一种2-(4-硝基苯基)丁酸的合成方法与流程

1.本发明属于化合物合成领域，具体涉及一种2-(4-硝基苯基)丁酸的合成方法。


背景技术：

2.吲哚布芬(indobufen)化学名为2-[4-(1-氧代2-异吲哚啉基)苯基]丁酸，是由美国辉瑞公司研发的一种外消旋体混合物，它能选择的作用于循环的血小板，阻断血栓形成，抑制血小板因子释放而发挥抗血小板聚集作用，这种抑制是可逆的，不改变血浆参数，无损血小板功能，并使变异常的血小板功能恢复正常。与同类药物相比，吲哚布芬抑制血小板因子，抗血小板聚集效果是水杨酸的2～5倍，较之有轻微持续时间更短的出血时间。
[0003]
高学民等在《抗凝药吲哚布芬的合成》(中国医药工业杂志，1989,20(11))、郑庚修等在《吲哚布芬的制备工艺》(中国医药工业杂志，1991,22(7))、发明专利cn 106631974 b中公开的吲哚布芬或吲哚布芬中间体的合成路线均以2-(4-硝基苯基)丁酸为起始物料，目前关于2-(4-硝基苯基)丁酸的合成报道非常少，例如郑庚修等在《吲哚布芬的制备工艺》(中国医药工业杂志，1991,22(7))中公开的吲哚布芬制备路线中显示，2-(4-氨基苯基)丁酸可以通过苯乙腈和溴己烷反应，然后经过硝化得到。但受环评影响，涉及硝化反应的生产受严格控制，为了降低风险，十分必要开发一种2-(4-硝基苯基)丁酸新的制备方法。


技术实现要素：

[0004]
为解决现有技术存在的缺陷，本发明提供了一种2-(4-硝基苯基)丁酸新的合成方法。
[0005]
本发明采用如下技术方案：
[0006]
本发明提供了一种2-(4-硝基苯基)丁酸的合成方法，包括如下步骤：
[0007]
(1)在有机溶剂中，在碱性物质的作用下，式ⅰ所示的化合物与丙二酸二乙酯反应得到式ⅱ所示的化合物；
[0008][0009]
(2)式ⅱ所示的化合物再酸性条件下水解得到式ⅲ所示的目标产物；
[0010][0011]
进一步，步骤(1)中，所述的碱性物质为三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、nah、碳酸钾
或碳酸铯。
[0012]
进一步，步骤(1)中，所述的式ⅰ所示的化合物与丙二酸二乙酯、碱性物质的摩尔比为1:0.5～2:0.5～4，再进一步，式ⅰ所示的化合物与丙二酸二乙酯、氢化钠的摩尔比优选为1:1.5:1.2，式ⅰ所示的化合物与丙二酸二乙酯、除氢化钠之外的碱性物质的摩尔比优选为1:1.5:3。
[0013]
进一步，步骤(1)中，所述的反应在室温下进行，反应时间为8～20h，如12h。
[0014]
进一步，步骤(2)中，所述的酸为硫酸、盐酸、三氟甲磺酸、醋酸，如50％浓硫酸。
[0015]
进一步，步骤(2)中，所述的式ⅱ所示的化合物与酸的摩尔比为1:1～6，优选为1:3。
[0016]
进一步，步骤(2)中，所述的反应时间为8～30h，如24h，反应温度为100～150℃，如120℃。
[0017]
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
[0018]
本发明所述的方法步骤简单，操作方便，反应无硝化过程，安全性高，污染小，产物的收率高。
具体实施方式
[0019]
以下实施例作为对本发明的进一步说明，不应将其视为对本发明的限制。
[0020]
实施例1
[0021][0022]
在反应瓶中加入sm2(1.41g,10.00mmol)溶于dmf中，冷却至0℃，冰浴下加入nah(0.28g,12.00mmol)，搅拌半小时后滴入丙二酸二乙酯(2.83g,15.00mmol)，撤去冰浴，室温反应12h。反应完毕后将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化，得到淡黄色油状液体c002.10g，收率67％。
[0023]1h nmr(60mhz,cdcl3)δ8.44
–
8.02(m,2h),7.88
–
7.48(m,2h),4.53
–
4.08(m,4h),2.39(q,j＝7.4hz,2h),1.06(dt,j＝22.6,7.3hz,9h).
[0024]
hrms(esi):found 310.1290[m h]

[0025]
实施例2
[0026][0027]
在反应瓶中加入sm2(1.41g,10.00mmol)和k2co3(4.14g,30.00mmol)，溶于dmf中，搅拌下滴入丙二酸二乙酯(2.83g,15.00mmol)，室温反应12h。反应完毕后将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化，得到淡
黄色油状液体c00 2.00g，收率64％。
[0028]1h nmr(60mhz,cdcl3)δ8.44
–
8.02(m,2h),7.88
–
7.48(m,2h),4.53
–
4.08(m,4h),2.39(q,j＝7.4hz,2h),1.06(dt,j＝22.6,7.3hz,9h).
[0029]
hrms(esi):found 310.1290[m h]

[0030]
实施例3
[0031][0032]
在反应瓶中加入c00(0.31g,1.00mmol)，溶于乙酸中，搅拌下滴入50％浓硫酸(0.6ml,3.00mmol)，120℃反应24h。反应完毕后，反应液旋干，加水，naoh调ph至碱性，二氯甲烷萃取，弃去有机相，水相用hcl调ph至酸性，二氯甲烷萃取，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干得到淡黄色固体b00 1.50g，收率76％。
[0033]1h nmr(60mhz,dmso-d6)δ8.48
–
7.97(m,2h),7.85
–
7.36(m,2h),3.72(d,j＝7.4hz,1h),2.28
–
1.59(m,2h),0.83(t,j＝7.2hz,3h).
[0034]
hrms(esi):found 208.0615[m-h]-[0035]
实施例4
[0036]
将实施例1中的nah替换为叔丁醇钾(3.36g,30.00mmol)，其余条件参数不变，不发生反应，无法得到目前产物c00。
[0037]
实施例5
[0038]
将实施例1中的nah替换为甲醇钠(1.62g,30.00mmol)，其余条件参数不变，不发生反应，无法得到目前产物c00。
[0039]
实施例6
[0040]
将实施例1中的丙二酸二乙酯替换为丁酸乙酯(1.74g,15.00mmol)，其余条件参数不变，不发生反应，无法得到目前产物c00。
[0041]
实施例7
[0042]
将实施例1中的dmf替换为mecn，其余条件参数不变，得到淡黄色油状液体c00 0.5g，收率16％。