一类新型中介四苯基萘并卟吩衍生物及其在医药领域的应用的制作方法

1.本发明涉及光敏药物与光动力疗法领域，具体涉及一类稳定性好、制备工艺简便、亲水性好、不易聚集、光动力效果优良、光毒副作用小、可进行个性化治疗的新型中介四苯基萘并卟吩衍生物及其应用。


背景技术：

2.光动力疗法(pdt)是继传统的外科手术、化疗和放疗后一个正在蓬勃发展、对肿瘤的诊断和治疗极具前景的新手段。其原理是光敏剂静脉注入人体后，可在病灶(如恶性肿瘤)内选择性地聚集或潴留，待达到光敏剂的治疗浓度后，使用特定波长的光照射病灶部位，光敏剂受激发产生活性氧(如单线态氧)可杀伤肿瘤或其他病理性组织。
3.光敏剂、特定波长的光和氧分子是光动力治疗不可或缺的三个要素。光敏剂作为光动力治疗三个要素的核心，在整个光动力治疗中起着主导作用。目前市场上使用的大部分光敏剂都是卟吩类四吡咯化合物。卟吩类光敏剂主要包括血红素衍生物(也称血卟啉衍生物)和四苯基卟吩衍生物。卟吩姆钠(光敏素ⅱ)作为血红素衍生物，是最早应用于临床的光动力药物，具备显著的治疗效果，但该药物是由多个异构体组成的混合物，制备过程中各成分的含量难以控制，有些成分在皮肤中滞留时间长，耐受性差(国外医药-合成药、生化药、制剂分册,1998,19,32-34；世界临床药物,2018,39,285-288)，限制了其临床应用。2000年被美国fda批准用于临床治疗视网膜黄斑变性的光敏药物维替泊芬(verteporfin)也属于血红素衍生物，其最大吸收波长能达到689nm，穿透组织的能力是卟吩姆钠的两倍，能迅速的从体内清除；但其合成过程复杂，存在多个异构体，分离纯化困难且总收率低(中国新药杂志,2005,14,785-788；aust.j.chem.,2008,61,741-754)，极大的限制其临床应用。此外，2001年上市的用于治疗食道癌的光敏剂替莫泊芬(temoporfin)，属于四苯基卟吩类衍生物，但存在酚羟基易被氧化、在水中溶解度较差、价格昂贵等缺点，其临床应用受到限制。2018年上市的光敏药物帕利泊芬具有较好的治疗前列腺癌效果，但其分子结构中含有重金属钯，毒性较大。因此，发现高效、安全、成药性好的光敏新药依然是全世界科学家面临的巨大挑战，具有重要的科学意义与临床应用价值。
4.中介四苯基萘并卟吩是一类结构新颖的卟吩类化合物，相比传统的卟吩类化合物，因其四吡咯结构中并了四个萘环，拥有更加优秀的光学性质，更有潜力发展性能优良的光敏药物。目前仅有少量学者开展了相关研究。vinogradov等以2,3-萘二酰亚胺和苯乙酸为原料合成了四苯基萘并卟吩(化合物1)，用于体内成像，并对部分衍生物申请了专利保护(us6362175b1)，如中介位为苯甲酸、苯甲酰氨基酸、苯甲酸聚乙二醇酯等。该团队在2003年制备了5,10,15,20-四[(4-甲氧羰基)苯基]萘并卟吩(化合物2)(j.org.chem.,2003,68,7517-7520.)，其溶解度较差，且未对化合物进一步衍生化，也未开展光动力治疗作用研究。daisuke等在2004年合成并保护了中介四苯基萘并卟吩类化合物(化合物3)，应用于场效应晶体管(wo2004087836)。
[0005][0006]
li jian等报道了螯合金属的四苯基萘并卟吩衍生物(化合物4)(wo2020018476)，其应用于光电材料，主要是在中介位的苯环上引入了惰性基团，如-f、-cl，-cf3，-cn，-ch3，-t-bu等，对化合物的溶解度没有实质性的影响，也无法改善自聚的问题。金明淑等同样报道了螯合金属的中介四苯基萘并卟吩(cn110655523)，环系周边均未含极性基团，中介位主要包含有联苯，杂芳环等。cheprakov课题组(tetrahedron,2011,67,3559-3566.)和刘金涛课题组(org.biomol.chem.,2012,10,311-3115.)分别于2011年和2012年从合成角度讨论了的中介四苯基取代的多卤代萘并卟吩(化合物5和6)的合成方法，未进一步对其进行应用研究。
[0007][0008]
萘并卟吩比卟吩化合物更易出现自聚集或自组装现象，从而造成化合物溶解度大幅下降，难溶于各种溶剂。只有显著改善其溶解度才能发挥其光学与光生物学性能，从而改善成药性及应用于临床光动力治疗。
[0009]
为发现结构新颖、光学性能和成药性好的光敏新药，我们设计合成了新型中介四苯基萘并卟吩类化合物，包含中介位3个取代苯基相同、1个取代苯基不同的[3 1]型全新类型的化合物(系列i)，及4个取代苯基相同的化合物(系列ⅱ)。通过结构的精细修饰与改造而研制的这些化合物，溶解性能比文献报道的化合物有显著改善，自聚能力大幅降低，光生物学性能也大幅提高。
[0010]
药理活性研究表明(如i2，i
11
，i
28
，i
49
，ii1，ii6，ii
41
，ii
56
，ii
58
等)，与专利us6362175b1中报道化合物7和阳性对照药海姆泊芬相比，我们合成的化合物具有更好的光动力药理活性。
[0011]
本团队设计合成的光敏剂光动力药理活性高、皮肤光毒副作用更小，且具有结构稳定、制备工艺简单易行、亲水性好、不易聚集、可进行个性化治疗等优点，可发展为肿瘤、视网膜黄斑变性、光化性角化病、鲜红斑痣、尖锐湿疣等疾病的光动力治疗药物。


技术实现要素：

[0012]
为克服现有光敏药物或光敏剂中存在的组成复杂、结构不稳定、制备困难、成本较高、易聚集、水溶性差、皮肤光毒副作用强、难以进行个性化治疗等缺陷，本发明在中介四苯基萘并卟吩化合物的苯基引入极性基团作为亲水基团，提高化合物亲水性、抑制化合物的聚集。在付出大量创造性劳动后合成了一系列中介四苯基萘并卟吩及其氨基酸缩合物衍生物，完成本发明。
[0013]
本发明涉及一类具有光动力活性高、皮肤光毒副作用小、性质稳定、亲水性好、不易聚集、易于配成注射剂、可进行个性化治疗等优点的中介四苯基萘并卟吩新化合物及其应用。
[0014]
本发明概述如下：
[0015]
一类稳定性好、亲水性好、不易聚集、可进行个性化治疗的新型中介四苯基萘并卟吩衍生物，其特征在于：所述光敏剂为5-取代苯基-10,15,20-三苯基萘并卟吩衍生物(i)和5,10,15,20-四(取代苯基)萘并卟吩衍生物(ii)：
[0016][0017]
其中：
[0018]
a和y相同或不同且独立地为ch2、c＝o、c、n或o；r1和r2相同或不同且至少有一个含有极性基团(如：羧基、羟基、醚或氨基)，另一个可独立地为氢、烷基、烷基羧酸、烷基醇、含n杂或o杂的烷基、含n杂或o杂的烷基醇、含n杂或o杂的烷基羧酸、含羰基的烷基或烷基醇或烷基羧酸、含酰胺键的烷基或烷基醇或烷基羧酸，或同时含有羰基和酰胺键的烷基羧酸。
[0019]
当r3为烷基、含n杂或o杂的烷基、含羰基烷基或含酰胺键的烷基时，r4为氢、烷基羧酸、烷基醇、含n杂或o杂的烷基羧酸、含n杂或o杂的烷基醇、含羰基的烷基羧酸或烷基醇、含酰胺键的烷基羧酸，或同时含有羰基和酰胺键的烷基羧酸；
[0020]
或当r3为氢、烷基羧酸、烷基醇、含n杂或o杂的烷基羧酸、含n杂或o杂的烷基醇、含羰基的烷基羧酸或烷基醇、含酰胺键的烷基羧酸，或同时含有羰基和酰胺键的烷基羧酸时，r4为烷基、含n杂或o杂的烷基、含羰基烷基或含酰胺键的烷基。
[0021]
根据权利要求1的式(i)，
[0022]
x为h，(ch2)nme，o(ch2)nme，f，cl，br，i，cf3，n＝0-6；
[0023]
r1和r2相同或不同且至少有一个含有极性基团(如：羧基、羟基、醚或氨基)，其中：
[0024]
非极性基团为-h,-(ch2)mch3,-(ch2)mch(ch3)2,-(ch2)mc(ch3)3,-(ch2)mn[(ch2)nch3]2,-(ch2)mo(ch2)nch3,-(ch2)mo(ch2)nch(ch3)2,-(ch2)mo(ch2)nc(ch3)3,-(ch2)m(och2ch2)qch3,-(ch2)mco(ch2)nch3,-(ch2)mco(ch2)nch(ch3)2,-(ch2)mco(ch2)nc(ch3)3,-(ch2)mconh(ch2)
p
ch3,-(ch2)mconh(ch2)
p
ch(ch3)2或-(ch2)mconh(ch2)
p
c(ch3)3,m＝0-7,n＝0-7,p＝1-7,q＝1-5；
[0025]
极性基团为-(ch2)mcooh,-(ch2)mch(ch3)cooh,-(ch2)moh,-(ch2)mch(ch3)oh,-(ch2)m(och2ch2)qoch3,-(ch2)mc6h4oh,-(ch2)mn[(ch2)ncooh]2,-(ch2)mn[(ch2)
p
oh]2,-(ch2)mo(ch2)ncooh,-(ch2)mo(ch2)
p
oh,-(ch2)m(och2ch2)qoh,-(ch2)mco(ch2)ncooh,-(ch2)mco(ch2)noh或氨基酸衍生物，m＝1-7,n＝1-7,p＝2-7,q＝1-5。
[0026]
根据权利要求1的式(ii)，其中：
[0027]
当r3为-(ch2)mch3,-(ch2)mch(ch3)2,-(ch2)mc(ch3)3,-(ch2)mn[(ch2)nch3]2,-(ch2)mo(ch2)nch3,-(ch2)mo(ch2)nch(ch3)2,-(ch2)mo(ch2)nc(ch3)3,-(ch2)m(och2ch2)qch3,-(ch2)m(och2ch2)qoch3,-(ch2)mco(ch2)nch3,-(ch2)mco(ch2)nch(ch3)2,-(ch2)mco(ch2)nc(ch3)3,-(ch2)mconh(ch2)
p
ch3,-(ch2)mconh(ch2)
p
ch(ch3)2,-(ch2)mconh(ch2)
p
c(ch3)3,m＝0-7,n＝0-7,p＝1-7,q＝1-5时，
[0028]
r4为-(ch2)mcooh,-(ch2)mch(ch3)cooh,-(ch2)moh,-(ch2)mch(ch3)oh,-(ch2)mc6h4oh,,-(ch2)mn[(ch2)
p
oh]2,-(ch2)mo(ch2)ncooh,-(ch2)mo(ch2)
p
oh,-(ch2)m(och2ch2)qoh,-(ch2)m(och2ch2)qoch3,-(ch2)mco(ch2)ncooh,-(ch2)mco(ch2)noh，m＝1-7,n＝1-7,p＝2-7,q＝1-5；
[0029]
当r3为-(ch2)mcooh,-(ch2)mch(ch3)cooh,-(ch2)moh,-(ch2)mch(ch3)oh,-(ch2)mc6h4oh,-(ch2)mn[(ch2)
p
oh]2,-(ch2)mo(ch2)ncooh,-(ch2)mo(ch2)
p
oh,-(ch2)m(och2ch2)qoh,-(ch2)mco(ch2)ncooh,-(ch2)mco(ch2)noh，m＝1-7,n＝1-7,p＝2-7,q＝1-5时，
[0030]
r4为-(ch2)mch3,-(ch2)mch(ch3)2,-(ch2)mc(ch3)3,-(ch2)mn[(ch2)nch3]2,-(ch2)mo(ch2)nch3,-(ch2)mo(ch2)nch(ch3)2,-(ch2)mo(ch2)nc(ch3)3,-(ch2)m(och2ch2)qch3,-(ch2)mco(ch2)nch3,-(ch2)mco(ch2)nch(ch3)2,-(ch2)mco(ch2)nc(ch3)3,-(ch2)mconh(ch2)
p
ch3,-(ch2)mconh(ch2)
p
ch(ch3)2,-(ch2)mconh(ch2)
p
c(ch3)3,m＝0-7,n＝0-7,p＝1-7,q＝1-5。
[0031]
根据权利要求2中提及的氨基酸衍生物，该氨基酸衍生物为：
[0032]-(ch2)mconh(ch2)ncooh,-(ch2)mconhch(ch3)cooh,-(ch2)mconh(ch2)nco(ch2)
p
cooh,-(ch2)mconhch[ch(ch3)2]cooh,-(ch2)mconhch[ch2ch(ch3)2]cooh,-(ch2)mconhch[ch(ch3)ch2ch3]cooh,-(ch2)mconhch(ch2c6h5)cooh,-(ch2)mcon[(ch2)ncooh]2,-(ch2)mconhch(cooh)ch2cooh,m＝1-7,n＝1-7,p＝1-4。
[0033]
根据权利要求1所述的一类新型中介5-取代苯基-10,15,20-三苯基萘并卟吩化合物及其氨基酸缩合物(i)，其特征在于该类化合物中包括如下化合物：
[0034]
5-[3,5-二(羧甲氧基)苯基]-10,15,20-三苯基萘并卟吩(i1)；
[0035]
5-[3,5-二(2-羧丙氧基)苯基]-10,15,20-三苯基萘并卟吩(i2)；
[0036]
5-[3,5-二(3-羧丁氧基)苯基]-10,15,20-三苯基萘并卟吩(i3)；
[0037]
5-[3,5-二(4-羧戊氧基)苯基]-10,15,20-三苯基萘并卟吩(i4)；
[0038]
5-[3,5-二(5-羧己氧基)苯基]-10,15,20-三苯基萘并卟吩(i5)；
[0039]
5-[4-羧甲氧基苯基]-10,15,20-三苯基萘并卟吩(i6)；
[0040]
5-[4-(3-羧丙氧基)苯基)]-10,15,20-三苯基萘并卟吩(i7)；
[0041]
5-[4-(4-羧丁氧基)苯基)]-10,15,20-三苯基萘并卟吩(i8)；
[0042]
5-[4-(5-羧戊氧基苯基)-10,15,20-三苯基萘并卟吩(i9)；
[0043]
5-[3,5-二(甲氧基)-4-羧甲氧基苯基]-10,15,20-三苯基萘并卟吩(i
10
)；
[0044]
5-[3,5-二(甲氧基)-4-(3-羧丙氧基)苯基]-10,15,20-三苯基萘并卟吩(i
11
)；
[0045]
5-[3,5-二(甲氧基)-4-(4-羧丁氧基)苯基]-10,15,20-三苯基萘并卟吩(i
12
)；
[0046]
5-[3,5-二(甲氧基)-4-(5-羧戊氧基)苯基]-10,15,20-三苯基萘并卟吩(i
13
)；
[0047]
5-[3,5-二(乙氧基)-4-羧甲氧基苯基]-10,15,20-三苯基萘并卟吩(i
14
)；
[0048]
5-[3,5-二(乙氧基)-4-(3-羧丙氧基)苯基]-10,15,20-三苯基萘并卟吩(i
15
)；
[0049]
5-[3,5-二(乙氧基)-4-(4-羧丁氧基)苯基]-10,15,20-三苯基萘并卟吩(i
16
)；
[0050]
5-[3,5-二(乙氧基)-4-(5-羧戊氧基)苯基]-10,15,20-三苯基萘并卟吩(i
17
)；
[0051]
5-[3,5-二(丙氧基)-4-羧甲氧基苯基]-10,15,20-三苯基萘并卟吩(i
18
)；
[0052]
5-[3,5-二(丙氧基)-4-(3-羧丙氧基)苯基]-10,15,20-三苯基萘并卟吩(i
19
)；
[0053]
5-[3,5-二(丙氧基)-4-(4-羧丁氧基)苯基]-10,15,20-三苯基萘并卟吩(i
20
)；
[0054]
5-[3,5-二(丙氧基)-4-(5-羧戊氧基)苯基]-10,15,20-三苯基萘并卟吩(i
21
)；
[0055]
5-[3,5-二(叔丁基)-4-羧甲氧基苯基]-10,15,20-三苯基萘并卟吩(i
22
)；
[0056]
5-[3,5-二(叔丁基)-4-(3-羧丙氧基)苯基]-10,15,20-三苯基萘并卟吩(i
23
)；
[0057]
5-[3,5-二(叔丁基)-4-(4-羧丁氧基)苯基]-10,15,20-三苯基萘并卟吩(i
24
)；
[0058]
5-[3,5-二(叔丁基)-4-(5-羧戊氧基)苯基]-10,15,20-三苯基萘并卟吩(i
25
)；
[0059]
5-(4-羧甲基苯基)-10,15,20-三苯基萘并卟吩(i
26
)；
[0060]
5-[3,5-二(2-羟乙氧基)苯基]-10,15,20-三苯基萘并卟吩(i
27
)；
[0061]
5-[3,5-二(2-(2-羟乙氧基)乙氧基)苯基]-10,15,20-三苯基萘并卟吩(i
28
)；
[0062]
5-[3,5-二(2-(2-(2-羟乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基]-10,15,20-三苯基萘并卟吩(i
29
)；
[0063]
5-[3,5-二(2-(2-(2-(2-羟乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基]-10,15,20-三苯基萘并卟吩(i
30
)；
[0064]
5-[3,5-二(2-甲氧乙氧基)苯基]-10,15,20-三苯基萘并卟吩(i
31
)；
[0065]
5-[3,5-二(2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基)苯基]-10,15,20-三苯基萘并卟吩(i
32
)；
[0066]
5-[3,5-二(2-(2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基]-10,15,20-三苯基萘并卟吩(i
33
)；
[0067]
5-[3,5-二(2-(2-(2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基]-10,15,20-三苯基萘并卟吩(i
34
)；
[0068]
5-[3,5-二(甲氧基)-4-(2-羟乙氧基)苯基]-10,15,20-三苯基萘并卟吩(i
35
)；
[0069]
5-[3,5-二(甲氧基)-4-(2-(2-羟乙氧基)乙氧基)苯基]-10,15,20-三苯基萘并卟吩(i
36
)；
[0070]
5-[3,5-二(甲氧基)-4-(2-(2-(2-羟乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基]-10,15,20-三苯基萘并卟吩(i
37
)；
[0071]
5-[3,5-二(甲氧基)-4-(2-甲氧乙氧基)苯基]-10,15,20-三苯基萘并卟吩(i
38
)；
[0072]
5-[3,5-二(甲氧基)-4-(2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基)苯基]-10,15,20-三苯基萘并卟吩(i
39
)；
[0073]
5-[3,5-二(甲氧基)-4-(2-(2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基]-10,15,20-三苯基萘并卟吩(i
40
)；
[0074]
5,15-二[n,n-二(羧甲基)氨基甲酰基)苯基]萘并卟吩(i
41
)；
[0075]
5,15-二[n,n-二(2-羧乙基)氨基甲酰基)苯基]萘并卟吩(i
42
)；
[0076]
5,15-二[n,n-二(3-羧丙基)氨基甲酰基)苯基]萘并卟吩(i
43
)；
[0077]
5,15-二[n,n-二(4-羧丁基)氨基甲酰基)苯基]萘并卟吩(i
44
)；
[0078]
5,15-二[n,n-二(5-羧戊基)氨基甲酰基)苯基]萘并卟吩(i
45
)；
[0079]
5-[4-((羧甲基)氨基甲酰基)苯基]-10,15,20-三苯基萘并卟吩(i
46
)；
[0080]
5-[4-((1-羧乙基)氨基甲酰基)苯基]-10,15,20-三苯基萘并卟吩(i
47
)；
[0081]
5-[4-((2-羧乙基)氨基甲酰基)苯基]-10,15,20-三苯基萘并卟吩(i
48
)；
[0082]
5-[4-((3-羧丙基)氨基甲酰基)苯基]-10,15,20-三苯基萘并卟吩(i
49
)；
[0083]
5-[4-((4-羧丁基)氨基甲酰基)苯基]-10,15,20-三苯基萘并卟吩(i
50
)；
[0084]
5-[4-((5-羧戊基)氨基甲酰基)苯基]-10,15,20-三苯基萘并卟吩(i
51
)；
[0085]
5-[4-(((二羧基)甲基)氨基甲酰基)苯基]-10,15,20-三苯基萘并卟吩(i
52
)；
[0086]
5-[4-((n-(1-羧基-2-苯基)乙基)氨基甲酰基)苯基]-10,15,20-三苯基萘并卟吩(i
53
)；
[0087]
5-[4-((n-(1,2-二羧基)乙基)氨基甲酰基)苯基]-10,15,20-三苯基萘并卟吩(i
54
)；
[0088]
5-[4-((n-(1,3-二羧基)丙基)氨基甲酰基)苯基]-10,15,20-三苯基萘并卟吩(i
55
)；
[0089]
5-[4-((n-(1-羧基2-羟基)乙基)氨基甲酰基)苯基]-10,15,20-三苯基萘并卟吩(i
56
)；
[0090]
5-[4-((2-(2-羟乙氧基)乙氧基)甲酰基)苯基]-10,15,20-三苯基萘并卟吩(i
57
)；
[0091]
5-[3,5-二(甲氧基)-4-((2-(2-羟乙氧基)乙氧基)甲酰基)苯基]-10,15,20-三苯基萘并卟吩(i
58
)；
[0092]
5-[3,5-二(乙氧基)-4-((2-(2-羟乙氧基)乙氧基)甲酰基)苯基]-10,15,20-三苯基萘并卟吩(i
59
)；
[0093]
5-[3,5-二(丙氧基)-4-((2-(2-羟乙氧基)乙氧基)甲酰基)苯基]-10,15,20-三苯基萘并卟吩(i
60
)；
[0094]
5-[3,5-二(3-羧丁氧基)苯基]-10,15,20-三(4-氟苯基)萘并卟吩(i
61
)；
[0095]
5-[3,5-二(3-羧丁氧基)苯基]-10,15,20-三(4-氯苯基)萘并卟吩(i
62
)；
[0096]
5-[3,5-二(3-羧丁氧基)苯基]-10,15,20-三(4-溴苯基)萘并卟吩(i
63
)；
[0097]
5-[3,5-二(3-羧丁氧基)苯基]-10,15,20-三(4-碘苯基)萘并卟吩(i
64
)；
[0098]
5-[3,5-二(3-羧丁氧基)苯基]-10,15,20-三(4-丁基苯基)萘并卟吩(i
65
)；
[0099]
5-[3,5-二(3-羧丁氧基)苯基]-10,15,20-三(4-丁基苯基)萘并卟吩(i
66
)；
[0100]
5-[3,5-二(3-羧丁氧基)苯基]-10,15,20-三(4-丁氧基苯基)萘并卟吩(i
67
)；
[0101]
5-[3,5-二(3-羧丁氧基)苯基]-10,15,20-三(4-三氟甲基苯基)萘并卟吩(i
68
)；
[0102]
根据权利要求1所述的一类新型中介四(取代苯基)萘并卟吩化合物及其氨基酸缩合物(ⅱ)，其特征在于该类化合物中包括如下化合物：
[0103]
5,10,15,20-四[(4-羧甲氧基)苯基]萘并卟吩(ⅱ1
)；
[0104]
5,10,15,20-四[(4-羧丙氧基)苯基]萘并卟吩(ⅱ2
)；
[0105]
5,10,15,20-四[(4-羧丁氧基)苯基]萘并卟吩(ⅱ3
)；
[0106]
5,10,15,20-四[(4-羧戊氧基)苯基]萘并卟吩(ⅱ4
)；
[0107]
5,10,15,20-四[(4-羧己氧基)苯基]萘并卟吩(ⅱ5
)；
[0108]
5,10,15,20-四[(3-羧甲氧基)苯基]萘并卟吩(ⅱ6
)；
[0109]
5,10,15,20-四[(3-羧丙氧基)苯基]萘并卟吩(ⅱ7
)；
[0110]
5,10,15,20-四[(3-羧丁氧基)苯基]萘并卟吩(ⅱ8
)；
[0111]
5,10,15,20-四[(3-羧戊氧基)苯基]萘并卟吩(ⅱ9
)；
[0112]
5,10,15,20-四[(3-羧己氧基)苯基]萘并卟吩(ⅱ10
)；
[0113]
5,10,15,20-四[(3-甲氧基-4-羧甲氧基)苯基]萘并卟吩(ⅱ11
)；
[0114]
5,10,15,20-四[(3-乙氧基-4-羧甲氧基)苯基]萘并卟吩(ⅱ12
)；
[0115]
5,10,15,20-四[(3-丙氧基-4-羧甲氧基)苯基]萘并卟吩(ⅱ13
)；
[0116]
5,10,15,20-四[(3-羧甲氧基4-甲氧基)苯基]萘并卟吩(ⅱ14
)；
[0117]
5,10,15,20-四[(3-羧甲氧基4-乙氧基)苯基]萘并卟吩(ⅱ15
)；
[0118]
5,10,15,20-四[(3-羧甲氧基4-丙氧基)苯基]萘并卟吩(ⅱ16
)；
[0119]
5,10,15,20-四[(3-甲氧基-4-羧丙氧基)苯基]萘并卟吩(ⅱ17
)；
[0120]
5,10,15,20-四[(3-乙氧基-4-羧丙氧基)苯基]萘并卟吩(ⅱ18
)；
[0121]
5,10,15,20-四[(3-丙氧基-4-羧丙氧基)苯基]萘并卟吩(ⅱ19
)；
[0122]
5,10,15,20-四[(3-羧丙氧基4-甲氧基)苯基]萘并卟吩(ⅱ20
)；
[0123]
5,10,15,20-四[(3-羧丙氧基4-乙氧基)苯基]萘并卟吩(ⅱ21
)；
[0124]
5,10,15,20-四[(3-羧丙氧基4-丙氧基)苯基]萘并卟吩(ⅱ22
)；
[0125]
5,10,15,20-四[(3-甲氧基-4-羧丁氧基)苯基]萘并卟吩(ⅱ23
)；
[0126]
5,10,15,20-四[(3-乙氧基-4-羧丁氧基)苯基]萘并卟吩(ⅱ24
)；
[0127]
5,10,15,20-四[(3-丙氧基-4-羧丁氧基)苯基]萘并卟吩(ⅱ25
)；
[0128]
5,10,15,20-四[(3-羧丁氧基4-甲氧基)苯基]萘并卟吩(ⅱ26
)；
[0129]
5,10,15,20-四[(3-羧丁氧基4-乙氧基)苯基]萘并卟吩(ⅱ27
)；
[0130]
5,10,15,20-四[(3-羧丁氧基4-丙氧基)苯基]萘并卟吩(ⅱ28
)；
[0131]
5,10,15,20-四[(3-甲氧基-4-羧戊氧基)苯基]萘并卟吩(ⅱ29
)；
[0132]
5,10,15,20-四[(3-乙氧基-4-羧戊氧基)苯基]萘并卟吩(ⅱ30
)；
[0133]
5,10,15,20-四[(3-丙氧基-4-羧戊氧基)苯基]萘并卟吩(ⅱ31
)；
[0134]
5,10,15,20-四[(3-羧戊氧基4-甲氧基)苯基]萘并卟吩(ⅱ32
)；
[0135]
5,10,15,20-四[(3-羧戊氧基4-乙氧基)苯基]萘并卟吩(ⅱ33
)；
[0136]
5,10,15,20-四[(3-羧戊氧基4-丙氧基)苯基]萘并卟吩(ⅱ34
)；
[0137]
5,10,15,20-四[(3-甲氧基-4-羧己氧基)苯基]萘并卟吩(ⅱ35
)；
[0138]
5,10,15,20-四[(3-乙氧基-4-羧己氧基)苯基]萘并卟吩(ⅱ36
)；
[0139]
5,10,15,20-四[(3-丙氧基-4-羧己氧基)苯基]萘并卟吩(ⅱ37
)；
[0140]
5,10,15,20-四[(3-羧己氧基4-甲氧基)苯基]萘并卟吩(ⅱ38
)；
[0141]
5,10,15,20-四[(3-羧己氧基4-乙氧基)苯基]萘并卟吩(ⅱ39
)；
[0142]
5,10,15,20-四[(3-羧己氧基4-丙氧基)苯基]萘并卟吩(ⅱ40
)；
[0143]
5,10,15,20-四[4-(2-羟乙氧基)苯基]萘并卟吩(ⅱ41
)；
[0144]
5,10,15,20-四[4-(2-(2-羟乙氧基)乙氧基)苯基]萘并卟吩(ⅱ42
)；
[0145]
5,10,15,20-四[4-(2-(2-(2-羟乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基]萘并卟吩(ⅱ43
)；
[0146]
5,10,15,20-四[3-(2-羟乙氧基)苯基]萘并卟吩(ⅱ44
)；
[0147]
5,10,15,20-四[3-(2-(2-羟乙氧基)乙氧基)苯基]萘并卟吩(ⅱ45
)；
[0148]
5,10,15,20-四[3-(2-(2-(2-羟乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基]萘并卟吩(ⅱ46
)；
[0149]
5,10,15,20-四[4-(2-甲氧乙氧基)苯基]萘并卟吩(ⅱ47
)；
[0150]
5,10,15,20-四[4-(2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基)苯基]萘并卟吩(ⅱ48
)；
[0151]
5,10,15,20-四[4-(2-(2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基]萘并卟吩(ⅱ49
)；
[0152]
5,10,15,20-四[3-(2-甲氧乙氧基)苯基]萘并卟吩(ⅱ50
)；
[0153]
5,10,15,20-四[3-(2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基)苯基]萘并卟吩(ⅱ51
)；；
[0154]
5,10,15,20-四[3-(2-(2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基]萘并卟吩(ⅱ52
)
[0155]
5,10,15,20-四[4-(2-(3-羟丙氧基)-2-氧代乙氧基)苯基]萘并卟吩(ⅱ53
)；
[0156]
5,10,15,20-四[4-(2-(4-羟丁氧基)-2-氧代乙氧基)苯基]萘并卟吩(ⅱ54
)；
[0157]
5,10,15,20-四[4-(2-(5-羟戊氧基)-2-氧代乙氧基)苯基]萘并卟吩(ⅱ55
)；
[0158]
5,10,15,20-四[(4-羧甲基)苯基]萘并卟吩(ⅱ56
)；
[0159]
5,10,15,20-四[(3-羧甲基)苯基]萘并卟吩(ⅱ57
)；
[0160]
5,10,15,20-四[4-((2-氧代-4-羧丁基)氨基甲酰基)苯基]萘并卟吩(ⅱ58
)。
[0161]
本发明首次制备了所述的新的中介四苯基萘并卟吩衍生物(i)和(ii)，具有新颖性。
[0162]
本发明所述的中介四苯基萘并卟吩衍生物(i)和(ii)，具有光动力活性高、皮肤光毒副作用小、性质稳定、亲水性好、不易聚集、易于配成注射剂、可进行个性化治疗等优点，克服了现有光敏化合物与光敏药物中存在的组成复杂、结构不稳定、制备困难、成本较高，易聚集、亲水性较差、皮肤光毒副作用较大、难以进行个性化治疗等缺陷，具有实质性的进步，具有创造性。
[0163]
本发明所述的中介四苯基萘并卟吩衍生物(i)和(ii)具有显著的光动力活性，皮肤光毒副作用小，可作为肿瘤、视网膜黄斑变性、光化性角化病、鲜红斑痣、尖锐湿疣等疾病的个性化诊疗药物，具有实用性。
[0164]
具体制备方案
[0165]
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本技术所附权利要求书所限定的范围。
[0166]
一般方案1：
[0167][0168]
r3和r4为含酯基或乙酰基保护基的r1和r2。
[0169]
步骤(i)中，将苯甲醛、化合物(iii)与4,9-二氢-2h-苯并[f]异吲哚溶于二氯甲烷，氮气保护下逐滴滴加催化量的三氟化硼乙醚，室温搅拌反应，薄层层析色谱(tlc)监测原料消失产物生成，加入二氯二氰基苯醌(ddq)，继续搅拌反应，tlc监测氧化完全。减压蒸除溶剂，所得残留物柱层析分离纯化得到墨绿色粉末(iv)。
[0170]
步骤(
ⅱ
)中，将化合物(iv)溶于四氢呋喃和甲醇混合溶液中，加入氢氧化钾水溶液，反应混合物在氮气气氛下回流搅拌。反应液冷却至室温，减压蒸除有机溶剂后，残留物用水稀释，用稀盐酸调节ph至5-6。减压过滤收集滤饼，真空干燥得到墨绿色固体(i)。
[0171]
一般方案2：
[0172][0173]
r7和r8为含酯基或乙酰基保护基的r3和r4。
[0174]
步骤(
ⅲ
)中，将化合物(v)与4,9-二氢-2h-苯并[f]异吲哚溶于二氯甲烷，氮气保护下逐滴滴加催化量的三氟化硼乙醚，室温搅拌反应，薄层层析色谱(tlc)监测原料消失产物生成，加入二氯二氰基苯醌(ddq)，继续搅拌反应，tlc监测氧化完全。减压蒸除溶剂，所得残留物柱层析分离纯化得到墨绿色粉末(vi)。
[0175]
步骤(
ⅳ
)中，将化合物(vi)溶于四氢呋喃和甲醇混合溶液中，加入氢氧化钾水溶液，反应混合物在氮气气氛下回流搅拌。反应液冷却至室温，减压蒸除有机溶剂后，残留物用水稀释，用稀盐酸调节ph至5-6。减压过滤收集滤饼，真空干燥得到墨绿色固体(ⅱ)。
[0176]
[实施例1]
[0177]
5-[3,5-二(2-羧丙氧基)苯基]-10,15,20-三苯基萘并卟吩(i2)：
[0178][0179]
[3,5-二(2-羧丙氧基)苯甲醛(iv2,0.6g,1.64mmol)和4,9-二氢-2h-苯并[f]异吲哚(1.11g,6.55mmol)和苯甲醛(0.232g，1.63mmol)溶于二氯甲烷(200ml)，氮气保护下逐滴滴加三氟化硼乙醚(0.23mg,1.64mmol)，室温搅拌反应2小时。加入二氯二氰基苯醌ddq(1.49g,6.55mmol)，继续搅拌反应8小时。减压蒸除溶剂，所得残留物柱层析分离(洗脱剂为二氯甲烷)纯化得到0.35g墨绿色粉末
ⅴ2，收率17.1％。1h nmr(600mhz,chloroform-d)δ8.52
–
8.41(m,6h),8.13
–
8.03(m,4h),8.02
–
7.93(m,8h),7.84(s,4h),7.79
–
7.65(m,7h),7.63(d,j＝2.2hz,2h),7.58
–
7.36(m,10h),7.20(s,1h),4.18(t,j＝6.2hz,4h),4.08(q,j＝7.1hz,4h),2.54(t,j＝7.3hz,4h),2.20
–
2.11(m,4h),1.18(t,j＝7.1hz,6h),-0.09(s,2h).hrms(maldi-tof):(m/z)calced for c
88h66
n4o61274.4982；found,1274.4994.
[0180]v2
(0.3g,0.27mmol)溶解于thf/meoh(20ml,v
thf
/v
meoh
＝1/1)，然后加入koh溶液(4mol/l,8ml)，反应混合物在氮气气氛下加热回流搅拌3小时，tlc监测反应完全，减压移除有机溶剂，加入水(30ml)，用稀盐酸溶液(2mol/l)调节ph至5-6。抽滤，收集滤饼，真空干燥滤饼得到墨绿色固体i2(303mg，93.2％)。1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ8.67(s,6h),8.17(s,3h),8.07(t,j＝7.5hz,8h),7.99
–
7.39(m,24h),7.37(s,1h),4.29(s,4h),2.43(t,j＝7.3hz,4h),2.07
–
1.97(m,4h).
13
c nmr(151mhz,dmso-d6)δ180.40,163.03,142.59,141.00,137.40,134.55,132.16,131.70,130.84,129.20,126.74,105.72,69.20,31.92,25.89.hrms(maldi-tof):(m/z)calced for c
84h58
n4o61218.4356；found,1218.4382.
[0181]
[实施例2]
[0182]
5-[3,5-二(甲氧基)-4-(3-羧丙氧基)苯基]-10,15,20-三苯基萘并卟吩(i
11
)：
[0183][0184]
参照化合物i2的合成方法制备了化合物i
11
。
[0185]1h nmr(600mhz,chloroform-d)δ8.70
–
8.59(m,6h),8.23(s,2h),8.12
–
8.06(m,
4h),8.03
–
7.95(m,11h),7.86(d,j＝7.9hz,2h),7.82(d,j＝2.2hz,2h),7.76(d,j＝6.7hz,6h),7.60
–
7.53(m,8h),4.37(t,j＝6.0hz,2h),4.01(s,6h),2.69(t,j＝7.2hz,2h),2.27
–
2.12(m,2h).
13
c nmr(151mhz,chloroform-d)δ180.25,155.21,140.24,139.87,138.73,134.86,133.71,133.25,130.62,130.57,129.24,128.13,127.86,126.64,123.83,113.52,111.46,89.85,73.46,56.87,30.49,25.34.hrms(maldi-tof):(m/z)calced for c
82h56
n4o51176.4251；found,1176.4282.
[0186]
[实施例3]
[0187]
5-[3,5-二(2-(2-羟乙氧基)乙氧基)苯基]-10,15,20-三苯基萘并卟吩(i
28
)：
[0188][0189]
参照化合物i2的合成方法制备了化合物i
28.
[0190]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ8.50(s,12h),7.81(s,12h),7.54(d,j＝19.2hz,8h),4.45(t,j＝6.2hz,8h),3.89(t,j＝4.6hz,4h),3.57(s,8h).
13
c nmr(151mhz,dmso)δ161.43,140.46,139.92,138.53,134.32,133.39,133.55,130.78,130.57,129.24,128.18,127.75,126.68,123.87,113.54,111.64,89.92,73.17,69.59,68.62,60.85.hrms(maldi-tof):(m/z)calced for c
84h62
n4o61222.4669；found,1222.4685.
[0191]
[实施例4]
[0192]
5-[3,5-二(2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基)苯基]-10,15,20-三苯基萘并卟吩(i
32
)：
[0193][0194]
参照化合物i2的合成方法制备了化合物i
32.
[0195]1h nmr(600mhz,chloroform-d)δ8.52
–
8.41(m,6h),8.24
–
8.20(m,4h),8.16
–
8.07(m,8h),7.95(s,4h),7.92
–
7.83(m,7h),7.76(d,j＝2.2hz,2h),7.69
–
7.51(m,10h),7.22(s,1h),4.39(s,4h),3.98(s,4h),3.75(t,j＝4.4hz,4h),3.52(t,j＝4.4hz,4h),3.34(s,6h).
13
c nmr(151mhz,chloroform-d)δ161.38,140.32,139.71,139.48,133.55,133.19,130.88,130.03,129.85,129.01,128.01,127.45,126.51,123.24,113.69,112,98,104.34,89.79,71.53,70.62,69.83,67.98,58.59.hrms(maldi-tof):(m/z)calced for c
86h66
n4o61250.4982；found,1250.4997.
[0196]
[实施例5]
[0197]
5-[3,5-二(甲氧基)-4-(2-(2-羟乙氧基)乙氧基)苯基]-10,15,20-三苯基萘并卟吩(i
36
)：
[0198][0199]
参照化合物i2的合成方法制备了化合物i
36.
[0200]1h nmr(600mhz,chloroform-d)δ8.62
–
8.58(m,6h),8.20(s,2h),8.09
–
8.02(m,4h),7.98
–
7.87(m,11h),7.81(d,j＝7.9hz,2h),7.74(d,j＝2.2hz,2h),7.66(d,j＝6.7hz,6h),7.52
–
7.43(m,8h),4.35(t,j＝6.0hz,2h),3.98(s,6h),2.62(t,j＝7.2hz,2h),2.31
–
2.25(m,2h).
13
c nmr(151mhz,chloroform-d)δ154.21,139.24,138.87,137.73,133.86,132.71,131.85,130.36,119.54,128.51,127.69,127.32,126.83,123.68,113.31,111.46,89.64,73.28,56.73,30.26,25.19.hrms(maldi-tof):(m/z)calced for c
82h58
n4o51178.4407；found,1178.4452.
[0201]
[实施例6]
[0202]
5,15-二[n,n-二(2-羧乙基)氨基甲酰基)苯基]萘并卟吩(i
42
)：
[0203][0204]
参照化合物i2的合成方法制备了化合物i
42.
[0205]1h nmr(600mhz,chloroform-d)δ8.67
–
8.56(m,6h),8.15(s,2h),8.08
–
8.02(m,4h),8.00
–
7.87(m,12h),7.73(d,j＝7.9hz,2h),7.68(d,j＝2.2hz,2h),7.59(d,j＝6.7hz,6h),7.51
–
7.38(m,8h),3.91(t,j＝6.4hz,4h),2.59(t,j＝4.8hz,4h),2.25
–
2.18(m,4h).hrms(maldi-tof):(m/z)calced for c
84h59
n5o41201.4567；found,1201.4584.
[0206]
[实施例7]
[0207]
5-[4-((3-羧丙基)氨基甲酰基)苯基]-10,15,20-三苯基萘并卟吩(i
49
)
[0208][0209]
参照化合物i2的合成方法制备了化合物i
49.
[0210]1h nmr(600mhz,chloroform-d)δ8.72
–
8.64(m,6h),8.34(s,2h),8.25
–
8.21(m,4h),8.17
–
7.98(m,12h),7.84(d,j＝7.9hz,2h),7.73(d,j＝2.2hz,2h),7.65(d,j＝6.7hz,6h),7.59
–
7.50(m,8h),3.92(t,j＝6.3hz,2h),2.38(t,j＝4.8hz,4h),2.24
–
2.17(m,4h).hrms(maldi-tof):(m/z)calced for c
85h59
n5o51229.4516；found,1229.4542.
[0211]
[实施例8]
[0212]
5,10,15,20-四[(4-羧甲氧基)苯基]萘并卟吩(ii1)：
[0213][0214]
2-(4-甲酰基苯氧基)乙酸乙酯(iv1,0.4g,2.36mmol)和4,9-二氢-2h-苯并[f]异吲哚(0.4g,2.36mmol)溶于二氯甲烷(200ml)，氮气保护下逐滴滴加三氟化硼乙醚(67mg,0.47mmol)，室温搅拌反应1小时。加入二氯二氰基苯醌ddq(0.735g,3.24mmol)，继续搅拌反应1小时。减压蒸除溶剂，所得残留物柱层析分离(洗脱剂为二氯甲烷)纯化得到墨绿色粉末v1(0.285g，33.9％)。1h nmr(600mhz,chloroform-d)δ8.53(d,j＝8.1hz,8h),8.03(s,8h),7.83
–
7.80(m,8h),7.53-7.49(m,16h),5.03(s,8h),4.44(q,j＝7.1hz,8h),2.70(s,4h),1.43(t,j＝7.1hz,12h).esi-ms(m/z)calced for c
84h55
n4o81423.5[m h]

；found,1423.7。
[0215]
5,10,15,20-四[(4-(2-乙氧基-2-氧代)乙氧基)苯基]萘并卟吩(v1)(0.2g,0.45mmol)溶解于thf/meoh(20ml,v
thf
/v
meoh
＝1/1)，然后加入koh溶液(4mol/l,8ml)，反应混合物在氮气气氛下加热回流搅拌3小时，tlc监测反应完全，减压移除有机溶剂，加入水(30ml)，用稀盐酸溶液(2mol/l)调节ph至5-6。抽滤，收集滤饼，真空干燥滤饼得到墨绿色固体ⅱ1
(169mg，91.7％)。1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ8.67(d,j＝8.1hz,8h),8.02(s,8h),7.87(dd,j＝6.5,3.4hz,8h),7.65(s,4h),7.62(d,j＝7.7hz,12h),5.18(s,8h).
13
c nmr(151mhz,dmso-d6)δ171.23,160.87,137.56,133.66,132.90,132.29,130.02,128.47,124.55,117.09,115.31,112.75,65.81,40.87,40.73,40.59,40.45,40.31,40.17,40.03.hrms(maldi-tof):(m/z)calced for c
84h54
n4o
12
1310.3733；found,1310.3784.
[0216]
[实施例9]
[0217]
5,10,15,20-四[(3-羧甲氧基)苯基]萘并卟吩(ii6)
[0218][0219]
参照化合物ii1的合成方法制备了化合物ii6。
[0220]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ8.40(s,4h),8.31
–
8.(m,4h),8.12
–
7.96(m,12h),7.86(s,8h),7.77(dd,j＝8.4,2.5hz,4h),7.69
–
7.59(m,8h),5.05(s,8h).
13
c nmr(151mhz,dmso-d6)δ170.3,159.0,140.9,132.3,131.1,130.5,129.8,129.2,127.4,123.0,122.2,121.5,115.9,113.7,64.9.hrms(maldi-tof):(m/z)calced for c
84h54
n4o
12
1310.3733；found,1110.3718
[0221]
[实施例10]
[0222]
5,10,15,20-四[(3-甲氧基-4-羧甲氧基)苯基]萘并卟吩(ii
11
)
[0223][0224]
参照化合物ii1的合成方法制备了化合物ii
11
。
[0225]1h nmr(600mhz,dmso-d)δ13.32(brs,3h),8.45(brs,4h),8.20(brs,8h),7.90(s,12h),7.75-7.47(m,12h),5.18(s,8h),3.88(s,12h).
13
c nmr(151mhz,dmso-d)δ170.32,150.38,149.90,141.15,132.95,132.17,129.94,129.25,128.65,127.63,123.73,119.99,114.41,111.86,65.25,56.94.hrms(maldi-tof):(m/z)calced for c
88h62
n4o
16
1430.4155；found,1430.4142.
[0226]
[实施例11]
[0227]
5,10,15,20-四[4-(2-羟乙氧基)苯基]萘并卟吩(ii
41
)
[0228][0229]
参照化合物ii1的合成方法制备了化合物ii
41
。
[0230]1h nmr(600mhz,dmso-d)δ8.53(d,j＝7.5hz,8h),7.93(s,8h),7.83
–
7.74(m,8h),7.62(d,j＝8.1hz,8h),7.61
–
7.55(m,8h),4.44(t,j＝4.8hz,8h),4.01(t,j＝4.8hz,8h).
13
c nmr(151mhz,dmso-d)δ161.49,141.38,137.30,132.45,130.39,129.51,129.40,
128.09,123.91,116.52,112.48,70.77,60.25.hrms(maldi-tof):(m/z)calced for c
84h62
n4o81254.4562；found,1254.4563.
[0231]
[实施例12]
[0232]
5,10,15,20-四[4-(2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基)苯基]萘并卟吩(ii
48
)：
[0233][0234]
参照化合物ii1的合成方法制备了化合物ii
48
。
[0235]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ8.54(d,j＝8.0hz,8h),7.92(s,8h),7.84
–
7.75(m,8h),7.63(d,j＝8.2hz,8h),7.58(dd,j＝6.6,3.3hz,8h),4.60
–
4.50(m,8h),4.03(t,j＝4.5hz,8h),3.79(dd,j＝5.8,3.6hz,8h),3.62(dd,j＝5.8,3.7hz,8h),3.36(s,12h).
13
cnmr(151mhz,chloroform-d)δ161.16,141.30,137.28,132.76,132.39,130.84,129.55,127.99,123.86,116.53,112.71,72.01,70.57,69.68,68.46,58.72.hrms(maldi-tof):(m/z)calced for c
96h86
n4o
12
1486.6236；found,1486.6270.
[0236]
[实施例13]
[0237]
5,10,15,20-四[(4-羧甲基)苯基]萘并卟吩(ii
56
)：
[0238][0239]
参照化合物ii1的合成方法制备了化合物ii
56
。
[0240]1h nmr(600mhz,pyridine-d5)δ8.54(d,j＝7.4hz,8h),8.39-8.20(brs,8h),8.18(d,j＝7.4hz,16h),7.44(s,9h),4.49(s,8h).
13
c nmr(151mhz,pyridine-d5)δ174.82,141.63,138.10,134.80,133.53,132.24,131.75,131.65,130.13,128.96,126.49,115.33,42.66.hrms(maldi-tof):(m/z)calced for c
84h54
n4o81246.3936；found,1246.3994.
[0241]
[实施例14]
[0242]
5,10,15,20-四[4-((2-氧代-4-羧丁基)氨基甲酰基)苯基]萘并卟吩(ii
58
)：
[0243]
[0244]
参照化合物ii1的合成方法制备了化合物ii
58.1
h nmr(600mhz,dmso-d6):δppm8.69(dd,j＝19.2,7.5hz,8h),8.58-8.50(m,8h),7.83(s,8h),7.67(s,8h),7.56(s,8h),3.98(s,16h),3.52(d,j＝39.4hz,8h).
13
c nmr(150mhz,dmso-d6):δppm 174.98,173.56,166.45,143.05,141.89,136.38,135.85,132.54,129.94,129.77,129.23,128.21,123.25,39.58,32.56,27.82.hrms(maldi):m/z calcd for c
100h75
n8o
16
,1643.5278；found,1643.5236.
[0245]
[实施例15]
[0246]
紫外-可见光吸收光谱的测定
[0247]
避光条件下将代表性化合物i2、ii1溶解于二甲基亚砜(dmso)配制为待测液，取3ml待测液置于石英比色皿中，于紫外-可见光分光光度计下检测300-800nm的吸收光谱。实验结果表明化合物i1在445nm、508nm、683nm、731nm处有吸收峰，对应的摩尔吸光系数ε分别为4.98、14.27、1.63、6.78
×
104l
·
mol-1
·
cm-1
；化合物ii1在443nm、508nm、682nm、730nm处有吸收峰，对应的摩尔吸光系数ε分别为5.59、15.52、1.83、7.36
×
104l
·
mol-1
·
cm-1
。受试化合物的最大吸收波长相较于海姆泊芬红移了近100nm且吸收强度有所增强，表明新合成的中介四苯基萘并卟吩衍生物所对应的激发光能穿透更深层次的组织，从而提高肿瘤消融的体积及深度，有助于更好地发挥光动力治疗效果。
[0248]
[实施例16]
[0249]
mtt法测定光敏剂抗肿瘤增殖实验
[0250]
受试细胞：
[0251]
人食管癌细胞eca-109。
[0252]
光源：
[0253]
xd-730ab型激光器；sd2490型激光功率测量仪。
[0254]
受试化合物：
[0255]
5-[3,5-二(2-羧丙氧基)苯基]-10,15,20-三苯基萘并卟吩(i2)、5-[3,5-二(甲氧基)-4-(3-羧丙氧基)苯基]-10,15,20-三苯基萘并卟吩(i
11
)、5-[3,5-二(2-(2-羟乙氧基)乙氧基)苯基]-10,15,20-三苯基萘并卟吩(i
28
)、5-[4-((3-羧丙基)氨基甲酰基)苯基]-10,15,20-三苯基萘并卟吩(i
49
)、5,10,15,20-四[(4-羧甲氧基)苯基]萘并卟吩(ii1)、5,10,15,20-四[(3-羧甲氧基)苯基]萘并卟吩(ii6)、5,10,15,20-四[4-(2-羟乙氧基)苯基]萘并卟吩(ii
41
)、5,10,15,20-四[(4-羧甲基)苯基]萘并卟吩(ii
56
)、5,10,15,20-四[4-((2-氧代-4-羧丁基)氨基甲酰基)苯基]萘并卟吩(ii
58
)；对照化合物5,10,15,20-四[4-((羧甲基)氨基甲酰基)苯基]萘并卟吩(化合物7)；对照药物海姆泊芬。
[0256]
收集处于对数生长期的eca-109细胞，完全培养基重悬成细胞悬液，将其接种于96孔板，每孔100μl，置于37℃5％co2培养箱培养，24小时后更换为无血清培养基继续培养。加入10μm化合物溶液37℃5％co2培养箱孵育12小时后吸去孔中的培养液对细胞进行光照(功率25mw/cm2，波长730nm，光剂量12j/cm2)。光照完毕后加入完全培养基继续培养12小时。吸去培养液每孔加入20μl 5mg/ml的mtt溶液，继续培养4小时后吸弃mtt溶液加入150μldmso，酶标仪570nm检测od值。实验重复三次。
[0257]
实验结果：
[0258]
如表1所示，结果发现受试化合物均对人食管癌细胞有抗增殖作用，且化合物i2、i11
、i
28
、i
49
、ii6、ii
56
、ii
58
光动力抗肿瘤活性显著优于对照化合物7和对照药物海姆泊芬。
[0259]
表1新化合物对eca-109人食管癌细胞增殖抑制作用
[0260][0261]
与对照药物海姆泊芬相比，*p《0.05，**p《0.01，***p《0.001；
[0262]
与对照化合物7相比，
δ
p《0.05，
δδ
p《0.01，
δδδ
p《0.001。
[0263]
[实施例17]
[0264]
光敏剂对小鼠皮肤光毒性评价实验
[0265]
受试动物：
[0266]
昆明小鼠，5周龄(22
±
2g)。
[0267]
光源：
[0268]
230v
·
e27/es欧司朗模拟太阳光灯；yk-pdt-300型功率密度计。
[0269]
受试药物：
[0270]
5-[3,5-二(2-羧丙氧基)苯基]-10,15,20-三苯基萘并卟吩(i2)、5-[3,5-二(甲氧基)-4-(3-羧丙氧基)苯基]-10,15,20-三苯基萘并卟吩(i
11
)、5-[3,5-二(2-(2-羟乙氧基)乙氧基)苯基]-10,15,20-三苯基萘并卟吩(i
28
)、5-[4-((3-羧丙基)氨基甲酰基)苯基]-10,15,20-三苯基萘并卟吩(i
49
)、5,10,15,20-四[(3-羧甲氧基)苯基]萘并卟吩(ii6)、5,10,15,20-四[(4-羧甲基)苯基]萘并卟吩(ii
56
)、5,10,15,20-四[4-((2-氧代-4-羧丁基)氨基甲酰基)苯基]萘并卟吩(ii
58
)；对照化合物5,10,15,20-四[4-((羧甲基)氨基甲酰基)苯基]萘并卟吩(化合物7)；对照药物光敏素ii、海姆泊芬。
[0271]
实验方法：
[0272]
将小鼠随机分组，6只为一组，雌雄各半，实验前24小时将小鼠背部毛发剃除。使用5％水合氯醛经腹腔注射麻醉小鼠并将其俯卧固定，尾静脉注射受试化合物，注射剂量为10mg/kg，给药后4小时接受置于光源下45cm处经模拟太阳光照射10分钟,光照强度为10mw/cm2。小鼠照光后严格避光，24小时后将小鼠处死，用8毫米打孔器取背部皮肤，电子分析天
平称重，计算背部皮指数，其中背部皮指数＝背部皮肤重量(mg)/体重(g)
×
100。
[0273]
实验结果：
[0274]
如表2所示，结果表明经中介四苯基萘并卟吩衍生物类化合物i2、i
11
、i
28
、i
49
、ii6、ii
56
、ii
58
处理的小鼠背部皮指数均显著低于光敏素ii及海姆泊芬处理组，其中化合物i
11
、i
28
、i
49
、ii6、ii
56
、ii
58
均显著低于对照化合物7处理组，说明上述受试化合物均具有较低的光毒副作用。
[0275]
表2化合物对小鼠背部照光区背皮指数计算表
[0276][0277]
与空白对照相比，*p《0.05，**p《0.01，***p《0.001；
[0278]
与对照药物光敏素ii相比，
δ
p《0.05，
δδ
p《0.01，
δδδ
p《0.001；
[0279]
与对照药物海姆泊芬相比，
▲
p《0.05，
▲▲
p《0.01，
▲▲▲
p《0.001；
[0280]
与对照化合物7相比，
#
p《0.05，
##
p《0.01，
###
p《0.001。