苄氧胺盐酸盐的合成方法与流程

1.本发明涉及有机合成技术领域，具体而言，涉及一种苄氧胺盐酸盐的 合成方法。


背景技术：

2.苄氧胺盐酸盐是一种重要的医药以及除草剂合成用的中间体，在应用 于医药合成的过程中对纯度要求特别高。一其在新型抗癌药物合成中的应 用为例，苄氧胺盐酸盐的纯度必须达到以下要求：通过电位滴定法测定的 含量为98％以上，通过气相色谱法测定的含量为99％以上以及通过液相色谱 法测定的含量为98％以上。
3.目前，可实现工业化生产的苄氧胺盐酸盐制备方法包括有以下三种：
4.①
以专利公布号为cn1488625a的中国发明专利为代表的酮肟醚法，其 公开了名为一种合成苄氧胺盐酸盐的方法。
5.②
以专利公布号为cn1819991a的中国发明专利为代表的羟胺二磺酸 法，其公开了名为制备o-取代羟胺的方法。
6.③
以路娟的《一系列o-取代烷基羟胺化合物的合成》(2006年浙江大 学硕士学位论文)所代表的乙酰氧肟酸法。
7.上述三种方法均采用氯化苄或者溴化苄为烷基化试剂，烷基化反应过 程，水解过程，粗品苄氧胺分离，精制以及烘干等几个步骤，但这三种方 法生产的苄氧胺盐酸盐纯度比较低，均达不到98％以上的质量要求。
8.山东奥东化学张震等发明的苄氧胺盐酸盐合成方法(cn102531950a) 中，在烷基化反应结束后采用滴加液碱水溶液，去除过量的氯化苄，提高 了产品得电位滴定法含量(电位滴定法98％以上)，但是液相色谱含量只有 91％，气相色谱含量95％左右，同样达不到相关的使用要求。


技术实现要素：

9.针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种苄氧胺盐酸盐的合成 方法，其能够减少在烷基化步骤中副产物的生成，并用以制得较高纯度的 苄氧胺盐酸盐。
10.为解决上述问题，本发明提供一种苄氧胺盐酸盐的合成方法，包括以 下步骤：
11.s1、通过羟胺类化合物与苄卤在碱性条件下进行烷基化反应；
12.s2、待所述步骤s1中烷基化反应完成后，用有机萃取剂或无机萃取剂 对所述烷基化反应产物进行萃取，蒸馏回收有机萃取剂后制得苄基化合物 粗品；
13.s3、将所述苄基化合物粗品进行精制制得成品；
14.其中，所述步骤s1具体包括以下步骤：
15.s11、准备羟胺类化合物和苄卤，并将所述苄卤分成两份；
16.s12、在25-30℃的反应温度条件下，将其中一份所述苄卤滴加至所述 羟胺类化合物溶液中，滴加完毕后，在恒温条件下直至反应完全；当第一 段反应的反应温度小于25℃时，反应速度太慢，得到目标产物收率低；大 于30℃，由于盐酸羟胺刚开始反应为过量，温
度过高会造成盐酸羟胺的水 解损失。
17.s13、在35-40℃的反应温度条件下，将余下一份的所述苄卤滴加至所 述羟胺类化合物溶液中，滴加完毕后，在恒温条件下直至反应完全，取样 检测无苄卤后完成所述烷基化反应；当第二段反应的反应温度小于35℃时， 剩余氯化苄反应速度过慢，造成收率偏低，当反应温度大于40℃时，剩余 氯化苄分解速度大于反应速度，造成苄醇等副产物增多，影响产品质量。
18.现有技术中的酮肟法，羟胺二磺酸法或者乙酰氧肟酸法制备苄氧胺盐 酸盐得过程中，其烷基化过程的副产物过多导致苄基化合物粗品的纯度上 不去，进而导致苄氧胺盐酸盐的纯度不能达到医药级别标准。该副产物是 由于现有技术中在高温(温度大于40℃)碱性条件下，过量的苄卤发生分 解反应生成的，副产物包括苄醇、二苄基化合物、二苄醚以及苄醚，而后 续的提纯精制工序难以全部去除上述副产物，使得通过现有技术中的技术 方案制备的产品纯度难以达到医药级别标准。与现有技术相比，本发明中 通过多次分段反应，降低反应温度，从而减少分解反应的发生。并且多次 反应中通过滴定的添加发生，能够保证苄卤添加不过量，进一步降低副产 物的生成。
19.可选地，所述步骤s2中的所述有机萃取剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、 石油醚或氯仿。
20.可选地，所述步骤s2中的所述苄基化合物包括酮肟苄基醚，苄基羟胺 二磺酸，苄基乙酰氧肟酸。
21.可选地，在所述步骤s11中，所述羟胺类化合物与所述苄卤的摩尔比 为1:0.7-0.9。
22.进一步可选地，在所述步骤s11中，所述羟胺类化合物与所述苄卤的 摩尔比为1:0.8。
23.可选地，在所述步骤s12中，被滴加的所述苄卤与所述苄卤总量摩尔 比为0.60-0.65：1。当滴加的苄卤占苄卤总量的摩尔比小于0.60时，羟胺类 化合物过量，如果羟胺类化合物不及时与苄卤发生反应，羟胺类化合物会 自身水解掉；当滴加的苄卤占苄卤总量的摩尔比大于0.65时，苄卤滴加过 量，过量的苄卤与碱发生副反应产生部分副产物。
24.即可选地，在所述步骤s11中，所述苄卤与所述羟胺类化合物总量的 60-65％进行烷基化反应。
25.进一步可选地，在所述步骤s11中，所述苄卤与所述羟胺类化合物总 量的60％进行烷基化反应。
26.可选地，在所述步骤s12和s13中，反应体系的ph值为9-9.5。
27.可选地，在所述步骤s12和s13中，反应体系的ph值通过添加碱液的 方式进行调控，所述碱液为氢氧化钠、碳酸氢钠或氢氧化钾。
28.可选地，所述苄卤选自氯化苄、溴化苄或碘化苄。
29.可选地，所述步骤s2中用所述有机萃取剂对所述烷基化反应产物分多 次进行萃取，有机萃取剂萃取出苄醇、二苄醚、二苄醇或苄醚，蒸馏回收 萃取剂后制得苄基化合物粗品。
30.可选地，将所述苄基化合物粗品进行精制制得成品的过程，包括以下 步骤：
31.s31、将所述步骤s21或s22制得的所述苄基化合物粗品与盐酸在45-80 ℃下进行
水解反应；
32.s32、待所述步骤s31中水解反应完毕后，在53-57℃的反应条件下加 入所述萃取剂进行反萃，反萃出残留得副产物：二苄基羟胺盐酸盐、二苄 基醚以及二苄醇。分出的有机层再进行浓缩分离，得到苄氧胺盐酸盐成品； 得到的苄氧胺盐酸盐成品通过电位滴定法测定的含量为98％以上，通过气 相色谱法测定的含量为99％以上以及通过液相色谱法测定的含量为98％以 上，符合医用级别要求。
33.可选地，在所述步骤s32中，在55℃的反应条件下分若干次加入所述 萃取剂进行反萃，反萃出残留得副产物。
34.更进一步可选地，在所述步骤s32中，在55℃的反应条件下分三次加 入所述萃取剂进行反萃，反萃出残留得副产物。
35.可选地，所述步骤s32中的所述萃取剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、石 油醚或氯仿。
36.可选地，所述步骤s32中的萃取剂来自所述步骤s2中蒸馏回收的所述 有机萃取剂。
37.可选地，所述羟胺类化合物选自羟胺二磺酸盐、硫酸羟胺或盐酸羟胺。
38.可选地，当所述羟胺类化合物选自羟胺丙酮肟时，所述羟胺丙酮肟与 苄卤进行烷基化反应生成苄基醚丙酮肟，所述步骤s2具体包括：待所述步 骤s1中烷基化反应完成后，用饱和食盐水洗涤反应产物苄基醚丙酮肟，再 用盐酸调至ph＝6-6.5，用所述无机萃取剂进行萃取，制取的所述苄基化合 物粗品为所述苄基醚丙酮肟粗品；酮肟苄基醚是在溶剂条件下进行反应的， 比重比较大，需要用无机萃取剂进行萃取，部分副产物溶解在含有溶剂得 苄基醚中，碱性条件下，含溶剂得苄基醚和溶剂混溶在碱性溶液中，无法 进行氯仿萃取，所以需要加入盐酸调至ph＝6-6.5，加无机萃取剂进行萃取。
39.可选地，所述无机萃取剂选自饱和食盐水或饱和硫酸盐水。
40.一种苄氧胺盐酸盐的合成装置，其包括用管线依次连接的苄基醚萃取 单元、结晶单元、水解反应单元和反萃取单元，其中，
41.所述苄基醚萃取单元用于用有机萃取剂对烷基化反应后的溶液进行萃 取，制得苄基醚的萃取剂溶液；
42.所述结晶单元用于接收从所述苄基醚萃取单元输送的苄基醚的萃取剂 溶液而进行苄基醚的提纯，制得苄基化合物粗品；
43.所述水解反应单元用于接收从所述接近单元输送的苄基化合物粗品， 并将所述苄基化合物粗品与盐酸发生水解反应生成苄氧胺盐酸盐；
44.所述反萃取单元用于接收来自所述接近单元分离出的所述有机萃取 剂，并通过所述有机萃取剂对来自所述水解反应单元的所述苄氧胺盐酸盐 进行反萃取。
具体实施方式
45.为使本发明的上述目的、特征和优点能够更为明显易懂，下面对本发 明的具体实施例做详细的说明。
46.以下实施例所用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法。
47.以下实施例所使用的试验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
48.本说明书中的苄氧胺盐酸盐的合成选自酮肟法，羟胺二磺酸法或者乙 酰氧肟酸
法制备，其合成步骤中的羟胺类化合物以及苄卤来自现有常规的 方法。
49.实施例1
50.本实施例通过酮肟醚法合成的苄氧胺盐酸盐，本实施例中苄氧胺盐酸 盐的合成方法，其包括以下步骤：
51.s11、称取dmso69g，碱20g(0.497mol)的碱，丙酮肟47g(0.643mol) 的丙酮肟，控制丙酮肟总投料量与氯化苄总投料量的摩尔比为1：0.8，将 氯化苄分为两份，一份为43.4g(0.342mol)的氯化苄，另一份为21.69g (0.171mol)的氯化苄。
52.s12、在25-30℃的反应条件下滴加氯化苄43.4g(0.342mol)的氯化苄， 滴加时间为3小时，滴加完毕，恒温反应2小时。
53.s13、升温至35-40℃，再加入碱10g(0.25mol)的碱，之后滴加剩余 21.69g(0.171mol)的氯化苄，滴加时间为2小时，滴加完毕，恒温取样检 测无氯化苄后，烷基化反应完全。
54.s2、用饱和食盐水洗涤，再用盐酸调至ph＝6，加饱和食盐水分三次进 行萃取，分出苄基化合物粗品。
55.s31、苄氧胺盐酸盐：将45g(0.27mol)的苄基化合物粗品与水500g 置入带回流的烧瓶中，添加75ml(1.85mol)的盐酸，减压至真空度＞
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0.075mpa进行水解反应，水解时间为24小时。
56.s32、水解反应完毕，加入氯仿20g分三次进行对水解产物进行反萃取， 萃取掉水解液中的杂质，之后对水解液进行浓缩分离，再用甲醇进行重结 晶，烘干得到苄氧胺盐酸盐。得到的苄氧胺盐酸盐经过电位滴定法测得含 量为99.1％以上，液相色谱含量为98.5％；气相色谱含量为99.5％。
57.具体的，本实施例中的氯化苄可用溴化苄或碘化苄进行取代。
58.具体的，本实施例中的氯仿有机萃取剂可用乙酸乙酯、二氯甲烷或石 油醚进行取代。
59.具体的，本实施例中的液碱可用碳酸氢钠或氢氧化钾进行取代。
60.具体的，本实施例中的饱和食盐水可用饱和硫酸盐水进行取代。
61.具体的，本实施例中的羟胺丙酮肟，即苄基醚丙酮肟通过以下步骤合 成：
62.步骤1合成游离的羟胺
63.称取403mg(5.8mmol)的羟胺盐酸盐，加入乙醇1.3ml并在室温下 搅拌完全溶解羟胺盐酸盐。分批慢慢加入725mg(18.1mmol)的氢氧化钠 水溶液(0.3ml)，控制反应温度在25～40℃，碱加完之后将反应体系自然 搅拌冷却到室温反应0.5h。不分离直接进行下一步反应。
64.步骤2合成羟胺丙酮肟
65.用滴液漏斗滴加入丙酮(0.3ml)，加丙酮时剧烈放热，冰浴冷却，同 时通过控制丙酮滴加速度控制反应温度在0-60℃。反应平稳后室温反应 15h。用乙醚萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥， 过滤、浓缩，在水泵上抽干溶剂，再在油泵上浓缩，得到无色固体羟胺丙 酮肟，无需纯化直接用于下一步反应。
66.步骤3合成苄基醚丙酮肟
67.在冰浴条件下，直接滴加12m的hcl(10ml)到装有8g(49mmol) 苄氧胺丙酮肟的单
颈瓶中，加完后用油浴加热升温至60℃反应2h，瓶中有 大量固体生成，减压浓缩，除去过量的酸，得到微粉色的固体。用石油醚 洗，得到粗产物白色固体，粗产物在甲醇/二氯甲烷中重结晶，得到亮白 色片状固体。
68.对比例1
69.本对比例不同于实施例1之处在于，本实施例中采用现有技术中常规 的酮肟醚法进行烷基化反应，其合成羟胺丙酮肟与实施例1中的步骤相同。 本对比例中合成苄氧胺盐酸盐包括以下步骤：
70.称取2.76g(69mmol)的nah，氮气氛下，用干燥的四氢呋喃洗去钠 氢表面的矿物油，洗完加入dmf90ml，用冰水浴冷却，在0℃下滴加3.6g (49.3mmol)羟胺丙酮肟的dmf(20ml)溶液，滴加完毕后在0℃继续反 应0.5h，至没有明显冒泡。滴加5.4ml(44.8mmol)苄溴bnbr，加完之后 继续在室温反应0.5h。加入饱和nh4c1淬灭反应，加入水500ml，用 (3x20ml)乙醚萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干 燥，过滤、浓缩，在水泵上抽干溶剂，再在油泵上抽干，不分离直接进行 下一步反应或经柱层析分离(etoac：pe＝1：150)，得苄氧胺丙酮肟。
71.之后对制得的苄氧胺盐酸盐电位滴定法测得纯度仅为83％；液相色谱 含量仅为85％，气相色谱含量为87％。
72.实施例2
73.本实施例以羟胺二磺酸法合成苄氧胺盐酸盐为例，采本实施例中苄氧 胺盐酸盐的合成方法，步骤如下：
74.s11、控制羟胺二磺酸钠总投料量与氯化苄总投料量的摩尔比为1：0.8， 确保氯化苄不过量，将氯化苄分为两份，一份为52g(0.411mol)氯化苄， 另一份为49.2g(0.389mol)的氯化苄。
75.s12、将500ml的2mol/l羟胺二磺酸钠水溶液缓慢同时滴加30％液碱 和52g(0.411mol)氯化苄。保持反应体系ph值＝9-9.5，滴加温度为25-30℃， 滴加时间为3小时，滴加完毕后恒温反应2小时。
76.s13、之后将反应温度升温至30-45℃，继续滴加液碱和剩余49.2g (0.389mol)的氯化苄，保持反应体系ph＝9-9.5，滴加时间为2小时，滴 加完毕后恒温搅拌3小时，取样检测样品中无氯化苄后为反应终点。
77.s2、将反应温度降温至33℃，加入液碱调ph＝10-10.5，加入萃取剂氯 仿60ml，分三次进行萃取，萃取液蒸馏去除氯仿后。
78.s31、加入盐酸150g进行水解6小时，水解温度为60℃。
79.s32、水解完毕，降温至55℃，加入氯仿10ml，分三次进行反萃，分 去有机相后，物料进行浓缩分离，烘干，再用甲醇进行重结晶，得到苄氧 胺盐酸盐产品电位滴定法含量99.1％；气相色谱含量99.6％；液相色谱含量： 98.8％。
80.对比例2
81.本对比例不同于实施例1之处在于，本实施例中采用现有技术中常规 的采用羟胺二磺酸法合成苄氧胺盐酸盐，包括以下步骤：
82.将500ml羟胺二磺酸钠的水溶液(2mol/l)和80g30％的氢氧化钠水 溶液投入烧杯中，在加入126.5g氯化苄后在50℃搅拌24小时。当反应液 的ph下降到9或以下且确定反应
终止时，将9.8g浓硫酸加入反应液中， 并将此混合物在约90℃和常压下加热24小时以水解反应产物(0—羧基羟 胺二磺酸钠盐)并去除其磺酸基团。将用来中和的30％氢氧化钠水溶液逐 步加入水解溶液中直到ph值为约7，然后使用700ml乙酸乙酯萃取所得氨 基—羟基乙酸。在减压下将乙酸乙酯从萃取物中除去，然后将104g 37％盐 酸加入残留物中。将此混合物加热到70℃以溶解该残留物。将该残留物在 室温下重结晶。
83.制得得苄氧胺盐酸盐电位滴定法含量仅为90％；气相色谱含量为 94.5％；液相色谱含量为91％。
84.实施例3
85.本实施例通过乙酰氧肟酸法合成苄氧胺盐酸盐，本实施例中苄氧胺盐 酸盐的合成方法，其包括以下步骤：
86.o-苄基甲酰羟胺即o-苄基甲酰氧肟酸得制备：
87.s11、向带有温度计和搅拌桨的1000ml烧瓶中加入醋酸甲酯57g (0.772mol)，水60ml，盐酸羟胺42.5g(0.617mol)，准备两份氯化苄， 一份为41.3g(0.327mol)氯化苄，另一份为20.7g(0.164mol)氯化苄；
88.s12、在15-20℃下滴加30％液碱147g，滴加时间为3小时，滴加完毕， 升温至30℃，保温3小时，恒温结束后，控制温度25-30℃，开始滴加41.3g (0.327mol)氯化苄和液碱，控制ph＝9-9.5；滴加时间为3小时，滴加完 毕，恒温2小时，恒温结束；
89.s13、升温至35-40℃，继续滴加剩余20.7g(0.164mol)氯化苄和液碱， 控制ph＝9-9.5；滴加时间为2小时，滴加完毕，逐步升温至60℃，并在60℃ 下恒温搅拌3小时，取样检测无氯化苄为反应终点。
90.s31、物料降温至32℃，调ph＝10-10.5，分三次加入60ml氯仿进行萃 取，萃取液蒸馏回收氯仿后，加入盐酸71g，在60℃下水解反应6小时；
91.s32、反应结束后，降温至55℃，保持55℃不变，加入30ml萃取剂分 三次进行反萃，分出有机层，减压浓缩进行分离，过滤，烘干，粗品用甲 醇进行重结晶得到苄氧胺盐酸盐精品，电位滴定法含量为99.1％，气相色谱 含量为99.3％；液相色谱含量为98.8％。
92.对比例3
93.本对比例不同于实施例3之处在于，本对比例中采用现有技术中以路 娟的《一系列o-取代烷基羟胺化合物的合成》(2006年浙江大学硕士学位 论文)所代表的乙酰氧肟酸法合成苄氧胺盐酸盐，其包括以下步骤：
94.o-苄基乙酰羟胺水解反应完毕后，调节ph≈9，用氯仿萃取，由于萃 取的物质不纯所以不能直接进行减压浓缩，向萃取液中通入氯化氢气体， 使最终产物以盐酸盐的形式沉淀下来，生成o-苄基羟胺盐酸盐，烘干。
95.将制的得o-苄基羟胺盐酸盐经电位滴定法测得纯度仅为94％，气相色 谱含量仅为95％，液相色谱含量仅为91％。
96.对比例4
97.本对比例采用现有技术中山东奥东化学张震等发明的苄氧胺盐酸盐合 成方法，即在烷基化反应结束后的混合产物中，在加入盐酸将其水解成苄 氧胺盐酸盐之前，将烷基化反应结束后的混合产物，在有水存在下，升温 至55-65℃，边搅拌边缓慢滴加naoh水溶液，当反应体系中无卤化苄成分 后，即停止滴加naoh水溶液，之后按照常规工艺进行的方
法，最终制得 的苄氧胺盐酸盐电位滴定法含量为98.3％，气相色谱含量为95％，液相色 谱含量为91％，均达不到98％得要求。
98.虽然本公开披露如上，但本公开的保护范围并非仅限于此。本领域技 术人员，在不脱离本公开的精神和范围的前提下，可进行各种变更与修改， 这些变更与修改均将落入本发明的保护范围。