吡啶-3-基衍生物的制作方法

1.本发明涉及式(i)的lpa1受体拮抗剂及其作为活性成分在制备医药组合物中的用途。本发明还涉及包括以下的相关方面：用于制备化合物的方法、含有式(i)化合物的医药组合物及其作为抑制纤维化过程或其他病症的药剂的用途，其中lpa1受体单独或与其他活性化合物或疗法组合发挥作用。


背景技术：

2.溶血磷脂为膜衍生的生物活性脂质介体，其中医学上最重要的一者为溶血磷脂酸(lysophosphatidic acid，lpa)。lpa并非单一分子实体，而为具有变化长度及饱和度的脂肪酸的内源性结构变异体的集合(fujiwara等人,j.biol.chem.2005,280,35038-35050)。lpa的结构主链衍生自基于甘油的磷脂，诸如磷脂酰胆碱(pc)或磷脂酸(pa)。lpa为通过结合于相同类别的7-跨膜结构域g蛋白偶联受体(gpcr)来调节不同细胞信号传导路径的生物活性脂质(信号传导脂质)(chun,j.,hla,t.,spiegel,s.,moolenaar,w.编,lysophospholipid receptors:signaling and biochemistry,2013,wiley；isbn:978-0-470-56905-4；zhao,y等人,biochim.biophys.acta(bba)-mol.cell biol.of lipids,2013,1831,86-92)。当前已知lpa受体经指定为：lpa1、lpa2、lpa3、lpa4、lpa5及lpa6(choi,j.w.,annu.rev.pharmacol.toxicol.2010,50,157-186)。人类lpa1受体的核苷酸序列及氨基酸序列为此项技术中已知的且已发布(hecht等人1996j.cell.biol.135:1071-83,an等人1997biochem.biophys.res.comm.231:619-622)。
3.lpa长久以来已知为真核及原核细胞两者中的磷脂生物合成的前驱体，但近来lpa仅以信号传导分子形式出现，这些信号传导分子通过经活化细胞(尤其血小板)迅速地产生及释放，以通过作用于特定细胞表面受体影响目标细胞(参见例如moolenaar等人,bioessays,2004,26,870-881及van leewen等人,biochem.soc.trans.,2003,31,1209-1212)。除在内质网中合成且加工成更复杂磷脂之外，可在细胞活化之后，经由水解预存在的磷脂产生lpa；例如，sn-2位置通常由于去酰作用而缺失脂肪酸残基，从而仅留下酯化为脂肪酸的sn-1羟基。此外，产生lpa的关键酶(自分泌运动因子(lysopld/npp2))可为致癌基因的产物，这是由于诸多肿瘤类型上调自分泌运动因子(brindley,d.,j.cell biochem.2004,92,900-12)。lpa在人类血浆及血清以及人类支气管肺泡灌洗液(balf)中的浓度已经报导，包括使用灵敏及特定lc/ms及lc/ms/ms程序进行的测定(baker等人,anal.biochem.2001,292,287-295；onorato等人,j.lipid res.,2014,55,1784-1796)。
4.lpa影响广泛范围的生物反应，范围介于诱导细胞增殖、刺激细胞迁移及神经突收缩、缝隙连接闭合(gap junction closure)及甚至粘菌趋化性(slime mold chemotaxis)(goetzl等人,scientific world j.,2002,2,324-338；chun,j.,hla,t.,spiegel,s.,moolenaar,w.,editors,lysophospholipid receptors:signaling and biochemistry,2013,wiley；isbn；978-0-470-56905-4)。随着测试愈来愈多的细胞系统的lpa反应性，关于lpa生物学的知识体系不断地增长。举例而言，现已知，除刺激细胞生长及增殖之外，lpa还
促进细胞张力及细胞表面纤维结合蛋白结合，其在伤口恢复及再生中至关重要(moolenaar等人,bioessays,2004,26,870-881)。近来，抗细胞凋亡活性也已归因于lpa，且近来已报导ppary为lpa的受体/目标(simon等人,j.biol.chem.,2005,280,14656-14662)。
5.纤维化为不可控组织愈合过程的结果，其导致胞外基质(ecm)的过度累积及不充足再吸收，最终导致末梢器官衰竭(rockey等人,new engl.j.med.,2015,372,1138-1149)。近来据报导，lpa1受体在特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，ipf)患者中过度表现。lpa1受体基因剔除小鼠亦受保护免受博莱霉素(bleomycin)诱导的肺纤维化(tager等人,nature med.,2008,14,45-54)。因此，拮抗lpa1受体可适用于治疗纤维化(stoddard等人,biomol.ther.,2015,23(1),1-11；rancoule等人,expert.opin.inv.drug 2011,20(85),657-667；yang等人,iovs 2009,50(3)1290-1298；prad
è
re等人,j.am.soc.nephro.2007,18,3110-3118；abu el-asrar等人,acta ophthalmol.2012,90,e84-e89)，诸如肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、动脉纤维化及全身性硬化症，及因此由纤维化引起的疾病(肺纤维化-特发性肺纤维化[ipf]、肝纤维化-非酒精性脂肪变性肝炎[nash]、肾纤维化-糖尿病肾病变、全身性硬化症-硬皮病等)(castellino等人,arthritis rheum.2011,63(5),1405-1415)。
[0006]
皮质类固醇与免疫抑制药物、细胞生长抑制药物及抗氧化剂组合用于治疗ipf。皮质类固醇在用于长期治疗时可引起副作用。吡非尼酮(pirfenidone)经批准用于治疗ipf，但并不了解治疗性作用机制且副作用也与吡非尼酮的使用相关联。因此，特异性靶向具有减小的副作用的纤维化过程的经口活性化合物将明显改良不可控纤维化疾病的当前治疗。
[0007]
lpa1受体拮抗剂的使用不限于纤维化，且可应用于lpa/lpa1受体轴在病变中起作用的其他病症；诸如疼痛，包括急性疼痛、慢性疼痛及神经疼痛(inoue等人,nat.med.2004,10(7)712-718；kuner,nat.med.2010,16(11),1258-1266)，包括源于在收缩(自发)肌肉中形成纤维疤组织的肌肉纤维疼痛，其中纤维化结合组织且抑制血液流动，从而产生疼痛及癌症疼痛；恶性及良性增殖性疾病，包括癌症(stoddard等人,biomol.ther.,2015,23(1),1-11；komachi等人,cancer sci.2012,103(6),1099-1104；zeng等人,the prostate 2009,69,283-292)，及控制肿瘤细胞增殖，癌瘤、胸膜间皮瘤(yamada,cancer sci.,2008,99(8),1603-1610)、腹膜间皮瘤的侵入及癌转移或骨骼癌转移(boucharaba等人,j.clin.invest.,2004,1 14(12),1714-1725；boucharaba等人,proc.natl.acad.sci.,2006,103(25)9643-9648)；发炎(li等人,kidney international 2017,91(6),1362-1373；lin等人,am.j.pathol.2018,188(2),353-366；watanabe等人,j.clin.gastroenterol.2007,41(6),616-623；watanabe等人,life sciences 2007,81,1009-1015)；神经系统病症(stoddard等人,biomol.ther.,2015,23(1),1-11；choi等人,biochim.biophys.acta 2013,1831,20-32；nagai等人,molecular pain 2010,6,78)；以及呼吸道疾病，包括过敏性呼吸道疾病及低氧症(georas等人,clin.exp.allergy 2007,37(3),311-322)。lpa已展示对于从膀胱分离的膀胱平滑肌细胞具有收缩作用且促进前列腺衍生的上皮细胞(b.p.kropp等人,j.urology,1999,162,1779-1784；c.guo等人,j.urology,2000,163,1027-1032)及基质细胞(sakamoto等人,j.pharmacol.exp.ther.2018,366,390-396)的生长。lpa进一步展示活体外收缩泌尿道及前列腺且活体内增加尿道内压力(wo 02/062389)。lpa进一步与肥胖症及胰岛素抗性有关
(k.d'souza等人,nutrients 2018,10,399)。
[0008]
wo2013/096771公开了主张在治疗糖尿病中起作用的广泛通用范围的tgr5促效剂。us2007/0078120(wo2005/037269)公开公开了主张适用于降低ldl胆固醇的血液浓度的广泛通用范围的哌啶衍生物。wo2003/088908公开公开了例示一些哌啶衍生物的广泛通用范围的钾通道抑制剂，然而，这些哌啶衍生物与本发明化合物的不同之处在于至少缺少本发明必选取代基r3。wo2012/078805及wo2009/135590公开了充当lpa1受体的拮抗剂的结构上远程化合物且主张展示某些抗纤维化效果。


技术实现要素：

[0009]
本发明提供了新颖的式(i)化合物，其为g蛋白偶联受体lpa1的拮抗剂且可具有强效且持久的抗纤维化效果，该效果可通过抑制血管渗漏、抑制纤维母细胞转化为肌纤维母细胞及/或抑制肌纤维母细胞后续释放促纤维变性细胞介素来介导。因此，本发明化合物可适用于治疗例如不可控纤维化疾病及与lpa1信号传导有关的其他疾病及病症。实施方式
[0010]
1)本发明的第一方面涉及式(i)化合物，其中r1为氢、卤素(尤其氯)、甲基或三氟甲基；r2为c
1-3
烷氧基(尤其甲氧基)、环丙氧基或甲氧基-c
2-3
烷氧基；或ar1表示苯基或含有一个或两个氮原子的6元杂芳基(尤其吡啶基)；(值得注意地，ar1表示苯基)，其中该基团ar1经r3及r4取代，其中
·
r3为正丙基、异丙基或c
3-6
环烷基；[其中应理解，该取代基r3连接在相对于分子的其余部分的连接点的邻位]且
·
r4表示一个独立地选自以下的取代基：氢、氟、甲基及甲氧基[特定言的，r4表示氢或氟；尤其氢]；m及n独立地表示整数1或2(尤其m及n两者表示整数1)；且基团-l-r5表示
·
氢；
·-c
1-4
烷基；
·-c
0-6
亚烷基-c
3-6
环烷基；其中该c
3-6
环烷基独立地未经取代或经卤素(尤其氟)单取代；
·-co-h；
·-l
1-co-r
c11
，其中r
c11
独立地表示羟基；-o-苯甲基；-o-c
1-6
烷基；c1氟烷基或-nr
n11rn12
；其中独立地，r
n11
为氢或c
1-4
烷基，且r
n12
为氢、c
1-4
烷基、-so
2-c
1-6
烷基或-o-r
o11
，其中r
o11
独立地表示氢、c
1-6
烷基或苯甲基；且-l
1-独立地表示-c
1-6
亚烷基-、-co-c
1-6
亚烷基-、-so
2-c
1-6
亚烷基-、-co-o-c
1-6
亚烷基-、-co-nh-c
1-6
亚烷基-或-so
2-nh-c
1-6
亚烷基-；-c
1-6
亚烷基-、-co-c
1-6
亚烷基-或-so
2-c
1-6
亚烷基-；其中在上述基团中，该c
1-6
亚烷基独立地经羟基、c
1-3
烷氧基、-o-co-c
1-4
烷基或-nr
n13rn14
单取代；其中独立地，r
n13
为氢或c
1-4
烷基，且r
n14
为氢、c
1-4
烷基或-co-o-c
1-4
烷基；-c
2-6
亚烷基-、-co-c
2-6
亚烷基-或-so
2-c
2-6
亚烷基-；其中在上述基团中，该c
2-6
亚烷基独立地经二取代，其中取代基独立地选自羟基及-nr
n15rn16
；其中独立地，r
n15
为氢或c
1-4
烷基，且r
n16
为氢、c
1-4
烷基或-co-o-c
1-4
烷基；-c
0-4
亚烷基-c
3-8
亚环烷基-c
0-4
亚烷基-、-co-c
0-4
亚烷基-c
3-8
亚环烷基-c
0-4
亚烷基-、-so
2-c
0-4
亚烷基-c
3-8
亚环烷基-c
0-4
亚烷基-、-co-nh-c
0-4
亚烷基-c
3-8
亚环烷基-c
0-4
亚烷基-或-co-o-c
0-4
亚烷基-c
3-8
亚环烷基-c
0-4
亚烷基-；-c
0-4
亚烷基-cy
1-c
0-4
亚烷基-、-co-c
0-4
亚烷基-cy
1-c
0-4
亚烷基-、-co-o-c
0-4
亚烷基-cy
1-c
0-4
亚烷基-、-co-nh-c
0-4
亚烷基-cy
1-c
0-4
亚烷基-、-so
2-c
0-4
亚烷基-cy
1-c
0-4
亚烷基-或-so
2-nh-c
0-4
亚烷基-cy
1-c
0-4
亚烷基-；其中cy1独立地表示含有一个环氧原子或一个环氮原子的c
3-6
亚杂环烷基，其中该环氮在具有游离价的情况下独立地未经取代或经c
1-4
烷基或-co-o-c
1-4
烷基单取代；-c
2-4
亚烷基-o-c
2-4
亚烷基-o-c
1-4
亚烷基-，或-co-c
1-4
亚烷基-o-c
2-4
亚烷基-o-c
1-4
亚烷基-；-c
2-4
亚烷基-x
11-c
1-4
亚烷基-、-co-o-c
2-4
亚烷基-x
11-c
1-4
亚烷基-、-co-nh-c
2-4
亚烷基-x
11-c
1-4
亚烷基-或-so
2-nh-c
2-4
亚烷基-x
11-c
1-4
亚烷基-；其中x
11
独立地表示氧，或独立地未经取代或经c
1-4
烷基、c
3-6
环烷基或-co-o-c
1-4
烷基单取代的氮原子；-co-c
1-4
亚烷基-x
12-c
1-4
亚烷基-、-so
2-c
1-4
亚烷基-x
12-c
1-4
亚烷基-或-co-c
1-4
亚烷基-x
12-c
0-4
亚烷基-c
3-6
亚环烷基-c
0-4
亚烷基-；其中x
12
独立地表示氧，或独立地未经取代或经c
1-4
烷基、c
3-6
环烷基、-co-o-c
1-4
烷基或c
1-3
烷氧基-c
2-4
烷基单取代的氮原子；-c
2-4
亚烷基-x
13-c
1-4
亚烷基-；其中x
13
表示-nh-co-，且其中该c
2-4
亚烷基独立地未经取代或经羟基单取代；-c
1-4
亚烷基-x
14-c
1-4
亚烷基-；其中x
14
表示-co-nh-；-co-c
2-6
亚烯基-或-so
2-c
2-6
亚烯基-；或-co-c
2-6
氟亚烷基-；
·-l
2-羟基；其中-l
2-表示-co-c
1-6
亚烷基-或-so
2-c
1-6
亚烷基-；其中在上述基团中，该c
1-6
亚烷基独立地未经取代或经羟基、c1氟烷基或-nr
n21rn22
单取代，其中独立地，r
n21
为氢或c
1-4
烷基，且r
n22
为
氢、c
1-4
烷基或-co-o-c
1-4
烷基；-c
2-6
亚烷基-、-co-o-c
2-6
亚烷基-、-co-nh-c
2-6
亚烷基-或-so
2-nh-c
2-6
亚烷基-，其中在上述基团中，该c
2-6
亚烷基独立地未经取代或经羟基、c1氟烷基或-nr
n23rn24
单取代，其中独立地，r
n23
为氢或c
1-4
烷基，且r
n24
为氢、c
1-4
烷基或-co-o-c
1-4
烷基；-c
0-4
亚烷基-c
3-6
亚环烷基-c
0-4
亚烷基-、-co-c
0-4
亚烷基-c
3-6
亚环烷基-c
0-4
亚烷基-或-so
2-c
0-4
亚烷基-c
3-6
亚环烷基-c
0-4
亚烷基-；-c
0-4
亚烷基-cy
2-c
0-4
亚烷基-、-co-c
0-4
亚烷基-cy
2-c
0-4
亚烷基-或-so
2-c
0-4
亚烷基-cy
2-c
0-4
亚烷基-；其中cy2独立地表示含有一个环氧原子或一个环氮原子的c
3-6
亚杂环烷基；其中该环氮在具有游离价的情况下独立地未经取代或经c
1-4
烷基或-co-o-c
1-4
烷基单取代；-c
2-4
亚烷基-(o-c
2-4
亚烷基)
p-或-co-c
1-4
亚烷基-(o-c
2-4
亚烷基)
p-；其中p独立地表示整数1或2；-c
2-4
亚烷基-x
21-c
2-4
亚烷基；其中x
21
表示未经取代或经c
1-4
烷基、c
3-6
环烷基或-co-o-c
1-4
烷基单取代的氮原子；-co-c
1-4
亚烷基-x
22-c
2-4
亚烷基-、-co-c
1-4
亚烷基-x
22-c
1-4
亚烷基-c
3-6
亚环烷基-或-so
2-c
1-4
亚烷基-x
22-c
2-4
亚烷基-；其中x
22
表示独立地未经取代或经c
1-4
烷基、c
3-6
环烷基或-co-o-c
1-4
烷基单取代的氮原子；-c
2-4
亚烷基-x
23-c
1-4
亚烷基-；其中x
23
表示-nh-co-，且其中该c
2-4
亚烷基独立地未经取代或经羟基单取代；-c
1-4
亚烷基-x
24-c
2-4
亚烷基-；其中x
24
表示-co-nh-，且其中该c
2-4
亚烷基独立地未经取代或经羟基单取代；或3,4-二氧环丁-1-烯-1,2-二基；
·-l
3-o-r
o31
，其中r
o31
为-c
1-4
烷基、-co-c
1-4
烷基或-co-c
2-4
烯基；且-l
3-独立地表示-c
2-6
亚烷基-、-co-c
1-6
亚烷基-或-so
2-c
1-6
亚烷基-、-co-o-c
2-6
亚烷基-、-co-nh-c
2-6
亚烷基-或-so
2-nh-c
2-6
亚烷基-；
·-l
4-nr
n1rn2
，其中独立地，r
n1
为氢或c
1-4
烷基；且r
n2
为氢；c
1-4
烷基；c
1-3
氟烷基；c
3-6
环烷基；c
1-3
烷氧基-c
2-4
亚烷基；-co-c
1-4
烷基；-so
2-c
1-4
烷基或-so
2-c1氟烷基；且-l
4-独立地表示-c
2-6
亚烷基-、-co-c
1-6
亚烷基-、-so
2-c
1-6
亚烷基-、-co-o-c
2-6
亚烷基-、-co-nh-c
2-6
亚烷基-或-so
2-nh-c
2-6
亚烷基-；或-c
0-4
亚烷基-cy
4-c
0-4
亚烷基-、-co-c
0-4
亚烷基-cy
4-c
0-4
亚烷基-或-so
2-c
0-4
亚烷基-cy
4-c
0-4
亚烷基-；其中cy4独立地表示含有一个环氧原子的c
3-6
亚杂环烷基；
·-l
5-nr
n3rn4
，其中r
n3
为氢、c
1-4
烷基或c
1-3
烷氧基-c
2-4
亚烷基；且r
n4
为-co-o-c
1-4
烷基；-co-nr
n51rn52
，其中r
n51
及r
n52
独立地选自氢及c
1-4
烷基；或-so
2-nr
n53rn54
，其中独立地，r
n53
为氢或c
1-4
烷基且r
n54
为氢、c
1-4
烷基或-co-c
1-4
烷基；且-l
5-独立地表示-c
2-6
亚烷基-、-co-c
1-6
亚烷基-或-so
2-c
1-6
亚烷基-、-co-o-c
2-6
亚烷基-、-co-nh-c
2-6
亚烷基-或-so
2-nh-c
2-6
亚烷基-；
·-l
6-n(r
n61
)-o-r
o61
，其中r
n61
为氢、-co-c
1-4
烷基或-co-o-c
1-4
烷基；且r
o61
独立地表示氢、c
1-6
烷基或苯甲基；且-l
6-独立地表示-c
2-6
亚烷基-、-co-c
1-6
亚烷基-、-so
2-c
1-6
亚烷基-、-co-o-c
2-6
亚烷基-、-co-nh-c
2-6
亚烷基-或-so
2-nh-c
2-6
亚烷基-；
·-l
7-nr
n5rn6
，其中r
n5
为氢或c
1-4
烷基(尤其氢)；r
n6
为氢、c
1-4
烷基、-co-c
1-4
烷基、c
1-3
氟烷基或c
3-6
环烷基(尤其氢)；且-l
7-独立地表示-co-或-so
2-；
·-l
8-so
2-r
s81
，其中r
s81
独立地表示-c
1-6
烷基；c
11
氟烷基；羟基；-nr
n81rn82
，其中独立地，r
n81
为氢或c
1-4
烷基，且r
n82
为氢、c
1-4
烷基、-co-c
1-6
烷基；且-l
8-独立地表示-c
1-6
亚烷基-、-co-c
1-6
亚烷基-、-so
2-c
1-6
亚烷基-、-co-o-c
2-6
亚烷基-、-co-nh-c
1-6
亚烷基-或-so
2-nh-c
1-6
亚烷基-；
·-l
9-het1，其中het1表示5元或6元杂芳基(尤其吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基；噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基)，其中该het1独立地未经取代或经单取代或二取代，其中取代基独立地选自c
1-4
烷基(尤其甲基)；卤素；氰基；羟基；羟基甲基；-c
0-2
亚烷基-cy
91-coor
o91
，其中r
o91
为氢或c
1-4
烷基，且其中cy
91
表示c
3-6
亚环烷基；或-c
0-2
亚烷基-coor
o92
，其中r
o92
为氢或c
1-4
烷基；且-l
9-独立地选自-c
0-6
亚烷基-、-co-c
0-6
亚烷基-、-so
2-c
0-6
亚烷基-、-co-o-c
1-6
亚烷基-、-co-nh-c
1-6
亚烷基-或-so
2-nh-c
1-6
亚烷基-；
·-l
10-c
4-6
杂环基，其中该c
4-6
杂环基独立地含有一个或两个独立地选自氮、硫及氧的环杂原子；其中在上述基团中，该c
4-6
杂环基独立地未经取代或经单取代、二取代或三取代，其中取代基独立地选自：一个或两个氧代取代基，其各自连接至环氮原子的α位置中的环碳原子(因此与氮一起形成酰胺基，或在环氧另外相邻的情况下形成氨基甲酸酯基团，或在第二环氮另外相邻的情况下形成脲基)；及/或两个甲基取代基，其连接至环氮原子或环氧原子的α位置中的环碳原子(因此与氮一起形成-c(ch3)
2-n-或与氧一起形成-c(ch3)
2-o基团)；及/或两个氧代取代基，其在环硫环原子处(由此形成-so
2-基团)；及/或c
1-4
烷基、c
1-3
烷氧基-c
2-4
烷基、c
2-3
氟烷基或-co-c
1-4
烷基，其连接至具有游离价的环氮原子；且-l
10-独立地表示-c
0-6
亚烷基-、-co-c
0-6
亚烷基-、-so
2-c
0-6
亚烷基-、-co-o-c
1-6
亚烷基-、-co-nh-c
1-6
亚烷基-或-so
2-nh-c
1-6
亚烷基-；
·-l
11-氰基；其中-l
11-表示-co-c
1-6
亚烷基-、-so
2-c
1-6
亚烷基或-c
0-6
亚烷基-；
·-l
12-no2；其中-l
12-表示-c
2-6
亚烷基-；或
·-l
13-c
1-4
烷基；其中-l
13-表示-co-、-co-o-或-so
2-。
[0011]
在一子实施例中，本发明尤其涉及如实施例1)中所定义的式(i)化合物，其中基团-l-r5中的连接符l如上文所定义(或细节上作必要修改后，在下文实施例中的任一者中)，其中此类连接符l(即特定连接符基团-l
1-、-l
2-、-l
3-、-l
4-、-l
5-、-l
6-、-l
7-、-l
8-、-l
9-、-l
10-、-l
11-、-l
12-及-l
13-)的长度使得基团r5与l所连接的氮原子相距最多9个原子(优选地相距最多5个原子)。
[0012]
应理解，基团-l-r5中的连接符基团(诸如-l
1-、-l
2-、-l
3-、-l
4-、-l
5-、-l
6-、-l
7-、-l
8-、-l
9-、-l
10-、-l
11-、-l
12-及-l
13-)应自左至右读取：例如连接符基团-co-c
0-6
亚烷基-连接至该连接符的-co-基团部分上的分子的其余部分。
[0013]
式(i)的化合物可含有一或多个立体对称或非对称中心，诸如一或多个不对称碳原子，允许该等中心以(r)以及(s)构型形式存在。式(i)的化合物可另外涵盖具有一或多个双键的化合物，允许该等化合物以z以及e构型形式存在；及/或在环系统处具有取代基的化合物，允许该等化合物相对于彼此以顺式以及反式构型形式存在。因此式(i)的化合物可作为立体异构体混合物，或优选地作为纯立体异构体存在。立体异构体的混合物可以本领域技术人员所已知的方式分离。
[0014]
在特定化合物(或通用结构)称为(r)-或(s)-对映异构体的情况下，此类名称应理解为指的是富集的、尤其基本上纯的对映异构形式的相应化合物(或通用结构)。同样，在化合物中的特定不对称中心称为呈(r)-或(s)-构型或呈某一相对构型的情况下，则此类名称应理解为是指关于该不对称中心的相应构型是富集的、尤其基本上纯形式的化合物。类似地，顺式或反式名称应理解为指的是富集的、尤其基本上纯形式的相应相对构型的相应立体异构体。同样，在特定化合物(或通用结构)称为z-或e-立体异构体的情况下(或在化合物中的特定双键称为呈z-或e-构型的情况下)，此类名称应理解为指的是富集的、尤其基本上纯的立体异构形式的相应化合物(或通用结构)(或关于双键的相应构型是富集的、尤其基本上纯形式的化合物)。
[0015]
在本发明的上下文中，术语“富集的”在用于立体异构体的上下文时，应理解意指相对于相应的其他立体异构体/相应的其他立体异构体的整体，该相应的立体异构体以至少70:30、尤其至少90:10的比率(即以至少70重量％、尤其至少90重量％的纯度)存在。
[0016]
在本发明的上下文中，术语“基本上纯”在用于立体异构体的上下文时，应理解意指相对于相应的其他立体异构体/相应的其他立体异构体的整体，该相应的立体异构体以至少95重量％、尤其至少99重量％的纯度存在。
[0017]
本发明还包括经同位素标记、尤其2h(氘)标记的根据实施例1)至19)的式(i)化合物，除一或多个原子各自经具有相同原子数但原子质量不同于在自然界中通常发现的原子质量的原子置换以外，这些化合物与式(i)化合物一致。经同位素标记、尤其2h(氘)标记的式(i)的化合物及其盐在本发明的范围内。用较重同位素2h(氘)取代氢可产生更大代谢稳定性，得到例如增加的活体内半衰期或降低的剂量需求，或可产生降低的细胞色素p450酶抑制，得到例如经改良安全概况。在本发明的一个实施例中，式(i)化合物未经同位素标记，或其仅用一或多个氘原子标记。在一子实施例中，式(i)化合物根本未经同位素标记。经同位素标记的式(i)化合物可类似于下文所描述的方法来制备，但使用适合试剂或起始材料的适当同位素变体。
[0018]
在本专利申请案中，用波浪线或点线绘制的键展示所绘制基团的连接点。举例而言，基团为1h-吡咯-1-基。
[0019]
每当取代基r4经指定在其所连接的苯基部分的特定位置中时，应理解将取代基r3的连接点视为该苯基部分的位置2。
[0020]
在一些情况下，式(i)化合物可含有互变异构形式。此类互变异构形式涵盖于本发明的范围中。在某一残基存在互变异构形式且仅公开或定义此类残基的一种形式的情况下，应理解其他互变异构形式涵盖于此类所公开的残基内。举例而言，基团3-羟基-1h-吡唑-4-基理解为还涵盖其互变异构形式3-氧代-2,3-二氢-1h-吡唑-4-基。类似地，基团3-羟基-1h-吡唑-5-基理解为也涵盖其互变异构形式3-氧代-2,3-二氢-1h-吡唑-5-基；基团3-羟基-1h-1,2,4-三唑-5-基理解为还涵盖其互变异构形式3-羟基-4h-1,2,4-三唑-5-基、3-羟基-3h-1,2,4-三唑-5-基以及3-氧代-2,5-二氢-1h-1,2,4-三唑-5-基及3-氧代-4,5-二氢-1h-1,2,4-三唑-5-基；基团3-羟基异噁唑-5-基理解为还涵盖其互变异构形式3-氧代-2,3-二氢异噁唑-5-基；基团5-羟基-[1,2,4]噁二唑-3-基理解为亦涵盖其互变异构形式5-氧代-4,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基且基团5-羟基-[1,3,4]噁二唑-2-基理解为还涵盖其互变异构形式5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基；基团4-氧代-4,5-二氢-噁唑-2-基理解为还涵盖其互变异构形式4-羟基-噁唑-2-基；基团2,4-二氧代咪唑啶-1-基理解为还涵盖其互变异构形式2,4-二羟基-咪唑-1-基；且基团2,5-二氧代咪唑啶-1-基理解为还涵盖其互变异构形式2,5-二羟基-咪唑-1-基。
[0021]
在复数形式用于化合物、盐、医药组合物、疾病及其类似物的情况下，此复数形式也意在表示单一化合物、盐或其类似物。
[0022]
视需要且有利的，对根据实施例1)至19)的式(i)化合物的任何提及应理解为还是指这种化合物的盐(及尤其医药学上可接受的盐)。
[0023]
术语“医药学上可接受的盐”是指保留本发明化合物的所需生物活性且展现极小非所需毒理学效应的盐。视主题化合物中碱性及/或酸性基团的存在，这种盐包括无机或有机酸及/或碱加成盐。为了参考，参见例如“handbook of pharmaceutical salts properties,selection and use.”,p.heinrich stahl,camille g.wermuth(编),wiley-vch,2008；及“pharmaceutical salts and co-crystals”,johan wouters及luc qu
éré
(编),rsc publishing,2012。
[0024]
本文所提供的定义意欲统一地应用于根据实施例1)至18)中的任一者所定义的式(i)化合物，且细节上做必要修改后，贯穿说明书及申请专利范围，除非另外明确陈述的定义提供更宽或更窄的定义。应充分理解，术语的定义或较佳定义界定且可替换相应的术语，与如本文所定义的任何或所有其他术语的任何定义或较佳定义无关(及组合)。
[0025]
每当取代基表示为任选的时，应理解，此类取代基可不存在(即相应的残基相对于此类任选的取代基未经取代)，在此情况下，所有具有游离价的位置(此类任选的取代基可能已连接至该等位置；例如在芳族环中，具有游离价的环碳原子及/或环氮原子)在适当时
经氢取代。同样地，在术语“任选地”用于(环)杂原子的上下文的情况下，该术语意指相应的任选的杂原子或类似物不存在(即某一部分不含有杂原子/系碳环/或类似物)，或相应的任选的杂原子或类似物如所明确定义存在。
[0026]
术语“卤素”意指氟、氯或溴，优选为氟或氯。
[0027]
单独或组合使用的术语“烷基”是指含有一至六个碳原子的饱和直链或分支链烃。术语“(c
x-y
)烷基”(x及y各自为整数)是指如先前所定义的含有x至y个碳原子的烷基。举例而言，c
1-6
烷基含有一至六个碳原子。烷基的实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、第三丁基、3-甲基-丁基、2,2-二甲基-丙基及3,3-二甲基-丁基。为避免任何疑义，在基团称为例如丙基或丁基的情况下，其分别意指正丙基、正丁基。较佳为甲基及乙基。最优选为甲基。表示-c
1-4
烷基的基团l-r5较优选为异丙基及异丁基。
[0028]
单独或组合使用的术语
“‑cx-y
亚烷基
‑”
是指如先前所定义的含有x至y个碳原子的二价键结烷基。术语
“‑c0-y
亚烷基
‑”
是指直接键，或指如先前所定义的-(c
1-y
)亚烷基-。较优选地，c
1-y
亚烷基的连接点呈1,1-二基、1,2-二基或1,3-二基配置。较优选地，-c
2-y
亚烷基的连接点呈1,2-二基或1,3-二基配置。在c
0-y
亚烷基与另一取代基组合使用的情况下，该术语意指该取代基经由c
1-y
亚烷基连接至分子的其余部分，或其直接连接至分子的其余部分(即，c0亚烷基表示将该取代基连接至分子的其余部分的直接键)。若未另外明确指示，则亚烷基-c2h
4-是指-ch
2-ch
2-。-c
0-4
亚烷基-的实例尤其为亚甲基、亚乙基及丙烷-1,3-二基。-c
0-6
亚烷基-的实例尤其为亚甲基、亚乙基、丙烷-1,3-二基及3-甲基丁烷-1,3-二基(尤其亚甲基、亚乙基及丙烷-1,3-二基)。-c
1-6
亚烷基-的实例尤其为亚甲基、亚乙基、乙烷-1,1-二基、丙烷-1,3-二基、丙烷-1,2-二基、丙烷-2,2-二基、2-甲基丙烷-1,2-二基、2-甲基丙烷-1,1-二基、2,2-二甲基丙烷-1,3-二基、丁烷-1,4-二基、3-甲基丁烷-1,3-二基及4-甲基戊烷-1,4-二基。-c
1-4
亚烷基-的实例尤其为亚甲基、亚乙基、丙烷-2,2-二基及2-甲基丙烷-1,2-二基(尤其亚甲基)。-c
2-6
亚烷基-的实例尤其为亚乙基、丙烷-1,3-二基、丙烷-1,2-二基、2,2-二甲基丙烷-1,3-二基、2-甲基丙烷-1,2-二基、3-甲基丁烷-1,3-二基及4-甲基戊烷-1,4-二基(最佳为亚乙基、丙烷-1,3-二基、丙烷-1,2-二基、2-甲基丙烷-1,2-二基、3-甲基丁烷-1,3-二基及4-甲基戊烷-1,4-二基)。-c
2-4
亚烷基-的实例尤其为亚乙基、丙烷-1,2-二基及丙烷-1,3-二基。
[0029]
基团-l
2-羟基的实例为2,3-二羟基丙基，其中-l
2-表示经羟基单取代的c
2-6
亚烷基。
[0030]
单独或组合使用的术语“烯基”是指含有二至五个碳原子及一个碳-碳双键的直链或分支链烃链。术语“c
x-y
烯基”(x及y各自为整数)是指如先前所定义的含有x至y个碳原子的烯基。举例而言，c
2-5
烯基含有二至五个碳原子。烯基的实例尤其为丙-1-烯-2-基。
[0031]
单独或组合使用的术语
“‑cx-y
亚烯基
‑”
是指如先前所定义的含有x至y个碳原子的二价键结烯基。-c
2-6
亚烯基-的实例尤其为乙烯-1,2-二基、丙-1-烯-2,3-二基及丙-1-烯-1,3-二基。
[0032]
单独或组合使用的术语“氟烷基”是指如先前所定义的含有一至三个碳原子的烷基，其中一或多个(及可能所有)氢原子经氟置换。术语“c
x-y
氟烷基”(x及y各自为整数)是指如先前所定义的含有x至y个碳原子的氟烷基。举例而言，c
1-3
氟烷基含有一至三个碳原子，其中一至七个氢原子经氟置换。氟烷基的代表性实例包括三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙
基及2,2,2-三氟乙基。较优选为c1氟烷基，诸如三氟甲基。
[0033]
单独或组合使用的术语“氟烷氧基”是指如先前所定义的含有一至三个碳原子的烷氧基，其中一或多个(及可能所有)氢原子经氟置换。术语“c
x-y
氟烷氧基”(x及y各自为整数)是指如先前所定义的含有x至y个碳原子的氟烷氧基。举例而言，c
1-3
氟烷氧基含有一至三个碳原子，其中一至七个氢原子经氟置换。氟烷氧基的代表性实例包括三氟甲氧基、二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基及2,2,2-三氟乙氧基。较优选为c1氟烷氧基，诸如三氟甲氧基及二氟甲氧基，以及2,2,2-三氟乙氧基。
[0034]
单独或组合使用的术语“环烷基”尤其系指饱和单环或含有三至八个碳原子的稠合、桥接或螺-双环烃环。术语“c
x-y
环烷基”(x及y各自为整数)是指如先前所定义的含有x至y个碳原子的环烷基。举例而言，c
3-6
环烷基含有三至六个碳原子。环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基及环庚基，以及双环基团双环[1.1.1]戊烷。较佳的为环丙基、环丁基及环戊基；尤其环丙基。
[0035]
术语“任选地含有环氧原子的c
x-y
环烷基”是指如先前所定义的含有x至y个碳原子的环烷基，其中该c
x-y
环烷基的一个环碳原子可经氧原子置换。这些基团未经取代或经取代，如明确所定义的。实例尤其为c
3-6
环烷基环丙基、环丁基、环戊基、环己基；以及氧杂环丁烷基、四氢呋喃基及四氢哌喃基。特定“c
3-6
环烷基，其中该c
3-6
环烷基含有一个环氧原子”为四氢-2h-哌喃-4-基。
[0036]
单独或组合使用的术语
“‑cx-y
亚环烷基
‑”
是指如先前所定义的含有x至y个碳原子的二价键结环烷基。较佳地，任何二价键结环烷基的连接点呈1,1-二基或1,2-二基配置。-c
3-6
亚环烷基-的实例尤其为环丙烷-1,1-二基。-c
3-8
亚环烷基的实例尤其为环丙烷-1,1-二基、环丙烷-1,2-二基、环丁烷-1,1-二基、双环[1.1.1]戊烷-1,3-二基、环己烷-1,3-二基及环己烷-1,4-二基(尤其为环丙烷-1,1-二基、环丙烷-1,2-二基及环丁烷-1,1-二基)。
[0037]
单独或组合使用的术语“烷氧基”是指烷基-o-基团，其中该烷基如先前所定义。术语“c
x-y
烷氧基”(x及y各自为整数)是指如先前所定义的含有x至y个碳原子的烷氧基。举例而言，c
1-4
烷氧基意谓式c
1-4
烷基-o-的基团，其中术语“c
1-4
烷基”具有先前给出的显著性。烷氧基的实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。较优选为乙氧基，且尤其甲氧基。
[0038]
用于取代基r2的甲氧基-c
2-3
烷氧基的实例为2-甲氧基-乙氧基及2-甲氧基-1-甲基-乙氧基。
[0039]
单独或组合使用且若未以更广泛或更窄方式明确定义，则术语“杂环基”是指含有一个或两个环杂原子的饱和或不饱和非芳族单环烃环，这些环杂原子独立地选自氮、硫及氧(尤其一个氧原子、一个硫原子、一个氮原子、两个氮原子、两个氧原子、一个氮原子及一个氧原子)。术语“c
x-y
杂环基”是指含有x至y个环原子的此杂环。如在基团-l
10-c
4-6
杂环基中所使用的杂环基的实例尤其为氧杂环丁-3-基、硫杂环丁烷-3-基、咪唑啶-1-基、4,5-二氢噁唑-2-基、1,3-二氧环戊-4-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、吗啉-3-基、吗啉-4-基及吗啉-2-基(尤其氧杂环丁-3-基、4,5-二氢噁唑-2-基、1,3-二氧环戊-4-基及吗啉-4-基)。杂环基未经取代或经取代，如明确定义。
[0040]
单独或组合使用的术语
“‑cx-y
亚杂环烷基
‑”
是指如先前所定义的含有x至y个碳原子的二价键结杂环基。如在基团cy1、cy2及细节上作必要修改之后cy4中所使用的含有一个
环氧原子或含有一个环氮原子的c
3-6
亚杂环烷基的实例尤其为含氮基团氮杂环丁烷-1,3-二基、氮杂环丁烷-3,3-二基、吡咯啶-2,4-二基、哌啶-1,4-二基及哌啶-4,4-二基；及含氧基团氧杂环丁烷-3,3-二基、四氢呋喃-3,3-二基及四氢-2h-哌喃-4,4-二基。
[0041]
单独或组合使用的术语“芳基”意指萘基或苯基，尤其苯基。
[0042]
单独或组合使用的术语“杂芳基”意指含有一个至最多四个杂原子(各自独立地选自氧、氮及硫)的5至10元单环或双环芳环。此等杂芳基的实例为呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、酞嗪基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡咯吡嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并哒嗪基及咪唑并噻唑基。上文所提及的杂芳基未经取代或经取代，如明确定义。对于表示“含有一或两个氮原子的6元杂芳基”的取代基ar1，术语意指相应的上文所提及的6元基团；尤其吡啶基；特定言的吡啶-2-基。对于表示“5元或6元杂芳基”的取代基het1，该术语意指上文所提及的5元或6元基团。尤其，术语是指含有一至四个杂原子的5元杂芳基，诸如呋喃基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、三唑基或四唑基(尤其吡唑基、三唑基或四唑基)；或是指含有一个或两个氮原子的6元杂芳基；诸如尤其嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或吡啶基。如用于het1的5元杂芳基的特定实例为呋喃-2-基、1h-咪唑-2-基、1h-咪唑-4-基、1h-吡咯-2-基、1h-吡唑-3-基、1h-吡唑-4-基、1h-吡唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、异噁唑-5-基、1,2,4-噁二唑-3-基、2h-1,2,3-三唑-2-基、1h-1,2,3-三唑-4-基、1h-1,2,3-三唑-1-基、4h-1,2,4-三唑-4-基、1h-1,2,4-三唑-5-基、1h-四唑-1-基、2h-四唑-2-基及1h-四唑-5-基。如用于het1的6元杂芳基的特定实例为嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、哒嗪-3-基及吡嗪-2-基。
[0043]
为避免疑虑，可主要视为芳族的具有互变异构形式的某些基团(诸如3-羟基-异噁唑基、5-羟基-[1,2,4]噁二唑-3-基、3-羟基-[1,2,4]噁二唑-5-基、3-羟基-1h-吡唑-4-基或2-羟基-[1,3,4]噁二唑基)在本文定义为杂芳基het1，即使其对应互变异构形式(分别为3-氧代-2,3-二氢-2h-异噁唑基、5-氧代-4,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基、3-氧代-4,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-5-基、3-氧代-2,3-二氢-1h-吡唑-4-基、2-氧代-2,3-二氢-3h-[1,3,4]噁二唑基)亦可视为非芳族杂环基。类似地，如针对取代基-l
10-c
4-6
杂环基定义的主要视为非芳族的具有互变异构形式的某些基团(诸如2,4-二氧代咪唑啶-1-基、4-氧代-4,5-二氢-噁唑-2-基)在本文中定义为不为如针对het1定义的经取代杂芳基的部分，即使其对应互变异构形式(分别为4-羟基-噁唑-2-基、2,4-二羟基-咪唑-1-基)亦可视为杂芳基het1。应理解，对应互变异构体分别涵盖于如所定义的相应的范围-l
9-het1、-l
10-c
4-6
杂环基内。
[0044]
术语“氰基”是指基团-cn。
[0045]
术语“氧代”是指基团＝o，其较佳地连接至链或如例如羰基-(co)-或磺酰基-(so2)-中的环碳或硫原子。
[0046]
每当使用词语“在
……
之间”描述了数值范围时，应理解所指示范围的端点明确地包括于该范围中。举例而言：若将温度范围描述为在40与80之间，则此意谓端点40及80包括于该范围中；或若将变量定义为1与4之间的一整数，则此意指该变量为整数1、2、3或4。
[0047]
除非关于温度使用，否则位于数值“x”之前的术语“约”在本技术案中是指自x减x的10％延伸至x加x的10％的区间且优选是指自x减x的5％延伸至x加x的5％的区间。在温度的特定情况下，位于温度“y”之前的术语“约”在本技术案中是指自温度y减10延伸至y加10的区间，且优选是指自y减5延伸至y加5的区间。此外，如本文所用的术语“室温”是指约25的温度。
[0048]
本发明的其他实施例呈现于下文：
[0049]
2)第二实施例涉及根据实施例1)的化合物，其中r1表示卤素(尤其氯)。
[0050]
3)另一实施例涉及根据实施例1)或2)的化合物，其中r2为甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、2-甲氧基-乙氧基或2-甲氧基-1-甲基-乙氧基(尤其甲氧基)。
[0051]
4)另一实施例涉及根据实施例1)或2)中任一项的化合物，其中r2为c
1-3
烷氧基(尤其甲氧基、异丙氧基，尤其甲氧基)。
[0052]
5)另一实施例涉及根据实施例1)至4)中任一项的化合物，其中ar1表示苯基[其中应理解该苯基如明确定义经r3及r4取代]。
[0053]
6)另一实施例涉及根据实施例1)至4)中任一项的化合物，其中ar1表示含有一个或两个氮原子的6元杂芳基(尤其吡啶基)[其中应理解，该杂芳基如明确定义经r3及r4取代]。
[0054]
7)另一实施例涉及根据实施例1)至6)中任一项的化合物，其中r3表示异丙基。
[0055]
8)另一实施例涉及根据实施例1)至7)中任一项的化合物，其中r4表示氟。
[0056]
9)另一实施例涉及根据实施例1)至7)中任一项的化合物，其中r4表示氢。
[0057]
10)另一实施例涉及如根据实施例1)至4)中任一项的化合物，其中该片段：表示独立地选自以下的环：尤其
[0058]
11)另一实施例涉及根据实施例1)至10)中任一项的化合物，其中m及n两者为1，或m及n两者为2。
[0059]
12)另一实施例涉及根据实施例1)至10)中任一项的化合物，其中m及n两者为1。
[0060]
13)另一实施例涉及根据实施例1)至12)中任一项的化合物，其中该基团-l-r5表示
·
氢；
·-c
1-4
烷基；
·-c
0-6
亚烷基-c
3-6
环烷基；其中该c
3-6
环烷基独立地未经取代或经卤素(尤其氟)
单取代；
·-co-h；
·-l
1-co-r
c11
，其中r
c11
独立地表示羟基；-o-苯甲基；-o-c
1-6
烷基；c1氟烷基或-nr
n11rn12
；其中独立地，r
n11
为氢或c
1-4
烷基，且r
n12
为氢、c
1-4
烷基、-so
2-c
1-6
烷基或-o-r
o11
，其中r
o11
独立地表示氢、c
1-6
烷基或苯甲基；且-l
1-独立地表示-c
1-6
亚烷基-、-co-c
1-6
亚烷基-、-so
2-c
1-6
亚烷基-、-co-o-c
1-6
亚烷基-、-co-nh-c
1-6
亚烷基-或-so
2-nh-c
1-6
亚烷基-；-c
1-6
亚烷基-、-co-c
1-6
亚烷基-或-so
2-c
1-6
亚烷基-；其中在上述基团中，该c
1-6
亚烷基独立地经羟基、c
1-3
烷氧基、-o-co-c
1-4
烷基或-nr
n13rn14
单取代；其中独立地，r
n13
为氢或c
1-4
烷基，且r
n14
为氢、c
1-4
烷基或-co-o-c
1-4
烷基；-c
2-6
亚烷基-、-co-c
2-6
亚烷基-或-so
2-c
2-6
亚烷基-；其中在上述基团中，该c
2-6
亚烷基独立地经二取代，其中取代基独立地选自羟基及-nr
n15rn16
；其中独立地，r
n15
为氢或c
1-4
烷基，且r
n16
为氢、c
1-4
烷基或-co-o-c
1-4
烷基；-c
0-4
亚烷基-c
3-8
亚环烷基-c
0-4
亚烷基-、-co-c
0-4
亚烷基-c
3-8
亚环烷基-c
0-4
亚烷基-、-so
2-c
0-4
亚烷基-c
3-8
亚环烷基-c
0-4
亚烷基-、-co-nh-c
0-4
亚烷基-c
3-8
亚环烷基-c
0-4
亚烷基-或-co-o-c
0-4
亚烷基-c
3-8
亚环烷基-c
0-4
亚烷基-；-c
0-4
亚烷基-cy
1-c
0-4
亚烷基-、-co-c
0-4
亚烷基-cy
1-c
0-4
亚烷基-、-co-o-c
0-4
亚烷基-cy
1-c
0-4
亚烷基-、-co-nh-c
0-4
亚烷基-cy
1-c
0-4
亚烷基-、-so
2-c
0-4
亚烷基-cy
1-c
0-4
亚烷基-或-so
2-nh-c
0-4
亚烷基-cy
1-c
0-4
亚烷基-；其中cy1独立地表示含有一个环氧原子或一个环氮原子的c
3-6
亚杂环烷基，其中该环氮在具有游离价的情况下独立地未经取代或经c
1-4
烷基或-co-o-c
1-4
烷基单取代；-co-c
1-4
亚烷基-x
12-c
1-4
亚烷基-、-so
2-c
1-4
亚烷基-x
12-c
1-4
亚烷基-或-co-c
1-4
亚烷基-x
12-c
0-4
亚烷基-c
3-6
亚环烷基-c
0-4
亚烷基-；其中x
12
独立地表示氧，或独立地未经取代或经c
1-4
烷基、c
3-6
环烷基、-co-o-c
1-4
烷基或c
1-3
烷氧基-c
2-4
烷基单取代的氮原子；-c
2-4
亚烷基-x
13-c
1-4
亚烷基-；其中x
13
表示-nh-co-，且其中该c
2-4
亚烷基独立地未经取代或经羟基单取代；-co-c
2-6
亚烯基-或-so
2-c
2-6
亚烯基-；或-co-c
2-6
氟亚烷基-；
·-l
2-羟基；其中-l
2-表示-co-c
1-6
亚烷基-或-so
2-c
1-6
亚烷基-；其中在上述基团中，该c
1-6
亚烷基独立地未经取代或经羟基、c1氟烷基或-nr
n21rn22
单取代，其中独立地，r
n21
为氢或c
1-4
烷基，且r
n22
为氢、c
1-4
烷基或-co-o-c
1-4
烷基；-c
2-6
亚烷基-、-co-o-c
2-6
亚烷基-、-co-nh-c
2-6
亚烷基-或-so
2-nh-c
2-6
亚烷基-，其中在上述基团中，该c
2-6
亚烷基独立地未经取代或经羟基、c1氟烷基或-nr
n23rn24
单取代，其中独立地，r
n23
为氢或c
1-4
烷基，且r
n24
为氢、c
1-4
烷基或-co-o-c
1-4
烷基；-c
0-4
亚烷基-c
3-6
亚环烷基-c
0-4
亚烷基-、-co-c
0-4
亚烷基-c
3-6
亚环烷基-c
0-4
亚烷基-或-so
2-c
0-4
亚烷基-c
3-6
亚环烷基-c
0-4
亚烷基-；-c
0-4
亚烷基-cy
2-c
0-4
亚烷基-、-co-c
0-4
亚烷基-cy
2-c
0-4
亚烷基-或-so
2-c
0-4
亚烷c1-6
亚烷基-或-so
2-nh-c
1-6
亚烷基-；
·-l
9-het1，其中het1表示5元或6元杂芳基(尤其吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基；噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基)，其中该het1独立地未经取代或经单取代或二取代，其中取代基独立地选自c
1-4
烷基(尤其甲基)；卤素；氰基；羟基；羟基甲基；-c
0-2
亚烷基-cy
91-coor
o91
，其中r
o91
为氢或c
1-4
烷基，且其中cy
91
表示c
3-6
亚环烷基；或-c
0-2
亚烷基-coor
o92
，其中r
o92
为氢或c
1-4
烷基；且-l
9-独立地表示-c
0-6
亚烷基-、-co-c
0-6
亚烷基-、-so
2-c
0-6
亚烷基-、-co-o-c
1-6
亚烷基-、-co-nh-c
1-6
亚烷基-或-so
2-nh-c
1-6
亚烷基-；
·-l
10-c
4-6
杂环基，其中该c
4-6
杂环基独立地含有一个或两个独立地选自氮、硫及氧的环杂原子；其中在上述基团中，该c
4-6
杂环基独立地未经取代或经单取代、二取代或三取代，其中取代基独立地选自：一个或两个氧代取代基，其各自连接至环氮原子的α位置中的环碳原子(因此与氮一起形成酰胺基，或在环氧另外相邻的情况下形成氨基甲酸酯基团，或在第二环氮另外相邻的情况下形成脲基)；及/或两个甲基取代基，其连接至环氮原子或环氧原子的α位置中的环碳原子(因此与氮一起形成-c(ch3)
2-n-或与氧一起形成-c(ch3)
2-o基团)；及/或两个氧代取代基，其在环硫环原子处(由此形成-so
2-基团)；及/或c
1-4
烷基、c
1-3
烷氧基-c
2-4
烷基、c
2-3
氟烷基或-co-c
1-4
烷基，其连接至具有游离价的环氮原子；且-l
10-独立地表示-c
0-6
亚烷基-、-co-c
0-6
亚烷基-、-so
2-c
0-6
亚烷基-；
·-l
13-c
1-4
烷基；其中-l
13-表示-co-、-co-o-或-so
2-。
[0061]
14)另一实施例涉及根据实施例1)至12)中任一项的化合物，其中该基团-l-r5表示
·
氢；
·-c
1-4-烷基；
·-c
0-6
亚烷基-c
3-6
环烷基；其中该c
3-6
环烷基独立地未经取代或经卤素(尤其氟)单取代；
·-co-h；
·-l
1-co-r
c11
，其中r
c11
独立地表示羟基；或-o-c
1-6
烷基；或c1氟烷基；且-l
1-独立地表示-c
1-6
亚烷基-、-co-c
1-6
亚烷基-、-so
2-c
1-6
亚烷基-、-co-o-c
1-6
亚烷基-、-co-nh-c
1-6
亚烷基-或-so
2-nh-c
1-6
亚烷基-；
·-l
2-羟基；其中-l
2-表示-co-c
1-6
亚烷基-或-so
2-c
1-6
亚烷基-；其中在上述基团中，该c
1-6
亚烷基独立地未经取代或经羟基、c1氟烷基或-nr
n21rn22
单取代，其中独立地，r
n21
为氢或c
1-4
烷基，且r
n22
为氢、c
1-4
烷基或-co-o-c
1-4
烷基；
‑c2-6
亚烷基-、-co-o-c
2-6
亚烷基-、-co-nh-c
2-6
亚烷基-或-so
2-nh-c
2-6
亚烷基-，其中在上述基团中，该c
2-6
亚烷基独立地未经取代或经羟基或c1氟烷基单取代；或3,4-氧代二氧环丁-1-烯-1,2-二基；
·-l
3-o-r
o31
，其中r
o31
为-c
1-4
烷基、-co-c
1-4
烷基或-co-c
2-4
烯基；且-l
3-独立地表示-c
2-6
亚烷基-、-co-c
1-6
亚烷基-或-so
2-c
1-6
亚烷基-、-co-o-c
2-6
亚烷基-、-co-nh-c
2-6
亚烷基-或-so
2-nh-c
2-6
亚烷基-；
·-l
4-nr
n1rn2
，其中独立地，r
n1
为氢或c
1-4
烷基；且r
n2
为氢；c
1-4
烷基；c
1-3
氟烷基；c
3-6
环烷基；c
1-3
烷氧基-c
2-4
亚烷基；-co-c
1-4
烷基；-so
2-c
1-4
烷基或-so
2-c1氟烷基；且-l
4-独立地表示-c
2-6
亚烷基-、-co-c
1-6
亚烷基-、-so
2-c
1-6
亚烷基-、-co-o-c
2-6
亚烷基-、-co-nh-c
2-6
亚烷基-或-so
2-nh-c
2-6
亚烷基-；
·-l
5-nr
n3rn4
，其中r
n3
为氢、c
1-4
烷基或c
1-3
烷氧基-c
2-4
亚烷基；且r
n4
为-co-o-c
1-4
烷基；-co-nr
n51rn52
，其中r
n51
及r
n52
独立地选自氢及c
1-4
烷基；或-so
2-nr
n53rn54
，其中独立地，r
n53
为氢或c
1-4
烷基，且r
n54
为氢、c
1-4
烷基或-co-c
1-4
烷基；且-l
5-独立地表示-c
2-6
亚烷基-、-co-c
1-6
亚烷基-或-so
2-c
1-6
亚烷基-、-co-o-c
2-6
亚烷基-、-co-nh-c
2-6
亚烷基-或-so
2-nh-c
2-6
亚烷基-；
·-l
7-nr
n5rn6
，其中r
n5
为氢或c
1-4
烷基(尤其氢)；r
n6
为氢、c
1-4
烷基、-co-c
1-4
烷基、c
1-3
氟烷基或c
3-6
环烷基(尤其氢)；且-l
7-独立地表示-co-或-so
2-；
·-l
8-so
2-r
s81
，其中r
s81
独立地表示-c
1-6
烷基；c
11
氟烷基；羟基；-nr
n81rn82
，其中独立地，r
n81
为氢或c
1-4
烷基，且r
n82
为氢、c
1-4
烷基、-co-c
1-6
烷基；且-l
8-独立地表示-c
1-6
亚烷基-、-co-c
1-6
亚烷基-、-so
2-c
1-6
亚烷基-、-co-o-c
2-6
亚烷基-、-co-nh-c
1-6
亚烷基-或-so
2-nh-c
1-6
亚烷基-；
·-l
9-het1，其中het1表示5元或6元杂芳基(尤其吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基；噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基)，其中该het1独立地未经取代、或经单取代、或经二取代，其中取代基独立地选自c
1-4
烷基(尤其甲基)；卤素；氰基；羟基；羟基甲基；-c
0-2
亚烷基-cy
91-coor
o91
，其中r
o91
为氢或c
1-4
烷基，且其中cy
91
表示c
3-6
亚环烷基；或-c
0-2
亚烷基-coor
o92
，其中r
o92
为氢或c
1-4
烷基；且-l
9-独立地表示-c
0-6
亚烷基-、-co-c
0-6
亚烷基-、-so
2-c
0-6
亚烷基-、-co-o-c
1-6
亚烷基-、-co-nh-c
1-6
亚烷基-或-so
2-nh-c
1-6
亚烷基-；
·-l
10-c
4-6
杂环基，其中该c
4-6
杂环基独立地含有一个或两个独立地选自氮及氧的环杂原子；其中在上述基团中，该c
4-6
杂环基独立地未经取代、或经单取代、或经二取代，其中取代基独立地选自：
一个或两个氧代取代基，其各自连接至环氮原子的α位置中的环碳原子(因此与氮一起形成酰胺基，或在环氧另外相邻的情况下形成氨基甲酸酯基团，或在第二环氮另外相邻的情况下形成脲基)；及/或两个甲基取代基，其连接至环氮原子或环氧原子的α位置中的环碳原子(因此与氮一起形成-c(ch3)
2-n-或与氧一起形成-c(ch3)
2-o基团)；且-l
10-独立地表示-c
0-6
亚烷基-、-co-c
0-6
亚烷基-、-so
2-c
0-6
亚烷基-；-l
13-c
1-4
烷基；其中-l
13-表示-co-、-co-o-或-so
2-。
[0062]
15)另一实施例涉及根据实施例1)至12)中任一项的化合物，其中该基团-l-r5表示
·
氢；
·-c
1-4
烷基；
·-c
0-6
亚烷基-c
3-6
环烷基；其中该c
3-6
环烷基独立地未经取代或经卤素(尤其氟)单取代；
·-co-h；
·-l
1-co-r
c11
，其中r
c11
独立地表示羟基；或-o-c
1-6
烷基；且-l
1-独立地表示-c
1-6
亚烷基-、-co-c
1-6
亚烷基-或-co-nh-c
1-6
亚烷基-；
·-l
2-羟基；其中-l
2-表示-co-c
1-6
亚烷基-或-so
2-c
1-6
亚烷基-；-c
2-6
亚烷基-、-co-nh-c
2-6
亚烷基-或-so
2-nh-c
2-6
亚烷基-，其中在上述基团中，该c
2-6
亚烷基独立地未经取代或经羟基单取代；或3,4-氧代二氧环丁-1-烯-1,2-二基；
·-l
3-o-r
o31
，其中r
o31
为-c
1-4
烷基或-co-c
2-4
烯基；且-l
3-独立地表示-so
2-c
1-6
亚烷基-、-co-o-c
2-6
亚烷基-、-co-nh-c
2-6
亚烷基-或-so
2-nh-c
2-6
亚烷基-；
·-l
4-nr
n1rn2
，其中独立地，r
n1
为氢或c
1-4
烷基；且r
n2
为氢；c
1-4
烷基或-so
2-c
1-4
烷基；且-l
4-独立地表示-c
2-6
亚烷基-、-co-c
1-6
亚烷基-或-so
2-c
1-6
亚烷基-；
·-l
5-nr
n3rn4
，其中r
n3
为氢或c
1-4
烷基；且r
n4
为-so
2-nr
n53rn54
，其中独立地，r
n53
为氢或c
1-4
烷基，且r
n54
为氢或c
1-4
烷基；且-l
5-独立地表示-c
2-6
亚烷基-、-co-c
1-6
亚烷基-或-so
2-c
1-6
亚烷基-；
·-l
7-nr
n5rn6
，其中r
n5
为氢或c
1-4
烷基(尤其氢)；r
n6
为氢、c
1-4
烷基或c
3-6
环烷基(尤其氢)；且-l
7-独立地表示-co-或-so
2-；
·-l
8-so
2-r
s81
，其中r
s81
独立地表示-c
1-6
烷基；c1氟烷基；或羟基；且-l
8-独立地表示-c
1-6
亚烷基-、-co-c
1-6
亚烷基-、-so
2-c
1-6
亚烷基-；
·-l
9-het1，其中het1表示5元或6元杂芳基(尤其吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基；噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基)，其中该het1独立地未经取代、或经单取代、或经二取代，其中取代基独立地选自c
1-4
烷基(尤其甲基)；卤素；氰基；羟基；羟基甲基；-c
0-2
亚烷基-coor
o92
，其中r
o92
为氢或c
1-4
烷基；且-l
9-独立地表示-c
0-6
亚烷基-、-co-c
0-6
亚烷基-、-so
2-c
0-6
亚烷基；
·-l
10-c
4-6
杂环基，其中该c
4-6
杂环基独立地含有一个或两个独立地选自氮及氧的环杂原子；其中在上述基团中，该c
4-6
杂环基独立地未经取代、或经单取代、或经二取代，其中取代基独立地选自：一个或两个氧代取代基，其各自连接至环氮原子的α位置中的环碳原子(因此与氮一起形成酰胺基，或在环氧另外相邻的情况下形成氨基甲酸酯基团，或在第二环氮另外相邻的情况下形成脲基)；及/或两个甲基取代基，其连接至环氮原子或环氧原子的α位置中的环碳原子(因此与氮一起形成-c(ch3)
2-n-或与氧一起形成-c(ch3)
2-o基团)；且-l
10-独立地表示
·-c
0-6
亚烷基-、-co-c
0-6
亚烷基-、-so
2-c
0-6
亚烷基-；
·-l
13-c
1-4-烷基，其中-l
13-表示-co-、-co-o-或-so
2-。
[0063]
16)另一实施例涉及根据实施例1)至12)中任一项的化合物，其中该基团-l-r5表示
·
氢；
·
异丙基、异丁基；
·
环丁基；
·-co-h；
·-l
1-cooh；其中-l
1-表示*-ch
2-c(ch3)
2-、*-ch
2-ch
2-c(ch3)
2-、*-ch
2-ch
2-ch
2-c(ch3)
2-或*-co-ch
2-c(ch3)
2-；
·-l
2-羟基；其中-l
2-表示-ch
2-ch
2-、*-ch
2-ch(oh)-ch
2-、*-co-nh-ch
2-ch
2-；或*-so
2-ch
2-ch
2-，
·-l
3-o-ch3或-l
3-o-co-c(ch3)＝ch2；其中-l
3-表示*-co-nh-ch
2-ch
2-；
·-l
7-nh2、-l
7-nh-ch3、-l
7-nh-ch
2-ch3、-l
7-nh-ch(ch3)2或-l
7-nh-环丙基；其中-l
7-表示-co-或-so
2-；
·-l
9-het1；其中-l
9-het1表示表示表示
·-l
10-c
4-6-杂环基；其中-l
10-c
4-6
杂环基表示杂环基表示或
·-l
13-甲基；其中-l
13-表示-co-或-so
2-；其中在上述基团中，星号指示连接至分子的其余部分的键。
[0064]
17)另一实施例涉及根据实施例1)至12)中任一项的化合物，其中该基团-l-r5表示-so
2-nh2。
[0065]
18)因此，本发明涉及如实施例1)中定义的式(i)化合物或由实施例2)至17)中任一项的特征进一步限制的这样的化合物，考虑到其相应的相关性；涉及其医药学上可接受的盐；以及涉及如下文进一步描述的这样的化合物的用途。为避免任何疑义，尤其与式(i)化合物相关的以下实施例因此是可能的和预期的，并在此特别地以个别化形式公开：1、2 1、4 1、4 2 1、5 1、5 2 1、5 4 1、5 4 2 1、7 1、7 2 1、7 4 1、7 4 2 1、7 5 1、7 5 2 1、7 5 4 1、7 5 4 2 1、8 1、8 2 1、8 4 1、8 4 2 1、8 5 1、8 5 2 1、8 5 4 1、8 5 4 2 1、8 7 1、8 7 2 1、8 7 4 1、8 7 4 2 1、8 7 5 1、8 7 5 2 1、8 7 5 4 1、8 7 5 4 2 1、9 1、9 2 1、9 4 1、9 4 2 1、9 5 1、9 5 2 1、9 5 4 1、9 5 4 2 1、9 7 1、9 7 2 1、9 7 4 1、9 7 4 2 1、9 7 5 1、9 7 5 2 1、9 7 5 4 1、9 7 5 4 2 1、10 1、10 2 1、10 4 1、10 4 2 1、11 1、11 2 1、11 4 1、11 4 2 1、11 5 1、11 5 2 1、11 5 4 1、11 5 4 2 1、11 7 1、11 7 2 1、11 7 4 1、11 7 4 2 1、11 7 5 1、11 7 5 2 1、11 7 5 4 1、11 7 5 4 2 1、11 8 1、11 8 2 1、11 8 4 1、11 8 4 2 1、11 8 5 1、11 8 5 2 1、11 8 5 4 1、11 8 5 4 2 1、11 8 7 1、11 8 7 2 1、11 8 7 4 1、11 8 7 4 2 1、11 8 7 5 1、11 8 7 5 2 1、11 8 7 5 4 1、11 8 7 5 4 2 1、11 9 1、11 9 2 1、11 9 4 1、11 9 4 2 1、11 9 5 1、11 9 5 2 1、11 9 5 4 1、11 9 5 4 2 1、11 9 7 1、11 9 7 2 1、11 9 7 4 1、11 9 7 4 2 1、11 9 7 5 1、11 9 7 5 2 1、11 9 7 5 4 1、11 9 7 5 4 2 1、11 10 1、11 10 2 1、11 10 4 1、11 10 4 2 1、12 1、12 2 1、12 4 1、12 4 2 1、12 5 1、12 5 2 1、12 5 4 1、12 5 4 2 1、12 7 1、12 7 2 1、12 7 4 1、12 7 4 2 1、12 7 5 1、12 7 5 2 1、12 7 5 4 1、12 7 5 4 2 1、12 8 1、12 8 2 1、12 8 4 1、12 8 4 2 1、12 8 5 1、12 8 5 2 1、12 8 5 4 1、12 8 5 4 2 1、12 8
7 1、12 8 7 2 1、12 8 7 4 1、12 8 7 4 2 1、12 8 7 5 1、12 8 7 5 2 1、12 8 7 5 4 1、12 8 7 5 4 2 1、12 9 1、12 9 2 1、12 9 4 1、12 9 4 2 1、12 9 5 1、12 9 5 2 1、12 9 5 4 1、12 9 5 4 2 1、12 9 7 1、12 9 7 2 1、12 9 7 4 1、12 9 7 4 2 1、12 9 7 5 1、12 9 7 5 2 1、12 9 7 5 4 1、12 9 7 5 4 2 1、12 10 1、12 10 2 1、12 10 4 1、12 10 4 2 1、14 1、14 2 1、14 4 1、14 4 2 1、14 5 1、14 5 2 1、14 5 4 1、14 5 4 2 1、14 7 1、14 7 2 1、14 7 4 1、14 7 4 2 1、14 7 5 1、14 7 5 2 1、14 7 5 4 1、14 7 5 4 2 1、14 8 1、14 8 2 1、14 8 4 1、14 8 4 2 1、14 8 5 1、14 8 5 2 1、14 8 5 4 1、14 8 5 4 2 1、14 8 7 1、14 8 7 2 1、14 8 7 4 1、14 8 7 4 2 1、14 8 7 5 1、14 8 7 5 2 1、14 8 7 5 4 1、14 8 7 5 4 2 1、14 9 1、14 9 2 1、14 9 4 1、14 9 4 2 1、14 9 5 1、14 9 5 2 1、14 9 5 4 1、14 9 5 4 2 1、14 9 7 1、14 9 7 2 1、14 9 7 4 1、14 9 7 4 2 1、14 9 7 5 1、14 9 7 5 2 1、14 9 7 5 4 1、14 9 7 5 4 2 1、14 10 1、14 10 2 1、14 10 4 1、14 10 4 2 1、14 11 1、14 11 2 1、14 11 4 1、14 11 4 2 1、14 11 5 1、14 11 5 2 1、14 11 5 4 1、14 11 5 4 2 1、14 11 7 1、14 11 7 2 1、14 11 7 4 1、14 11 7 4 2 1、14 11 7 5 1、14 11 7 5 2 1、14 11 7 5 4 1、14 11 7 5 4 2 1、14 11 8 1、14 11 8 2 1、14 11 8 4 1、14 11 8 4 2 1、14 11 8 5 1、14 11 8 5 2 1、14 11 8 5 4 1、14 11 8 5 4 2 1、14 11 8 7 1、14 11 8 7 2 1、14 11 8 7 4 1、14 11 8 7 4 2 1、14 11 8 7 5 1、14 11 8 7 5 2 1、14 11 8 7 5 4 1、14 11 8 7 5 4 2 1、14 11 9 1、14 11 9 2 1、14 11 9 4 1、14 11 9 4 2 1、14 11 9 5 1、14 11 9 5 2 1、14 11 9 5 4 1、14 11 9 5 4 2 1、14 11 9 7 1、14 11 9 7 2 1、14 11 9 7 4 1、14 11 9 7 4 2 1、14 11 9 7 5 1、14 11 9 7 5 2 1、14 11 9 7 5 4 1、14 11 9 7 5 4 2 1、14 11 10 1、14 11 10 2 1、14 11 10 4 1、14 11 10 4 2 1、14 12 1、14 12 2 1、14 12 4 1、14 12 4 2 1、14 12 5 1、14 12 5 2 1、14 12 5 4 1、14 12 5 4 2 1、14 12 7 1、14 12 7 2 1、14 12 7 4 1、14 12 7 4 2 1、14 12 7 5 1、14 12 7 5 2 1、14 12 7 5 4 1、14 12 7 5 4 2 1、14 12 8 1、14 12 8 2 1、14 12 8 4 1、14 12 8 4 2 1、14 12 8 5 1、14 12 8 5 2 1、14 12 8 5 4 1、14 12 8 5 4 2 1、14 12 8 7 1、14 12 8 7 2 1、14 12 8 7 4 1、14 12 8 7 4 2 1、14 12 8 7 5 1、14 12 8 7 5 2 1、14 12 8 7 5 4 1、14 12 8 7 5 4 2 1、14 12 9 1、14 12 9 2 1、14 12 9 4 1、14 12 9 4 2 1、14 12 9 5 1、14 12 9 5 2 1、14 12 9 5 4 1、14 12 9 5 4 2 1、14 12 9 7 1、14 12 9 7 2 1、14 12 9 7 4 1、14 12 9 7 4 2 1、14 12 9 7 5 1、14 12 9 7 5 2 1、14 12 9 7 5 4 1、14 12 9 7 5 4 2 1、14 12 10 1、14 12 10 2 1、14 12 10 4 1、14 12 10 4 2 1、15 1、15 2 1、15 4 1、15 4 2 1、15 5 1、15 5 2 1、15 5 4 1、15 5 4 2 1、15 7 1、15 7 2 1、15 7 4 1、15 7 4 2 1、15 7 5 1、15 7 5 2 1、15 7 5 4 1、15 7 5 4 2 1、15 8 1、15 8 2 1、15 8 4 1、15 8 4 2 1、15 8 5 1、15 8 5 2 1、15 8 5 4 1、15 8 5 4 2 1、15 8 7 1、15 8 7 2 1、15 8 7 4 1、15 8 7 4 2 1、15 8 7 5 1、15 8 7 5 2 1、15 8 7 5 4 1、15 8 7 5 4 2 1、15 9 1、15 9 2 1、15 9 4 1、15 9 4 2 1、15 9 5 1、15 9 5 2 1、15 9 5 4 1、15 9 5 4 2 1、15 9 7 1、15 9 7 2 1、15 9 7 4 1、15 9 7 4 2 1、15 9 7 5 1、15 9 7 5 2 1、15 9 7 5 4 1、15 9 7 5 4 2 1、15 10 1、15 10 2 1、15 10 4 1、15 10 4 2 1、15 11 1、15 11 2 1、15 11 4 1、15 11 4 2 1、15 11 5 1、15 11 5 2 1、15 11 5 4 1、15 11 5 4 2 1、15 11 7 1、15 11 7 2 1、15 11 7 4 1、15 11 7 4 2 1、15 11 7 5 1、15 11 7 5 2 1、15 11 7 5 4 1、15 11 7 5 4 2 1、15 11 8 1、15 11 8 2 1、15 11 8 4 1、15 11 8 4
2 1、15 11 8 5 1、15 11 8 5 2 1、15 11 8 5 4 1、15 11 8 5 4 2 1、15 11 8 7 1、15 11 8 7 2 1、15 11 8 7 4 1、15 11 8 7 4 2 1、15 11 8 7 5 1、15 11 8 7 5 2 1、15 11 8 7 5 4 1、15 11 8 7 5 4 2 1、15 11 9 1、15 11 9 2 1、15 11 9 4 1、15 11 9 4 2 1、15 11 9 5 1、15 11 9 5 2 1、15 11 9 5 4 1、15 11 9 5 4 2 1、15 11 9 7 1、15 11 9 7 2 1、15 11 9 7 4 1、15 11 9 7 4 2 1、15 11 9 7 5 1、15 11 9 7 5 2 1、15 11 9 7 5 4 1、15 11 9 7 5 4 2 1、15 11 10 1、15 11 10 2 1、15 11 10 4 1、15 11 10 4 2 1、15 12 1、15 12 2 1、15 12 4 1、15 12 4 2 1、15 12 5 1、15 12 5 2 1、15 12 5 4 1、15 12 5 4 2 1、15 12 7 1、15 12 7 2 1、15 12 7 4 1、15 12 7 4 2 1、15 12 7 5 1、15 12 7 5 2 1、15 12 7 5 4 1、15 12 7 5 4 2 1、15 12 8 1、15 12 8 2 1、15 12 8 4 1、15 12 8 4 2 1、15 12 8 5 1、15 12 8 5 2 1、15 12 8 5 4 1、15 12 8 5 4 2 1、15 12 8 7 1、15 12 8 7 2 1、15 12 8 7 4 1、15 12 8 7 4 2 1、15 12 8 7 5 1、15 12 8 7 5 2 1、15 12 8 7 5 4 1、15 12 8 7 5 4 2 1、15 12 9 1、15 12 9 2 1、15 12 9 4 1、15 12 9 4 2 1、15 12 9 5 1、15 12 9 5 2 1、15 12 9 5 4 1、15 12 9 5 4 2 1、15 12 9 7 1、15 12 9 7 2 1、15 12 9 7 4 1、15 12 9 7 4 2 1、15 12 9 7 5 1、15 12 9 7 5 2 1、15 12 9 7 5 4 1、15 12 9 7 5 4 2 1、15 12 10 1、15 12 10 2 1、15 12 10 4 1、15 12 10 4 2 1、16 1、16 2 1、16 4 1、16 4 2 1、16 5 1、16 5 2 1、16 5 4 1、16 5 4 2 1、16 7 1、16 7 2 1、16 7 4 1、16 7 4 2 1、16 7 5 1、16 7 5 2 1、16 7 5 4 1、16 7 5 4 2 1、16 8 1、16 8 2 1、16 8 4 1、16 8 4 2 1、16 8 5 1、16 8 5 2 1、16 8 5 4 1、16 8 5 4 2 1、16 8 7 1、16 8 7 2 1、16 8 7 4 1、16 8 7 4 2 1、16 8 7 5 1、16 8 7 5 2 1、16 8 7 5 4 1、16 8 7 5 4 2 1、16 9 1、16 9 2 1、16 9 4 1、16 9 4 2 1、16 9 5 1、16 9 5 2 1、16 9 5 4 1、16 9 5 4 2 1、16 9 7 1、16 9 7 2 1、16 9 7 4 1、16 9 7 4 2 1、16 9 7 5 1、16 9 7 5 2 1、16 9 7 5 4 1、16 9 7 5 4 2 1、16 10 1、16 10 2 1、16 10 4 1、16 10 4 2 1、16 11 1、16 11 2 1、16 11 4 1、16 11 4 2 1、16 11 5 1、16 11 5 2 1、16 11 5 4 1、16 11 5 4 2 1、16 11 7 1、16 11 7 2 1、16 11 7 4 1、16 11 7 4 2 1、16 11 7 5 1、16 11 7 5 2 1、16 11 7 5 4 1、16 11 7 5 4 2 1、16 11 8 1、16 11 8 2 1、16 11 8 4 1、16 11 8 4 2 1、16 11 8 5 1、16 11 8 5 2 1、16 11 8 5 4 1、16 11 8 5 4 2 1、16 11 8 7 1、16 11 8 7 2 1、16 11 8 7 4 1、16 11 8 7 4 2 1、16 11 8 7 5 1、16 11 8 7 5 2 1、16 11 8 7 5 4 1、16 11 8 7 5 4 2 1、16 11 9 1、16 11 9 2 1、16 11 9 4 1、16 11 9 4 2 1、16 11 9 5 1、16 11 9 5 2 1、16 11 9 5 4 1、16 11 9 5 4 2 1、16 11 9 7 1、16 11 9 7 2 1、16 11 9 7 4 1、16 11 9 7 4 2 1、16 11 9 7 5 1、16 11 9 7 5 2 1、16 11 9 7 5 4 1、16 11 9 7 5 4 2 1、16 11 10 1、16 11 10 2 1、16 11 10 4 1、16 11 10 4 2 1、16 12 1、16 12 2 1、16 12 4 1、16 12 4 2 1、16 12 5 1、16 12 5 2 1、16 12 5 4 1、16 12 5 4 2 1、16 12 7 1、16 12 7 2 1、16 12 7 4 1、16 12 7 4 2 1、16 12 7 5 1、16 12 7 5 2 1、16 12 7 5 4 1、16 12 7 5 4 2 1、16 12 8 1、16 12 8 2 1、16 12 8 4 1、16 12 8 4 2 1、16 12 8 5 1、16 12 8 5 2 1、16 12 8 5 4 1、16 12 8 5 4 2 1、16 12 8 7 1、16 12 8 7 2 1、16 12 8 7 4 1、16 12 8 7 4 2 1、16 12 8 7 5 1、16 12 8 7 5 2 1、16 12 8 7 5 4 1、16 12 8 7 5 4 2 1、16 12 9 1、16 12 9 2 1、16 12 9 4 1、16 12 9 4 2 1、16 12 9 5 1、16 12 9 5 2 1、16 12 9 5 4 1、16 12 9 5 4 2 1、16 12 9 7 1、16 12 9 7 2 1、16 12 9 7 4 1、16 12 9 7 4 2 1、16 12 9 7 5 1、16 12 9 7 5 2 1、16 12 9 7 5 4
1、16 12 9 7 5 4 2 1、16 12 10 1、16 12 10 2 1、16 12 10 4 1、16 12 10 4 2 1、17 1、17 2 1、17 4 1、17 4 2 1、17 5 1、17 5 2 1、17 5 4 1、17 5 4 2 1、17 7 1、17 7 2 1、17 7 4 1、17 7 4 2 1、17 7 5 1、17 7 5 2 1、17 7 5 4 1、17 7 5 4 2 1、17 8 1、17 8 2 1、17 8 4 1、17 8 4 2 1、17 8 5 1、17 8 5 2 1、17 8 5 4 1、17 8 5 4 2 1、17 8 7 1、17 8 7 2 1、17 8 7 4 1、17 8 7 4 2 1、17 8 7 5 1、17 8 7 5 2 1、17 8 7 5 4 1、17 8 7 5 4 2 1、17 9 1、17 9 2 1、17 9 4 1、17 9 4 2 1、17 9 5 1、17 9 5 2 1、17 9 5 4 1、17 9 5 4 2 1、17 9 7 1、17 9 7 2 1、17 9 7 4 1、17 9 7 4 2 1、17 9 7 5 1、17 9 7 5 2 1、17 9 7 5 4 1、17 9 7 5 4 2 1、17 10 1、17 10 2 1、17 10 4 1、17 10 4 2 1、17 11 1、17 11 2 1、17 11 4 1、17 11 4 2 1、17 11 5 1、17 11 5 2 1、17 11 5 4 1、17 11 5 4 2 1、17 11 7 1、17 11 7 2 1、17 11 7 4 1、17 11 7 4 2 1、17 11 7 5 1、17 11 7 5 2 1、17 11 7 5 4 1、17 11 7 5 4 2 1、17 11 8 1、17 11 8 2 1、17 11 8 4 1、17 11 8 4 2 1、17 11 8 5 1、17 11 8 5 2 1、17 11 8 5 4 1、17 11 8 5 4 2 1、17 11 8 7 1、17 11 8 7 2 1、17 11 8 7 4 1、17 11 8 7 4 2 1、17 11 8 7 5 1、17 11 8 7 5 2 1、17 11 8 7 5 4 1、17 11 8 7 5 4 2 1、17 11 9 1、17 11 9 2 1、17 11 9 4 1、17 11 9 4 2 1、17 11 9 5 1、17 11 9 5 2 1、17 11 9 5 4 1、17 11 9 5 4 2 1、17 11 9 7 1、17 11 9 7 2 1、17 11 9 7 4 1、17 11 9 7 4 2 1、17 11 9 7 5 1、17 11 9 7 5 2 1、17 11 9 7 5 4 1、17 11 9 7 5 4 2 1、17 11 10 1、17 11 10 2 1、17 11 10 4 1、17 11 10 4 2 1、17 12 1、17 12 2 1、17 12 4 1、17 12 4 2 1、17 12 5 1、17 12 5 2 1、17 12 5 4 1、17 12 5 4 2 1、17 12 7 1、17 12 7 2 1、17 12 7 4 1、17 12 7 4 2 1、17 12 7 5 1、17 12 7 5 2 1、17 12 7 5 4 1、17 12 7 5 4 2 1、17 12 8 1、17 12 8 2 1、17 12 8 4 1、17 12 8 4 2 1、17 12 8 5 1、17 12 8 5 2 1、17 12 8 5 4 1、17 12 8 5 4 2 1、17 12 8 7 1、17 12 8 7 2 1、17 12 8 7 4 1、17 12 8 7 4 2 1、17 12 8 7 5 1、17 12 8 7 5 2 1、17 12 8 7 5 4 1、17 12 8 7 5 4 2 1、17 12 9 1、17 12 9 2 1、17 12 9 4 1、17 12 9 4 2 1、17 12 9 5 1、17 12 9 5 2 1、17 12 9 5 4 1、17 12 9 5 4 2 1、17 12 9 7 1、17 12 9 7 2 1、17 12 9 7 4 1、17 12 9 7 4 2 1、17 12 9 7 5 1、17 12 9 7 5 2 1、17 12 9 7 5 4 1、17 12 9 7 5 4 2 1、17 12 10 1、17 12 10 2 1、17 12 10 4 1、17 12 10 4 2 1。
[0066]
在以上列表中，数字是指根据上文提供的其编号的实施例，而“ ”表示对另一实施例的依赖性。不同个别化实施例由逗号隔开。换言之，例如“16 11 9 1”是指实施例16)依赖于实施例11)、依赖于实施例9)、依赖于实施例1)，即，实施例“16 11 9 1”对应于如实施例1)中定义的式(i)化合物，其由如实施例9)、11)及16)的所有结构特征进一步限制。
[0067]
19)另一实施例涉及根据实施例1)的式(i)化合物，其选自以下化合物：n-(6-氟-4-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；3-(2-异丙基苯基)-n-(4-甲氧基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；n-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；n-(6-溴-4-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；n-(6-氯-4-乙氧基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；n-(6-氯-4-异丙氧基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；n-(6-氯-4-环丙氧基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；n-(6-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲
基)-2,2-二甲基丁酸甲酯；4-(3-((6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)氨甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2,2-二甲基丁酸；4-(3-((6-氯-4-乙氧基吡啶-3-基)氨甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2,2-二甲基丁酸甲酯；4-(3-((6-氯-4-乙氧基吡啶-3-基)氨甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2,2-二甲基丁酸；4-(3-((6-氯-4-异丙氧基吡啶-3-基)氨甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2,2-二甲基丁酸；4-(4-((6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)氨甲酰基)-4-(2-异丙基苯基)哌啶-1-基)-2,2-二甲基丁酸甲酯；4-(4-((6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)氨甲酰基)-4-(2-异丙基苯基)哌啶-1-基)-2,2-二甲基丁酸；4-(3-((6-溴-4-甲氧基吡啶-3-基)氨甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2,2-二甲基丁酸；5-(3-((6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)氨甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2,2-二甲基戊酸乙酯；5-(3-((6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)氨甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2,2-二甲基戊酸；5-(3-((6-氯-4-乙氧基吡啶-3-基)氨甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2,2-二甲基戊酸乙酯；5-(3-((6-氯-4-乙氧基吡啶-3-基)氨甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2,2-二甲基戊酸；n-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(2-(氨磺酰基氨基)乙基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；n-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-1-(3-羟基丙酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；1-乙酰基-n-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；n-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲酰基-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；n-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(氧杂环丁烷-3-羰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；n-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-1-(3-羟基异噁唑-5-羰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；n-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-1-(5-羟基-1,2,4-噁二唑-3-羰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；1-(2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)乙酰基)-n-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；n-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(2-(4-甲基-1h-1,2,3-三唑-1-基)乙酰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
n-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2-(4-(羟基甲基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)乙酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；1-(2-(2h-四唑-2-基)乙酰基)-n-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；1-(2-(1h-1,2,3-三唑-1-基)乙酰基)-n-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；n-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2-(3-羟基-1h-吡唑-4-基)乙酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；n-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2-(3-羟基-1h-吡唑-5-基)乙酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；n-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(氨磺酰基甘氨酰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；n-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-((甲基磺酰基)甘胺酰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；n-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；4-(3-((6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)氨甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸甲酯；4-(3-((6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)氨甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸；4-(3-((6-溴-4-甲氧基吡啶-3-基)氨甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸；4-(4-((6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)氨甲酰基)-4-(2-异丙基苯基)哌啶-1-基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸；4-(3-((6-氯-4-乙氧基吡啶-3-基)氨甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸；4-(3-((6-氟-4-甲氧基吡啶-3-基)氨甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸；n-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；n-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-((2-甲氧基乙基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；n-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-1-((2-(二甲基氨基)乙基)磺酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；n-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(氧杂环丁-3-基磺酰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；n-(6-氟-4-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-氨磺酰基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；n-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-氨磺酰基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；n-(6-氯-4-乙氧基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-氨磺酰基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
n-(6-氯-4-异丙氧基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-氨磺酰基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；n-(6-氯-4-环丙氧基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-氨磺酰基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；n-(6-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-氨磺酰基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；(s)-n-(6-氯-4-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-氨磺酰基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；n-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-4-(2-异丙基苯基)-1-氨磺酰基哌啶-4-甲酰胺；n-(6-溴-4-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-氨磺酰基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；3-(2-异丙基苯基)-n-(4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-1-氨磺酰基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；3-(2-异丙基苯基)-n-(4-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-氨磺酰基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；n-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-环戊基苯基)-1-氨磺酰基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；n-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(n-甲基氨磺酰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；n-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-1-(n-环丙基氨磺酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；n-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-氟-6-异丙基苯基)-1-氨磺酰基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；n-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-3-(5-氟-2-异丙基苯基)-1-氨磺酰基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；n-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-异丙基吡啶-2-基)-1-氨磺酰基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；n-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-3-(6-氟-3-异丙基吡啶-2-基)-1-氨磺酰基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；3-(2-异丙基苯基)-n-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1-氨磺酰基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；n-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(n-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；n-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-1-(n-(2-羟乙基)氨磺酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；n3-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1,3-二甲酰胺；n3-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-n1-甲基氮杂环丁烷-1,3-二甲酰胺；n3-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-n1-乙基-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1,3-二甲酰胺；
n3-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-n1-异丙基-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1,3-二甲酰胺；(s)-n3-(6-氯-4-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)吡啶-3-基)-n1-环丙基-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1,3-二甲酰胺；(s)-n3-(6-氯-4-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)吡啶-3-基)-n1-环丙基-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1,3-二甲酰胺；n3-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-n1-环丙基-3-(3-异丙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-1,3-二甲酰胺；甲基丙烯酸2-(3-((6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)氨甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺基)乙酯；n3-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-n1-(2-羟乙基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1,3-二甲酰胺；n3-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-n1-(2-甲氧基乙基)氮杂环丁烷-1,3-二甲酰胺；(3-((6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)氨甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)甘氨酸乙酯；(3-((6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)氨甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)甘氨酸；3-(3-((6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)氨甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺基)丙酸乙酯；3-(3-((6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)氨甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺基)丙酸；n3-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-n1,n1-二甲基氮杂环丁烷-1,3-二甲酰胺；n-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(吗啉-4-羰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；3-((6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)氨甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸甲酯；3-((6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)氨甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸2-甲氧基乙酯；n-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(3-甲基吡啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；n-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-1-(3-氟吡啶-4-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；n-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-1-(3-氟-2-甲基吡啶-4-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；n-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-1-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；n-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)氮杂环
丁烷-3-甲酰胺；n-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；n-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-1-(4-氟吡啶-2-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；n-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-1-(5-氰基嘧啶-2-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；n-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；n-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-1-(5-氟嘧啶-4-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；n-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；n-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(2-甲基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；n-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(5-甲基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；n-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(6-甲基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；1-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)-n-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；n-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-1-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；n-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-1-(5-氟嘧啶-4-基)-4-(2-异丙基苯基)哌啶-4-甲酰胺；n-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-1-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-4-(2-异丙基苯基)哌啶-4-甲酰胺；5-(3-((6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)氨甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)吡嗪-2-甲酸甲酯；5-(3-((6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)氨甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)吡嗪-2-甲酸；6-(3-((6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)氨甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)烟碱酸甲酯；2-(3-((6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)氨甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-甲酸甲酯；2-(3-((6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)氨甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-甲酸；6-(3-((6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)氨甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)哒嗪-3-甲酸甲酯；
2-(3-((6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)氨甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)噁唑-4-甲酸乙酯；2-(3-((6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)氨甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-基)噁唑-4-甲酸乙酯；n-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(1h-四唑-5-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；n-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(4-氧代-4,5-二氢噁唑-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；及n-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2-羟基-3,4-二氧环丁-1-烯-1-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺。
[0068]
根据实施例1)至19)的式(i)化合物及其医药学上可接受的盐可用作药剂，例如呈医药组合物的形式用于经肠(此类尤其经口，例如呈锭剂或胶囊的形式)或非经肠施用(包括局部施用或吸入)。
[0069]
医药组合物的生产可以任何本领域技术人员所熟悉的方式(参见例如remington,the science and practice of pharmacy,第21版(2005),第5部分,“pharmaceutical manufacturing”[由lippincott williams&wilkins出版])通过将所描述的式(i)化合物或其医药学上可接受的盐(视情况与其他有治疗价值的物质组合)与适合的无毒惰性治疗兼容性固体或液体载剂材料及(必要时)常用医药佐剂一起制成盖伦给药剂型(galenical administration form)来实现。
[0070]
本发明亦涉及一种用于预防/防治或治疗本文中提及的疾病或病症的方法，其包含向受试者施用医药活性量的根据实施例1)至19)的式(i)化合物。
[0071]
为避免任何疑义，若将化合物描述为可用于预防/防治或治疗某些疾病，则这样的化合物同样适用于制备用于预防/防治或治疗该等疾病的药剂。同样，此类化合物也适于预防/防治或治疗此类疾病的方法中，该方法包含向有需要的受试者(哺乳动物，尤其人类)施用有效量的此化合物。
[0072]
根据实施例1)至19)的式(i)化合物适用于预防及/或治疗纤维化(及与纤维化相关联的疾病或病症)或由lpa1受体信号传导介导的其他病症。
[0073]
术语“纤维化”是指与细胞及/或纤维结合蛋白及/或胶原蛋白的异常积聚及/或器官中增强的纤维母细胞募集相关的病况；包括个别器官或组织的纤维化，这些器官或组织诸如心脏、肾脏、肝脏、关节、肺、胸膜组织、腹膜组织、皮肤、角膜、视网膜、肌肉骨胳及消化道。
[0074]
特定言之，可将术语纤维化定义为包含
·
肺纤维化，包括与纤维化相关联的肺病，包括特发性肺部纤维化；继发于全身性发炎疾病(诸如类风湿性关节炎、硬皮病(全身性硬化症(systemic sclerosis)；ssc)、狼疮(全身性红斑性狼疮症(systemic lupus erythematosus)；sle))的肺纤维化；隐原性致纤维化肺泡炎；继发于类肉瘤病的肺纤维化；医原性肺纤维化，包括辐射诱导的纤维化；硅肺病(硅肺病诱导的肺纤维化)；石棉诱导的肺纤维化；以及胸膜纤维化；
·
肾纤维化；包括与以下相关联的肾纤维化：ckd、慢性肾衰竭、小管间质性肾炎及/或慢性肾病变，诸如(原发性)丝球体肾炎及继发于全身性发炎疾病(诸如狼疮及硬皮
病)的丝球体肾炎、糖尿病、局灶性节段性肾丝球硬化症、iga肾病、高血压、肾同种移植及奥尔波特综合征(alport syndrome)；
·
肠纤维化，包括继发于硬皮病的肠纤维化及辐射诱导的肠纤维化；
·
肝纤维化，包括肝硬化、酒精诱导的肝纤维化、非酒精性脂肪变性肝炎、胆管道损伤、原发性胆汁性肝硬化(也称为原发性胆管炎)、感染或病毒诱导的肝纤维化(例如，慢性hcv感染)及自体免疫肝炎；
·
头部及颈部纤维化，包括辐射诱导的头部及颈部纤维化；
·
角膜结疤，包括激光辅助的原位角膜磨削术(laser-assisted in situ keratomileusis，lasik)、角膜移植及小梁切除术的后遗症；
·
肥厚性结疤及瘢痕瘤，包括烧伤诱导或手术肥厚性结疤及瘢痕瘤；
·
及其他纤维化疾病，例如子宫内膜异位、脊髓纤维化、骨髓纤维化、心脏纤维化、血管周纤维化；以及疤组织形成、佩洛尼氏疾病(peyronie's disease)、腹部或肠粘连、膀胱纤维化、鼻腔通道纤维化及纤维母细胞介导的纤维化。
·
术语“预防/防治纤维化”包括预防已暴露于一或多种环境条件的受试者中的纤维化，已知该一或多种环境条件增加器官或组织的纤维化的风险，尤其肺、肝或肾脏纤维化的风险；或具有显现器官或组织的纤维化的遗传倾向性的受试者中的纤维化；以及预防或最小化在包括手术的损伤之后的结疤。
[0075]
由lpa1受体信号传导介导的其他病症尤其包含皮肤病症、疼痛、恶性及良性增殖性疾病、呼吸道疾病、神经系统病症、心血管病，及发炎性病症、肥胖症，及胰岛素抗性。
[0076]
术语“皮肤学病症”是指皮肤病症。这样的皮肤学病症包括皮肤的增殖或发炎性病症，诸如全身性硬化症、异位性皮肤炎、大疱性病症、胶原性疾病、牛皮癣、硬皮病、牛皮癣性病变、皮肤炎、接触性皮炎、湿疹、风疹、红斑痤疮、创伤愈合、结疤、肥厚性结疤、瘢痕瘤、川崎病(kawasaki disease)、肖格伦拉索综合征(sjogren-larsso syndrome)；尤其全身性硬化症。
[0077]
术语“疼痛”是指急性疼痛、慢性疼痛及神经痛。特定实例为肌肉纤维疼痛，尤其源自在收缩肌肉中形成纤维疤组织的肌肉纤维疼痛，以及癌症疼痛。
[0078]
术语“恶性及良性增殖性疾病”尤其是指癌症，及控制肿瘤细胞增殖、癌瘤的侵入及/或癌转移。
[0079]
术语“癌症”是指所有类别的癌症，诸如癌瘤；腺癌；白血病；肉瘤；淋巴瘤；骨髓瘤；转移性癌症；脑瘤；神经母细胞瘤；胰脏癌；胃肠癌；肺癌；乳腺癌；前列腺癌；子宫内膜癌；皮肤癌；膀胱癌；头颈癌；神经内分泌肿瘤；卵巢癌；子宫颈癌；口腔肿瘤；鼻咽肿瘤；胸癌；及病毒诱导的肿瘤。值得注意地，术语是指胸膜间皮瘤、腹膜间皮瘤及骨骼癌转移；以及脑瘤，包括脑转移瘤、恶性神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、神经管胚细胞瘤、脑膜瘤；神经母细胞瘤；胰脏癌，包括胰脏腺癌/胰管腺癌；胃肠癌，包括结肠癌、结肠直肠腺瘤、结肠直肠腺癌、转移性结直肠癌、家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis，fap)、胃癌、胆囊癌、胆管癌、肝细胞癌；卡堡氏肉瘤(kaposi's sarcoma)；白血病，包括急性骨髓白血病、成人t细胞白血病；淋巴瘤，包括伯基特氏淋巴瘤(burkitt's lymphoma)、霍奇金氏淋巴瘤(hodgkin's lymphoma)、malt淋巴瘤及原发性内眼b细胞淋巴瘤；肺癌，包括非小细胞肺癌；乳癌，包括三阴性乳癌；横纹肌肉瘤；前列腺癌，包括去势耐药性前列腺癌；食道鳞状癌症；
(口腔)鳞状细胞癌；子宫内膜癌；甲状腺癌，包括乳头状甲状腺癌；转移性癌症；肺癌转移；皮肤癌，包括黑素瘤及转移性黑素瘤；膀胱癌，包括膀胱癌、尿道上皮细胞癌瘤；多发性骨髓瘤；骨肉瘤；头颈癌；及肾癌，包括肾细胞癌瘤、肾透明细胞癌、转移性肾细胞癌瘤、转移性肾透明细胞癌；以及神经内分泌肿瘤；卵巢癌；子宫颈癌；口腔肿瘤；鼻咽肿瘤；胸腺癌；绒膜癌；尤文氏肉瘤(ewing's sarcoma)；及病毒诱导的肿瘤。
[0080]
术语“呼吸道疾病”是指影响与呼吸有关的器官的疾病，该等器官诸如鼻、咽喉、喉、耳咽管、气管、支气管、肺、相关肌肉(例如，横膈膜及肋间肌)及神经。呼吸道疾病包括间质肺炎，哮喘是指由与无论任何病因(固有、非固有或两者；过敏性或非过敏性)的气道狭窄相关联的肺气流的变化表征的任何肺病症，包括成人呼吸窘迫综合征及过敏性(非固有)哮喘、非过敏性(固有)哮喘、急性重度哮喘、慢性哮喘、临床哮喘、夜间哮喘、过敏原诱导的哮喘、阿司匹林敏感型哮喘、运动诱导的哮喘、等二氧化碳换气过度(isocapnic hyperventilation)、儿童发病型哮喘、成年发病型哮喘、咳嗽变异性哮喘、职业性哮喘、甾类耐药性哮喘、季节性哮喘；鼻炎，包括季节性过敏性鼻炎、常年过敏性鼻炎；慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，copd)，包括慢性支气管炎或肺气肿；气管发炎、类肉瘤病、囊肿性纤维化、缺氧及急性肺损伤及急性呼吸窘迫(包括经细菌肺炎诱导、经创伤诱导、经病毒肺炎诱导、经呼吸器诱导、经非肺败血症诱导及经吸气诱导)。
[0081]
术语“神经系统病症”是指改变大脑、脊髓或周边神经系统的结构或功能的病况，包括(但不限于)阿兹海默氏病(alzheimer's disease)、脑水肿、多发性硬化症、神经病变、帕金森氏病(parkinson's disease)、由钝器或手术创伤造成的神经系统病症(包括手术后认识功能不全及脊髓或脑干损伤及头部损伤)、偏头痛，以及诸如退行性椎间盘病及坐骨神经痛的病症的神经学态样。
[0082]
如本文所用，术语“心血管疾病”是指影响心脏或血管或两者的疾病，包括(但不限于)：心律不齐(心房或心室或两者)；动脉粥样硬化症及其后遗症；大脑缺血、中风、心绞痛；心律失常；心肌缺血；心肌梗塞；心脏或血管动脉瘤，包括主动脉瘤；视网膜缺血；大脑、心脏或其他器官或组织缺血之后的再灌注损伤；再狭窄；肢体、器官或组织的周边阻塞性动脉病；内毒素、手术或创伤性休克；高血压、心脏瓣膜病、心脏衰竭、异常血压；休克；血管收缩(包括与偏头痛相关联的血管收缩)；血管异常、血塞、限于单一器官或组织的机能不全。
[0083]
术语“发炎性病症”包括牛皮癣、类风湿性关节炎、脉管炎、发炎性肠病、皮肤炎、骨关节炎、发炎性肌肉疾病、阴道炎、间质性膀胱炎、硬皮病、湿疹、同种异体或异种移植(器官、骨髓、干细胞及其他细胞及组织)移植排斥反应、移植物抗宿主疾病、混合结缔组织疾病、红斑狼疮、i型糖尿病、皮肌炎、静脉炎、休格连氏综合征(sjogren's syndrome)、多血管炎肉芽肿(gpa、韦格纳氏肉芽肿病(wegener's granulomatosis))、甲状腺炎(例如，桥本氏甲状腺炎(hashimoto's thyroiditis)及自体免疫甲状腺炎)、重症肌无力、自体免疫溶血性贫血、慢性复发性肝炎、过敏性结膜炎、异位性皮肤炎、鼻窦炎及由嗜中性白细胞介导的发炎。
[0084]
其中lpa1受体起作用的其他病症尤其包含前列腺及膀胱病症，诸如良性前列腺增生、与嗜酸性球及/或嗜碱性球及/或树突状细胞及/或嗜中性白血球及/或单核球及/或t细胞募集有关的疾病、心肌病、心肌重塑、血管重塑、血管渗透病症、肾病、肾乳头状坏死、肾衰竭、肿瘤生长、代谢疾病、搔痒病、眼部疾病、黄斑变性、内分泌病症、甲状腺高能症、骨质疏
松、糖尿病相关疾病(肾病、视网膜病)。
[0085]
本发明进一步涉及用于治疗本文中提及的疾病及病症(尤其用于治疗纤维化)的式(i)化合物，其中式(i)化合物意欲与一种或数种抗纤维化剂组合使用(无论呈单一医药组合物形式或呈单独治疗形式)。此类抗纤维化剂的实例包括皮质类固醇、免疫抑止剂、b细胞拮抗剂及子宫球蛋白。
[0086]
制备式(i)化合物：可通过熟知的文献方法、通过以下给出的方法、通过以下实验部分中给出的方法或通过类似方法来制备式(i)化合物。虽然最佳反应条件可随所用的特定反应物或溶剂而改变，但这样的条件可由本领域技术人员利用常规优化程序来决定。在一些情况下，进行以下反应流程和/或反应步骤的次序可变化以促进反应或避免不必要反应产物。在以下概述的反应的一般顺序中，通用基团r1、r2、r3、r4及l-r5如针对式(i)所定义。本文所用的其他缩写经明确地定义，或如实验部分中定义。在一些情况下，通用基团r1、r2、r3、r4及l-r5可能与以下流程中所示的集合不兼容且因此将需要使用保护基(pg)。保护基的用途为此项技术中所熟知的(参见例如“protective groups in organic synthesis”,t.w.greene,p.g.m.wuts,wiley-interscience,1999；p.j.kocienski,protecting groups,thieme stuttgart,1994)。出于此论述的目的，将假定此类保护基视需要存在于适当位置上。在一些情况下，最终产物可进一步例如通过操作取代基进行改质以得到新的最终产物。这样的操作可包括(但不限于)本领域技术人员通常已知的还原、氧化、烷基化、酰化、水解及过渡金属催化的交叉偶合反应。所得化合物亦可以本身已知的方式转化成盐，尤其医药学上可接受的盐。
[0087]
可通过以下给出的方法、通过实验部分中所给出的方法或通过类似方法来制造式(i)化合物。虽然最佳反应条件可随所用特定反应物或溶剂而改变，但这样的条件可由本领域技术人员利用常规优化程序来决定。
[0088]
本发明的式(i)化合物可根据下述反应的通用次序来制备。仅描述几个产生式(i)化合物的合成可能性。
[0089]
通过在存在一或多种甲酸酯活性剂(诸如socl2、(cocl)2、pocl3、edc、hobt、hbtu、tbtu、dcc、cdi、t3p等)的情况下且在存在或不存在碱(诸如tea、dipea、nah、k2co3等)的情况下在溶剂(诸如dmf、thf、dcm、etoac等)中使结构1的化合物与结构2的化合物反应来制备式(i)化合物(montalbetti ca.,falque v.tetrahedron 2005(46)10827-10852；valeur e.,bradley m.chem.soc.rev.2009(389)606-31)。残基r3可在偶合阶段存在或在根岸条件(negishi conditions)下或经由本领域技术人员已知的铃木/氢化程序(suzuki/hydrogenation sequence)通过用烷基置换br或cl而在后期引入。(matsushita lh.,negishi e.j.org.chem.1982(47)4161-4165；kerins,f.等人,j.org.chem.2002(67)4968-4971)。
[0090]
在式(i)化合物中，结构1与结构2的偶合可通过已存在的侧链l-r5＝x或通过结构2进行，其中n携带保护基＝x。接着在去保护后，通过例如以本领域技术人员已知的方式形成胺、酰胺、磺酰胺、氨基甲酸酯、脲或磺酰胺连接符(l)来引入官能基r5。
[0091]
结构1的化合物可为可商购的或可通过在存在h2/pd/c或h2/pt v/c或fe等的情况下在溶剂(诸如thf、meoh、etoh、iproh等)中还原结构3的化合物来制备(dolle v.等人，tetrahedron 1997(53)12505-12524；k.等人；top.catal.2010(53),1126
–
1131；wo2012/055995)。
[0092]
可通过在高温下在溶剂(诸如水、etoh等)中使结构4的化合物与25％naoh或经浓缩h2so4/acoh或浓hcl反应来制备结构2的化合物(us20120232026；wo2005/049605；us20080319188)。也可通过在溶剂(诸如水、meoh、etoh、thf等)中用naoh或lioh等的水溶液水解结构5的化合物来制备结构2的化合物。
[0093]
结构3的化合物可为可商购的或可通过在溶剂(诸如thf、dmf等)中使结构6的化合物与醇化物(诸如naome、naoipr)反应来制备(其中r1表示h、卤素、甲基、三氟甲基)。
[0094]
结构4及结构5的化合物可以是可商购的或可通过在60或更高温度下在溶剂(诸如thf)中且在存在碱(诸如naoh、nah等)的情况下使合适的2-(2-卤基-(杂)芳基)乙腈(结构7)或2-(2-卤基-(杂)芳基)乙酸甲酯(结构8)分别与n-苯甲基-n,n-双(2-氯乙基)胺或n-boc-n,n-双(2-氯乙基)胺反应来制备(针对n及/或m》1)。结构4及结构5的化合物亦可通过在溶剂(诸如dmf)中在存在碱(诸如k2co3)的情况下使2-(2-溴苯基)乙腈与三聚甲醛反应接着与可商购含n-(甲氧基甲基)-n-(三甲基硅烷基甲基)苯甲胺的dcm进行tfa催化的1,3-偶极环加成来制备(文献：jp2008110971)。对于n＝m＝1，可通过在溶剂(诸如thf)中在存在碱(诸如khmds)的情况下使结构9、10或11的化合物与1,2-二卤基-(杂)芳基(诸如1-溴-2-氟苯)反应来合成结构4的化合物(wo2012/017359)。替代地，溴取代基可在随后步骤中在根岸条件下或经由本领域技术人员已知的铃木-氢化程序经r3＝烷基置换。结构7及结构8可为可商购的或可以本领域技术人员已知的方式进行制备。
[0095]
视存在于式(i)中残基l-r5中的官能基的性质而定，这样的官能基可需要临时保护。合适保护基为本领域技术人员已知的且包括例如保护醇的苯甲基、乙酰基或三烷基硅烷基；保护二醇的缩酮；保护酸的酯等。可根据标准方法采用这样的保护基。
[0096]
每当式(i)化合物以立体异构体(诸如尤其对映异构体)的混合物形式获得时，可使用本领域技术人员已知的方法分离立体异构体：例如通过形成且分离非对映异构体盐或通过经由对掌性固定相，诸如daicel chiralpak ad-h(5μm)管柱、daicel chiralcel od-h(5μm)管柱、daicel chiralcel od(10μm)管柱、daicel chiralpak ia或ib或ic或id或ie(5μm)管柱、daicel chiralpak as-h(5μm)管柱或(r,r)-whelk-01(5μm)管柱进行hplc。对掌性hplc的典型条件为洗脱剂a(etoh，在存在或不存在如tea及/或二乙胺的碱或如tfa的酸的情况下)及洗脱剂b(庚烷)的等位溶剂混合物。在超临界流体层析(sfc)条件下，洗脱剂a为co2且洗脱剂b为异丙醇。
[0097]
实验部分以下实例说明本发明，但根本不限制其范围。
[0098]
所有温度以陈述。市售起始材料未经进一步纯化即按原样使用。除非另外规定，否则所有反应在氮气或氩气氛围下进行。通过硅胶快速层析(biotage)、通过制备型tlc(来自merck的tlc盘,silica gel60f
254
)或通过制备型hplc来纯化化合物。使用下文列举的条件通过1h-nmr(400mhz或500mhz bruker；化学位移相对于所使用溶剂以ppm给出；多峰性：s＝单峰，d＝二重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，quint＝五重峰，hex＝六重峰，hept＝七重峰，m＝多重峰，br＝宽峰，偶合常数以hz给出)及/或通过lc-ms(滞留时间tr以min给出；针对质谱获得的分子量以g/mol给出)来表征本发明中所描述的化合物。
[0099]
在酸性条件下进行的lc-mslcms-1：waters acquity binary溶剂管理器，ms：waters sq检测器，dad：acquity uplc pda检测器，elsd：acquity uplc elsd。管柱：来自waters的acquity uplc csh c18 1.7um 2.1
×
50mm，在60下在acquity uplc管柱管理器中经恒温调节。洗脱剂：a：h2o 0.05％甲酸；b：accn 0.045％fa。方法：梯度：历经2.0min，2％b至98％b。流动速率：1.0ml/min。检测：uv 214nm及elsd。
[0100]
lcms-2：具有质谱分析检测的aligent 1100系列(ms：finnigan单四极)。管柱：zorbax rrhd sb-aq(1.8um，3.0
×
50mm)。条件：mecn[洗脱剂a]；水 0.04％tfa[洗脱剂b]。
梯度：历经5min，95％b
→
5％b(流动速率：4.5ml/min)
[0101]
在酸性条件下进行的制备型hplc制备型hplc-1：管柱：waters zorbax sb-aq(5um，75
×
30mm)。条件：mecn[洗脱剂a]；水 .5％甲酸[洗脱剂b]。梯度：历经5min，95％b
→
5％b(流动速率：75ml/min)。检测：uv/vis s
[0102]
在碱性条件下进行的制备型hplc制备型hplc-2：管柱：waters xbridge c18(10um，75
×
30mm)。条件：mecn[洗脱剂a]；水 .5％nh4oh[洗脱剂b]。梯度：历经6.5min，90％b
→
5％b(流动速率：75ml/min)。检测：uv/vis s
[0103]
缩写(如本文所使用)：acoh
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乙酸aq.
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水溶液boc
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叔丁氧基羰基bsa
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牛血清白蛋白bu
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丁基，诸如呈叔丁基形式(＝叔丁基)cdi
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羰基二咪唑cs2co3ꢀꢀꢀꢀꢀ
碳酸铯dbu
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1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯dcc
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二环己基碳化二亚胺dcm
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二氯甲烷dipea
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二异丙基-乙胺、惠尼格氏碱(h
ü
nig's base)、乙基-二异丙胺dma
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二甲基乙酰胺dmf
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二甲基甲酰胺dmso
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二甲亚砜edc
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n-(3-二甲基氨基丙基)-n'-乙基-碳化二亚胺et
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乙基(诸如呈oet形式：乙氧基)etoac
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乙酸乙酯etoh
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乙醇ex.
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实例h
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小时hbtu
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六氟磷酸o-(苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基hcl
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盐酸hobt
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1-羟基苯并三唑hplc
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高效液相层析h2so4ꢀꢀꢀꢀꢀ
硫酸ipr
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异丙基k2co3ꢀꢀꢀꢀꢀ
碳酸钾lc-ms
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液相层析质谱法lpa
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溶血磷脂酸
lpar1ꢀꢀꢀꢀꢀ
溶血磷脂受体1me
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甲基(诸如呈ome形式：甲氧基)mecn
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乙腈meoh
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甲醇mgso4ꢀꢀꢀꢀꢀ
硫酸镁nah
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氢化钠naotbu
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叔丁醇钠pocl3ꢀꢀꢀꢀꢀ
磷酰氯pd(oh)2/c 含氢氧化钯的木炭prep.
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制备型r.t.
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室温sat.
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饱和tbme
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叔丁基甲基醚tbtu
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四氟硼酸2-(1h-苯并三唑-1-基)-1,2,3,3-四甲基tea
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三乙胺tfa
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三氟乙酸thf
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四氢呋喃tlc
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薄层层析t3p
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丙基膦酸酐trꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
滞留时间
[0104]
制备中间物中间物1.a：6-氯-4-甲氧基吡啶-3-胺
[0105]
在80下将2-氯-4-甲氧基-5-硝基吡啶(440mg，2.33mmol)、氯化铵(624mg，11.7mmol)及铁粉(526mg，11.7mmol)于etoh(12ml)及水(1.2ml)中的混合物加热2天。将反应混合物冷却、经由whatmann玻璃过滤器过滤且蒸发。将残余物分配于etoac与饱和nahco3水溶液之间。分离各相。用etoac萃取水相且经合并的有机萃取物经mgso4干燥、过滤且蒸发，得到呈浅棕色固体状的标题化合物1.a(253mg，72％)。1h nmr(400mhz,dmso d6)δ:7.61(s,1h),6.89(s,1h),5.02(s,2h),3.86(s,3h)。
[0106]
中间物1.b：6-氯-4-异丙氧基吡啶-3-胺向2-氯-4-异丙氧基-5-硝基吡啶(1g，4.62mmol)于etoac(40ml)中的溶液中添加1％铂及2％钒/活性碳(50-70％润湿粉末)(75mg)及3％铂/活性碳(25mg)。在rt下将反应混合物氢化5天，接着经由硅藻土垫过滤，经mgso4干燥，过滤且蒸发，得到呈黄色油状的标题化合物i-1.b(0.87g，定量产率)。1h nmr(400mhz,dmso d6)δ:7.61(s,1h),6.89(s,1h),4.92(s,2h),4.74(hept,j＝6.0hz,1h),1.29(d,j＝6.0hz,6h)。
[0107]
中间物1.c：(s)-6-氯-4-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)吡啶-3-胺步骤1.向(s)-( )-1-甲氧基-2-丙醇(162ul，1.63mmol)于thf(5ml)中的溶液中添加nah(60wt％，93mg，2.33mol)。在10min后，将2,4-二氯-硝基吡啶的溶液(300mg，1.55mmol)添加至悬浮液中且在rt下将混合物搅拌3h。挥发物经蒸发且将残余物溶解于etoac(50ml)中，用nahco3(25ml)、接着盐水(25ml)洗涤，经mgso4干燥，过滤且蒸发。通过制
备型hlpc(制备型hplc-2条件)纯化粗化合物，得到呈褐色固体状的(s)-2-氯-4-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)-5-硝基吡啶(198mg，52％产率)。1h nmr(400mhz,dmso d6)δ:8.86(s,1h),7.73(s,1h),5.14(td,j1＝3.6hz,j2＝6.3hz,1h),3.58-3.47(m,2h),3.28(s,3h),1.28(d,j＝6.3hz,3h)。
[0108]
步骤2.类似于中间物i-1.a来还原(s)-2-氯-4-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)-5-硝基吡啶(198mg，0.80mmol)，得到呈浅褐色油状的(s)-6-氯-4((1-甲氧基丙-2-基)氧基)吡啶-3-胺i-1.c(160mg，92％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ:7.94(s,1h),6.84(s,1h),4.71-4.62(m,1h),3.62(dd,j1＝6.4hz,j2＝10.5hz,1h),3.56(dd,j1＝3.8hz,j2＝10.5hz,1h),3.41(s,3h),1.40(d,j＝6.3hz,3h)。
[0109]
中间物1.d：6-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-胺类似于中间物i-1.c来制备6-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-胺i-1.d。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ:7.80(s,1h),6.74(s,1h),4.24-4.19(m,2h),3.83-3.77(m,2h),3.41(s,3h)。
[0110]
中间物1.e：6-氯-4-环丙氧基吡啶-3-胺类似于中间物i-1.c来制备6-氯-4-环丙氧基吡啶-3-胺i-1.e。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ:7.69(s,1h),7.02(s,1h),3.85-3.65(m,3h),0.90-0.75(m,4h)。
[0111]
中间物1.f：4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-胺向6-氯-4-甲氧基-6-甲基-3-硝基吡啶(190mg，0.92mmol)于meoh/thf 1:1(20ml)中的溶液中添加10％钯/碳50％湿性(30mg)。在室温下将反应混合物氢化1h，通过氩气脱气，接着经由硅藻土垫过滤，经mgso4干燥，过滤且蒸发。粗材料在mecn中结晶，得到呈灰白色固体状的标题化合物i-1.f(121mg，95％产率)。1h nmr(400mhz,dmso d6)δ:7.76(s,1h),7.30(s,1h),5.82(s,2h),4.03(s,3h)。
[0112]
中间物2：1-二苯甲基-3-(2-溴苯基)氮杂环丁烷-3-甲酸步骤1.向可商购1-溴-2-氟苯(5g，28.6mmol)于thf(60ml)中的溶液中添加1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-甲腈(10.6g，42.9mmol)及khmds95％(10.3ml，42.9mmol)。在室温下搅拌反应混合物隔夜。反应混合物接着在真空下浓缩成油，用etoac(100ml)稀释并用水(2
×
50ml)洗涤。有机相经mgso4干燥且真空浓缩。通过制备型hplc(制备型hplc-1条件)来纯化粗材料，以获得呈米色固体状的1-二苯甲基-3-(2-溴苯基)氮杂环丁烷-3-甲腈(7.64g，66％产率)。1h nmr(400mhz,dmso d6)δ:7.70(d,j＝7.9hz,1h),7.47-7.42(m,6h),7.36-7.31(m,5h),7.25-7.21(m,2h),4.56(s,1h),3.98(d,j＝8.0hz,2h),3.49-3.42(m,2h)。
[0113]
步骤2.向1-二苯甲基-3-(2-溴苯基)氮杂环丁烷-3-甲腈(7.2g，17.9mmol)于乙醇(80ml)中的溶液中添加naoh 25％(40ml)。在80下将反应混合物搅拌3至4天(通过lcms监测反应)且接着冷却至0并通过2m hcl水溶液酸化。混合物用etoac(2
×
200ml)萃取，经mgso4干燥、过滤且蒸发。通过管柱层析(洗脱剂：dcm/meoh 9:1)来纯化粗材料，以得到呈黄色泡沫状的1-二苯甲基-3-(2-溴苯基)氮杂环丁烷-3-甲酸i-2(6.37g，84％产率)。lcms-2:tr＝0.83min,[m 1]

423.99；1h nmr(400mhz,dmso d6)δ:7.54(d,j＝7.8hz,1h),7.43-7.41(m,4h),7.37(d,j＝4.2hz,2h),7.29(t,j＝7.3hz,4h),7.21-7.17(m,3h),4.47(s,1h),3.88(d,j＝7.8hz,2h),3.36(d,j＝7.7hz,2h)。
[0114]
中间物3：1-二苯甲基-3-(2-溴苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰氯
hcl，以便将ph调节至1。用dcm(4
×
200ml)萃取反应混合物四次。合并的萃取物经mgso4干燥，过滤及蒸发，以得到呈黄色油状物的1-(叔丁氧基羰基)-4-(2-异丙基苯基)哌啶-4-甲酸i-4(9g，定量产率)。1h nmr(400mhz,dmso d6)δ:12.73(s,1h),7.36-7.31(m,2h),7.26-7.23(m,1h),7.18-7.14(m,1h),3.75-3.65(m,2h),3.32-3.25(m,3h),2.28-2.20(m,2h),1.89-1.77(m,2h),1.41(s,9h),1.14(d,j＝6.6hz,6h)。
[0120]
替代地，i-4可由可商购4-(2-溴苯基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸来制备：
[0121]
步骤1.遵循在步骤3中针对i-4所描述的方法，由可商购4-(2-溴苯基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸来制备1-(叔丁氧基羰基)-4-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)哌啶-4-甲酸(59％产率)。1h nmr(400mhz,dmso d6)δ:7.44(dd,j1＝1.5hz,j2＝8.0hz,1h),7.30-7.22(m,2h),7.05(dd,j1＝1.8hz,j2＝7.2hz,1h),5.14(t,j＝1.6hz,1h),4.75(d,j＝1.0hz,1h),3.54-3.48(m,2h),3.32-3.15(m,2h),2.27-2.23(m,2h),2.06-2.00(m,5h)。
[0122]
步骤2.在室温下将1-(叔丁氧基羰基)-4-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)哌啶-4-甲酸(986mg，2.85mmol)及pd/c 10％-50％水(100mg)于meoh/thf1:1(60ml)中的经脱气混合物氢化1h(通过lc-ms监测反应)。混合物经氩气脱气，在硅藻土垫上过滤，用thf冲洗，经mgso4干燥且蒸发，以得到呈白色泡沫状的1-(叔丁氧基羰基)-4-(2-异丙基苯基)哌啶-4-甲酸i-4(923mg，93％产率)。
[0123]
中间物5：1-苯甲基-3-(2-溴苯基)吡咯啶-3-甲酸步骤1.将三聚甲醛(2.17ml，14.8mmol)及k2co3(1.37g，9.9mmol)添加至可商购2-溴苯基乙腈(1.32ml，9.9mmol)于dmf(60ml)中的溶液中。在80下搅拌反应物1夜。冷却至室温后，添加水(100ml)且用etoac(150ml，50ml)萃取水层。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤且蒸发。通过制备型hlpc(制备型hplc-2条件)纯化粗化合物，以得到呈橙色油状的2-(2-溴苯基)丙烯腈(561mg，27％产率)。1h nmr(400mhz,dmso d6)δ:7.77-7.74(m,1h),7.53-7.48(m,2h),7.42(ddd,j1＝2.9hz,j2＝6.3hz,j3＝8.0hz,1h),6.61(s,1h),6.36(s,1h)。
[0124]
步骤2.将2-(2-溴苯基)丙烯腈(461mg，2.22mmol)及n-(甲氧基甲基)-n-(三甲基硅烷基甲基)苯甲胺(1.18ml，4.43mmol)溶解于dcm(10ml)中。在冰冷却下，向此溶液中添加tfa(208ul，2.66mmol)。恢复至rt后，搅拌反应物隔夜。接着将反应混合物倒入水(25ml)中且用dcm(2
×
50ml)萃取。合并的有机萃取物用nahco3、随后盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤且蒸发。通过制备型hlpc(制备型hplc-2条件)纯化粗化合物，得到呈黄色油状物的1-苯甲基-3-(2-溴苯基)吡咯啶-3-甲腈(495mg，65％产率)。lcms-2:tr＝0.74min,[m 1]

341.22及343.20。
[0125]
步骤3.使1-苯甲基-3-(2-溴苯基)吡咯啶-3-甲腈(495mg，1.45mmol)经受针对i-4所描述的水解条件，以得到呈米色固体状的1-苯甲基-3-(2-溴苯基)吡咯啶-3-甲酸i-5(293mg，56％产率)。lcms-2:tr＝0.64min,[m 1]

360.16及362.16。
[0126]
中间物6：1-(叔丁氧基羰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酸步骤1.向i-2(5.0g，11.8mmol)于meoh(30ml)中的溶液中添加浓硫酸(10ml)。在75下搅拌反应混合物24h，且接着蒸发。将残余物溶解于etoac(100ml)中且用饱和nahco3洗涤。分离各相且有机相用盐水(50ml)洗涤，经mgso4干燥，过滤且蒸发。粗化合物通过层析法(combiflash hept/etoac 9:1)纯化为呈黄色油状的1-二苯甲基-3-(2-溴苯基)氮杂环丁
烷-3-甲酸甲酯(4.12g，80％产率)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ:7.54(dd,j1＝1.1hz,j2＝8.0hz,1h),7.49-7.41(m,4h),7.38-7.32(m,1h),7.32-7.26(m,5h),7.24-7.19(m,2h),7.17(td,j1＝1.9hz,j2＝7.9hz,1h),4.43(s,1h),4.08(d,j＝8.3hz,2h),3.74(s,3h),3.51(d,j＝8.2hz,2h)。
[0127]
步骤2.向1-二苯甲基-3-(2-溴苯基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(4.12g，9.44mmol)于二噁烷(50ml)中的溶液中添加异丙烯基硼酸频哪醇酯(2.5g，14.2mmol)，随后添加k2co3(6.5g)及水(25ml)。接着添加pd(pph3)4(327mg，0.28mmol)且在80下搅拌反应混合物15h。在室温下添加水并用etoac萃取反应混合物。有机萃取物经mgso4干燥，过滤且蒸发。通过层析(combiflash，hept/etoac 9:1)来纯化粗产物，以得到呈黄色油状的1-二苯甲基-3-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(3.64g，97％产率)。1h nmr(400mhz,dmso d6)δ:7.40-7.38(m,4h),7.30-7.23(m,7h),7.21-7.17(m,2h),7.12-7.10(m,1h),5.06(s,1h),4.59(s,1h),4.42(s,1h),3.82(d,j＝7.7hz,2h),3.66(s,3h),3.21(d,j＝7.7hz,2h),1.92(s,3h)。
[0128]
步骤3.向1-二苯甲基-3-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(3.64g，9.16mmol)于meoh/thf 1:1(20ml)中的溶液中添加2m lioh水溶液(10ml)。在50下搅拌反应混合物2天，接着冷却至5且通过2m hcl酸化至ph 4。用etoac萃取反应混合物。有机萃取物经mgso4干燥，过滤且蒸发，以得到呈米色固体状的1-二苯甲基-3-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)氮杂环丁烷-3-甲酸(3.35g，95％产率)。1h nmr(400mhz,dmso d6)δ:7.39(d,j＝7.3hz,4h),7.28(t,j＝7.4hz,4h),7.23-7.17(m,5h),7.11-7.09(m,1h),5.06(s,1h),4.71(s,1h),4.39(s,1h),3.82(d,j＝7.6hz,2h),3.14(d,j＝7.5hz,2h),1.95(s,3h)。
[0129]
步骤4.使1-二苯甲基-3-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)氮杂环丁烷-3-甲酸(3.35g，8.74mmol)、25％hcl溶液(18ml)及pd(oh)2/c 20％(1.6g)于meoh(100ml)中的混合物脱气且接着在1巴下氢化18h(通过lcms监测反应)。反应混合物接着经氩气脱气，并在经meoh冲洗的硅藻土垫上过滤。挥发物蒸发且残余物在mecn中结晶，以得到呈白色固体状的3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酸的盐酸盐(1.17g，61％产率)。1h nmr(400mhz,dmso d6)δ:13.55(s br,1h),9.40(s br,1h),9.15(s br,1h),7.39(d,j＝6.9hz,1h),7.34(t,j＝7.2hz,1h),7.24(t,j＝7.0hz,1h),7.18(d,j＝7.6hz,1h),4.57-4.54(m,2h),4.39-4.35(m,2h),1.13(d,j＝6.7hz,6h)。
[0130]
步骤5.向3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酸盐酸盐(1.17g，4.57mmol)于dcm(25ml)中的悬浮液中添加dipea(5.9ml，34.4mmol)，随后boc2o(1.1g，5.02mmol)。在室温下搅拌混合物24h。在5下添加1n hcl以将ph调节至1，且用dcm萃取反应混合物(4次)。合并的有机萃取物经mgso4干燥，过滤且蒸发。通过层析法(combiflash hept/etoac1.5:1)来纯化残余物，得到呈白色固体状的1-(叔丁氧基羰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酸i-6(0.85g，58％产率)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ:7.36-7.31(m,2h),7.26-7.21(m,1h),7.18(d,j＝7.0hz,1h),4.64(d,j＝8.5hz,2h),4.37(d,j＝8.5hz,2h),2.61-2.51(m,1h),1.46(s,9h),1.19(d,j＝6.7hz,6h)。
[0131]
中间物7：1-(叔丁氧基羰基)-3-(2-氟-6-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酸根据针对中间物i-6所描述的方法由1-溴-2,3-二氟-苯来制备中间物i-7。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ:7.24(dd,j1＝13.8hz,j2＝7.9hz,1h),7.10(d,j＝7.8hz,1h),6.86(dd,
j1＝11.3hz,j2＝8.3hz,1h),4.58(d,j＝8.6hz,2h),4.32(d,j＝8.6hz,2h),2.64-2.54(m,1h),1.45(s,9h),1.19(d,j＝6.6hz,6h)。
[0132]
中间物8：1-(叔丁氧基羰基)-3-(5-氟-2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酸根据针对中间物i-6所描述的方法由1-溴-2,4-二氟-苯来制备中间物i-8。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ:10.30(s br,1h),7.30-7.24(m,1h),7.02(td,j1＝2.5hz,j2＝8.3hz,1h),6.87(dd,j1＝2.6hz,j2＝10.1hz,1h),4.62(d,j＝8.6hz,2h),4.31(d,j＝8.6hz,2h),2.61-2.51(m,1h),1.45(s,9h),1.15(d,j＝6.7hz,6h)。
[0133]
中间物9：1-(叔丁氧基羰基)-3-(2-环戊基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酸类似于i-6以1-二苯甲基-3-(2-溴苯基)氮杂环丁烷-3-甲腈及环戊烯-1-基硼酸为起始物来制备1-(叔丁氧基羰基)-3-(2-环戊基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酸i-9。1h nmr(400mhz,dmso d6)δ:13.15-12.90(s br,1h),7.33(d,j＝7.6hz,1h),7.30-7.24(m,1h),7.22(d,j＝7.6hz,1h),7.20-7.14(m,1h),4.42(d,j＝7.9hz,2h),4.21(d,j＝7.9hz,2h),2.63-2.53(m,1h),1.98-1.89(m,2h),1.83-1.74(m,2h),1.65-1.59(m,2h),1.52-1.45(m,2h),1.39(s,9h)。
[0134]
中间物10：3-(3-溴吡啶-2-基)-1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-甲酸类似于针对i-6所述的程序以1-boc-3-氰基氮杂环丁烷及3-溴-2-氟吡啶为起始物来制备3-(3-溴吡啶-2-基)-1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-甲酸i-10。1h nmr(400mhz,dmso d6)δ:8.45(dd,j1＝1.4hz,j2＝4.7hz,1h),7.91(dd,j1＝1.4hz,j2＝7.9hz,1h),7.14(dd,j1＝4.7hz,j2＝7.9hz,1h),4.31-4.16(m,4h),1.37(s,9h)。
[0135]
中间物11：1-(叔丁氧基羰基)-3-(6-氟-3-异丙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酸类似于i-6以1-boc-氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯及3-溴-2,6-二氟吡啶为起始物来制备1-(叔丁氧基羰基)-3-(6-氟-3-异丙基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酸i-11。1h nmr(400mhz,dmso d6)δ:8.02(t,j＝8.3hz,1h),7.15(dd,j1＝2.5hz,j2＝8.8hz,1h),4.42-4.27(m,4h),2.48-2.42(m,1h),1.39(s,9h),1.14(d,j＝6.6hz,6h)。
[0136]
中间物12：1-(叔丁氧基羰基)-3-(3-氯吡啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酸类似于针对i-6所描述的程序以1-boc-3-氰基氮杂环丁烷及3-氯-4-氰基吡啶为起始物来制备1-(叔丁氧基羰基)-3-(3-氯吡啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酸i-12。1h nmr(400mhz,dmso d6)δ:8.42(s,1h),8.38(d,j＝4.9hz,1h),7.33(d,j＝4.9hz,1h),4.44-4.19(m,4h),1.37(s,9h)。
[0137]
中间物13：1-苯甲基-4-(2-溴吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸根据针对中间物i-4所描述的程序来制备1-苯甲基-4-(2-溴吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸i-13。lcms-2:tr＝0.55min,[m 1]

374.99及377.06。
[0138]
中间物14：1-苯甲基-4-(4-氯吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸根据针对中间物i-4所描述的程序来制备1-苯甲基-4-(4-氯吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸i-14。lcms-2:tr＝0.49min,[m 1]

331.11。
[0139]
中间物15：1-(叔丁氧基羰基)-3-(3-氯吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酸类似于针对i-6所描述的程序以1-boc-3-氰基氮杂环丁烷及2,3-二氯吡嗪为起始物来制备1-(叔丁氧基羰基)-3-(3-氯吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酸i-15。1h nmr(400mhz,dmso d6)δ:8.70(d,j＝2.5hz,1h),8.52(d,j＝2.5hz,1h),4.49(d,j＝8.6hz,
2h),4.41-4.25(m,2h),1.37(s,9h)。
[0140]
中间物16：4-(5-溴嘧啶-4-基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸类似于wo2009051715中所描述的程序以双(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁酯及2-(5-氯嘧啶-4-基)乙腈为起始物来制备4-(5-溴嘧啶-4-基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸i-16。
[0141]
中间物17：4-(4-溴嘧啶-5-基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸可类似于wo2009051715中所描述的程序以双(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁酯及2-(4-溴嘧啶-5-基)乙腈为起始物来制备4-(4-溴嘧啶-5-基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸i-17。2-(4-溴嘧啶-5-基)乙腈可通过在4-溴-5-(溴甲基)嘧啶上亲核取代氰化钠合成。
[0142]
实例实例1：n-(6-氟-4-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
[0143]
步骤1.历经35min向1-(叔丁氧基羰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酸i-6(110mg，0.34mmol)及dmf(0.3ml)于吡啶(3ml)中的溶液中逐滴添加pocl3(47ul，0.52mmol)(伴随meoh淬灭，完全转化为其酰氯化物系通过lcms监测)。接着，将6-氟-4-甲氧基吡啶-3-胺(50.5mg，0.34mmol)于吡啶(1ml)中的溶液添加至反应混合物中。在若干小时后，混合物用水，随后nahco3淬灭。接着用etoac萃取水溶液两次。合并的有机萃取物经mgso4干燥，过滤且蒸发。通过制备型hplc(制备型hplc-2条件)来纯化粗产物，以得到呈淡黄色油状的3-((6-氟-4-甲氧基吡啶-3-基)氨甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(77mg，50％产率)。lcms-1:tr＝1.28min,[m 1]

444.20。
[0144]
步骤2.向3-((6-氟-4-甲氧基吡啶-3-基)氨甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(76mg，0.17mmol)于二噁烷(2ml)中的溶液中添加含hcl 4n的二噁烷(0.5ml)。在室温下搅拌反应混合物隔夜。挥发物经蒸发，以得到呈白色固体状的标题化合物ex 1的盐酸盐(70mg，定量产率)。lcms-1:tr＝0.58min,[m 1]

344.28。1h nmr(400mhz,dmso d6)δ:8.58(s,1h),8.21(s,1h),7.49-7.40(m,3h),7.34(t,j＝7.3hz,1h),6.90(s,1h),4.66(d,j＝10.4hz,2h),4.40(d,j＝10.4hz,2h),3.74(s,3h),2.50-2.40(m,1h),1.12(d,j＝6.5hz,6h)。
[0145]
表1：实例2至17类似于针对ex 1所描述的方法使用可商购或合成的吡啶-3-胺及中间物i-4、i-6、i-7、i-8、i-9、i-10或i-11来制备实例2至17。在使用i-10的情况下，执行铃木/氢化(pto2/h2)程序以在酰胺偶合后引入ipr单元。
[0146]
实例18-1：n-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺向ex 3(50mg，0.14mmol)及2-碘丙烷(15.6ul，0.15mmol)于无水meoh(2ml)中的溶液中添加cs2co3(90mg，0.28mmol)。在室温下搅拌反应物18h。混合物接着经蒸发且通过制备型hplc(制备型hplc-2条件)来纯化，以得到呈白色粉末状的标题化合物ex 18-1(17mg，30％产率)。lcms-1:tr＝0.68min,[m 1]

402.30。
[0147]
表2：实例18-2至18-7：以ex 3及多种卤代烷为起始物使用针对实例ex 18-1所描述的方法通过亲核取代来合成实例18-2至18-7。官能基(诸如酸、胺或醇)可受合适保护基保护。举例而言，在n-烷基化步骤后通过2n lioh来皂化苯甲酯。
[0148]
实例18-8：n-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-1-环丁基-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺在惰性氛围下搅拌ex 3(50mg，0.14mmol)及环丁酮(29.5mg，0.42mmol)于无水meoh(2ml)中的溶液2h。接着添加氰基硼氢化物(43mg，0.70mmol)。在50下搅拌反应混合物2h(通过lcms监测反应)且接着用水(2ml)淬灭。混合物用mecn(2ml)稀释且通过制备型hplc(制备型hplc-2条件)来纯化，以得到呈白色固体状的标题化合物ex 18-8(14mg，24％产率)。lcms-1:tr＝0.70min,[m 1]

414.32。
[0149]
表3：实例18-9至18-27：通过如针对ex 18-8所描述的还原胺化由ex 3、ex 4、ex 5、ex 6或ex 10来合成实例18-9至18-27。官能基(诸如酸或醇)可受合适保护基保护。举例而言，在还原胺化步骤后通过2n lioh来皂化酯。
[0150]
ex 18-28：n-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(2-(氨磺酰基氨基)乙基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺向1-(2-氨基乙基)-n-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺ex 18-7(25mg，0.05mmol)于二噁烷(1ml)中的溶液中添加tea(22ul，0.16mmol)，随后磺酰胺(10mg，0.10mmol)。在100下搅拌反应混合物两天。挥发物经蒸发且
通过制备型hplc(制备型hplc-1条件)来纯化残余物，以得到呈淡黄色油状的标题化合物ex 18-28(10mg，39％产率)。lcms-1:tr＝0.63min,[m 1]

482.30。
[0151]
实例19-1：n-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-1-(3-羟基丙酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺向n-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺ex 3(30mg，0.08mmol)及3-羟基丙酸(37.5mg，0.12mmol)于dmf(2ml)中的溶液中添加edc(21mg，0.11mmol)、hobt(17mg，0.11mmol)及dipea(43ul，0.25mmol)。将混合物在室温下搅拌18h，接着用饱和nahco3水溶液稀释且用etoac萃取两次。合并的有机萃取物经mgso4干燥，过滤且浓缩。通过制备型hplc(制备型hplc-2条件)来纯化粗产物，以得到呈白色固体状的标题化合物ex 19-1(7mg，19％产率)；lcms-1:tr＝0.92min,[m 1]

432.29。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ:9.23(s,1h),7.51-7.42(m,2h),7.41-7.35(m,1h),7.34(d,j＝7.3hz,1h),7.26(s,1h),6.73(s,1h),5.10-4.98(m,1h),7.73-4.63(m,1h),4.62-4.52(m,1h),4.49-4.37(m,1h),4.00
‑‑
3.93(m,1h),3.91-3.84(m,1h),3.68(s,3h),2.55-2.43(m,1h),2.42-2.34(m,2h),1.19(d,j＝6.6hz,3h),1.12(d,j＝6.6hz,3h)。
[0152]
表4：实例19-2至19-23：如针对ex 19-1所例示，在存在edc/hobt，或t3p及有机碱(dipea，用于实例的吡啶)的情况下，由ex 1、ex 3、ex 4、ex 5或ex10与酰基氯或羧酸酰胺偶合来合成实例19-2至19-23。官能基(诸如酸或醇)可受合适保护基保护。举例而言，在还原胺化步骤后通过2n lioh来皂化酯。
[0153]
实例20-1：n-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺将甲磺酰氯(22ul，0.28mmol)添加至ex 3(50mg，0.14mmol)及dipea(96ul，0.56mmol)于dcm(2ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌18h，且接着用dcm(50ml)稀释并用饱和nahco3，随后盐水洗涤。有机相经mgso4干燥，过滤且蒸发。通过制备型hplc(制备型hplc-2条件)来纯化残余物，以得到呈白色粉末状的标题化合物ex 20-1(41mg，67％产率)。lcms-1:tr＝1.09min,[m 1]

438.26。
[0154]
表5：实例20-2至20-5：类似于ex 20-1利用ex 3及各种磺酰氯来合成实例20-2至20-5。
[0155]
实例21-1：n-(6-氟-4-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-氨磺酰基氮杂环丁烷-3-甲酰胺向ex 1(35mg，0.09mmol)及tea(39ul，0.28mmol)于二噁烷(1ml)中的溶液中添加
磺酰胺(18mg，0.18mmol)。在100下搅拌反应混合物18h，且接着蒸发。通过制备型hplc(制备型hplc-1条件)来纯化粗化合物，以得到呈白色固体状的标题化合物ex 21-1(15mg，39％产率)。lcms-1:tr＝0.94min,[m 1]

423.29。1h nmr(400mhz,dmso d6)δ:8.69(s,1h),8.15(s,1h),7.42-7.32(m,3h),7.29-7.24(m,1h),7.05(s,2h),6.89(s,1h),4.41(d,j＝7.6hz,2h),4.14(d,j＝7.6hz,2h),3.75(s,3h),2.75-2.64(m,1h),1.11(d,j＝6.6hz,6h)。
[0156]
表6：实例21-2至21-19以ex 2至ex 17为起始物根据针对ex 21-1所描述的方法来合成实例21-2至21-19。19。
[0157]
实例21-20：n-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(n-(2-甲氧基
乙基)氨磺酰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺步骤1.向冷却至0的异氰酸氯磺酰酯(42ul，0.48mmol)于dcm(1ml)中的溶液中添加2-溴乙醇(34ul，0.48mmol)于dcm(1ml)中的溶液。在0下搅拌反应混合物1h，接着添加2-甲氧基乙胺(0.48mmol，0.42mmol)于dcm(1ml)中的溶液，随后tea(200ul，1.43mmol)。在室温下搅拌反应物2h，接着在35下搅拌14h。反应混合物经蒸发，以得到按原样用于下一步骤中的粗n-(2-甲氧基乙基)-2-氧代噁唑啶-3-磺酰胺。
[0158]
步骤2.向n-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺ex 3(49mg，0.14mmol)及tea(2ml)于dmf(2.5ml)中的溶液中添加n-(2-甲氧基乙基)-2-氧代噁唑啶-3-磺酰胺(86mg，0.41mmol)。在95下搅拌反应混合物18h，且接着蒸发。通过制备型hplc(制备型hplc-2条件)来纯化残余物，产生呈黄色油状的ex 21-20(历经2个步骤，15mg，22％产率)。lcms-1:tr＝1.10min,[m 1]

497.26。1h nmr(400mhz,cd3od)δ:8.83(s,1h),7.47-7.41(m,3h),7.39-7.34(m,1h),7.12(s,1h),4.52(d,j＝8.0hz,2h),4.34(d,j＝7.9hz,2h),3.80(s,3h),3.49(t,j＝5.5hz,2h),3.31(s,3h),3.27(t,j＝5.5hz,2h),2.57(hept,j＝6.8hz,1h),1.16(d,j＝6.7hz,6h)。
[0159]
实例21-21：n-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-1-(n-(2-羟乙基)氨磺酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺步骤1.将异氰酸氯磺酰酯(12ul，0.14mmol)于dcm(2ml)中的溶液冷却至0并添加2-溴乙醇(10ul，0.14mmol)于dcm(1ml)中的溶液。在0下搅拌反应混合物1h，接着添加含ex 3(50mg，0.14mmol)的dcm(1ml)，随后tea(78ul，0.55mmol)。将反应物在室温下搅拌18h且接着在减压下浓缩，以得到粗n-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-((2-氧代噁唑啶-3-基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺。
[0160]
步骤2.将n-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-((2-氧代噁唑啶-3-基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺溶解于meoh(2ml)中并通过naoh 1m(1ml)处理。将反应混合物在室温下搅拌18h，接着蒸发并通过制备型hplc(制备型hplc-2条件)来纯化，以得到呈固体状的标题化合物ex 21-21(历经2个步骤，43mg，65％产率)。lcms-1:tr＝0.99min,[m 1]

483.27。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ:9.22(s,1h),7.47-7.40(m,2h),7.38-7.33(m,2h),7.27-7.24(m,1h),6.74(s,1h),4.90(t,j＝5.7hz,1h),4.62-4.52(m,2h),4.49-4.38(m,2h),3.84(t,j＝4.9hz,2h),3.70(s,3h),3.40-3.35(m,2h),2.42(hept,j＝6.7hz,1h),1.13(d,j＝6.7hz,6h)。
[0161]
实例22-1：n3-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1,3-二甲酰胺方法a向ex 3(40mg，0.11mmol)及dipea(56ul，0.33mmol)于thf(5ml)中的溶液中逐滴添加(三甲基硅烷基)异氰酸酯(26ul，0.16mmol)。在室温下搅拌反应混合物1h(通过lcms监测反应进程)且接着浓缩。通过制备型hplc(制备型hplc-2条件)来纯化残余物，以得到呈白色固体状的标题化合物ex 22-1(24mg，55％产率)；lcms-1:tr＝0.91min,[m 1]

403.30。
[0162]
实例22-2：n3-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-n1-甲基氮杂环丁烷-1,3-二甲酰胺方法b
向ex 3(30mg，0.08mmol)及dipea(42ul，0.25mmol)于thf(2ml)中的溶液中添加n-丁二酰亚胺基-n-甲基氨基甲酸酯(22mg，0.12mmol)。在室温下搅拌反应混合物1h(通过lcms监测反应进程)且接着浓缩。通过制备型hplc(制备型hplc-2条件)来纯化残余物，以得到呈白色固体状的标题化合物ex 22-2(9mg，28％产率)。lcms-1:tr＝0.96min,[m 1]

417.33。
[0163]
表7：实例22-3至22-16以ex 3、ex 9或ex 15为起始物使用分别针对ex 22-1及ex 22-2所描述的方法a或b来合成实例22-3至22-16。对于方法b，试剂氨基甲酸n-丁二酰亚胺酯可经胺甲酰氯(诸如二甲基胺甲酰氯)置换。官能基(诸如酸或醇)可受合适保护基保护。举例而言，在第二步骤中通过2n lioh来皂化酯。ioh来皂化酯。
[0164]
ex 23-1：3-((6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)氨甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸甲酯向ex 3(30mg，0.08mmol)及dipea(42ul，0.25mmol)于dcm(1ml)中的溶液中添加氯
甲酸甲酯(10ul，0.12mmol)。在室温下搅拌反应混合物18h且接着浓缩。通过制备型hplc(制备型hplc-2条件)来纯化残余物，以得到呈白色固体状的标题化合物ex 23-1(33mg，95％产率)。lcms-1:tr＝1.14min,[m 1]

418.30。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ:9.25(s,1h),7.48-7.42(m,2h),7.38-7.31(m,2h),7.25(s,1h),6.73(s,1h),4.85-4.63(m,2h),4.56-4.32(m,2h),3.72(s,3h),3.67(s,3h),2.42(hept,j＝6.6hz,1h),1.13(d,j＝6.6hz,6h)。
[0165]
ex 23-2：3-((6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)氨甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸2-甲氧基乙酯3-((6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)氨甲酰基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸2-甲氧基乙酯根据针对ex 23-1所描述的方法由氯甲酸甲氧基乙酯来制备ex 23-2。白色固体。lcms-1:tr＝1.13min,[m 1]

462.31。
[0166]
实例24-1：n-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(3-甲基吡啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺向ex 3(50mg，0.14mmol)于二噁烷(2ml)中的溶液中添加4-溴-3-甲基吡啶(95mg，0.55mmol)、naotbu(20mg，0.21mmol)及pd催化剂sk-c002-a(4.2mg，0.007mmol)。所得混合物经脱气并在100下搅拌4天。在针筒过滤器上过滤反应物且接着通过制备型hplc(制备型hplc-2条件)来纯化，以得到呈淡棕色油状的标题化合物ex 24-1(1mg，2％产率)。lcms-1:tr＝0.76min,[m 1]

451.33。
[0167]
实例24-2：n-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-1-(3-氟吡啶-4-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺将ex 3(44mg，0.12mmol)、4-溴-3-氟-吡啶(43mg，0.24mmol)及cs2co3(59mg，0.18mmol)悬浮于dma中且在90下搅拌混合物18h(通过lcms监测反应)。使混合物冷却至室温，用etoac(50ml)稀释且依次用水及盐水洗涤。有机相经mgso4干燥，过滤且蒸发。通过制备型hplc(制备型hplc-2条件)来纯化残余物，以得到呈灰白色固体状的标题化合物ex 24-2(20mg，36％产率)。lcms-1:tr＝0.75min,[m 1]

455.28；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ:9.28(s,1h),8.15(d,j＝4.1hz,1h),8.10(d,j＝5.3hz,1h),7.45(s,2h),7.43-7.35(m,3h),6.75(s,1h),6.45-6.36(m,1h),5.00-4.85(m,2h),4.61-4.49(m,2h),3.70(s,3h),2.56-2.46(m,1h),1.17(d,j＝6.6hz,6h)。
[0168]
表8：实例24-3至24-26以ex 3或ex 10为起始物根据针对ex 24-2所描述的方法来合成实例24-3至24-26。dma可经dmf置换，且cs2co3可经dipea置换。官能基(诸如酸或醇)可受合适保护基保护。举例而言，在第二步骤中通过2n lioh来皂化酯。
[0169]
实例25：n-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(1h-四唑-5-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺步骤1.在0下将溴化氰5n于ch3cn(164ul，0.04mmol)中的溶液添加至ex 3(48mg，0.13mmol)及乙酸钠于meoh(2.5ml)中的溶液中。在室温下搅拌反应混合物隔夜，接着用水淬灭并用etoac(30ml)稀释。有机溶液用饱和nahco3水溶液，随后盐水洗涤，且经mgso4干燥，过滤且蒸发，以得到呈黄色油状的粗n-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-1-氰基-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(78mg)。
[0170]
步骤2.在室温下向粗n-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-1-氰基-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(51mg，0.13mmol)于dmf(2.5ml)中的溶液中添加氯化铵(11mg，0.2mmol)及迭氮化钠(13mg，0.2mmol)。接着将混合物加热至100，保持2h。将反应混合物注入制备型hlpc(制备型hplc-1条件)中，以获得呈白色固体状的标题化合物ex 25(历经2个步骤，2.4mg，4％产率)。lcms-1:tr＝0.97min,[m 1]

428.16。
[0171]
实例26：n-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)-1-(4-氧代-4,5-二氢噁唑-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺向ex 3(50mg，0.14mmol)于dcm(3ml)中的溶液中添加异氰酸氯乙酰酯(17.5ul，0.14mmol)。在室温下搅拌反应混合物1h(通过lcms监测反应进程)。将混合物倾入水中且用dcm(2
×
15ml)萃取。合并的萃取物经mgso4干燥，过滤且浓缩。使残余物溶解于thf(2ml)中并添加dbu(41ul，0.42mmol)。在室温下搅拌反应混合物1天，接着倒入1n hcl水溶液中并用etoac(2
×
20ml)萃取。合并的萃取物经mgso4干燥，过滤且浓缩。通过制备型hplc(制备型hplc-1条件)来纯化粗产物，以得到呈黄色油状的ex 26(历经2个步骤，37mg，67％)。lcms-1:tr＝0.97min,[m 1]

443.28。
[0172]
实例27：n-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2-羟基-3,4-二氧代丁-1-烯-1-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺步骤1.将ex 3(40mg，0.11mmol)溶解于etoh(0.5ml)中并添加tea(46.4ul，0.33mmol)。接着将混合物逐滴添加至3,4-二乙氧基-3-环丁烯-1,2-二酮(19.7ul，
0.13mmol)于etoh(0.5ml)中的溶液中。在室温下搅拌反应混合物隔夜。挥发物经蒸发，且通过制备型hplc(制备型hplc-2条件)来纯化残余物，以获得呈白色固体状的n-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基-3,4-二氧代丁-1-烯-1-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(50mg，93％产率)。
[0173]
步骤2.在室温下向n-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基-3,4-二氧代丁-1-烯-1-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(50mg，0.10mmol)于二噁烷(2ml)中的溶液中添加含4n hcl的二噁烷(1ml)及一滴水。在室温下搅拌反应混合物隔夜。挥发物经蒸发，且通过制备型hplc(制备型hplc-1条件)来纯化残余物，以得到呈灰白色固体状的标题化合物ex 27(5mg，11％产率)。lcms-1:tr＝1.12min,[m 1]

456.27。
[0174]
生物分析测定人类lpar1的ic
50
值的β抑制蛋白募集分析tango
tm edg2-bla u2os细胞获自invitrogen。这样的细胞含有与整合至tango
tm gpcr-bla u2os亲本细胞株中的tev蛋白酶位点及gal4-vp16转录因子有关的人类lpa1受体cdna。此亲本细胞株在uas反应元素的控制下稳定地表现β抑制蛋白/tev蛋白酶融合蛋白及β-内酰胺酶(bla)报导子基因。在lpa(促效剂)结合之后，lpa1受体经活化，从而引起抑制蛋白-蛋白酶募集及转录因子的蛋白水解释放。转录因子随后调节在添加存活细胞基质之后测量到的β-内酰胺酶报导子构筑体的转录。
[0175]
将10'000个tango
tm edg2-bla u2os细胞接种于384孔黑色透明底盘中的30μl freestyle 293expression medium(invitrogen)中且在37、5％co2下培育20h。对于拮抗剂分析，每孔添加5μl测试化合物(于dmso/freestyle 293expression培养基/0.1％无脂肪酸bsa(sigma)中的稀释系列)或缓冲液对照物且在37、5％co2下培育30min。每孔添加5μl lpa 18:1(500nm最终)(于freestyle 293expression培养基/0.1％无脂肪酸bsa(sigma)中的溶液)且在37、5％co2下培育盘16h。接着细胞装载有liveblazer-fret
tm b/g基质(invitrogen)在暗处下维持2h，且使用synergymx读数器(biotek)来量测460nm及530nm处的荧光发射。根据来自两个通道的背景差分，计算各孔的460/530nm发射比率，接着绘制并拟合为4参数对数函数以获得ic50值。ic50为抑制50％最大反应的拮抗剂浓度。
[0176]
例示化合物的拮抗性活性(ic
50
值)已经量测且拮抗性活性显示于表9中。表9：ic
50
[0177]
评估活体内功效可使用小鼠lpa-诱导的皮肤血管渗漏模型来测定式(i)化合物的活体内功效。在施用白蛋白标记物伊凡氏蓝(evans blue)(50mg/kg，i.v.，0.9％nacl)且用lpa进行后续挑战(5μg，i.d.)之前，用催化剂或测试化合物(例如，以30mg/kg或100mg/kg，p.o.)处理雌性
balb/c小鼠至少1h。30分钟后，通过co2吸入处死小鼠。自注射部位移除皮肤盘，在甲酰胺(500μl，37，24小时)中消化且通过比色分析量化伊凡氏蓝含量。结果以外渗伊凡氏蓝/皮肤盘(微克/盘)表示。
[0178]
作为一实例，相较于仅用催化剂处理的一组动物，本发明的选定化合物ex 21-2在向小鼠经口施用30mg/kg后能够有效减少lpa诱导的血管渗漏。相较于催化剂组，血管渗漏的减少≥60％。