光响应快速原位成型椎体强化骨水泥及其制备方法和应用

1.本发明涉及生物医用骨填充材料制备技术领域，特别涉及一种光响应快速原位成型椎体强化骨水泥及其制备方法和应用。


背景技术：

2.随着全球人口老龄化逐步严重，骨质疏松症(osteoporosis,op)已成为继心血管疾病、糖尿病的世界第三大慢性疾病。由op引起的骨折好发于腕部、髋骨及脊柱的胸、腰段，临床上多表现为腰背部疼痛以及病理性骨折。据统计，全球每年会有900多万人因为骨质疏松而发生骨折。在op引起的骨折中，以骨质疏松脊柱压缩骨折(osteoporoticv ertebral compression fractures，ovcf)发病率最高，几乎50％椎体骨折是由骨质疏松所导致的，严重影响了中老年人的生命健康和生活质量。
3.椎体成型术(pvp)和球囊成型术(pkp)是治疗骨质疏松椎体压缩性骨折的有效手段。在pvp手术中，采取椎体成形术注入自固化人工骨水泥治疗骨质疏松性胸腰椎椎体骨折，取得了良好的短中期疗效。目前临床使用的骨水泥主要是聚甲基丙烯酸甲酯(polymethyl methacrylate，pmma)、磷酸钙骨水泥(cpc)以及他们的一些复合材料。然而这些材料各存优劣，如pmma力学强度高，强度发展快，术后24小时患者即可在外固定保护下离床恢复正常生活，减少了骨折卧床相关并发症的发生率，但是其不具有骨传导、骨诱导作用，无法被自身组织吸收替代，弹性模量过高，在椎体成型术后，病变椎体与相邻椎体的力学强度不同，脊柱应力集中有引发相邻椎体骨折的风险；cpc骨水泥虽生物相容性优于pmma，且可降解，但其固化速度较慢，强度较低，术后病人下床及恢复正常生活时间较pmma长，无法完美的体现pvp手术优势。与传统的pmma和cpc骨水泥相比，磷酸镁基骨水泥(mpc)是一个相对较新的研究领域。mpc是一种低温下反应形成的高强度的胶凝材料，具有快凝和初期强度高等优势，且固化产物主要为磷酸镁盐，具有良好的生物相容性。但是mpc强度发展也需要一定的时间，这与cpc一样会增加患者的痛苦。


技术实现要素：

4.有鉴于此，本发明旨在提出一种光响应快速原位成型椎体强化骨水泥，该骨水泥凝结时间可通过光照功率及时间调控，化学性能稳定，降解呈弱碱性，抗压强度高，固化过程中放热量小，可注射性好，生物活性好，使用安全性好，可为骨再生的早期阶段提供较好的微环境，且后期可光控抗肿瘤，适用于肿瘤缺损部位骨再生及骨质疏松椎体压缩性骨折的治疗，有效解决了现有骨水泥强度和生物相容性不能兼容的问题。
5.为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：
6.一种光响应快速原位成型椎体强化骨水泥，包括固相粉末和固化液，其中：
7.按重量份计，所述固相粉末包括以下组分：磷酸镁盐：45-72份，磷酸氢盐或磷酸二氢盐：18-45份，具有近红外光热响应性的磷酸钙盐：1-10份；
8.所述固化液为去离子水溶液；
9.所述固相粉末与所述固化液的质量体积比为1.5-3g/ml。
10.可选地，所述磷酸镁盐为磷酸氢镁、磷酸二氢镁或磷酸三镁中的至少一种，且所述磷酸镁盐的粒径不大于6μm。
11.可选地，所述磷酸氢盐为磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、磷酸氢钙中的一种或多种；所述磷酸二氢盐为磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钙中的一种或多种。
12.可选地，所述具有近红外光热响应性的磷酸钙盐为通过以下方法制得的钕掺杂磷酸钙盐：
13.1)将氢氧化镁、氢氧化钙和氯化钕按一定比例称量后，加入至去离子水中，加热至60℃-90℃，搅拌混合，得到混合溶液a；
14.2)向所述混合溶液a中加入一定量的磷酸，搅拌混合，进行沉淀反应，待所述沉淀反应结束后，于60℃-90℃陈化9-24h，然后，将陈化所得的沉淀物冷冻干燥，即得到平均粒径不大于1μm的钕掺杂磷酸钙盐粉末。
15.可选地，所述磷酸钙盐为α-磷酸三钙、β-磷酸三钙、羟基磷灰石、白磷钙石、磷酸四钙、焦磷酸钙中的至少一种。
16.本发明的第二目的在于提供一种制备上述光响应快速原位成型椎体强化骨水泥的方法，该制备方法，包括以下步骤：
17.1)固相的制备：将所述磷酸镁盐、所述磷酸氢盐、所述具有近红外光热响应性的磷酸钙盐混合均匀，得到固相粉末；
18.2)将所述固相粉末和所述固化液混合30-60s，得到光响应快速原位成型椎体强化骨水泥。
19.本发明的第三目的在于提供一种上述光响应快速原位成型椎体强化骨水泥在椎体成形术和骨缺损中应用。
20.本发明的设计原理为：
21.本发明发明人经大量研究发现，适当提高水泥固化时期的温度有助于减少水泥的凝结时间，同时提高水泥强度的发展速率。因此，若将nir材料与骨水泥复合，在手术过程中，通过特定光源照射，使骨水泥在填充部位快速固化，并使其具有一个较高的早期强度，不仅可以解决单纯cpc及mpc材料早期强度发展较慢的问题，还可改善骨水泥易被缺损处的血液等体液冲散，不易快速固定在缺损部位等问题。
22.为此，本发明设计制备了一种光响应快速原位成型椎体强化骨水泥，其具有近红外光热响应特性，可实现快速原位成型，并具有较高的强度，适用于肿瘤缺损部位骨再生及骨质疏松椎体压缩性骨折的治疗。除此之外，骨肿瘤治疗所造成的骨缺损周围通常仍存在少数肿瘤细胞，常规骨水泥无法达到在特定阶段杀死肿瘤细胞的目的，而本发明所制备的骨水泥在降解过程中产生的碱性较弱、且降解速率较慢，材料在植入一定时间后仍具有近红外光热响应功能，使其可在特定光源下产生热响应，从而可有效杀死残留的肿瘤细胞；且其降解过程中可以缓慢释放mg离子达到促进成骨矿化抑制破骨吸收的作用。
23.相对于现有技术，本发明所述的光响应快速原位成型椎体强化骨水泥具有以下优势：
24.1、本发明制备的光响应快速原位成型椎体强化骨水泥具有良好的抗压强度和固化时间，早期抗压强度在一定温度范围内会随养护温度的提高而增强，固化7d后抗压强度
可达80mpa、固化时间可随近红外光照时间及近红外光源功率改变而调整，其可注射性大于90％。
25.2、本发明所述的骨水泥水化产物和未反应的磷酸镁均具有较好的降解性，在降解过程中所释放的钙、镁离子，可促进成骨细胞分化和矿化。
26.3、本发明所述的光响应快速原位成型椎体强化骨水泥可在近红外光源照射下快速原位固化，且经过近红外光源照射后，骨水泥的早期强度较高。
27.4、本发明所述的光响应快速原位成型椎体强化骨水泥有可重复的近红外光热响应功能，可在植入体内一段时间后，通过近红外光源照射，一方面可通过温和的局部热疗加速缺损部位的骨再生，另一方面可通过相对较高的热刺激杀死肿瘤细胞，具有良好的临床应用前景。
28.5、本发明所述的光响应快速原位成型椎体强化骨水泥，制备方法简单，易于推广。
附图说明
29.构成本发明的一部分的附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
30.图1为本发明实施例1光响应快速原位成型椎体强化骨水泥早期强度与水化温度的关系；
31.图2为本发明实施例2光响应快速原位成型椎体强化骨水泥凝结时间与水化温度的关系；
32.图3为本发明实施例3光热材料(钕掺杂磷酸钙盐)掺量与骨水泥光响应特性的关系。
具体实施方式
33.需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
34.下面将结合附图和实施例来详细说明本发明。
35.实施例1
36.一种光响应快速原位成型椎体强化骨水泥，具体通过以下方法制得：
37.称取磷酸三镁粉末3.15g、nd掺杂白磷钙石粉末(具有近红外光热响应性的磷酸钙盐)0.25g与磷酸氢钾粉末1.6g混合均匀，得到固相粉末；
38.以去离子水溶液作为固化液，将固相粉末与固化液按质量体积比2.5g/ml的比例混合30-60s，以使其充分混合均匀，即可得光响应快速原位成型椎体强化骨水泥。
39.其中，nd掺杂白磷钙石粉末具体通过以下方法制得：
40.1)在三口烧瓶中加入50ml去离子水；
41.2)将氢氧化镁、氢氧化钙及氯化钕按摩尔比为0.26∶0.67∶0.07混合后，加入至上述含去离子水的三口烧瓶中，加热至80℃，搅拌混合，得到混合溶液a；
42.3)向上述混合溶液a中加入适量的磷酸，搅拌混合，进行沉淀反应，沉淀反应结束后，于80℃陈化24h，然后，将陈化所得的沉淀物冷冻干燥，即得到平均粒径不大于1μm的钕掺杂磷酸钙盐粉末(nd掺杂白磷钙石粉末)。
43.将本实施例的光响应快速原位成型椎体强化骨水泥转移至注射器中注射成型，可注射性为90％，分别用0.5w(30℃)、1w(40℃)及1.5w(50℃)的近红外光源照射15min后，抗压强度变化如图1所示。
44.由图1可知，本实施例的光响应快速原位成型椎体强化骨水泥在不同功率近红外光源照射15min后，其随着照射功率，即养护温度的提高而增强，当照射功率为1.5w时，其早期抗压强度可达18mpa左右。
45.将本实施例制备的骨水泥样品置于37℃条件下固化7d，测试其抗压强度。
46.经测试可知，其固化7d后，抗压强度可达75mpa。
47.实施例2
48.一种光响应快速原位成型椎体强化骨水泥，具体通过以下方法制得：
49.称取磷酸三镁粉末3.15g、nd掺杂白磷钙石粉末(具有近红外光热响应性的磷酸钙盐)0.25g与磷酸氢钾粉末1.6g混合均匀，得到固相粉末；
50.以去离子水溶液作为固化液，将固相粉末与固化液按质量体积比2.5g/ml的比例混合30-60s，以使其充分混合均匀，即可得光响应快速原位成型椎体强化骨水泥。
51.其中，nd掺杂白磷钙石粉末具体通过以下方法制得：
52.1)在三口烧瓶中加入50ml去离子水；
53.2)将氢氧化镁、氢氧化钙及氯化钕按摩尔比为0.26∶0.67∶0.07混合后，加入至上述含去离子水的三口烧瓶中，加热至80℃，搅拌混合，得到混合溶液a；
54.3)向上述混合溶液a中加入适量的磷酸，搅拌混合，进行沉淀反应，沉淀反应结束后，于80℃陈化24h，然后，将陈化所得的沉淀物冷冻干燥，即得到平均粒径不大于1μm的钕掺杂磷酸钙盐粉末(nd掺杂白磷钙石粉末)。
55.将本实施例的光响应快速原位成型椎体强化骨水泥转移至注射器中注射成型，可注射性为90％，分别用0.5w(30℃)、1w(40℃)、1.5w(50℃)及2w(60℃)近红外光源照射，并利用维卡仪测定其凝结时间，结果如图2所示。
56.由图2可知，本实施例的光响应快速原位成型椎体强化骨水泥的固化时间可随近红外光源功率改变而调整。
57.将本实施例制备的骨水泥样品置于37℃条件下固化7d，测试其抗压强度。
58.经测试可知，其固化7d后，平均抗压强度可达80mpa。
59.实施例3
60.一种光响应快速原位成型椎体强化骨水泥，具体通过以下方法制得：
61.称取磷酸三镁粉末3g和磷酸氢钾粉末1.5g混合均匀，并添加5％(上述磷酸三镁粉末和磷酸氢钾粉末总量的5％)的nd掺杂白磷钙石粉末(具有近红外光热响应性的磷酸钙盐)，得到固相粉末；
62.以去离子水溶液作为固化液，将固相粉末与固化液按质量体积比3g/ml的比例混合30-60s，以使其充分混合均匀，即可得光响应快速原位成型椎体强化骨水泥。
63.其中，nd掺杂白磷钙石粉末具体通过以下方法制得：
64.1)在三口烧瓶中加入50ml去离子水；
65.2)将氢氧化镁、氢氧化钙及氯化钕按摩尔比为0.26∶0.67∶0.07混合后，加入至上述含去离子水的三口烧瓶中，加热至80℃，搅拌混合，得到混合溶液a；
66.3)向上述混合溶液a中加入适量的磷酸，搅拌混合，进行沉淀反应，沉淀反应结束后，于80℃陈化24h，然后，将陈化所得的沉淀物冷冻干燥，即得到平均粒径不大于1μm的钕掺杂磷酸钙盐粉末(nd掺杂白磷钙石粉末)。
67.将本实施例的光响应快速原位成型椎体强化骨水泥转移至注射器中注射成型，可注射性为90％。
68.将本实施例制备的骨水泥样品置于37℃条件下固化7d，测试其抗压强度。
69.经测试可知，其固化7d后，平均抗压强度可达82.5mpa。
70.实施例4
71.本实施例与实施例3的区别在于：本实施例的光响应快速原位成型椎体强化骨水泥在固相粉末制备过程中，nd掺杂白磷钙石粉末(具有近红外光热响应性的磷酸钙盐)的添加量为10％(上述磷酸三镁粉末和磷酸氢钾粉末总量的10％)。
72.实施例5
73.本实施例与实施例3的区别在于：本实施例的光响应快速原位成型椎体强化骨水泥在固相粉末制备过程中，nd掺杂白磷钙石粉末(具有近红外光热响应性的磷酸钙盐)的添加量为15％(上述磷酸三镁粉末和磷酸氢钾粉末总量的15％)。
74.实施例6
75.本实施例与实施例3的区别在于：本实施例的光响应快速原位成型椎体强化骨水泥在固相粉末制备过程中，nd掺杂白磷钙石粉末(具有近红外光热响应性的磷酸钙盐)的添加量为20％(上述磷酸三镁粉末和磷酸氢钾粉末总量的20％)。
76.使用1w的近红外光源分别照射实施例3-6的15min光响应快速原位成型椎体强化骨水泥后，利用热成像仪测定其响应温度，并将其与不掺nd掺杂白磷钙石(具有近红外光热响应性的磷酸钙盐)进行对比，测试结果如图3所示。
77.由图3可知，本发明实施例3-6的光响应快速原位成型椎体强化骨水泥的近红外光热响应性随着nd掺杂白磷钙石(具有近红外光热响应性的磷酸钙盐)的添加量的增大而增大。
78.实施例7
79.一种光响应快速原位成型椎体强化骨水泥，具体通过以下方法制得：
80.称取磷酸三镁粉末3g、nd掺杂焦磷酸钙粉末0.5g与磷酸氢钾粉末1.5g混合均匀，得到固相粉末；
81.以去离子水溶液作为固化液，将固相粉末与固化液按质量体积比3g/ml的比例混合30-60s，以使其充分混合均匀，即可得光响应快速原位成型椎体强化骨水泥。
82.其中，nd掺杂焦磷酸钙粉末具体通过以下方法制得：
83.1)在三口烧瓶中加入50ml去离子水；
84.2)将氢氧化镁、氢氧化钙及氯化钕按摩尔比为0.24∶0.69∶0.07混合后，加入至上述含去离子水的三口烧瓶中，加热至60℃，搅拌混合，得到混合溶液a；
85.3)向上述混合溶液a中加入适量的磷酸，搅拌混合，进行沉淀反应，沉淀反应结束后，于60℃陈化24h，然后，将陈化所得的沉淀物冷冻干燥，即得到平均粒径不大于1μm的钕掺杂磷酸钙盐粉末(nd掺杂焦磷酸钙粉末)。
86.将本实施例的光响应快速原位成型椎体强化骨水泥转移至注射器中注射成型，可
注射性为90％，使用1w的近红外光源照射15min后，平均抗压强度为20mpa。
87.将本实施例制备的骨水泥样品置于37℃条件下固化7d，测试其抗压强度。
88.经测试可知，其固化7d后，平均抗压强度可达57mpa。
89.实施例8
90.一种光响应快速原位成型椎体强化骨水泥，具体通过以下方法制得：
91.称取磷酸三镁粉末3.55g、nd掺杂焦磷酸钙粉末0.25g与磷酸氢钾粉末1.2g混合均匀，得到固相粉末；
92.以去离子水溶液作为固化液，将固相粉末与固化液按质量体积比2.5g/ml的比例混合30-60s，以使其充分混合均匀，即可得光响应快速原位成型椎体强化骨水泥。
93.其中，nd掺杂焦磷酸钙粉末具体通过以下方法制得：
94.1)在三口烧瓶中加入50ml去离子水；
95.2)将氢氧化镁、氢氧化钙及氯化钕按摩尔比为0.22∶0.68∶0.1混合后，加入至上述含去离子水的三口烧瓶中，加热至70℃，搅拌混合，得到混合溶液a；
96.3)向上述混合溶液a中加入适量的磷酸，搅拌混合，进行沉淀反应，沉淀反应结束后，于70℃陈化24h，然后，将陈化所得的沉淀物冷冻干燥，即得到平均粒径不大于1μm的钕掺杂磷酸钙盐粉末(nd掺杂焦磷酸钙粉末)。
97.将本实施例的光响应快速原位成型椎体强化骨水泥转移至注射器中注射成型，可注射性为90％，使用1w的近红外光源照射15min后，平均抗压强度为23mpa。
98.将本实施例制备的骨水泥样品置于37℃条件下固化7d，测试其抗压强度。
99.经测试可知，其固化7d后，平均抗压强度可达68mpa。
100.实施例9
101.一种光响应快速原位成型椎体强化骨水泥，具体通过以下方法制得：
102.称取磷酸三镁粉末3.3g、nd掺杂白磷钙石粉末0.5g与磷酸氢钾粉末1.2g混合均匀，得到固相粉末；
103.以去离子水溶液作为固化液，将固相粉末与固化液按质量体积比2.5g/ml的比例混合30-60s，以使其充分混合均匀，即可得光响应快速原位成型椎体强化骨水泥。
104.其中，nd掺杂白磷钙石粉末具体通过以下方法制得：
105.1)在三口烧瓶中加入50ml去离子水；
106.2)将氢氧化镁、氢氧化钙及氯化钕按摩尔比为0.26∶0.65∶0.09混合后，加入至上述含去离子水的三口烧瓶中，加热至80℃，搅拌混合，得到混合溶液a；
107.3)向上述混合溶液a中加入适量的磷酸，搅拌混合，进行沉淀反应，沉淀反应结束后，于80℃陈化24h，然后，将陈化所得的沉淀物冷冻干燥，即得到平均粒径不大于1μm的钕掺杂磷酸钙盐粉末(nd掺杂白磷钙石粉末)。
108.将本实施例的光响应快速原位成型椎体强化骨水泥转移至注射器中注射成型，可注射性为90％，使用1w的近红外光源照射15min后，平均抗压强度为26mpa。
109.将本实施例制备的骨水泥样品置于37℃条件下固化7d，测试其抗压强度。
110.经测试可知，其固化7d后，平均抗压强度可达57mpa。
111.以上仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。