90或100mg的3-mmc。在特定实施方式中，套组的单位剂量包含12.5或25或35或50mg的3-mmc。
[0152]
在一个非限制性实例中，所述套组可包含一个、两个或更多个单位剂量的12.5、25、35或50mg的3-mmc，并具有在预期月经周期诱发的症状发生前0.5-5天给药及包装材料的说明书。本发明的示例性套组可以包括在预期出现月经周期诱发的症状当天给药单位剂量或多个剂量的3-mmc的说明书，表示为从之前月经开始算起的n天，其中n是从月经开始到至少一月经周期诱发的症状的特征间隔。在一些实施方式中，说明书指示连续给药多个单位剂量的3-mmc之间的特定间隔或间隔范围。在进一步的实施方式中，说明书指示用于连续给药多个单位剂量的3-mmc的单位剂量的增加(“逐渐增加”)或减少(“逐渐减少”)。单位剂量之间的合适间隔在上文详述。
[0153]
在一些实施方式中，为了提高3-mmc给药时间的准确性，该套组还包括用于确定受
试者中预期出现至少一月经周期诱发的症状的时间的装置。因此，患有月经周期诱发症状的受试者可以记录月经周期诱发症状的周期性复发并相应地调整3-mmc单位剂量的给药时间。更进一步，这样的受试者可以记录对先前给药或给药3-mmc时间的反应，以便更好地校准未来给药3-mmc的时间和剂量。
[0154]
这样的设备可以是常规手动记录设备，例如图表，或者它可以是数位记录设备。因此，在一些实施方式中，提供了本发明的套组，其附有用于记录至少一月经周期诱发的症状的时间顺序和特征的数字计算机界面。这种数字计算机界面可以允许手动输入症状的时间、持续时间和特征(例如严重程度)，以及对给药3-mmc的反应参数。在一些实施方式中，数字计算机接口是行动电话应用程序(“app”)，并且该套件还包括用于下载和/或激活该应用程序的条形码。用于激活和/或下载的行动电话应用程序和伴随的条形码的合适配置在本领域中是众所周知的。
[0155]
预计在本技术的专利权期间中，将开发出许多用3-mmc治疗患有月经周期诱发症状的受试者的相关方法，并且术语“将3-mmc给予患有月经周期诱发的症状”的范围旨在先验地包括所有此类新技术。
[0156]
在本文全文中，术语3-mmc或3-甲基甲卡西酮包括下式化合物：
[0157]
包括其氘代形式。
[0158]
如本文所用，化合物的术语“氘代形式”描述了其中一个或多个氢原子被氘(d)同位素取代的化合物。
[0159]
根据本文所述的任何实施方式中的一些，3-mmc或其氘代形式可以是其药学上可接受的盐的形式。
[0160]
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指母体化合物及其抗衡离子的带电物质，其通常用于改变母体化合物的溶解度特性和/或减少对生物体的任何显著刺激通过母体化合物，和/或提高其稳定性，同时不消除所给药化合物的生物活性和性质。可替代地，如本文所述的化合物的药学上可接受的盐可以在化合物的合成过程中形成，例如，在从反应混合物中分离化合物或使化合物重结晶的过程中。
[0161]
在本发明的一些实施方式的上下文中，本文所述的3-mmc的药学上可接受的盐可以任选地是酸加成盐，其包含质子化胺与衍生自所选酸的至少一种抗衡离子的组合，其形成药学上可接受的盐。
[0162]
因此，本文所述的化合物的酸加成盐可以是化合物的胺基与一或多个当量的酸之间形成的复合物。
[0163]
3-mmc的酸加成盐通常是单加成盐。
[0164]
如本文所用，术语“单加成盐”是指其中反离子和化合物的带电形式之间的化学计量比为1:1的盐，使得加成盐包括每1摩尔当量的化合物具有一摩尔当量的反离子离子。
[0165]
酸加成盐可以包括衍生自多种有机酸和无机酸的阴离子，例如但不限于提供盐酸加成盐的盐酸、提供氢溴酸加成盐的氢溴酸、提供氢溴酸加成盐的乙酸。乙酸加成盐、提供抗坏血酸加成盐的抗坏血酸、提供苯磺酸盐加成盐的苯磺酸、提供樟脑磺酸加成盐的樟脑磺酸、提供柠檬酸加成盐的柠檬酸、提供马来酸加成盐的马来酸、提供苹果酸加成盐的苹果酸、提供甲磺酸(甲磺酸盐)加成盐的甲磺酸、提供萘磺酸加成盐的萘磺酸、提供草酸加成盐的草酸、提供磷酸加成盐的磷酸、提供对甲苯磺酸加成盐的甲苯磺酸、提供丁二酸加成盐的丁二酸、提供硫酸加成盐的硫酸、提供酒石酸加成盐的酒石酸和提供三氟乙酸加成盐的三氟乙酸。
[0166]
本实施方式进一步涵盖3-mmc(或其氘代形式)的任何对映异构体、非对映异构体、前药、溶剂化物、水合物。
[0167]
如本文所用，术语“对映异构体”是指化合物的立体异构体，其相对于其对应物仅通过彼此的完全反转/反射(镜像)可迭加。据说对映异构体具有“惯用手”，因为它们像右手和左手一样相互指称。对映异构体具有相同的化学和物理性质，除非存在于本身具有惯用手的环境中，例如所有生命系统。在本实施方式的上下文中，3-mmc或其氘代形式可以表现出一个或多个手性中心，每个手性中心表现出r-或s-构型以及任何组合。
[0168]
如本文所用，术语“非对映异构体”是指彼此不是对映异构体的立体异构体。当化合物的两种或多种立体异构体在一或多处具有不同构型，但并非所有等效(相关)立体中心并且彼此不是镜像时，就会发生非对映异构现象。当两种非对映异构体彼此仅在一个立体中心不同时，它们是差向异构体。每个立体中心(手性中心)产生两种不同的构型，从而产生两种不同的立体异构体。在本发明的上下文中，本发明的实施方式包括具有多个手性中心的化合物，这些手性中心以立体构型的任何组合，即任何非对映异构体的形式出现。
[0169]
术语“前药”是指在体内转化为活性化合物(活性母体药物)的药剂。前药通常可用于促进母体药物的给药。例如，它们可能通过口服给药具有生物利用度，而母体药物则不然。与药物组合物中的母体药物相比，前药还可以改进溶解度。前药也常用于实现活性化合物在体内的持续释放。
[0170]
术语“溶剂化物”是指由溶质(本发明的化合物)和溶剂，其中溶剂不干扰溶质的生物活性。合适的溶剂包括例如乙醇、乙酸等。
[0171]
术语“水合物”是指如上文所定义的溶剂化物，其中溶剂是水。
[0172]
预计在本技术的专利权期间，将开发出相关形式的3-mmc(例如，纯化的对映体、氘代形式、盐等)，并且术语“3-mmc”的范围旨在先验地包括所有这些新技术。
[0173]
如本文所用，术语“约”或“大约”是指
±
10％。
[0174]
术语“包括”、“包含”、“具有”及其共轭词意为“包括但不限于”。所述术语包括术语“由
……
组成”和“基本上由
……
组成”。
[0175]
术语“基本上由
……
组成”是指组合物或方法可以包括额外的成分和/或步骤，但前提是额外的成分和/或步骤不会实质性地改变要求保护的组合物或方法的基本和新特性。
[0176]
如本文所用，单数形式“a”、“an”和“the”包括复数引用，除非上下文另有明确规定。例如，术语“一种化合物”或“至少一种化合物”可以包括多种化合物，包括它们的混合物。
[0177]
在本技术中，本发明的各种实施方式可以以范围格式呈现。应当理解，范围格式的描述仅仅是为了方便和简洁，不应理解为对本发明范围的非弹性限制。因此，范围的描述应该被认为已经具体公开了所有可能的子范围以及所述范围内的各个数值。例如，对诸如1到6的范围的描述应该被认为具有具体公开的子范围，例如从1到3、从1到4、从1到5、从2到4、从2到6、从3到6等，以及所述范围内的单个数字，例如1、2、3、4、5和6。无论范围的宽度如何，这都适用。
[0178]
无论何时在本文中指出数值范围，其旨在包括在所指出的范围内的任何引用的数字(分数或整数)。术语“范围/范围之间”第一指示数字和第二指示数字之间、“范围/范围从”第一指示数字“至”第二指示数字，在本文中可互换使用并且旨在包括第一和第二指示数字以及它们之间的所有小数和整数。
[0179]
如本文所用，术语“方法”是指用于完成给定任务的方式、手段、技术和程序，包括但不限于已知的或容易从已知方式、手段开发的那些方式、手段、技术和程序，由化学、药理学、生物、生化和医学领域的从业者所采用的技术和程序。
[0180]
如本文所用，术语“治疗”包括消除、实质上抑制、减缓或逆转病状的进展，实质上改善病状的临床或美学症状或实质上防止病状的临床或美学症状的出现。
[0181]
应当理解，为了清楚起见，在单独实施方式的上下文中描述的本发明的某些特征也可以在单个实施方式中组合地提供。相反，为了简洁起见，在单个实施方式的上下文中描述的本发明的各种特征也可以单独提供或以任何合适的子组合或适合于本发明的任何其他描述的实施方式来提供。在各种实施方式的上下文中描述的某些特征不应被认为是那些实施方式的基本特征，除非实施方式在没有这些元件的情况下是无效的。
[0182]
如上文所描述的本发明的各种实施方式及方面以及如以下权利要求部分中所要求保护的，可在以下实施例中找到实验支持。
[0183]
实施例：
[0184]
现在参考以下实施例，其与以上描述一并以非限制性方式说明本发明的一些实施例。通常，本文使用的命名法包括医学、药理学和制药技术。这些技术在文献中得到了详尽的解释。例如，参见dsm-v和icd 10，它们都通过引用并入，就好像在此完全阐述一样。本文通篇提供了其他一般参考资料。其中的流程被认为是本领域公知的并且是为了方便读者而提供的。其中包含的所有信息均以引用方式并入本文。
[0185]
以下案例研究举例说明了本发明方法的一些实施方式的一些方面，用于通过给药3-mmc治疗患有至少一月经周期诱发的症状的受试者的月经失调。
[0186]
3-mmc用于月经周期诱发症状的封闭标签试验
[0187]
11名女性使用未标记(“药丸”)3-mmc治疗月经周期诱发的症状的详细报告。
[0188]
实施例一：“格蒂”[0189]
格蒂是一名41岁的荷兰女性，(1.70m 57kg)，具有曾在一年前期间的不同场合使用3-mmc以缓解月经周期诱发的症状(主要是pms)的非结构化经验。由于她的叙述和正面经验，开始试验以确认3-mmc对其他女性在月经周期诱发的症状方面的正面影响。
[0190]
格蒂的关系稳定，有四个孩子。除了身为母亲之外，她还是一位从事多项活动和责任的女商人，一位忙碌的母亲，但在过去两年中，除了患有中度至重度pms症状外，没有潜在的健康问题，尤其是在停用口服避孕药之后。
[0191]
月经周期诱发的症状
[0192]
通常认知的pms症状；格蒂通常或经常患有：
[0193]-情绪困扰(过去两年)
[0194]-烦躁/心烦意乱(过去两年)
[0195]-紧张(过去两年)
[0196]-感到孤独/无助(过去两年)
[0197]-过度敏感(过去两年)
[0198]-优柔寡断(过去两年)
[0199]-难以集中注意力(过去两年)
[0200]-寻找讨论和争论(过去两年)
[0201]-人际冲突(最近)
[0202]
背景
[0203]
格蒂在38岁之前一直使用口服避孕药。在停用口服避孕药后，在过去的两年里，她越来越意识到月经引起的症状，并逐渐增加了她的pms困扰的严重程度。在格蒂月经前的几天里，她更需要与其他人在一起并有陪伴，也许是为了分散pms的痛苦。
[0204]
格蒂的pms症状在月经前一两天开始出现，且为非常具有挑战性的经历，让她更难应付工作、家庭和孩子。格蒂的pms也让她难以享受周末或空闲日。
[0205]
格蒂非常开放，并坦率地谈论她的月经和经前期综合症。因为她觉得孤独是问题的一部分，所以与其他人分享对她有帮助。
[0206]
格蒂的pms引起争论和激动，提高了她对病情的意识。不知何故，她对月经周期的认识使她更加敏锐，更接近自己的感受。格蒂意识到她的月经引起的紧张情绪每月都在反复出现，她意识到易怒情绪增加，并且知道何时减轻她的焦虑。
[0207]
格蒂在超过大约两年的时间里对pms进行了不同剂量的3-mmc试验，在15个的月经周期中试验了大约20次。
[0208]
剂量
[0209]
格蒂在过去15个月经周期中一直在稳定地尝试3-mmc；她通常在月经前几天只服用一两粒药片。在对大于和小于25mg的剂量进行试验后，格蒂得出结论，20mg到25mg之间的剂量对她最有效。
[0210]
动机
[0211]
在很多情况下，格蒂决定服用她感到特别苦恼的药丸，通常是在一天开始时她“无缘无故”地感到烦躁，容易造成争论。她尤其对人际关系感到不舒、优柔寡断、焦虑和孤独。发自内心地讨论她的感受似乎是一项艰巨的任务。
[0212]
剂量和方案
[0213]
格蒂通常在早上，早餐后和午餐前服药，因为在一天中的那个时候，她已经可以预见到艰难的一天。
[0214]
她一直在尝试不同的剂量。她认为10mg到20mg之间的剂量没有任何有益效果。她觉得剂量在20mg到30mg之间有正面效果。她尝试了一次摄入40mg，但她认为有点太多了；她从未尝试过比这更高的剂量。
[0215]
药物动力学
[0216]
格蒂在半小时到一小时后开始感觉到效果；她承认，想要达到的效果的高峰时刻在一个半小时到两个小时之间。四个小时后效果开始消失，六个小时后完全消失。
[0217]
反应
[0218]
格蒂感觉不那么紧张了，这可以从她的呼吸方式中看出。她可以更好、更轻松地呼吸——当她情绪激动时，氧气“不会在她体内下沉”，服药后她可以深呼吸。
[0219]
心理影响
[0220]
格蒂感觉“恢复正常”(就像没有pms的日子一样)，她能够再次做出决定。就好像她的思绪已经“清醒”了，服药前的感觉彷佛有一种迷茫的状态，无法下定决心。吃完药后，她不一定比平时更专注，只是对自己更舒服。格蒂不再想哭了，可以更好地互动或建立人际关系。她感觉更稳定了。
[0221]
副作用
[0222]
她说她从未察觉到不想要有的副作用，但药片摄入量和体温之间可能存在关系，感觉比正常情况要热一些，而且她的食欲也发生了一些变化。
[0223]
实施例二：“安娜”[0224]
安娜是一名来自爱沙尼亚的25岁健康女性(68kg 1.78m)。安娜兼职工作，也是一名大学生。她一个人住，但她正在谈恋爱，她服用口服避孕药，从未怀孕过，而且她的月经周期很规律。
[0225]
月经周期诱发的症状
[0226]
安娜报告了与她的月经周期有关的身体和情绪上的抱怨。她的月经周期诱发的症状通常会在出血前持续两到三天，但在月经的第一天通常会感觉到这些症状，并持续长达7天。
[0227]
通常认知的月经周期诱发的症状：安娜长期患有：
[0228]-急性过度敏感(至少在过去八年)
[0229]-饮食失调/渴望(至少在过去八年)
[0230]-宣泄(至少在过去八年)
[0231]-哭泣(无缘无故)(至少在过去八年中)
[0232]-感觉失控(至少在过去八年)
[0233]-情绪波动(至少在过去五年)
[0234]-情绪困扰(至少在过去五年内)
[0235]-情绪低落(至少在过去五年中)
[0236]-易怒/心烦意乱(至少在过去五年内)
[0237]-筋疲力尽(至少在过去五年)
[0238]-嗜睡/疲倦(至少在过去五年内)
[0239]-对日常活动的兴趣降低(至少在过去五年内)
[0240]
不太常见的症状(有时)但多年来一直存在：
[0241]-烦躁或紧张(过去八年)
[0242]-健忘(过去八年)
[0243]-混乱(过去八年)
[0244]-优柔寡断(过去八年)
[0245]-睡眠困难(过去八年)
[0246]-焦虑(过去五年)
[0247]-紧张(过去五年)
[0248]-孤独/无助(过去五年)
[0249]-抑郁症(过去五年)
[0250]-不耐烦(过去五年)
[0251]
背景
[0252]
安娜在16岁时月经初经，那时她没有经历过压力或痛苦，在接下来的几年中也没有。她19岁时开始出现严重症状。对于安娜来说，处理她的月经周期诱发的症状非常困难，她同样患有pms的姐姐也是如此(但他们的母亲没有任何抱怨)。
[0253]
总而言之，这些症状让安娜感到不安全、喜怒无常和渴望食物。这些症状让她陷入两难境地：她想独处，但也渴望有人陪伴。这给她的关系带来了一些压力：她想和她的男朋友亲近，但同时她在那些日子里低估了自己。安娜可能会觉得丑陋、不够女性化、臃肿和痛苦。安娜不相信口服避孕药会影响她的喜怒无常，因为即使她停止使用口服避孕药，她仍然会出现这些症状。
[0254]
由于症状严重，安娜有时甚至不上学或不上班。她一直在服用止痛药，还尝试过其他顺势疗法来缓解身体不适，但她觉得它们并没有真正起作用。她从未与医生讨论过她的情绪问题。安娜认为她的月经周期诱发的症状是“个人问题”，只能由她自己处理，没有理由让其他人参与或以此为借口不继续“正常生活”：当她月经前和月经期结束时，就会过上正常的生活。
[0255]
结论
[0256]
安娜是一名健康的25岁年轻女性，患有中度至重度月经周期诱发的症状。由于指标的数量及其持续时间，安娜的症状与pms兼容，但也与pmdd(烦躁)兼容。
[0257]
3-mmc试验期间
[0258]
持续时间
[0259]
60天，期间有三个月经周期——(2018年第二学期)
[0260]
试验次数
[0261]
三次
[0262]
试验一
[0263]
月经周期中的日子：安娜经期的第一天
[0264]
服药的主要动机：身体疼痛和整体不安/不适(在她的日记中得分最高：情绪困扰、情绪波动、焦虑)。
[0265]
一天中的时间：晚上7点，不禁食。
[0266]
剂量：一剂25mg。
[0267]
身体反应：一小时后她已经感觉平静了，两小时后这种感觉达到顶峰，持续了六个小时。药丸无助于减轻她的胃痛。
[0268]
心理反应：一小时后，情绪困扰、情绪波动和焦虑减少。
[0269]
两个小时后，安娜感觉更平静、更放松了，据她说这种感觉持续了24小时。
[0270]
副作用：无
[0271]
试验二
[0272]
月经周期中的日子：经期的第二天
[0273]
服药的主要动机：在她的经期日历上得分高：情绪困扰、情绪低落、情绪波动、无助、焦虑和恶心。
[0274]
一天中的时间：下午3点服用第一颗药丸。晚上8点服用第二颗药丸。
[0275]
剂量：两剂12.5mg，间隔5小时。
[0276]
身体反应：在第一剂后，前四个小时她仍然感到疼痛和不安，所以在那之后她决定服用第二剂来缓解她的症状。
[0277]
心理反应：第二剂后，她感到“柔和”，她的情绪困扰、情绪低落、情绪波动、无助和焦虑下降。那种柔和的感觉一直持续到她睡着了。
[0278]
副作用：无
[0279]
试验三
[0280]
月经周期中的日子：经期最后一天(第二个月试验出血前一天)
[0281]
服药的主要动机：情绪困扰和痛苦(她日记中的最高分是过度敏感、愤怒和睡眠困难)
[0282]
一天中的时间：下午6点服用第一颗药丸。晚上11点服用第二颗药丸。
[0283]
剂量：两剂：一剂为12.5mg，另一剂为25mg。间隔五小时。
[0284]
身体反应：第一剂后，安娜感觉疼痛减轻了，她的胃痛似乎消失了，但她仍然感到有些情绪化。
[0285]
心理反应：第二剂后，安娜的情绪压力减轻了，感觉平静了很多。最后一剂后两小时，她就睡着了。较高剂量25mg在心理层面上被证明是有益的。
[0286]
副作用：安娜表示在她最后一剂(25mg)后出现痤疮。接着安娜停止服用，因为害怕进一步的粉刺。
[0287]
反应
[0288]
12.5mg的剂量对受试者没有影响，但25mg剂量被证明是有益的。给药的主要原因是身体症状，而不是情绪症状(自我报告)。安娜报告说，身体和情绪上令人痛苦的情况都得到了缓解：安娜指出，她的身体疼痛得到了缓解，而且在情绪层面上，3-mmc让她感到更平静、更放松，缓解了她的喜怒无常、焦虑和紧张。
[0289]
服药后一小时开始放松，两小时后达到最高峰，但安娜报告说这种效果可以持续一天甚至更长时间。安娜决定在服用37.5mg后停止使用3-mmc，并将其与随后因不明原因出现的痤疮相连结。
[0290]
实施例三：“碧”[0291]
碧是一名21岁的女性，(78kg 1.73m)，全日制大学生。碧目前与其他国际室友住在荷兰。碧是一名独生女，远离她在意大利的父母，她的国籍。她有一个荷兰男友，使用口服避孕药并且从未怀孕。碧不使用药物或滥用任何药物。她是一名健康的年轻女性，有中度至重度的pms症状，这种症状在大多数但不是所有的月经周期中都会出现。
[0292]
月经周期诱发的症状
[0293]
碧经常患有：
[0294]-喜怒无常(过去三年)
[0295]-烦躁/不安(从她的初经开始)
[0296]-精疲力竭或疲劳(从她的初经开始)
[0297]-过度敏感(从她的初经开始)
[0298]-嗜睡(从初经开始)
[0299]-哭闹(从初经开始)
[0300]
不太常见的症状：
[0301]-情绪困扰(从她的初经开始)
[0302]-情绪低落(过去五年)
[0303]-抑郁症(过去六年)
[0304]-性欲的变化(过去两年)
[0305]
背景
[0306]
自初经以来，碧的症状一直很强烈，并且随着时间的推移而波动。和其他研究过的女性一样，碧指出她注意到口服避孕药与情绪波动之间没有关系，因为在此期间她当然会停止口服避孕药，但仍会感到强烈的情绪困扰。碧表示说，这同样适用于她的母亲，她在经期非常情绪化。
[0307]
碧的月经规律：自从她的妇科医生要求她注意他们的周期性以来，她一直在追踪他们，这似乎有助于她了解她的感受与她的荷尔蒙变化之间的关系。因此，碧非常清楚，对月经期的预期会干扰她的日常生活。最困扰她的是月经前一天和月经前两天的月经周期相关症状：碧感到非常烦躁；她不想做任何事情(昏昏欲睡)，尤其是与她的日常家务有关。比如她的大学学习和其他职责。碧还经常遇到截止日期问题，因为她知道下一次月经什么时候来，她必须调整她的学习和与她的时期相关的任何任务截止日期。碧试图尽快完成任务，因为她确信她的pms会干扰她在任务中的表现。然而，碧认识到她无法始终控制外部因素，有时尽管有心理和身体上的痛苦感，但仍不得不承担责任。例如，在重要考试当天，碧可能会感到烦躁(心理上)或臃肿沉重(身体上)。
[0308]
因此，对她每月月经的期望以有意识和无意识的方式给她带来了压力和焦虑。不过，碧也承认，她的经期造成的痛苦并没有真正对她的社会关系产生重大影响，尽管她确实报告了与男友偶尔与月经周期有关的争吵。尽管如此，碧努力不让月经干扰她的感情生活。对于身体疼痛，碧服用止痛药，但如果可能的话，她更愿意避免服药。
[0309]
结论
[0310]
尽管她从未被正式诊断出患有任何明确的月经周期诱发的症状，但碧符合pms的标准。她在经期前经历的所有症状都与pms一致，甚至可能是烦躁(她有五个以上)，并且多年来她一直定期经历这些症状，有时症状从中度到重度不等。此外，碧承认，与经期相关的情绪困扰会降低她在专业和学习任务上的表现。
[0311]
3-mmc试验期间
[0312]
持续时间
[0313]
两个月，相当于三个月经周期。碧只在其中一个周期服用了药片，因为那时她才出现了极端的症状。
[0314]
试验次数
[0315]
二次
[0316]
试验一
[0317]
月经周期中的日子：经期的第三天
[0318]
服药的主要动机：无缘无故哭泣、过度敏感、焦虑、疲倦、疼痛。
[0319]
一天中的时间：上午9点，早餐后。
[0320]
剂量：一剂12.5mg。
[0321]
身体反应：给药前——疲劳。吃完药后——比较不累(一个半小时后开始感觉到正面的反应)。两个小时后，碧肯定更加警醒了。六个小时后，身体疼痛完全缓解。
[0322]
心理反应：一小时后，碧感觉情绪更稳定，不那么敏感，不那么焦虑，并且在一天的剩余时间里没有哭闹。正面的感觉在给药后不仅持续了六个小时，而且几乎持续了一整天。
[0323]
副作用：碧认为没有负面的身体反应或副作用。她还服用了扑热息痛来缓解疼痛，并且没有与3-mmc发生任何不良反应。
[0324]
试验二
[0325]
月经周期中的日子：经期的第15天(排卵期)
[0326]
服药的主要动机：愤怒、易怒、情绪困扰、困惑。
[0327]
一天中的时间：上午10点。早餐后。
[0328]
剂量：一剂25mg。
[0329]
身体反应：在给药前，碧表示说感觉“有点困”，一小时后消失，让她再次感觉“正常”。“幸福”的感觉持续了一整天。
[0330]
心理反应：服药半小时后，碧感到不那么生气和烦躁了。大约一个半小时后，她感觉自己的控制力更强了，她的情绪困扰和困惑也有所减轻。两个小时后，她开始感到非常放松，这种感觉持续了六个小时。在当天剩下的时间里，她表示说感觉“很稳定”。
[0331]
副作用：无
[0332]
反应
[0333]
正面的情绪困扰缓解，最小剂量为12.5mg。有了这个剂量，碧已经感觉“稳定”或恢复正常。剂量为25mg，她经历了更强的控制力和放松的效果。第一次试验，她主要是从悲伤中解脱出来的；第二次给药可以缓解刺激和愤怒。请注意，碧仅在一次月经期间尝试药锭，因为在接下来的月经期间，她没有出现任何她认为值得服药的症状。从她自己的叙述可以推断，她在月经期间经常会感到痛苦，但并非总是如此。
[0334]
实施例四：“凯蒂”[0335]
凯蒂是一名24岁的女性，(58kg 1.70m)来自乌克兰，与室友/朋友住在一起，没有恋爱关系，没有使用任何形式的避孕药，也从未怀孕过。她的月经周期很规律。她总是经历与她经期相关的严重身体和心理症状。
[0336]
月经周期诱发的症状
[0337]
慢性症状：
[0338]-易怒(2年)
[0339]-喜怒无常(2年)
[0340]-情绪困扰(2年)
[0341]-不耐烦(2年)
[0342]-过度敏感(2年)
[0343]-愤怒(2年)
[0344]-强烈渴望独处(2年)
[0345]-渴望保持沉默(2年)
[0346]-无缘无故哭泣(2年)
[0347]-性欲改变(期间上升)
[0348]
偶发症状：
[0349]-紧张(2年)
[0350]-疲倦
[0351]-抑郁症(有时)
[0352]-感觉失控
[0353]-身体问题和疼痛(头痛、腹胀、乳房胀痛等)
[0354]
背景
[0355]
凯蒂是一个健康的人，但在过去，几年前，她被诊断出患有抑郁症，并服用了半年的抗抑郁药。抗抑郁药旨在帮助她应对与月经周期相关的喜怒无常。抗抑郁药对她没有用，她决定停止使用。然而，凯蒂也承认，一般来说，她对药物不是很敏感，而且她经常需要增加更高的剂量才能达到任何正面的效果。
[0356]
凯蒂的初经发生在她11岁时，直到22岁时她都没有遇到任何问题。有一天，她毫无预兆地意识到自己在月经期间变得愤怒和不安。从那时起，凯蒂将她的情绪与她的月经周期联系起来。现在，她在月经开始前一周就会出现情绪波动。在经期的头几天，她也会经历很多疼痛。通常情况下，第一天晚上凯蒂会醒来并需要服用止痛药，第二天症状会恶化并影响她的工作表现。在她来月经的前几天，凯蒂变得非常烦躁，她更喜欢独处，避免任何互动。她承认她的互动问题是主观感知的，她的感知是人们“慢”，她变得不耐烦。她的情绪困扰始于两年前，剧烈的疼痛和痉挛始于一年前。
[0357]
在“那些日子”前后，凯蒂更喜欢独处，独自处理她的问题。然而，对于亲密的朋友，她很开放，并提前警告他们她的情绪变化和可能的攻击性行为，但在工作中她会克制自己并戴上“社交面具”。她在经期的头几天感受到的身体疼痛使她很生气。
[0358]
她是独生女，没有关于她母亲在月经期间是否患有同样的情绪低落的信息，因为凯蒂对她母亲的这个话题并不是很开放。
[0359]
结论
[0360]
凯蒂是一位身体健康的年轻女性，之前被诊断出患有抑郁症，在过去的两年里，她遭受了严重的情绪和生理月经周期引起的痛苦。她的主要症状是愤怒和易怒。她以前尝试过抗抑郁药，但没有缓解抑郁症或月经周期诱发的症状。凯蒂声称对药物不是很敏感。
[0361]
3-mmc试验期间
[0362]
持续时间
[0363]
60天，中间有三个月经周期——(2018年第二学期)
[0364]
试验次数
[0365]
七次
[0366]
试验一
[0367]
月经周期中的日子：第27天(下次月经前一天)
[0368]
服药的主要动机：极度烦躁(还有情绪波动和情绪困扰)
[0369]
一天中的时间：上午11点。早餐后
[0370]
剂量：一剂12.5mg和一剂25mg。(总计37.5mg)
[0371]
身体反应：半小时后，凯蒂感觉到心跳加速，一小时后有轻微的头晕、放松、“感觉高涨”，持续了一个多小时。给药后三个小时，她感到又热又出汗；她的食欲下降了，一整天都保持这种状态。
[0372]
心理反应：半小时后，凯蒂变得更加自觉、专注。一小时后，她更愿意以持续长达四个小时的精力来做事，然后她又恢复了正常。不过，虽然有轻松的感觉，但她还是能感觉到愤怒和恼怒，但现在更多的是控制住了。
[0373]
副作用：心跳加速、头晕、发热和出汗。
[0374]
试验二
[0375]
月经周期中的日子：月经周期的第28天或第1天
[0376]
服药的主要动机：极度烦躁和愤怒(还有喜怒无常、紧张和不耐烦)
[0377]
一天中的时间：上午11:30。早餐后
[0378]
剂量：一剂12.5mg加上一剂25mg。(总计37.5mg)
[0379]
身体反应：半小时后，凯蒂感觉心跳轻微加速，一小时后仍能感觉到心跳和出汗(感觉黏腻)，这些症状持续了两个多小时，然后逐渐消失，但感觉到食欲不振感。
[0380]
心理反应：一小时后，凯蒂感觉精力充沛，愿意说话。她感到不那么烦躁，不那么生气，也更放松了。
[0381]
副作用：心跳加速、出汗和食欲不振。
[0382]
试验三
[0383]
月经周期中的日子：月经周期的第二天
[0384]
服药的主要动机：烦躁、愤怒、不舒服的感觉
[0385]
一天中的时间：晚上17:30。
[0386]
剂量：一剂12.5mg加上一剂25mg。(总计37.5mg)
[0387]
身体反应：没有感知到的身体反应。
[0388]
心理反应：没有感知到的心理反应。
[0389]
副作用：无。
[0390]
试验四
[0391]
月经周期中的日子：月经周期的第三天
[0392]
服用3-mmc的主要动机：易怒(情绪波动、情绪困扰、急躁)
[0393]
一天中的时间：晚上19:30。
[0394]
剂量：一剂12.5mg加上一剂25mg。(总计37.5mg)
[0395]
身体反应：给药后一小时，凯蒂开始感到心跳略有增加并开始出汗。汗流浃背又持续了两个小时。给药三小时后，她失去了食欲，这种感觉一直持续到给药后六小时。
[0396]
心理反应：一小时后，凯蒂感觉比平时平静得多，也轻松得多。她没有明显沮丧，不再烦躁，感到精力充沛，愿意承担任务。
[0397]
副作用：出汗和食欲不振。
[0398]
试验五
[0399]
月经周期中的日子：月经周期前五天(试验第二个月)
[0400]
服药的主要动机：易怒和愤怒(情绪困扰)
[0401]
一天中的时间：下午15:30。
[0402]
剂量：两剂25mg。(一小时间隔)。总计：50mg。
[0403]
身体反应：第一次服用后心跳轻微增加，第二次服用后心跳加快。三小时后出汗没胃口。
[0404]
心理反应：“流动”，精神集中，非常敏锐和精力充沛，不再生气，但仍会感到烦躁。这种能量在一天的剩余时间持续。
[0405]
副作用：心跳加快、出汗和食欲不振。
[0406]
试验六
[0407]
月经周期中的日子：月经周期前四天
[0408]
服药的主要动机：易怒和愤怒
[0409]
一天中的时间：上午11:30。
[0410]
剂量：两剂25mg(一小时内总计50mg)
[0411]
身体反应：第一次服用后没有身体反应，第二次服用后心跳略有增加并出汗几个小时。给药后四个小时，凯蒂注意到食欲不振。
[0412]
心理反应：服用第二剂后，凯蒂感到精力充沛、热情、外向、健谈，但仍然心烦意乱。三个小时后，她仍然过度活跃，直到四个小时后她才平静下来。她的烦躁和愤怒减少了，但之后会感到沮丧或“情绪低落”一个小时。在那之后，以及当天剩下的时间里，她都觉得“还好”。
[0413]
副作用：心跳加快、出汗、食欲不振和短暂的“情绪低落”感。
[0414]
试验七
[0415]
月经周期中的日子：月经周期前两天
[0416]
服药的主要动机：易怒、愤怒和不耐烦
[0417]
一天中的时间：晚上17:30。
[0418]
剂量：两剂25mg，间隔1小时。(总计50mg)
[0419]
身体反应：没有明显的身体反应。
[0420]
心理反应：第二次服药后，凯蒂感觉精力充沛，不那么烦躁，两个小时后她非常平静。在第二次服药后，她的愤怒和不耐烦也有所下降。然而，一小时后，她又感到烦躁，四小时后，凯蒂又感觉稳定了。
[0421]
副作用：没有明显的副作用。
[0422]
反应
[0423]
由于凯蒂从一开始就承认并确信对药物的影响不敏感，因此她选择从37.5mg的剂量开始。她尝试了这种剂量四次，在她的月经期间至少连续服用两天。主要的身体反应是心跳加快、出汗(最初的几个小时)和后来与当天剩余时间的食欲下降。从心理上讲，她表示感觉“高涨”，更加了解自己，更加专注，精力充沛，大胆，更加冷静，但她仍然会感到烦躁或生气。由于愤怒是她想要克服的主要感觉，她决定在最后三个试验将剂量增加到50mg。主要原因是她对3-mmc的耐受性以及身体症状(副作用)正在减少或消失。当剂量为50mg，凯蒂再次感觉到，开始时(前两次)，心跳加快、出汗、发热和食欲不振，但第三次也是最后一次，这些
身体反应没有出现。在情绪方面，凯蒂意识到她更平静了，以前可能会激怒她的情况不再激怒她，但这种平静对她来说是短暂的。她还注意到曾有过短暂(一小时)的抑郁症，当3-mmc的效果消失时，这种抑郁症就消失了(请注意，凯蒂一年前被诊断出患有抑郁症)。
[0424]
实施例五：“戴安娜”[0425]
戴安娜是一位来自奥地利的21岁健康女性(体重在43-45kg之间，且身高1.60m)，她兼职工作并在当地一所大学学习。她一个人住，而且在谈恋爱。戴安娜停止使用她用来调节情绪波动的口服避孕药，但现在她想尝试3-mmc。戴安娜从未怀孕过，她的月经周期很规律。
[0426]
月经周期诱发的症状
[0427]
戴安娜因与月经有关的心理和情绪上的抱怨而参加了试验。她的月经周期诱发的症状通常在月经开始前约4天开始，但在月经期间持续存在。在她的月经结束时，她“开始重新感觉自己”。自初经以来，月经周期诱发的症状一直是她月经周期的一部分。
[0428]
典型症状：
[0429]
(慢性的)
[0430]-情绪波动
[0431]-情绪低落
[0432]-焦虑
[0433]-烦躁/不安
[0434]-筋疲力尽或疲倦
[0435]-过度敏感
[0436]-嗜睡/疲倦
[0437]-性欲改变
[0438]-会无缘无故哭泣/哭泣
[0439]
偶发症状：
[0440]-感到孤独/无助
[0441]-沮丧
[0442]-无能为力
[0443]-饮食失调/渴望
[0444]
自初经以来，戴安娜一直在经历所有这些症状。
[0445]
背景
[0446]
戴安娜总体上是一个健康的人，但她月经周期诱发的症状自初经以来一直是一致的。大约在月经前四天，她开始感到烦躁，并与她的伴侣/男朋友打架。她的症状在她经期的头几天持续存在，她仍然感到烦躁和疲倦。在她的时期结束时，她再次感到正常。
[0447]
她试图使用口服激素避孕药更好地控制她的症状，但这些导致了她的偏头痛，因此她开始寻求其他解决方案。在她的月经之前和期间，她会经历烦人、不便的感觉，并希望更好地控制她的月经周期。
[0448]
戴安娜的症状对她的社交生活产生了负面影响。它们影响了她的恋爱关系，因为她感到更烦躁，表现得更加暴躁，感到疲倦并与伴侣发生冲突。她想整天呆在床上，但又强迫自己出去社交。她不希望她的月经周期诱发的症状干扰她的日常生活，并尽量不向他人
展示任何东西。唯一与她讨论她的症状的人是她在大学班上的女性。她觉得自己的经历和其他女孩的经历并没有太大的不同，所以每个女人经历这些应该是比较容易和正常的。然而，她觉得经历所有症状是“很多”。戴安娜的经历可能会因她在那些日子里所做的活动而有所不同——例如，当她在家并且有更多时间放松时，她会感觉更好，因为她可以休息。在繁忙的日子里，症状可能是一个问题，一个负担。为了获得更多的控制，她尝试了顺势疗法滴剂来减轻她的精神和身体上的困难。然而，根据她的经验，顺势疗法滴剂不起作用。因此，她有兴趣参加审判。
[0449]
结论
[0450]
身材娇小的女性，症状与中度至重度pms相符。她从小就一直在遭受与月经有关的痛苦，并且持续不断。总的来说，她是一个健康的年轻人。
[0451]
3-mmc试验期间
[0452]
持续时间
[0453]
60天一次月经
[0454]
试验次数
[0455]
三次
[0456]
试验一
[0457]
月经周期中的日子：戴安娜的月经晚了，但她在试验的第21天确实出现了pms症状。
[0458]
服药的主要动机：感觉失控，感觉筋疲力尽。
[0459]
一天中的时间：晚上19:00左右。饥肠。她担心因为药而无法入睡，但她没有失眠。
[0460]
剂量：一剂25mg。
[0461]
身体反应：半小时后，她感到精力充沛，不再疲惫。她有一种心跳加快的感觉，她感觉更清醒了，一小时后她仍然有同样的感觉。一个半小时后，她感觉精力充沛，药的效果慢慢开始消退。
[0462]
心理反应：半小时后，她更加专注，情绪高涨，感觉不那么无助，更有控制力；从情绪低落到再次感到快乐和充满活力。她更愿意做事，感到冲动(“我们应该出去！”)。一个半小时后，她开始感到平静和稳定，并继续感到快乐和平静。
[0463]
副作用：胃痛(空腹时)和更高的心率，她解释说感觉就像是“咖啡因冲动”。
[0464]
特别缓解的症状：她感觉比平时少分心，没有情绪困扰或情绪低落或任何紧张。通常在月经周期的日子里，她会感到无助、疲惫、无缘无故地哭泣并渴望独处。使用胶囊时，她没有出现任何这些症状。
[0465]
*第一次试用后的注意事项：“我对第一次服药的体验非常满意，我的情绪和幸福感发生了极大的变化，我在服用后不久才注意到这一点。但是，我认为较小的药丸就足够了，因为心理影响太强烈了。我可以看到自己在未来服用更轻的剂量。尽管精力充沛，但我也没有任何困难入睡”(戴安娜)。
[0466]
试验二
[0467]
月经周期中的日子：月经第一天(月经后期)
[0468]
服药的主要动机：感到疲惫和沮丧，整天情绪低落。她在月经的第一天能量为零。
[0469]
一天中的时间：晚上。在服药之前，她没有进食。
[0488]
艾玛是一名23岁的女性，来自印度，在沙乌地阿拉伯长大，(60kg 1.68m)平均身高和体重，全日制学生，受过高等教育。她一个人住，而且还谈恋爱。她不使用任何形式的避孕措施。她的月经规律，她有几种与月经周期相关的心理症状。这些症状在过去几年中一直在恶化。
[0489]
月经周期诱发的症状
[0490]
艾玛参加试验是因为她有与经期相关的情绪困扰，这是从小就已经存在的一些令人不安的症状。
[0491]
通常认知的慢性月经周期诱发的症状：(总是或几乎总是)
[0492]-情绪困扰(从她的初经开始，12岁)
[0493]-情绪波动(从她12岁开始)
[0494]-饮食失调/渴望(从她12岁开始)
[0495]-愿意无缘无故哭泣(至少1年)
[0496]-情绪低落(至少在过去5年中)
[0497]-感到孤独/无助(至少1年)
[0498]-抑郁症(过去2个月)
[0499]
不太常见的症状(有时)但会随着时间的推移而出现：
[0500]-烦躁/不安(从她12岁开始)
[0501]-不安/紧张(5年)
[0502]-焦虑(过去5年)
[0503]-渴望独处(过去5年)
[0504]-能量爆发(过去5年)
[0505]-感觉失控(过去两个月)
[0506]
背景
[0507]
艾玛对她的症状的反应和态度随着时间的推移而改变。当她还是个小女孩的时候，她比较内向和矜持。随着年龄的增长，这种情况发生了变化，她可以注意到她在月经期间变得多么情绪化。一周前，她已经开始注意到在月经前几天变得更糟的变化。
[0508]
易怒是最常见的症状。月经前一周，她感到不安，一直在质疑自己，但在月经结束后，一切都恢复了“正常”。她有规律的月经，但通常持续7到10天。如果她的月经来得太晚或太早，她会将这种现象与她的压力水平联系起来。她非常了解自己的经期，并对其进行了良好的追踪。
[0509]
月经前的不安，不仅是她自己感受到，有时她身边的人也会注意到她性格的变化。她与亲近的人讨论这些问题，基本上是与除了她父亲之外的所有人。有趣的是，她的姐妹们在月经期间也会出现同样的症状，她们也会感到不安和愤怒。
[0510]
一方面，艾玛认为她的性格变化是月经周期的正常部分，但另一方面，她希望以不同的方式看待它，在她的月经期间，她更像是“在壳中”，尽管她实际上是一个非常社交的人和外向的人。有时她强迫自己和她的朋友在一起，在那些日子里做她喜欢的事情。
[0511]
由于她还患有身体疼痛和抽筋，她一直在尝试不同的策略来应对它们，比如舒适的食物(巧克力)和止痛药。她喜欢咖啡，但喝咖啡会使她的抽筋变得更糟。她也尝试过体育锻炼；走路、跑步、去健身房可以帮助她忘记不适。
[0512]
结论
[0513]
艾玛是一位健康的23岁女性，她患有中度至重度月经周期诱发的症状，可能是pms，其中一些是在她的初经之后出现的。她非常清楚月经周期对她性格的影响，因此她非常开放地谈论它并努力保持积极的态度。pms症状似乎出现在家庭中的所有女性成员中。
[0514]
3-mmc试验期间
[0515]
持续时间
[0516]
60天，期间有三个月经周期——(2018年第二学期)
[0517]
试验次数
[0518]
七次
[0519]
试验一
[0520]
月经周期中的日子：月经第5天
[0521]
服药的主要动机：情绪低落、无缘无故想哭、焦虑
[0522]
一天中的时间：下午15:00。
[0523]
剂量：1剂12.5mg。
[0524]
身体反应：身体感觉暖和了，有点热——这种反应发生得非常快，半小时后。
[0525]
心理反应：艾玛感到更平静，更少焦虑，更能控制自己的行为；她不再情绪低落，这种感觉在1小时后开始，4小时后达到高峰，6小时后开始消退。
[0526]
副作用：无(除了感觉温暖)。
[0527]
试验二
[0528]
月经周期中的日子：月经第6天
[0529]
服药的主要动机：焦虑和紧张
[0530]
一天中的时间：下午13:00吃药。午餐后
[0531]
剂量：1剂12.5mg
[0532]
身体反应：感觉温暖舒适，这一次反应较慢，2小时后开始有变化。
[0533]
心理反应：焦虑和紧张情绪减少，感觉更平静，这种反应发生在1小时后，但感觉很微弱。
[0534]
副作用：无
[0535]
试验三
[0536]
月经周期中的日子：月经前1周，pms
[0537]
服药的主要动机：情绪低落、悲伤、焦虑、非常痛苦。这次她决定服用更高的剂量以获得更强的预期效果。
[0538]
一天中的时间：下午15:00服用。
[0539]
剂量：1剂25mg。
[0540]
身体反应：服药半小时后感觉暖和(感觉体温升高)，并且会持续几个小时。
[0541]
心理反应：艾玛不再感到低落、焦虑或痛苦。她将其称为“禅时刻”，更安静、更平静，这些变化在服药半小时后开始发生。
[0542]
副作用：无
[0543]
试验四
[0544]
月经周期中的日子：月经第5天
[0545]
服用3-mmc的主要动机：艾玛想在更“正常”的一天尝试服药，因为她并没有感到特别痛苦，但对药在这种情况下可能产生的影响感到好奇。
[0546]
一天中的时间：下午13:00吃药。还没吃午饭。
[0547]
剂量：1剂25mg
[0548]
身体反应：1小时后感觉热(温暖)，两小时后非常饿。
[0549]
心理反应：感到专注并有动力学习；这种反应在2小时后达到高峰，并持续了2个多小时。
[0550]
副作用：无
[0551]
试验五
[0552]
月经周期中的日子：月经第10天
[0553]
服药的主要动机：她想更有控制力，集中注意力并有动力学习
[0554]
一天中的时间：下午13:00吃药。没有午餐
[0555]
剂量：一剂25毫克
[0556]
生理反应：2小时后又热又饿，吃饱了，1小时后又饿了。
[0557]
心理反应：感觉注意力集中，注意力更集中，能够精力充沛地阅读和学习约4个小时。
[0558]
副作用：无
[0559]
试验六
[0560]
月经周期中的日子：月经第11天
[0561]
服药的主要动机：她需要像前1天一样学习(连续第2天)
[0562]
一天中的时间：下午13:00吃药。没有午餐
[0563]
剂量：1剂12.5mg
[0564]
身体反应：不那么饿(可能是累积效应——她前1天吃过药)，感觉有点热，不像以前那样多。
[0565]
心理反应：不是很专注，只是一点点，(这个就小剂量而言)。
[0566]
副作用：无
[0567]
试验七
[0568]
月经周期中的日子：预计月经日期前1周
[0569]
服药的主要动机：艾玛报告说有点情绪化，需要学习和专注
[0570]
一天中的时间：下午16:00吃药。跟食物
[0571]
剂量：1剂25mg
[0572]
身体反应：1小时后，她真的开始感到寒冷(主要是身体、手和脚)和饥饿，虽然她在服药前吃过东西
[0573]
心理反应：艾玛如愿以偿；她可以专注于学习，也更有动力。这种积极的效果在2个小时内达到顶峰，持续了2个多小时，6小时后慢慢消失。
[0574]
副作用：手脚冰凉
[0575]
结果：艾玛开始服用12.5mg的剂量，这在让她平静下来和放松方面已经产生了积极的效果。这种效果随着25mg的更高剂量而增加，艾玛也感觉到更加专注，能够集中注意力并且更有动力做事。她的前3个试验与月经周期诱发的症状有关，但后来她说她想在她不是
特别焦虑但需要学习的时期尝试服药。据她说，她很高兴发现药帮助她专注于阅读，更加专注和积极学习。因此，在最后4次试验中，她服用了1次小剂量和3次高剂量，较高剂量对她的浓度水平有显著影响。在所有剂量(低或高)和所有试验中，艾玛都注意到体温变化。她几乎总是感到温暖。然而这对她来说并不难受。只有一次，艾玛突然感觉更冷了，尤其是手和脚。很可能她会因为吃药而改变食欲，但她不确定。药效平均在1小时后会持续几个小时，然后在6小时后完全消散。
[0576]
实施例七：“范妮”[0577]
范妮是一名来自芬兰的21岁女学生(身高1.60m，体重约50kg)，与男友恋爱并同居。她是一个健康的人，并使用子宫内节育器。她有规律的月经周期，且总是伴随着不舒服的月经周期诱发的症状。
[0578]
月经周期诱发的症状
[0579]
范妮主要是因为与月经有关的情绪问题而参加了试验。她的症状通常在1周前开始，但她的月经期间的痛苦也可能出现在她的月经期间，最近变得更长了。
[0580]
典型的月经周期诱发的症状(慢性)：
[0581]-情绪低落(多年来，她不会说明有多少)
[0582]-情绪波动(多年来)
[0583]-精疲力竭(多年)
[0584]-过度敏感(多年)
[0585]-愿意无缘无故哭泣(多年)
[0586]
较少观察到的症状(偶尔)：
[0587]-健忘(过去几年)
[0588]-烦躁/心烦意乱(过去几个月)
[0589]-烦躁或紧张(过去几个月)
[0590]-不耐烦(几个月)
[0591]-嗜睡(过去几个月)
[0592]-注意力集中困难(过去几个月)
[0593]-宣泄(过去几个月)
[0594]
背景
[0595]
在月经来的前后日子里，范妮经常感到情绪低落、喜怒无常、筋疲力尽、过于敏感、愿意哭泣。这些症状中的大部分她已经有好几年了。在过去的一年里，症状变得更糟，有时范妮会感到紧张、不安、失落、不耐烦、健忘、疲倦和心烦意乱。所有这些情绪和状态通常会在她的月经前1周甚至在月经后的几天内感受到。在过去的几年里，她的月经持续时间比以前更长，长达7天。
[0596]
尽管范妮多年来一直因月经周期诱发的症状而苦恼；在完成学业和上大学后，她的症状恶化了。她说她的症状与她选择的避孕方法无关，因为这些症状在她决定使用iu设备之前就已经开始了。
[0597]
一般来说，她几乎没有与经期相关的身体(生理)问题，大多数时候只有轻微的疼痛，服用非处方止痛药后就会消失。
[0598]
她对月经的态度是开放而直接的。她在12岁时初经，她以非常自然的方式接受了
它。她的母亲也有与她的月经有关的严重症状，正如她所说，她的姐姐“它在家庭中流行”。当然，在那些日子里，她与男朋友和朋友的关系可能会受到影响，但她不是内向型，而是选择继续她的生活。当事情变得更糟时，骑马对范妮来说总是一剂良药。
[0599]
结论
[0600]
范妮是一名健康的21岁年轻女性，她患有与pms相关的中度至重度症状。家庭中的其他女性成员也表现出强烈的pms症状。自初经以来，她的情绪困扰一直持续。
[0601]
3-mmc试验期间
[0602]
持续时间
[0603]
60天，期间有两个月经周期——(2018年第二学期)
[0604]
试验次数
[0605]
五次
[0606]
试验一
[0607]
月经周期中的日子：月经第20天，月经前9天
[0608]
尝试3-mmc的主要动机：易怒和无法集中注意力
[0609]
一天中的时间：早餐后上午11:30
[0610]
剂量：1剂12.5mg。
[0611]
身体反应：半小时后，范妮感到肌肉松弛，1小时后肌肉发麻，舌头/喉咙后部发麻。这些感觉持续了2个小时。她还报告说感到困倦，但2个小时后困倦消失了。
[0612]
心理反应：在服用后的第1个小时之前仍然很烦躁，但后来她的情绪变得更好，不那么烦躁了，但没有很大的不同。第2天，她又感到不安。
[0613]
副作用：舌头刺痛，轻微嗜睡
[0614]
试验二
[0615]
月经周期中的日子：月经第24天，月经前四天(pms)
[0616]
尝试3-mmc的主要动机：普遍的烦恼和恼怒。
[0617]
一天中的时间：上午10:50。早餐后
[0618]
剂量：25mg。
[0619]
身体反应：半小时后，放松、嗜睡，有点累或困，肌肉疼痛加剧，肩部某些特定肌肉更加紧张，1小时后肌肉疼痛消失。胃痛几分钟(1小时后)。喉咙刺痛，持续了大约2个小时。
[0620]
心理反应：范妮感觉到了变化，她感到轻松、平静。给药后1小时，她感到更快乐并且能够集中注意力(最多4个小时)；一整天都感觉良好，不再烦躁或烦恼。接下来的几天，她感觉非常好。
[0621]
副作用：嗜睡和一些肌肉疼痛或紧张
[0622]
试验三
[0623]
月经周期中的日子：月经的第27天，月经前1天(pms)
[0624]
尝试3-mmc的主要动机：压力和烦躁(在职员非常忙碌的时间)
[0625]
一天中的时间：早餐后上午10:35
[0626]
剂量：1剂25mg。
[0627]
生理反应：半小时后肌肉松弛，轻微胃痛(可能与经期有关)，食欲无变化。1.5小时后，一些人报告说肩部肌肉紧张，能量增加。2小时后，范妮感到困倦，但仍然感到肌肉紧张。
3小时后，嗜睡和肌肉紧张减轻了。给药后24小时，范妮仍然感觉良好。
[0628]
心理反应：服药半小时后，范妮感觉平静安定，1小时后能集中精神，1小时后全神贯注，乐于学习，不再感到压力、烦躁或担心，其余时间日子很好。
[0629]
副作用：不愿意去健身房，身体不适合挑战。颞部轻微的胃和肌肉疼痛。
[0630]
试验四
[0631]
月经周期中的日子：月经第三天
[0632]
尝试3-mmc的主要动机：极度烦恼和焦虑(令人不安的消息)
[0633]
一天中的时间：午餐后13:45
[0634]
剂量：1剂25mg
[0635]
生理反应：半小时后无变化，1小时后麻木松弛，1.5小时后起鸡皮疙瘩感觉冷，体温变化。两个小时后，寒冷的感觉消失了，但肌肉紧张和刺痛感仍然存在。
[0636]
心理反应：平静了半小时后，尽管听到了一些非常令人不安的消息，她仍然如此，范妮意识到自己很担心，但没有身体反应，她的身体感觉“被控制”了。她心烦意乱，但接受了这种情况，这更容易处理。2小时感觉良好后，范妮决定停止拖延并学习。她的注意力不是很集中，但不再感到沮丧，感觉平静了很多。6小时后，她仍然专注，感觉“平静而镇定”。
[0637]
副作用：感知体温变化，喉咙有刺痛感。
[0638]
试验五
[0639]
月经周期中的日子：月经前3或4天(pms)
[0640]
主要动机：易怒、愿意哭、情绪不好
[0641]
一天中的时间：晚饭后21:50
[0642]
剂量：1剂25mg
[0643]
身体反应：1小时后没有感觉到任何反应，后来头皮敏感度增加，喉咙后部刺痛，手脚在晚上11点左右变冷。1.5小时后出现胃痛和更加敏感，2小时后范妮再次感觉良好，但难以入睡。范妮花了1小时才睡着。24小时后，她再次感到“正常”。
[0644]
心理反应：半小时后范妮感觉不太情绪化，1小时后她仍然心烦意乱但不愿哭泣，1.5小时后又情绪激动。她的情绪有轻微但短暂的改善。
[0645]
副作用：难以入睡。
[0646]
反应：受试者服用了5次药丸，其中3次在她的月经前几天，2次在她的月经期间。在所有试验中，范妮都受到情绪困扰。她第1次服用了12.5mg的剂量。其他4次剂量为25mg。
[0647]
1粒12.5mg的药丸对范妮有轻微的影响，但她已经可以体验到一种更平静、更放松的情绪状态。在所有其他情况下，当她服用25mg的剂量时。她感到明显更平静，更受控制，更专注和镇定。她觉得在精神层面上可以更加积极主动和精力充沛。有一次她服药，因为她对不幸的家庭消息感到非常痛苦并且感觉完全失控。范妮注意到药丸如何控制她的反应：她仍然非常担心这种情况，但她不再哭泣，而是可以坐下来工作。这在后来产生了很好的感觉。
[0648]
身体反应可以被认为是“轻微的”副作用，即使是小剂量的所有试验中也存在一些副作用：服药后约2小时，舌头和喉咙后部有一种不熟悉的刺痛感。范妮经历了一般的放松感，但肩膀区域也有一些特定的肌肉紧张，有时还会出现非常短暂的胃痛(5到10分钟)。范妮报告说感觉太困或太麻木，无法进行体育活动，但对进行精神活动非常警觉。有一次，范
妮经历了体温变化、手脚冰冷和起鸡皮疙瘩。当她晚上吃药时，尽管感到平静，但她很难入睡。
[0649]
实施例八：“伊内斯”[0650]
伊内斯是一名来自匈牙利的19岁学生，住在荷兰(身高1.62m，体重47kg)。她没有恋爱，也没有使用任何形式的避孕措施。她一个人住，只和房东合住一间房子。她的月经周期很规律，除了情绪困扰之外没有其他问题。
[0651]
月经周期诱发的症状
[0652]
在她来月经的前几天，伊内斯开始感到不安，虽然她的症状还没有严重到影响她的日常生活，但它们足以提醒她很快就会来月经。
[0653]
公认的月经周期诱发的慢性症状：
[0654]-超敏反应(从她的初经开始)
[0655]-情绪困扰(总是)
[0656]-情绪波动(总是)
[0657]-优柔寡断(过去几年)
[0658]
偶尔的月经周期诱发的症状：
[0659]-疲惫、疲劳(最近几年)
[0660]-无力感(最近几年)
[0661]-嗜睡/疲倦(最近几年)
[0662]-哭泣/哭泣的意志(从初经开始)
[0663]
背景
[0664]
在她来月经的前几天，伊内斯通常会感到情绪低落并且非常疲倦。她没有姐妹可以比较她的症状，但她的母亲从不抱怨她月经期间的艰难日子。因此，伊内斯说：“这个问题可能不会在家庭中发生”。当她因即将到来的月经而感到不安时，她通常会决定小睡一下，放松一下。伊内斯倾向于不锻炼或锻炼自己，因为pms会影响她的情绪和个人动力。
[0665]
她的初经发生在她12岁时，过程自然、简单，完全没有压力；但随着岁月的流逝，伊内斯注意到越来越多的过度敏感和情绪化。她所经历的心理困扰通常是在提醒她月经即将开始。她的月经周期为28天，通常持续5天左右。伊内斯从未被正式诊断出患有pms。例如，她将症状的恶化与她的生活变化联系起来，例如从学校到大学。伊内斯拥有她认为正常的社交生活，即使在经历月经周期诱发的症状时，她的人际关系和社交互动也没有问题。伊内斯非常公开地讨论她的月经。
[0666]
结论
[0667]
伊内斯是一名健康的19岁年轻女性，她患有中度月经周期诱发的症状。没有记录表明她家中的其他女性成员受到此影响。随着时间的推移，她的情绪困扰越来越严重。
[0668]
3-mmc试验期间
[0669]
持续时间
[0670]
60天，中间有两次月经——(2018年第二学期)
[0671]
试验次数
[0672]
七次
[0673]
试验一
[0674]
月经周期中的日子：月经第27天，月经前1天
[0675]
服药的主要动机：情绪困扰和对服药能为她做什么的好奇心。
[0676]
一天中的时间：下午17:00
[0677]
剂量：1剂12.5mg。
[0678]
身体反应：没有察觉。
[0679]
心理反应：1小时后感觉更轻松，更放松，更少情绪困扰。这种感觉持续了长达3个小时。
[0680]
副作用：无
[0681]
试验二
[0682]
月经周期中的日子：月经的第1天
[0683]
服药的主要动机：有点紧张
[0684]
一天中的时间：晚上18:00
[0685]
剂量：25mg。
[0686]
身体反应：没有察觉。
[0687]
心理反应：在给药的前半小时后，伊内斯已经感到更加放松，不那么紧张，几个小时后更加精力充沛，然后在4小时后恢复正常，就像她在任何一天的感觉一样，但更平静。
[0688]
副作用：与她那天晚上的睡眠时间没有关系。
[0689]
试验三
[0690]
月经周期中的日子：月经的第2天
[0691]
服药的主要动机：感觉有点紧张和头痛
[0692]
一天中的时间：早餐后上午10:00(最后一粒药后不到24小时)
[0693]
剂量：1剂12.5mg。
[0694]
身体反应：1小时后头痛减轻。
[0695]
心理反应：服药半小时后更平静、更稳定，1小时后感觉更满足、更放松。比体力任务更有动力进行精神任务。
[0696]
副作用：无
[0697]
试验四
[0698]
月经周期中的日子：月经第26天，月经前2天
[0699]
尝试3-mmc的主要动机：感觉“沮丧”和心烦意乱，缺乏动力
[0700]
一天中的时间：早餐后的早上10:00
[0701]
剂量：1剂25mg。
[0702]
物理反应：无
[0703]
心理反应：给药半小时后几乎没有反应，1小时后感觉明显不那么沮丧和不那么悲伤，这种感觉会持续到一天的剩余时间。也更有活力。3-mmc的效果持续长达6个小时。
[0704]
副作用：无
[0705]
试验五
[0706]
月经周期中的日子：月经第27天，月经前1天
[0707]
服药的主要动机：情绪困扰
[0708]
一天中的时间：早餐后上午10:00
[0709]
剂量：1剂12.5mg。
[0710]
物理反应：无。
[0711]
心理反应：给药后半小时：情绪波动减少、不安、情绪减少和疲倦减少。(可能是一种累积效应——伊内斯在月经前几天一直服用它们)。
[0712]
副作用：无
[0713]
试验六
[0714]
月经周期中的日子：月经第1天
[0715]
服药的主要动机：情绪困扰和紧张。
[0716]
一天中的时间：早餐后上午11:00
[0717]
剂量：1剂12.5mg。
[0718]
身体反应：无，可能是紧张感降低
[0719]
心理反应：伊内斯在服药后感觉更平静、不那么紧张和情绪化，但当药丸的效果减弱时，紧张感又回来了，但更温和了。
[0720]
副作用：无
[0721]
试验七
[0722]
月经周期中的日子：月经第2天
[0723]
服药的主要动机：情绪困扰、紧张、无助感。
[0724]
一天中的时间：早餐后上午10:00
[0725]
剂量：1剂12.5mg。
[0726]
物理反应：无。
[0727]
心理反应：伊内斯很快感觉好多了，不那么痛苦和紧张了。她心平气和，药丸似乎比前几天更有效果，紧张的情绪迅速消退。可能是累积效应。
[0728]
副作用：无
[0729]
反应：受试者在7个情形下服药(交替服用12.5mg和25mg)，在这些期间，她都保持着正常忙碌的大学生生活，因此她的“生活节奏”不会因任何破坏性事件而改变。然而，在月经周期诱发的症状期间，伊内斯仍然感到情绪低落，这就是她服药的原因：在每个月经周期之前连续服用三次。她没有经历值得一提的副作用或身体反应。主要效果是平静和放松，而不是真正专注(正如其他参与者提到的)。尽管她的同龄人可能没有注意到她的任何变化，但伊内斯觉得更容易接受周围的人。虽然没有观察到显著的剂量反应，但在服药后不到24小时内可能会产生一种累积的正面作用(这需要进一步研究证实)。但是，必须注意的是，伊内斯本人也承认，药效持续时间不超过4到6个小时。
[0730]
实施例九：“珍妮”[0731]
珍妮是24岁的混血(德国和土耳其)女性。她身高1.70m，体重65kg。她参加了这项研究，因为她在月经前几天患有中度至重度月经周期诱发的症状。她在荷兰学习和工作。她与室友住在一起，与男友有异地恋。她不使用任何形式的避孕措施，她的月经周期约为24天，持续3至4天。
[0732]
月经周期诱发的症状
[0733]
珍妮患有一些独特的慢性月经周期诱发的症状(至少几年)：
[0734]
常见症状：
[0735]-情绪困扰(现在几年)
[0736]-情绪“低落”[0737]-饮食失调：渴望
[0738]
她偶尔也会经历：
[0739]-疲惫或疲劳(几年)
[0740]-沮丧
[0741]-感到孤独或无助
[0742]-渴望独处
[0743]-渴望保持沉默
[0744]-会无缘无故哭泣/哭泣(几个月)
[0745]
背景
[0746]
珍妮在月经前4到5天出现严重症状。她有情绪问题，这也与身体疼痛和消化问题有关。这些年来，她的症状越来越严重。大多数时候，珍妮意识到她正在经历身体和心理上的痛苦，以及她月经期间的其他变化，这反过来又提高了她对症状的意识，并帮助她监测月经周期。她没有采取任何特殊措施来克服自己的问题，但她通常会去跑步放松，这是她在经期想做的事情，但矛盾的是，那些日子她并不想锻炼。
[0747]
当月经消退时，珍妮感觉又恢复了正常，感觉从情绪负担中解脱出来，再次“快乐”；这种感觉每个月都会定期出现。
[0748]
她的初经是一个自然过程。总而言之，这是一次积极的经历，她记得对此感到兴奋。她还记得有一段时间她的月经停止或不规律，她对此感觉不舒服。珍妮不喜欢月经来潮前的日子，但她也觉得这是一个需要以自然健康的方式体验的过程。
[0749]
珍妮承认，她的社会和工作关系可能会受到月经周期诱发的症状的影响。她与近亲公开谈论这件事，并与她的母亲和妹妹讨论过，她们似乎也经历了同样的月经周期诱发的症状。
[0750]
结论
[0751]
珍妮是一名健康的24岁年轻女性，她患有中度至重度月经周期诱发的症状。其中一些症状几年前开始出现，但在过去几个月中逐渐恶化。她的母亲和姐姐也在月经期间遭受情绪困扰。
[0752]
3-mmc试验期间
[0753]
持续时间
[0754]
60天，期间有两次月经周期——(2018年12月/2019年1月)
[0755]
试验次数
[0756]
四次
[0757]
试验一
[0758]
月经周期中的日子：月经第21天，月经前4天pms
[0759]
服药的主要动机：不快乐、困惑和情绪低落。
[0760]
一天中的时间：早上8:30早餐后
[0761]
剂量：1剂25mg。
[0762]
身体反应：无
[0763]
心理反应：半小时后，珍妮感觉好多了，不那么焦虑了，不那么不开心了，感觉又“正常”了(就像她没有经历月经周期诱发的症状时一样)，好感持续了几个小时，并且消失了。
[0764]
副作用：无
[0765]
试验二
[0766]
月经周期中的日子：月经第四天，月经最后一天
[0767]
服药的主要动机：珍妮完全筋疲力尽、头疼、缺乏活力和情绪低落。
[0768]
一天中的时间：下午17:00。
[0769]
剂量：2剂12.5mg，相当于25mg。
[0770]
身体反应：头痛仍然存在，在3-mmc的效果消失后，珍妮仍会感到身体疲劳。
[0771]
心理反应：半小时后她开始感觉好多了，1小时后珍妮感觉更有活力，不再沮丧或悲伤，这种积极的效果持续了大约2个小时。
[0772]
副作用：无。
[0773]
试验三
[0774]
月经周期中的日子：月经第12天(可能排卵)
[0775]
尝试3-mmc的主要动力：筋疲力尽、无力和疲倦、想哭泣
[0776]
一天中的时间：下班后18:00
[0777]
剂量：1剂25mg。
[0778]
身体反应：潜在的身体疲倦仍然存在。
[0779]
心理反应：服药半小时后，珍妮感觉好多了，更轻松了，1.5小时后，她感觉很好，有做事的动力。那种无力感消失了，再也不想哭了。
[0780]
副作用：无
[0781]
试验四
[0782]
月经周期中的日子：月经第21天，月经前7天
[0783]
服药的主要动机：无缘无故的极度悲伤，缺乏动力和精力，强烈的孤立意愿，食欲不振，头痛。
[0784]
一天中的时间：早餐后上午10:00
[0785]
剂量：1剂25mg。
[0786]
身体反应：服用后1小时内，珍妮的食欲恢复了，当时她开始感觉心理好转。一天结束时，她不再感到悲伤或头痛。
[0787]
心理反应：服药半小时后，珍妮开始有更多的精力，不再感到沮丧。她的悲伤一扫而光。1小时后，她开始有更多的精力，能够完成一些工作并进行社交(不再渴望独处)。1.5小时后，她的性格和表现都达到了顶峰。
[0788]
副作用：无
[0789]
反应：受试者服用了4次药，在所有4次中剂量相同：25mg。在所有试验中，她都有正面的经验。在所有4次试验中，她都过着正常的工作和学习生活，没有特别痛苦的情况，但在最后一次，她特别沮丧、悲伤，愿意孤立。总的来说，这次经历对她来说出乎意料的好，不知怎的，她感觉好多了，尽管一开始她认为一开始吃药是没有效果的。她说，服药前和服药后，她的情绪有明显的不同。不过，在珍妮的情况，效果并没有持续很长时间，只有几个小时。不
过，危机消失了，这帮助她再次感觉良好，或者正如她所说的“正常”。对她来说，正常意味着没有奇怪的想法，也没有焦虑。总体而言，药能帮助她更加专注和积极面对自己的生活，这非常令人欣慰，尤其是因为这种美好的感觉会持续到一天中的剩余时间。
[0790]
实施例十：“丽贝卡”[0791]
丽贝卡是一名21岁的健康女性，(50kg，身高1.60m)，她来自荷兰，学习和兼职。她处于恋爱关系中，她与其他人共住。由于副作用，她停用了口服避孕药并尝试了宫内节育器。现在她没有使用任何激素避孕药。她用过一次堕胎药，月经规律，大约28天。
[0792]
月经周期诱发的症状
[0793]
由于与月经周期有关的心理和情绪上的不满，丽贝卡参加了试验。她的月经周期诱发的症状通常在月经前2天左右开始，但在月经期间她仍然可以感觉到这些症状。这些月经周期诱发的症状几个月来一直是她周期的一部分。
[0794]
典型的月经周期诱发的症状：(慢性)
[0795]-情绪困扰
[0796]-情绪波动
[0797]-情绪低落
[0798]-烦躁/不安
[0799]-烦躁/紧张
[0800]-紧张
[0801]-感到孤独和无助
[0802]-过度敏感
[0803]-困惑
[0804]-优柔寡断
[0805]-渴望独处
[0806]-渴望保持沉默或说话(她强调她希望保持沉默)
[0807]-难以集中注意力或分心
[0808]-性欲的变化
[0809]-对日常活动的兴趣降低
[0810]-其他：感觉不在精神上/不在场
[0811]
不太常见的症状：
[0812]-沮丧
[0813]-焦虑
[0814]-筋疲力尽或疲倦
[0815]-昏昏欲睡/疲倦
[0816]-宣泄
[0817]-无缘无故哭泣
[0818]
背景
[0819]
丽贝卡总体上是一个健康的人，但是当她15岁时，她切除了一个卵巢囊肿。她的月经周期诱发的症状半年前后开始的；她在月经来潮前几天经历了严重的经历。症状可以是身体症状(例如背痛)，也可以是心理/情绪症状，如“情绪低落”和厌恶社交。社交回避和对
社交接触缺乏兴趣是她情绪化月经周期诱发的症状的常见表现。
[0820]
丽贝卡周围的人注意到她在经前期和经期期间的情绪波动。这些症状会影响她的日常生活和工作。她的老板有时会注意到她感觉不舒服，因为她只会做工作中真正需要的事情。她的男朋友知道她在月经期间会有情绪波动，有时他们会为此争论不休，但他们也可以讨论她的症状。有时丽贝卡认为她所经历的实际上比人们所能感知的还要糟糕。
[0821]
多年前，丽贝卡尝试了避孕药，这让她感到沮丧，生活中的快乐也减少了。后来她尝试了一种子宫内装置，但由于性欲降低而将其移除。为了更好地控制她的症状，丽贝卡尝试了微剂量的lsd，但由于害怕成瘾和不良副作用，她最终停止了这种治疗。
[0822]
结论
[0823]
丽贝卡是一名健康的21岁女性，患有中度至重度月经周期诱发的症状(例如pms)。
[0824]
3-mmc试验期间
[0825]
持续时间
[0826]
60天，期间有两次月经周期(2018年12月/2019年1月)
[0827]
试验次数
[0828]
三次
[0829]
试验一
[0830]
月经周期中的日子：月经第3天，在月经期间
[0831]
服药的主要动机：前几天已经感到沮丧、疲倦、容易烦躁。
[0832]
一天中的时间：13:00，饭后
[0833]
剂量：1剂25mg 1剂12.5mg。(总计37.5mg)
[0834]
身体反应：1小时后，她的腿感觉更轻了，3小时后，头部周围的紧张感得到缓解。
[0835]
心理反应：1小时后，丽贝卡感觉更清醒、更有活力、更有活力，因此不那么疲倦和烦躁。她更愿意做事。消极情绪开始以积极的方式发生变化，即使在药效消退后，积极的感觉仍然存在。
[0836]
副作用：无
[0837]
试验二
[0838]
月经周期中的日子：月经第2天
[0839]
服药的主要动机：情绪波动，情绪低落。
[0840]
一天中的时间：下午17:00
[0841]
剂量：12.5mg。
[0842]
物理反应：无
[0843]
心理反应：无(她觉得这个小剂量没有任何影响)。
[0844]
副作用：无
[0845]
试验三
[0846]
月经周期中的日子：月经第3天
[0847]
服药的主要动机：感觉非常沮丧和不开心
[0848]
一天中的时间：下午14:00
[0849]
剂量：一剂25mg。
[0850]
物理反应：无
[0851]
心理反应：1小时后，压力减轻，感觉“很随和”，她的情绪“升级”了，悲伤得到了缓解，不再沮丧或压力大。这种积极的感觉持续了3小时。
[0852]
副作用：无
[0853]
结果：
[0854]
丽贝卡在3个不同的试验中尝试了这种药，第1次是37.5mg剂量，第2次是12.5mg。最后1次25mg。由于丽贝卡不仅在月经前几天，而且在月经期间都出现了她的症状(例如痛苦、“情绪低落”、社交回避)，因此她决定在月经的头几天尝试药丸(她的症状在月经期间那几天更严重)。在第1次试验中，服用最高剂量，丽贝卡感觉非常好，好到她回忆起有点担心，因为她的阴郁感觉被令人振奋和快乐的感觉所取代。她不知何故觉得这实际上不是她；所以第2次，她尝试了尽可能小的剂量(12.5mg)，没有明显反应，既不是阳性也不是阴性。第3次试验用25mg。产生了一种愉快的、积极的变化，这种变化自然而然地消退了，让她心情愉快。对于丽贝卡，25mg。似乎是理想的剂量。她觉得容易上瘾，她不想继续尝试服药，因为害怕她会“太喜欢它”。
[0855]
丽贝卡对任何剂量都没有身体反应或不良副作用。她只是说，那些日子入睡并不容易(由于试验时间较晚)。
[0856]
实施例十一：“帕梅拉”[0857]
帕梅拉是一名20岁的女性，81kg，1.80m。她来自斯洛维尼亚，是一名大学生，与男友住在荷兰。她没有使用任何避孕方法，也从未怀孕。她的月经周期通常很规律，但偶尔会短于或长于28天。她的月经期通常非常痛苦，并且在前几天她还出现了令人痛苦的情绪症状。
[0858]
月经周期诱发的症状
[0859]
慢性症状：
[0860]-对日常活动的兴趣降低(3年)
[0861]-焦虑(2年)
[0862]-渴望食物(2年)
[0863]-渴望保持沉默或说话(2年)
[0864]-无力(2年)
[0865]-集中困难(1.5年)
[0866]
常见症状：
[0867]-喜怒无常(3年)
[0868]-情绪困扰(3年)
[0869]-不耐烦(2年)
[0870]-过度敏感(2年)
[0871]-易怒(1年)
[0872]-身体问题和疼痛(头痛、腹胀、乳房胀痛等)(5年)
[0873]
偶发症状：
[0874]-情绪低落(3年)
[0875]-渴望独处(3年)
[0876]-健忘(年)
[0877]-混乱(2年)
[0878]-性欲的变化(2年)
[0879]-紧张(1年)
[0880]-疲倦(1年)
[0881]
背景
[0882]
帕梅拉是一个健康的人，除了在她的月经期间，她一般都避免服药。她服用止痛药来治疗身体症状和顺势疗法物质以保持放松和控制(例如具有镇静作用的缬草叶)。
[0883]
她在14岁时月经初经。这是一种正常而自然的经历，在过去的几年里，由于压力和学习所需的日常活动，她变得不愉快。完成学业后，帕梅拉的症状恶化了。她的心理状态似乎会影响她的生理活动，例如，压力可能会导致帕梅拉的月经改变，变长或变短取决于她对情绪压力源的担心或影响程度。她睡眠模式的变化也会影响她的月经周期。
[0884]
她在经期非常冷漠，如果可以选择，她宁愿呆在家里休息，什么也不做。她的男朋友总是注意到她在月经期间的行为发生了变化，他们意识到这会如何影响他们的关系。没有记录表明她的姐妹(2)或她的母亲也可能患有月经周期诱发的症状。她与她的母亲、家人和一般人公开谈论这个话题。
[0885]
结论
[0886]
帕梅拉是一位健康的年轻女性，在过去的两三年里，她一直在遭受与月经周期相关的安静的压力情绪症状。她还遭受身体上的痛苦。帕梅拉服用止痛药，有时还服用镇静剂来应对她的症状，尽管她不喜欢药物。她主要受到情绪低落、疲倦、疼痛、混乱、易怒、与月经周期诱发的症状的数量和持续时间相符的症状的影响。
[0887]
3-mmc试验期间
[0888]
持续时间
[0889]
60天，期间有三个月经周期——(2018年第二学期)
[0890]
试验次数
[0891]
四次
[0892]
试验一
[0893]
月经周期中的日子：第26天，下次月经前3天，出现症状。
[0894]
服药的主要动机：压力、焦虑、无法集中注意力。
[0895]
一天中的时间：上午12:00。早餐后
[0896]
剂量：1剂12.5mg
[0897]
身体反应：无
[0898]
心理反应：无。
[0899]
副作用：无
[0900]
试验二
[0901]
月经周期中的日子：月经第27天或前2天，出现症状。
[0902]
服药的主要动机：感到不知所措、绝望、苦恼、压力大、非常困难的一天
[0903]
一天中的时间：下午13:00。早餐后
[0904]
剂量：1剂25mg。
[0905]
身体反应：无反应
[0906]
心理反应：1.5小时后，紧张感稍微减轻了一点，2小时后放松了一点，不那么苦恼了——帕梅拉不再为她的问题所困扰。给药4小时后，她更加稳定，但仍然感到艰难一天的压力。
[0907]
副作用：无
[0908]
试验三
[0909]
月经周期中的日子：月经第2天。
[0910]
服药的主要动机：感觉不好、情绪低落、无能为力、缺乏动力、缺乏活力。
[0911]
一天中的时间：早餐后上午11:00
[0912]
剂量：1剂12.5mg。
[0913]
身体反应：无
[0914]
心理反应：没有，不好也不坏
[0915]
副作用：无
[0916]
试验四
[0917]
月经周期中的日子：经期第27天，经期前2天，出现症状
[0918]
服药的主要动机：情绪低落，无缘无故哭泣。
[0919]
一天中的时间：晚上18:00。吃完饭后
[0920]
剂量：1剂25mg
[0921]
身体反应：比平时冷1.5小时后，洗澡时感觉很热，3小时后很累，但4小时后无法入睡。
[0922]
心理反应：1.5小时后稍微平静了一点，2小时后很放松，不再哭了，然后感觉有点麻木，后来稳定了，但是6小时后又觉得没精神了，没有动力了。
[0923]
副作用：有些疲倦和体温变化。
[0924]
结果
[0925]
帕梅拉4次服药，2次服用12.5mg剂量，以及2次服用25mg剂量。12.5mg剂量没有任何影响，无论是身体上的还是心理上的。25mg剂量的影响也不像其他受试者那样：她感到更加放松和平静，但没有体验到真正的正面影响。(注意——帕梅拉是所有受试者中最重和最高的，体重可能影响了她的反应)。帕梅拉还经历了一些轻微的和不受欢迎的影响，例如体温变化。
[0926]
12个实施例的所有案例概述
[0927]
在2018年下半年和2019年头几个月之间，11名女性参加了一项3-mmc(“药丸”)的盲测试验，以缓解她们的月经周期诱发的症状。受试者尝试了从12.5mg至50mg不等的不同剂量。
[0928]
11人中有10人报告了相当好的到非常正面的体验，换句话说：3-mmc达到了预期的目的，让他们感觉更好，在某些情况下，感觉好多了。
[0929]
值得注意的是，虽然3-mmc并非专门针对缓解与月经周期相关的身体不适或疼痛(例如头痛、腹胀、痉挛)，但一些常见的生理周期引起的症状(例如头痛)可能会因紧张或其他情绪/心理困扰的结果而加剧。因此，在所述试验的许多参与者中，给药3-mmc导致身体症状(例如头痛)消失。
[0930]
研究中的一名女性将3-mmc治疗与扑热息痛相结合，没有任何明显的物质相互作
用或不良影响。月经周期诱发的症状通常从身体方面来处理。将3-mmc与生理性月经周期诱发症状的常见药物(例如止痛药)相结合，可能会扩大治疗的益处范围，例如，每月减少全球数百万女性工作障碍的原因。
[0931]
试验中的女性，除了“格蒂”(实施例一)之外，都报告了中度至重度月经周期诱发的症状(例如pms)。在某些情况下，由于遭受痛苦的年数、症状的严重程度和数量，根据dsm-5手册，临床表现可能被解释为烦躁不安(pmds)。
[0932]
每位女性至少连续2到3个月经周期使用3-mmc来缓解疼痛，每名女性的试验次数从2到7次不等，总共进行了45次试验。其中一名受试者(“格蒂”)一直在尝试使用3-mmc治疗月经周期诱发的症状(例如pms)，并且迄今为止，她在过去15次月经周期中必须使用3-mmc(“格蒂”表示说生活发生了根本性的正面变化)。
[0933]
因此，这里报导的3-mmc治疗月经周期诱发的症状的经验来自大约60个独立的试验。
[0934]
图3提供了根据本发明通过给药3-mmc进行治疗的适应症的总结——即女性在试验前会提到的最典型的不满。
[0935]
结果
[0936]
注意——本研究致力于提供案例研究，并且在性质上是定性的，在呈现这些数据时没有使用统计数据。
[0937]
以不安、易怒和疲倦形式出现的情绪困扰是给药3-mmc的首要动机(见图1)。根据案例研究，观察到以下效果：
[0938]
大多数试验都达到了预期的正面效果。低剂量(12.5mg)的3-mmc虽然不一致，但通常能有效缓解症状。在少数情况下，高剂量(35-50mg)的3-mmc伴随着不良副作用。一般来说，剂量在20到25mg之间。3-mmc被证明是有效的，没有明显的副作用。在30-35mg，一些不想要的副作用，例如心率过快或温度变化有时更明显。
[0939]
最常报导的3-mmc的心理和情绪效果包括：放松和平静的感觉，通常伴随着更高的精力和集中注意力的能力，通常在给药后半小时到1小时之间发作，持续长达4小时，6小时后消散，并伴随着持续的平静感。用于描述3-mmc正面作用的词语可以在图2中按频率顺序看到。
[0940]
从一些女性的叙述可以推断，偶尔平静的感觉也可以减少身体症状(例如身体疼痛)。
[0941]
反应表明，3-mmc可以产生“累积的正面作用”；经过2次或多次连续试验(在第1次给药后24小时内第2次给药，然后在第2次给药后24小时内第3次给药)，似乎3-mmc的正面作用仍然存在。此外，重复给药似乎可以减少连续剂量的剂量，并取得良好的效果(例如，初始剂量为25mg，然后是12.5mg，持续2天似乎提供了更持久的缓解)。观察到了类似的现象，但产生了不良影响；重复使用3-mmc后，副作用往往会随着时间的推移而减少。
[0942]
最常见的副作用包括：心率过高、体温变化感觉(通常感觉更暖或有时更冷)和出汗。食欲也可能发生变化(食欲不振可能是连续服用几次后的累积效应)或睡眠模式。一些受试者报告睡眠改善，而其他人则报告难以入睡。还报告了一些空腹时出现短暂胃痛以及皮肤状况可能发生变化(皮疹和丘疹)的情况(见图3)。
[0943]
尽管已经结合其特定实施方式描述了本发明，但显然许多替代、修改和变化对于
本领域技术人员来说将是显而易见的。因此，旨在涵盖落入所附权利要求的精神和广泛范围内的所有这些替代、修改和变化。
[0944]
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请在此通过引用整体并入本说明书中，其程度如同每个单独的出版物、专利或专利申请被具体且单独地指示通过引用并入本文一样。此外，本技术中任何参考文献的引用或标识不应被解释为承认此类参考文献可用作本发明的现有技术。就使用章节标题而言，它们不应被解释为必然限制。此外，本技术的任何优先权文件在此通过引用的方式整体并入本文。