一种α,α-二取代四氢异喹啉类化合物的合成方法

一种
α
，
α-二取代四氢异喹啉类化合物的合成方法
技术领域
1.本发明属于有机合成领域，涉及一种异喹啉类化合物的合成方法，具体地说是一种α，α-二取代四氢异喹啉类化合物的合成方法。


背景技术：

2.四氢异喹啉化合物是一类重要的生物碱，它不仅是很多天然产物的核心骨架，也是合成药物分子的重要中间体。其中，c-1位季碳取代四氢异喹啉具有丰富的生理活性，在治疗癫痫、帕金森中发挥重要作用。c-1位羧基取代四氢异喹啉化合物，如nlca、dnlca等，对控制肾上腺素合成具有重要作用，可用作降血压药物。尽管c-1位季碳取代四氢异喹啉具有潜在的生物活性及药用价值，但其化学合成仍未能得到广泛关注。
3.目前，c-1位季碳取代四氢异喹啉化合物主要有通过以下两种策略实现：一种是通过经典的pictet-spengler环化反应，直接构建四氢异喹啉骨架合成1,1-二取代四氢异喹啉；该策略通常具有反应活性弱、底物适用范围窄等缺点。第二种策略是基于已有的四氢异喹啉骨架化合物，在碱性条件下，通过拔除c-1位质子，再经亲电取代或亲电加成反应实现c-1位季碳取代四氢异喹啉的合成。该策略通常需要增加底物中c-1位质子的酸性以增强c-1的正电性，所采取的主要手段是在底物氮原子上引入吸电子基团，如羰基、亚胺基，或采用c-1位含强吸电子基氰基的底物等，不具有普适性。因此，发展一些高效且通用的合成方法具有重要研究价值和现实意义。


技术实现要素：

4.为解决现有技术中存在的以上不足，本发明旨在提供一种操作简便、反应条件温和的α，α-二取代四氢异喹啉类化合物的合成方法。
5.本发明通过以下技术方案实现：
6.一种α，α-二取代四氢异喹啉类化合物的合成方法，将式(1)所示的四氢异喹啉类化合物加至有机溶剂中，并加入氧化剂和碱性添加剂，进行氧化反应，再加入三甲基氰硅烷和有机溶剂，经亲核加成反应，得到式(2)所示α，α-二取代四氢异喹啉类化合物；
[0007][0008]
其中，r
x
为-h、-f、-cl、-ch3和-och3中的一种或两种；r1和r2各自独立的为-h、-ch3或-och3；r为-ch3、-ch2ch3或-bn中的一种；
[0009]
所述氧化剂为n-溴代丁二酰亚胺、n-碘代丁二酰亚胺、n-氯代丁二酰亚胺、二溴海因或三氯异氰尿酸。
[0010]
优选的，所述氧化剂为n-溴代丁二酰亚胺。
[0011]
优选的，所述氧化剂与四氢异喹啉类化合物的摩尔比为(0.75～1.5):1。
[0012]
优选的，所述碱性添加剂为碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠、醋酸钠或三乙胺。
[0013]
进一步的，所述碱性添加剂为碳酸钠。
[0014]
进一步的，所述碱性添加剂与四氢异喹啉类化合物的摩尔比为1:(1～2)。
[0015]
优选的，所述有机溶剂为甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、正己烷或甲醇。
[0016]
优选的，氧化反应和亲核加成反应的反应温度均为30℃～40℃。
[0017]
优选的，氧化反应的反应时间为20～40min。
[0018]
优选的，亲核加成反应的反应时间为24～48h。
[0019]
与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：
[0020]
本发明采用相互兼容的氧化/亲核加成串联反应，以最高99％分离收率实现了α，α-二取代四氢异喹啉类化合物的合成。本发明无需分离反应中间体，操作简单方便，底物适用范围广，反应底物中无需引入强吸电子基团。本发明适用于α，α-二取代四氢异喹啉类化合物的合成。
[0021]
进一步的，本发明加入廉价易得的n-溴代丁二酰亚胺作为氧化剂，氧化反应活性高，可提高反应收率。研究发现，n-溴代丁二酰亚胺较n-氯代丁二酰亚胺、n-碘代丁二酰亚胺具有较高地氧化反应活性。这是由于n-氯代丁二酰亚胺与1-取代四氢异喹啉化合物发生反应时，首先生成n-氯代-1-取代四氢异喹啉，随后脱除氯化氢速度较慢，即进一步转化为亚胺盐的反应速度较慢，不易于反应的进行。而n-碘代丁二酰亚胺作为氧化剂时，1-取代四氢异喹啉化合物易发生傅克反应，即芳烃碳原子的卤代反应，从而降低了目标产物的收率。
[0022]
进一步的，本发明采用碳酸钠作为碱性添加剂，能提高反应收率。目标产物在酸性条件下不稳定易发生脱氰基的反应，碱性添加剂的加入，可有效地提高目标产物地收率。
[0023]
进一步的，本发明所提供的α,α-二取代四氢异喹啉类化合物的合成方法，反应条件温和，活性高，产物易分离，所得目标产物的收率最高可以达到99％。
附图说明
[0024]
图1是本发明实施例1中制备的1-氰基-1-苯基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉的氢核磁谱图；
[0025]
图2是本发明实施例1中制备的1-氰基-1-苯基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉的碳核磁谱图。
具体实施方式
[0026]
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行描述，这些描述只是进一步解释本发明的特征和优点，并非用于限制本发明的权利要求。
[0027]
本发明合成方法为：取四氢异喹啉类化合物加至有机溶剂中，再依次加入氧化剂、碱性添加剂，反应20～40min，随后再加入三甲基氰硅烷(tmscm)和有机溶剂，经氧化/亲核加成串联反应，即可实现所述α，α-二取代四氢异喹啉类化合物的合成。
[0028]
该过程通过两步反应实现：首先单取代四氢异喹啉化合物在氧化剂作用下原位生
成高活性亚胺盐中间体，随后在亲核试剂作用下发生亲核加成反应，实现α，α-二取代四氢异喹啉类化合物的合成。
[0029][0030]
其化学反应式和反应机理(以n-溴代丁二酰亚胺作为氧化剂为例)如下为：
[0031][0032]
其中，r
x
为-h、-f、-cl、-ch3和-och3中的一种或两种；r1和r2各自独立的为-h、-ch3或-och3；r为-ch3、-ch2ch3或-bn中的一种。
[0033]
所述氧化剂为n-溴代丁二酰亚胺、n-碘代丁二酰亚胺、n-氯代丁二酰亚胺、二溴海因或三氯异氰尿酸。所述氧化剂与四氢异喹啉类化合物的摩尔比为(0.75～1.5):1。
[0034]
所述碱性添加剂为碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠、醋酸钠或三乙胺。所述碱性添加剂与四氢异喹啉类化合物的摩尔比为1:(1～2)。
[0035]
所述有机溶剂为甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、正己烷或甲醇。
[0036]
所述反应温度为30℃～40℃；
[0037]
所述反应时间为24～48h。
[0038]
实施例1一种1-氰基-1-苯基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成方法
[0039]
本实施例提供一种1-氰基-1-苯基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成方法，分别称取1-苯基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(111.7mg)、n-溴代丁二酰亚胺(133.5mg)、碳酸钠(26.5mg)，加入到2ml甲苯中，持续搅拌溶解，加热到30℃，维持30℃反应30min；随后，将三甲基氰硅烷(99.2mg)及1ml甲苯加入到反应体系中，于30℃下继续反应24h，并利用tlc
检测反应完毕后，经柱层析纯化，即得120.4mg的1-氰基-1-苯基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉，收率97％，化学反应式为
[0040][0041]
1-氰基-1-苯基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(2-methyl-1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-carbonitrile):97％yield.rf＝0.68(petroleum ether/ethyl acetate 5:1)；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.48(s,2h),7.32
–
7.24(m,3h),7.09(d,j＝6.8hz,2h),6.95(s,1h),6.67(d,j＝8.0hz,1h),3.24(m,1h),3.06
–
2.90(m,2h),2.79
–
2.70(m,1h),2.18(s,3h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ140.8,135.9,133.9,129.3,128.9,128.6,128.6,127.8,127.8,126.5,117.1,70.5,49.6,40.7,29.1.其氢核磁谱图如图1所示，碳核磁谱图如图2所示。
[0042]
实施例2～15一种1-氰基-1-苯基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成方法
[0043]
本实施例2～15分别提供一种1-氰基-1-苯基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成方法，所述合成方法均与实施例1基本相同，区别仅在于原料及部分工艺参数不同，具体数据见表1。
[0044]
表1：实施例2～15合成方法工艺参数表
[0045][0046]
其它步骤均与实施例1相同，所述反应均为1-苯基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉经氧化/亲核加成串联反应合成1-氰基-1-苯基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉，其反应方程式为
[0047][0048]
从实施例1-15结果可以看出，n-溴代丁二酰亚胺的反应效果相对于其他氧化剂更
好一些，采用甲苯作为溶剂时相对于其他溶剂效果更好，采用碱性添加剂碳酸钠可提高目标产物的收率。氧化反应时间对产物收率无明显影响。
[0049]
实施例16一种1-氰基-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成方法
[0050]
本实施例提供一种1-氰基-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成方法，分别称取1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(126.7mg)、n-溴代丁二酰亚胺(133.5mg)、碳酸钠(26.5mg)，加入到2ml甲苯中，持续搅拌溶解，加热到30℃，维持30℃反应30min；随后，将三甲基氰硅烷(99.2mg)及1ml甲苯加入到反应中，于30℃下继续反应24h，并利用tlc检测反应完毕后，经柱层析纯化，即得121.2mg的1-氰基-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉,收率99％，化学反应式为
[0051][0052]
1-氰基-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(1-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-carbonitrile):99％yield.rf＝0.74(petroleum ether/ethyl acetate 2:1).1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.46(d,j＝8.4hz,2h),7.21
–
7.08(m,2h),7.08
–
6.99(m,1h),6.88(d,j＝8.4hz,2h),6.76(d,j＝8.0hz,1h),3.81(s,3h),3.36
–
3.22(m,1h),3.13
–
2.96(m,2h),2.81(dt,j＝16.7,2.2hz,1h),2.26(s,3h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ159.7,136.1,134.0,132.8,129.3,129.0,128.9,127.8,126.5,117.3,113.8,69.9,55.3,49.6,40.6,29.0.
[0053]
实施例17一种1-氰基-1-(4-氯苯基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成方法
[0054]
本实施例提供一种1-氰基-1-(4-氯苯基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成方法，分别称取1-(4-氯苯基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(128.9mg)、n-溴代丁二酰亚胺(133.5mg)、碳酸钠(26.5mg)，加入到2ml甲苯中，持续搅拌溶解，加热到30℃，维持30℃反应30min；随后，将三甲基氰硅烷(99.2mg)及1ml甲苯加入到反应体系中，于30℃下继续反应24h，并利用tlc检测反应完毕后，经柱层析纯化，即得134.3mg的1-氰基-1-(4-氯苯基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉，收率95％，化学反应式为
[0055][0056]
1-氰基-1-(4-氯苯基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(1-(4-chlorophenyl)-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-carbonitrile)：95％yield，rf＝0.56(petroleum ether/ethyl acetate 5:1).1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.51(d,j＝8.0hz,2h),7.34(d,j＝8.1hz,2h),7.17(q,j＝7.6hz,2h),7.05(t,j＝7.6hz,1h),6.71(d,j＝7.9hz,
1h),3.29(s,1h),3.06(ddd,j＝28.9,12.2,4.6hz,2h),2.83(d,j＝16.1hz,1h),2.26(s,3h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ139.5,135.3,134.6,133.9,129.2,129.1,129.1,128.8,128.0,126.7,116.8,70.0,49.5,40.7,29.0.
[0057]
实施例18一种1-氰基-1-(4-氟苯基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成方法
[0058]
本实施例提供一种1-氰基-1-(4-氟苯基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成方法，分别称取1-(4-氟苯基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(120.7mg)、n-溴代丁二酰亚胺(133.5mg)、碳酸钠(26.5mg)，加入到2ml甲苯中，持续搅拌溶解，加热到30℃，维持30℃反应30min；随后，将三甲基氰硅烷(99.2mg)及1ml甲苯加入到反应体系中，于30℃下继续反应24h，并利用tlc检测反应完毕后，经柱层析纯化，即得121.2mg的1-氰基-1-(4-氟苯基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉，收率91％，化学反应式为
[0059][0060]
一种1-氰基-1-(4-氟苯基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(1-(4-fluorophenyl)-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-carbonitrile)：91％yield.rf＝0.76(petroleum ether/ethyl acetate 2:1).1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.55(dd,j＝8.6,5.1hz,2h),7.22
–
7.11(m,2h),7.05(t,j＝8.5hz,3h),6.72(d,j＝8.0hz,1h),3.30(m,1h),3.14
–
2.96(m,2h),2.86
–
2.78(m,1h),2.25(s,3h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ162.7(d,j＝248.1hz),136.7(d,j＝3.3hz),135.6,134.0,129.7,129.6,129.1(d,j＝12.9hz),128.0,126.6,117.0,115.6(d,j＝21.8hz),69.9,49.6,40.7,29.0.
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-113.0.
[0061]
实施例19一种1-氰基-1-(3-甲基苯基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成方法
[0062]
本实施例提供一种1-氰基-1-(3-甲基苯基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成方法，分别称取1-(3-甲基苯基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(118.7mg)、n-溴代丁二酰亚胺(133.5mg)、碳酸钠(26.5mg)，加入到2ml甲苯中，持续搅拌溶解，加热到30℃，维持30℃反应30min；随后，将三甲基氰硅烷(99.2mg)及1ml甲苯加入到反应体系中，于30℃下继续反应24h，并利用tlc检测反应完毕后，经柱层析纯化，即得125.8mg的1-氰基-1-苯基-2,6,7-三甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉，收率96％，化学反应式为
[0063][0064]
一种1-氰基-1-(3-甲基苯基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(2-methyl-1-(m-tolyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-carbonitrile)：96％yield.rf＝0.76(petroleum ether/ethyl acetate 2:1).1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.37(d,j＝6.8hz,2h),
7.25(t,j＝7.7hz,1h),7.22
–
7.11(m,3h),7.04(dd,j＝10.4,3.8hz,1h),6.76(d,j＝7.9hz,1h),3.39
–
3.24(m,1h),3.15
–
2.95(m,2h),2.82(d,j＝16.1hz,1h),2.35(s,3h),2.26(s,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ140.7,138.4,135.9,133.9,129.5,129.3,128.9,128.4,128.3,127.8,126.6,125.0,117.2,70.5,49.6,40.8,29.1,21.5.
[0065]
实施例20一种1-氰基-1-苯基-2,6,7-三甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成方法
[0066]
本实施例提供一种1-氰基-1-苯基-2,6,7-三甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成方法，分别称取1-苯基-2,6,7-三甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(125.7mg)、n-溴代丁二酰亚胺(133.5mg)、碳酸钠(26.5mg)，加入到2ml甲苯中，持续搅拌溶解，加热到30℃，维持30℃反应30min；随后，将三甲基氰硅烷(99.2mg)及1ml甲苯加入到反应体系中，于30℃下继续反应24h，并利用tlc检测反应完毕后，经柱层析纯化，即得136.5mg的1-氰基-1-苯基-2,6,7-三甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉，收率99％，化学反应式为
[0067][0068]
一种1-氰基-1-苯基-2,6,7-三甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(2,6,7-trimethyl-1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-carbonitrile)：99％yield.rf＝0.76(petroleum ether/ethyl acetate 2:1).1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.66
–
7.48(m,2h),7.46
–
7.28(m,3h),6.92(s,1h),6.48(s,1h),3.30
–
3.16(m,1h),3.02(ddd,j＝15.3,11.9,4.3hz,2h),2.74(d,j＝15.7hz,1h),2.24(s,3h),2.18(s,3h),2.03(s,3h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ141.0,136.6,135.0,133.2,131.2,129.9,128.5,128.5,128.5,127.8,117.4,70.3,49.8,40.7,28.6,19.4,19.4.
[0069]
实施例21一种1-氰基-1-苯基-2-甲基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成方法
[0070]
本实施例提供一种1-氰基-1-苯基-2-甲基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成方法，分别称取1-苯基-2-甲基-7-甲氧基
‑‑
1,2,3,4-四氢异喹啉(126.7mg)、n-溴代丁二酰亚胺(133.5mg)、碳酸钠(26.5mg)，加入到2ml甲苯中，持续搅拌溶解，加热到30℃，维持30℃反应30min；随后，将三甲基氰硅烷(99.2mg)及1ml甲苯加入到反应体系中，于30℃下继续反应24h，并利用tlc检测反应完毕后，经柱层析纯化，即得121.0mg的1-氰基-1-苯基-2-甲基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉，收率87％，化学反应式为
[0071][0072]
一种1-氰基-1-苯基-2-甲基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(7-methoxy-2-methyl-1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-carbonitrile)：87％yield.rf＝0.76(petroleum ether/ethyl acetate 2:1).1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.56(d,j＝6.2hz,2h),7.36(d,j＝6.5hz,3h),7.07(d,j＝8.4hz,1h),6.76(dd,j＝8.4,1.9hz,1h),6.24(d,j
＝1.8hz,1h),3.59(s,3h),3.29
–
3.17(m,1h),3.12
–
2.93(m,2h),2.76(d,j＝15.3hz,1h),2.25(s,3h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ157.9,140.7,136.7,129.9,128.7,128.6,127.8,126.1,117.1,114.3,114.1,70.6,55.2,49.8,40.8,28.3.
[0073]
本发明所使用氧化剂廉价易得，反应操作简单实用，条件温和，所得产物收率以及纯度高。本发明适用于α，α-二取代四氢异喹啉类化合物的合成。