一种用于鼻炎的药物组合物及其制备方法与流程

1.本发明涉及一种治疗鼻部疾病的医药技术领域，具体的涉及一种治疗鼻炎的药物组合物及其制备方法。


背景技术：

2.罗红霉素是大环内酯类药物,它是广谱抗生素,尤其对于革兰阳性菌、厌氧菌、衣原体及支原体等病原体有较强的敏感性,而慢性鼻炎主要致病菌为革兰阳性菌,所以给予罗红霉素能达到有效抗菌效应。据文献报道,罗红霉素的抗菌范围与红霉素相似,且其抗菌活性比红霉素高1 ~ 5 倍,,进而杀菌性更强，另外,该药能加快纤毛摆动及传输,进而有利于鼻腔分泌物的外排,从而缓解呼吸系统症状。据文献报道,,该药每次给予150 mg,每日1 次,连续服用达30 d,药物并不在人体内积蓄,连续用药达3个月到6个月并未发现药物在体内蓄积现象,且无明显不良反应。该药在人体内的代谢途径主要是通过粪便和尿液排出体外,且是以原药的形式外排,不会对机体脏器造成损害。有研究说明罗红霉素持续用药6个月所达到的临床效果优于持续用药3个月。低剂量罗红霉素持续用药6个月,能够增加药物的局部抗炎效能,通过延长给药时间,可强化抗炎累积生物学活性,进而使炎性反应减轻,临床症状改善。
3.但是，现有的罗红霉素药物基本为口服给药的制剂，包括片剂、分散片、颗粒、胶囊、软胶囊等，临床应用于鼻炎单次剂量为150mg,每日剂量300mg,剂量偏大，服用周期长，都是经口服给药，起效的速度慢。鼻炎群体的剂量负担比较重，现有制剂不能发挥出罗红霉素低剂量，长期应用，抗炎的优势。
4.

技术实现要素：

5.针对现有技术和实际应用存在的上述问题，本发明提供了一种能够有效杀灭鼻腔有害菌，降低炎症反应，减轻症状，并具有每次低剂量给药，直接作用于病灶，符合鼻炎治疗药物特点的鼻腔药物组合物。
6.本发明的目的通过如下技术方案实现：一种用于鼻炎的药物组合物包含以下成分的一种或几种: 罗红霉素，微晶纤维素，羧甲基纤维素钠，吐温80，edta二钠，葡萄糖，甘油，纯化水，ph调节剂。
7.优选的，所述的罗红霉素的质量份数为0.0001%—0.5%，优选为0.03%。
8.优选的，所述的微晶纤维素的质量份数为0.001%—5%，羧甲基纤维素的质量份数为0.001%—5%。
9.优选的，所述的吐温80的组分为0.001%—5%。
10.优选的，所述的甘油的质量份数为0.0001%—5%。
11.优选的，所述的葡萄糖的质量份数为1%—7%。
12.优选的，所述的edta二钠的组分为0.0001%—0.5%。
13.优选的，所述的ph调节剂为稀盐酸、马来酸、l天冬氨酸、柠檬酸、碳酸氢钠中的一种或几种。
14.优选的，所述的ph值为5.5—8.0。
15.一种优选的此鼻炎的药物组合物的制备方法：将罗红霉素原料制成微粉a备用，将需要量的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠按比例混合后溶解于部分纯化水中高速均质得b备用，将需要量的甘油或吐温80溶解于纯化水中，充分搅拌均匀，得到溶液1；将edta二钠，葡萄糖加入纯化水，溶解，得到溶液2；将1溶液搅拌加入2溶液，分别加入a和b反复均质，补足纯化水至全量，调ph至5.5至8.0，既得。
16.11.优选的方案，所述的用于鼻炎的药物组合物，可制备成鼻滴液或鼻腔喷雾剂。
17.本发明与现有技术相比具有以下有益效果：现有的罗红霉素药物基本为口服给药的制剂，包括片剂、分散片、颗粒、胶囊、软胶囊等，临床应用于鼻炎时单次剂量为150mg,每日剂量300mg,剂量偏大，服用周期长，都是经口服给药，起效的速度慢。鼻炎群体的剂量负担比较重，现有制剂不能发挥出罗红霉素低剂量，长期应用，抗炎的优势。
18.我方技术配方充分考虑鼻炎病灶远端的特点，用新配方改变给药途径，从剂量和吸收方式与罗红霉素充分结合，采用鼻吸收的方式，有效的降低了给药的剂量，减轻了口服药物带给各个器官的负担。鼻喷剂的剂量仅为40微克每次既可以缓解症状，而口服剂量为150毫克每次。我方技术配方药物组合物的给药剂量变小，一方面可以减轻患者各脏器的负担，另外也更加有利于这种药物的长期应用。
19.而且，鼻部给药直接作用于病灶，起效速度快，能很快减轻渗出、减轻肿胀等炎症反应，可以有效的缩短治疗时间。
20.具体实施方式
21.为更进一步阐述本发明所采取的技术手段及其效果，以下结合本发明的优选实施例进行详细描述。
22.实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
23.实施例1、首先将罗红霉素原料300mg制成微粉a备用，将9000mg微晶纤维素和1000mg羧甲基纤维素钠溶解于300ml纯化水中高速均质得b备用，将6ml甘油溶解于200ml纯化水中，充分搅拌均匀，得到溶液1；将10g葡萄糖和edta二钠5mg加入100ml纯化水，溶解，得到溶液2；将1溶液搅拌加入2溶液，分别加入a和b反复均质，补足纯化水至1000ml，均质，调ph至7.0，均质罐装成100支。
24.实施例2、先将罗红霉素原料200mg制成微粉a备用，将6000mg微晶纤维素和700mg羧甲基纤维素钠溶解于200ml纯化水中高速均质得b备用，将50ml甘油溶解于600ml纯化水中，充分搅拌均匀，得到溶液1；将edta二钠5mg和葡萄糖15g加入100ml纯化水，溶解，得到溶液2；将1溶液搅拌加入2溶液，分别加入a和b反复均质，补足纯化水至1000ml，均质，调ph至7.1，均质罐装成100支。
25.实施例3、先将罗红霉素原料400mg制成微粉a备用，将2000mg微晶纤维素和2400mg羧甲基纤维素钠溶解于200ml纯化水中高速均质得b备用，将10ml甘油溶解于200ml纯化水中，充分搅拌均匀，得到溶液1；将edta二钠0.1mg和葡萄糖10g加入200ml纯化水，溶解，得到溶液2；将1溶液搅拌加入2溶液，分别加入a和b反复均质，补足纯化水至1000ml，均质，调ph至6.9，均质罐装成100支。
26.实施例4、先将罗红霉素原料100mg制成微粉a备用，将1000mg微晶纤维素和90mg羧甲基纤维素钠溶解于300ml纯化水中高速均质得b备用，将50ml吐温80溶解于150ml纯化水中，充分搅拌均匀，得到溶液1；将edta二钠5mg加入150ml纯化水，溶解，得到溶液2；将1溶液搅拌加入2溶液，分别加入a和b反复均质，补足纯化水至1000ml，均质，调ph至7.5，均质罐装成100支。
27.实施例5、先将罗红霉素原料50mg制成微粉a备用，将1500mg微晶纤维素和200mg羧甲基纤维素钠溶解于350ml纯化水中高速均质得b备用，将15ml吐温80溶解于150ml纯化水中，充分搅拌均匀，得到溶液1；将葡萄糖65g加入150ml纯化水，溶解，得到溶液2；将1溶液搅拌加入2溶液，分别加入a和b反复均质，补足纯化水至1000ml，均质，调ph至7.8，均质罐装成100支。
28.实施例6、先将罗红霉素原料150mg制成微粉a备用，将6000mg微晶纤维素和700mg羧甲基纤维素钠溶解于300ml纯化水中高速均质得b备用，将50ml吐温80溶解于150ml纯化水中，充分搅拌均匀，得到溶液1；将edta二钠5mg加入150ml纯化水，溶解，得到溶液2；将1溶液搅拌加入2溶液，分别加入a和b反复均质，补足纯化水至1000ml，均质，调ph至8.1，均质罐装成100支。
29.实施例7、先将罗红霉素原料2000mg制成微粉a备用，将7000mg微晶纤维素和800mg羧甲基纤维素溶解于400ml纯化水中高速均质得b备用，将12ml甘油溶解于350ml纯化水中，充分搅拌均匀，得到溶液1；将葡萄糖15g加入150ml纯化水，溶解，得到溶液2；将1溶液搅拌加入2溶液，分别加入a和b反复均质，补足纯化水至1000ml，均质，调ph至6.9，均质罐装成100支。
30.实施例8、先将罗红霉素原料1000mg制成微粉a备用，将5000mg微晶纤维素和600mg羧甲基纤维素溶解于200ml纯化水中高速均质得b备用，将50ml甘油溶解于300ml纯化水中，充分搅拌均匀，得到溶液1；将edta二钠5mg和葡萄糖50g加入150ml纯化水，溶解，得到溶液2；将1溶液搅拌加入2溶液，分别加入a和b反复均质，补足纯化水至1000ml，均质，调ph至6.1，均质罐装成100支。
31.实施列9、用以上方法制备的罗红霉素药物组合物的稳定性试验 1、罗红霉素药物组合物的加热试验
说明该药物组合物在60度10天的条件下稳定2、罗红霉素药物组合物的光照试验
说明在光照的条件下罗红霉素药物组合物不稳定，应避光保存。
[0032] 3、罗红霉素药物组合物的空气暴露试验该药物组合物暴露在空气中10天内稳定 4、加速试验，本溶液在容器中40度，相对湿度75%的条件下放置6个月，未见明显改变。
[0033] 实施例10、本发明的罗红霉素药物组合物的药效学试验实验1、本发明的罗红霉素药物组合物对过敏性鼻炎小鼠的治疗效果材料：按照实施例制备的罗红霉素药物组合物、糠酸莫米松鼻喷雾剂方法：1、过敏性鼻炎动物模型建立：模型为卵白蛋白加氢氧化铝致小鼠过敏性鼻炎模型。过程为：在第0天、第7天、第14天和第21天，向小鼠腹腔内注射含20μg卵白蛋白及25mg氢氧化铝的0.5ml生理盐水致敏。然后在之后的第23、25和27天，向小鼠双侧鼻腔滴注含600μg卵白蛋白的生理盐水20μl，两侧鼻腔轮流滴注，每侧10μl。对照组用生理盐水代替。鼻炎症状评分标准是，每次鼻腔刺激的20分钟内观察记录小鼠打喷嚏及鼻瘙痒动作次数，喷嚏1～3个，或者轻微挠鼻分别计1分；打喷嚏11个以上，涕流满面，或剧烈挠鼻分别计3分；处于上述症状之间分别计2分。5分以上表示过敏性鼻炎模型建立成功。
[0034] 2、将60只健康雄性小鼠随机分为6组，每组10只，分别为健康对照组、模型组、罗红霉素药物组合物低、中、高剂量组，以及阳性药糠酸莫米松鼻喷雾剂治疗组。除健康对照组及模型组外，其余4组分别给予相应的药物治疗。造模成功后的大鼠，空白组使用微量加样器每鼻孔给予15μl生理盐水，阳性对照组使用微量加样器每鼻孔给予15μl糠酸莫米松鼻喷雾剂，罗红霉素药物组合物低、中、高剂量组使用微量加样器每鼻孔给予5μl、10μl、15μl
药液。治疗7天结束后，观察小鼠鼻部症状，次日小鼠取血。血样在室温下放置30分钟，在4℃下5000r/min离心10min，收集上层血清，冷冻保存备用。用elisa试剂盒检测各组血清中ige、ifn-γ、il-4和il-13炎性因子含量。小鼠取血后处死，剔除鼻表面毛，取出鼻翼和鼻中隔黏膜，he染色，在显微镜下观察鼻黏膜组织。
[0035]
组别il—13il—4
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ifn—ν
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健康组24.1
±
3.1423.71
±
3.5619.29
±
0.25模型组40.76
±
3.8842.96
±
4.118.58
±
2.75低剂量组38.29
±
3.6639.55
±
3.468.91
±
3.05中剂量组34.16
±
4.5133.91
±
3.8812.96
±
0.77高剂量组28.18
±
3.9126.77.
±
3.7618.21
±
0.31莫米松治疗组29.11
±
3.8927.71
±
3.7517.91
±
0.27
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结果：健康对照组小鼠喷嚏、流涕、鼻痒等过敏性鼻炎症状未出现；模型组小鼠正常表现出喷嚏、流涕、鼻痒等症状；其余组小鼠喷嚏、流涕、鼻痒等症状减轻明显，有非常显著的治疗效果，其中中高剂量组在改善过敏性鼻炎症状方面有显著的疗效，与阳性对照的治疗效果相近。健康对照组小鼠鼻腔黏膜组织结构完整、平滑、无炎性细胞浸润、、没有腺体增生；模型组的鼻黏膜组织脱落、坏死、腺体增生，鼻黏膜水肿，有明显的炎性细胞浸润；中高治疗组炎性细胞浸润大幅度减少，鼻黏膜肿胀减轻；糠酸莫米松鼻喷雾剂对照组可见少量炎性细胞浸润，腺体增生少见。模型组小鼠血清的免疫球蛋白ige以及免疫细胞因子il-4和il-13的水平明显高于健康对照组，但ifn-γ水平较低。高剂量组可显著降低过敏模型小鼠血清il-4和il-13的水平。
[0036] 实验2、本发明的罗红霉素药物组合物与现有技术罗红霉素分散片对小鼠鼻炎模型的治疗作用材料：本发明的罗红霉素药物组合物与罗红霉素分散片方法：用实验1的方法建立鼻炎动物模型将60只健康雄性小鼠随机分为6组，每组10只，分别为健康对照组、模型组、罗红霉素药物组合物低、中、高剂量组，以及阳性药罗红霉素分散片治疗组。除健康对照组及模型组外，其余4组分别给予相应的药物治疗。造模成功后的大鼠，空白组使用微量加样器每鼻孔给予15μl生理盐水，阳性对照组给予罗红霉素分散片粉末溶液灌服，罗红霉素药物组合物低、中、高剂量组使用微量加样器每鼻孔给予5μl、10μl、15μl药液。治疗7天结束后，观察小鼠鼻部症状，次日小鼠取血。血样在室温下放置30分钟，在4℃下5000r/min离心10min，收集上层血清，冷冻保存备用。用elisa试剂盒检测各组血清中ige、ifn-γ、il-4和il-13炎性因子含量。小鼠取血后处死，剔除鼻表面毛，取出鼻翼和鼻中隔黏膜，he染色，在显微镜下观察鼻黏膜组织。
[0037]
组别il—13il—4
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ifn—ν
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健康组24.13
±
3.9823.29
±
3.4819.22
±
0.26模型组40.89
±
4.9143.85
±
3.998.65
±
2.98低剂量组38.29
±
3.4539.96
±
3.519.21
±
3.15中剂量组34.22
±
4.6233.82
±
3.5612.85
±
0.78
高剂量组29.15
±
3.6726.76.
±
3.7718.95
±
0.22罗红霉素片治疗组40.11
±
3.8839.99
±
3.4510.98
±
3.48
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结论：高中低剂量组小鼠喷嚏、流涕、鼻痒等症状减轻明显，有非常显著的治疗效果，其中中高剂量组在改善过敏性鼻炎症状方面有显著的疗效，阳性对照组的症状减轻不明显。还可见炎性细胞浸润，腺体增生，鼻粘膜肿胀。这与实验之前的推测是一致的。罗红霉素药物组合物经鼻给药，直接作用于病灶，起效作用快。而罗红霉素分散片并不是没有作用，而是口服经肠胃给药，而且给药时间只做了7天，到达鼻部的作用还没有完全显示出来。所以在治疗鼻炎方面，罗红霉素药物组合物优于罗红霉素分散片。
[0038]
最后，需要注意的是，还有其他方式用来实施本发明。相应地，本发明的实施例是将作为例证进行说明，但并不限于本发明所描述的内容，还可能是在本发明范围内所作的修改或在权利要求中所添加的等同内容。