用于治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的喹啉衍生物
技术领域
1.本发明属于医药领域，具体而言，本发明涉及喹啉衍生物在治疗弥漫大b细胞淋巴瘤中的用途。
背景技术：
2.弥漫大b细胞淋巴瘤(diffuse large b cell lymphoma，dlbcl)是一种在临床表现和预后等多方面具有很强异质性和侵袭性的恶性肿瘤。dlbcl主要病理特征是肿瘤大b淋巴细胞呈弥漫性生长并伴有导致正常淋巴结结构的破坏，肿瘤细胞的核与正常组织细胞的核大小相近或大于组织细胞的核，通常大于正常淋巴细胞的2倍。
3.对于dlbcl患者，最常用的一线治疗方案是利妥昔单抗联合化疗的rchop方案(利妥昔单抗联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和强的松)，虽然不断有新药问世，但该联用治疗方案地位始终未被超越。由于dlbcl疾病本身的异质性，约35％～50％患者在接受过治疗后出现疾病复发或难治，尚无金标准治疗方案，因此目前对于dlbcl的治疗远远没有被满足，亟需寻求新的治疗方案。
4.发明概述
5.第一部分，本技术提供化合物i或其药学上可接受的盐在制备用于治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的药物中的用途。本技术还提供治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的方法，其包括向有需要的患者给予化合物i或其药学上可接受的盐。本技术还提供化合物i或其药学上可接受的盐用于治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的用途。
6.第二部分，本技术提供用于治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的联用药物组合物，其包括(i)化合物i或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种第二治疗药物。
7.第三部分，本技术还提供联用药物组合物在制备用于治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的药物中的用途。本技术还提供联用药物组合物用于治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的用途。
8.第四部分，本技术还提供治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的方法，其包括向有需要的患者给予本技术的联用药物组合物。所述药物组合物包括(i)化合物i或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种第二治疗药物。
技术实现要素：
9.第一部分，本技术提供化合物i或其药学上可接受的盐在制备用于治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的药物中的用途。
[0010][0011]
在一些实施方案中，所述的弥漫大b细胞淋巴瘤包括但不限于包括但不限于非特指型弥漫大b细胞淋巴瘤(dlbcl，nos)，其他大b细胞淋巴瘤、高级别b细胞淋巴瘤、不能分类的b细胞淋巴瘤。
[0012]
在一些实施方案中，所述的非特指型弥漫大b细胞淋巴瘤，按照形态学进行分类，包括但不限于中心母细胞变型弥漫大b细胞淋巴瘤、免疫母细胞变型弥漫大b细胞淋巴瘤、间变变型弥漫大b细胞淋巴瘤、梭形细胞变型弥漫大b细胞淋巴瘤、印戒细胞样变型弥漫大b细胞淋巴瘤。
[0013]
在一些实施方案中，所述的其他大b细胞淋巴瘤，包括但不限于t细胞/组织细胞富集的dlbcl、原发中枢神经系统dlbcl、原发皮肤dlbcl(腿型)、ebv阳性的dlbcl(非特指型，nos)、慢性炎症相关的大b细胞淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿、伴有irf4重排的大b细胞淋巴瘤、伴有irf4/mum1重排的大b细胞淋巴瘤、原发纵隔(胸腺)大b细胞淋巴瘤(pmbl)、血管内大b细胞淋巴瘤、alk阳性大b细胞淋巴瘤、浆母细胞性淋巴瘤、hhv8阳性dlbcl、原发性渗出性淋巴瘤。
[0014]
在一些实施方案中，所述的高级别b细胞淋巴瘤，包括但不限于高级别b细胞淋巴瘤伴myc、bcl2和/或bcl6重排、非特指型高级别b细胞淋巴瘤。
[0015]
在一些实施方案中，所述的不能分类的b细胞淋巴瘤包括但不限于介于dlbcl和经典霍奇金淋巴瘤之间不能分类的b细胞淋巴瘤、介于原发纵隔大b细胞淋巴瘤和结节硬化型经典霍奇金淋巴瘤之间的b细胞淋巴瘤、介于dlbcl和伯基特淋巴瘤之间的b细胞淋巴瘤。
[0016]
在一些实施方案中，所述的弥漫大b细胞淋巴瘤包括但不限于生发中心b细胞样型弥漫大b细胞淋巴瘤、非生发中心b细胞样型弥漫大b细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，所述的弥漫大b细胞淋巴瘤为激活b细胞样型弥漫大b细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，所述的弥漫大b细胞淋巴瘤为第三型弥漫大b细胞淋巴瘤。
[0017]
在一些实施方案中，所述的弥漫大b细胞淋巴瘤包括原发型弥漫大b细胞淋巴瘤和转化型弥漫大b细胞淋巴瘤。在本技术的一个具体实施方案中，所述的弥漫大b细胞淋巴瘤为原发型dlbcl。所述的原发型弥漫大b细胞淋巴瘤为原发结外弥漫大b细胞淋巴瘤，其中结外部位包括但不限于胃肠道、骨、睾丸、脾、咽淋巴环、唾液腺、甲状腺、肝、肾和肾上腺。所述的转化型弥漫大b细胞淋巴瘤是指由多种不同类型的低级别淋巴瘤转化而来的弥漫大b细胞淋巴瘤，低级别淋巴瘤包括但不限于b细胞慢性淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、黏膜相关淋巴组织淋巴瘤(包括但不限于胃malt淋巴瘤、非胃malt淋巴瘤)和脾边缘区淋巴瘤。
[0018]
在一些实施方案中，所述的弥漫大b细胞淋巴瘤为晚期(例如iii/iv期)的弥漫大b细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，所述的弥漫大b细胞淋巴瘤为复发性弥漫大b细胞淋巴瘤；
在一些实施方案中，所述的弥漫大b细胞淋巴瘤为难治性弥漫大b细胞淋巴瘤。在一些实施案例中，所述的弥漫大b细胞淋巴瘤为晚期和/或复发和/或难治的弥漫大b细胞淋巴瘤。
[0019]
在本技术的一个具体实施方案中，所述的弥漫大b细胞淋巴瘤为在先接受过至少二线全身系统性治疗方案失败的复发难治性的dlbcl。
[0020]
在一些实施案例中，所述的弥漫大b细胞淋巴瘤为在先接受过造血干细胞移植的弥漫大b细胞淋巴瘤。在一些实施案例中，所述的弥漫大b细胞淋巴瘤为在先接受过自体造血干细胞移植的弥漫大b细胞淋巴瘤。在一些实施案例中，所述的弥漫大b细胞淋巴瘤为在先接受过嵌合抗原受体t细胞免疫疗法(chimeric antigen receptor t-cell immunotherapy，car-t-细胞疗法)的弥漫大b细胞淋巴瘤。
[0021]
在一些实施方案中，弥漫大b细胞淋巴瘤为在先治疗失败的弥漫大b细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，所述的弥漫大b细胞淋巴瘤为在先接受过全身性(系统性)治疗的弥漫大b细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，所述的弥漫大b细胞淋巴瘤为全身性(系统性)治疗失败的弥漫大b细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，所述的弥漫大b细胞淋巴瘤为在先接受过至少两种全身性(系统性)治疗方案的弥漫大b细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，所述的弥漫大b细胞淋巴瘤为至少两种全身性(系统性)治疗方案治疗失败的弥漫大b细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，所述的弥漫大b细胞淋巴瘤为化疗药物和/或靶向药物和/或免疫治疗失败的弥漫大b细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，所述的弥漫大b细胞淋巴瘤为化疗药物和/或糖皮质激素和/或靶向药物和/或免疫治疗失败的弥漫大b细胞淋巴瘤。在一些具体的实施方案中，所述弥漫大b细胞淋巴瘤为经利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱、多比柔星、强的松、甲基强的松龙、依托泊苷、异环磷酰胺、卡铂、顺铂、米托蒽醌、甲氨喋呤、阿糖胞苷、地塞米松、丙卡巴肼、吉西他滨、来那度胺、伊布替尼中的一种或多种治疗失败的弥漫大b细胞淋巴瘤。
[0022]
在一些实施方案中，所述的化疗药物，包括但不限于铂类药物、氟嘧啶衍生物、喜树碱类、紫杉类、长春碱类、蒽环类、抗生素类、鬼臼类抗肿瘤、抗代谢类药物中的一种或多种。在一些实施方案中，所述化疗药物包括但不限于环磷酰胺、长春新碱、多比柔星、依托泊苷、异环磷酰胺、卡铂、顺铂、米托蒽醌、阿糖胞苷、丙卡巴肼和吉西他滨中的一种或多种。
[0023]
在一些实施方案中，本技术提供了化合物i或其药学上可接受的盐在制备用于治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的药物中的用途，视需要，还包括同时或者先后给予需要治疗的患者，包括但不限于放射治疗、嵌合抗原受体t细胞免疫疗法(car-t-细胞疗法)、造血干细胞移植法。在一些具体的实施方案中，所述的造血干细胞移植法为自体造血干细胞移植法。
[0024]
第二部分，本技术提供用于治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的联用药物组合物，其包括(i)化合物i或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种第二治疗药物。
[0025]
在一些实施方案中，提供了一种用于治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的药物组合，其包括：(i)化合物i或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种化疗药物，以及任选地与放射治疗联合。在一些的实施方案中，提供了一种用于治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的药物组合，其包括：(i)化合物i或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种小分子靶向抗肿瘤药物，以及任选地与放射治疗联合。在一些实施方案中，提供了一种用于治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的药物组合，其包括：(i)化合物i或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种抗体药物，以及任选地与放射治疗联合。在一些的实施方案中，提供了一种用于治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的药物组合，其包括：(i)化合物i或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种免疫治疗药物，以及任选
地与放射治疗联合。在一些的实施方案中，提供了一种用于治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的药物组合，其包括：(i)化合物i或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种抗体药物，以及任选地与放射治疗联合。
[0026]
在一些的实施方案中，提供了一种用于治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的药物组合，其包括：(i)化合物i或其药学上可接受的盐；和(ii)利妥昔单抗，以及任选地与放射治疗联合。在一些的实施方案中，提供了一种用于治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的药物组合，其包括：(i)化合物i或其药学上可接受的盐；和(ii)抗体药物和至少一种化疗药物，以及任选地与放射治疗联合。在一些的实施方案中，提供了一种用于治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的药物组合，其包括：(i)化合物i或其药学上可接受的盐；和(ii)蒽环类和/或利妥昔单抗，以及任选地与放射治疗联合。在一些的实施方案中，提供了一种用于治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的药物组合，其包括：(i)化合物i或其药学上可接受的盐；和(ii)长春碱类和/或利妥昔单抗，以及任选地与放射治疗联合。在一些的实施方案中，提供了一种用于治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的药物组合，其包括：(i)化合物i或其药学上可接受的盐；和(ii)铂类和/或利妥昔单抗，以及任选地与放射治疗联合。在一些的实施方案中，提供了一种用于治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的药物组合，其包括：(i)化合物i或其药学上可接受的盐；和(ii)利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱、多比柔星、依托泊苷、强的松的一种、两种、三种、四种、五种或六种，以及任选地与放射治疗联合。在一些的实施方案中，提供了一种用于治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的药物组合，其包括：(i)化合物i或其药学上可接受的盐；和(ii)第二治疗药物选自以下方案之一：“chop”方案、“rchop”方案、“cvp”方案、“rcvp”方案、“ice”方案、“r-ice”方案、“ceop”方案、“rceop”方案、“choep”方案、“choep-r”方案、“da-epoch”方案、“da-epoch-r”方案、“rhypercvad”方案、“r-codox-m/r-ivac”方案、“cepp”方案、“rcepp”方案、“gemox”方案、“r-gemox”方案、“p-gemox”方案、“r-gdp”方案、“r-dhap”方案、“r-eshap”方案、“r-mine”方案、“rcdop”方案、“rgcvp”方案，以及任选地与放射治疗联合。在一些的实施方案中，提供了一种用于治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的药物组合，其包括：(i)化合物i或其药学上可接受的盐；和(ii)利妥昔单抗和/或来那度胺，以及任选地与放射治疗联合。在一些的实施方案中，提供了一种用于治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的药物组合，其包括：(i)化合物i或其药学上可接受的盐；和(ii)利妥昔单抗、吉西他滨、长春瑞滨的一种、两种或三种，以及任选地与放射治疗联合。
[0027]
第三部分，本技术还提供药物组合物在制备用于治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的药物中的用途。
[0028]
在一些实施方案中，本技术提供了药物组合物在制备用于治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的药物中的用途，视需要，还包括给予需要治疗的患者药物组合的同时或者先后，给予患者包括但不限于放射治疗、嵌合抗原受体t细胞免疫疗法(car-t-细胞疗法)、造血干细胞移植法。在一些具体的实施方案中，所述的造血干细胞移植法为自体造血干细胞移植法。
[0029]
第四部分，本技术还提供治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的方法，其包括向有需要的患者给予本技术的药物组合物。所述药物组合物包括(i)化合物i或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种第二治疗药物。
[0030]
本技术提供了一种用于治疗患有弥漫大b细胞淋巴瘤的患者的方法。在本技术的一些方案中，所述患者先前已接受化疗和/或抗体药物和/或放射治疗。在一些具体实施方
式中，所述患者经化疗和/或抗体药物和/或放射治疗后获完全缓解后再次出现疾病进展。在一些具体实施方式中，所述患者经化疗和/或抗体药物和/或放射治疗后未能完全缓解或未能部分缓解。
[0031]
本技术提供了一种治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者化合物i或其药学上可接受的盐和至少一种第二治疗药物。在一些实施方案中，本技术提供了一种治疗未接受过化疗药物的弥漫大b细胞淋巴瘤的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者化合物i或其药学上可接受的盐，和至少一种第二治疗药物。在一些实施方案中，本技术提供了一种在先接受过至少一种化疗药物的弥漫大b细胞淋巴瘤的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者化合物i或其药学上可接受的盐，和至少一种第二治疗药物。在一些实施方案中，本技术提供了一种治疗一线全身系统性治疗方案失败的弥漫大b细胞淋巴瘤的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者化合物i或其药学上可接受的盐，和至少一种第二治疗药物。在一些实施方案中，本技术提供了一种治疗二线或三线全身系统性治疗方案失败的弥漫大b细胞淋巴瘤的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者化合物i或其药学上可接受的盐，和至少一种第二治疗药物。在一个实施方案中，本技术提供了一种治疗难治性复发的弥漫大b细胞淋巴瘤的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者化合物i或其药学上可接受的盐，和至少一种第二治疗药物。在一个实施方案中，本技术提供了一种治疗在先接受过至少二线全身系统性治疗方案失败的复发难治性的dlbcl的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者化合物i或其药学上可接受的盐，和至少一种第二治疗药物。在一个实施方案中，所述的弥漫大b细胞淋巴瘤为原发型复发的弥漫大b细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，所述的弥漫大b细胞淋巴瘤为转化型复发的弥漫大b细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，所述的弥漫大b细胞淋巴瘤为无法耐受化疗的弥漫大b细胞淋巴瘤。
[0032]
在本技术的一些方案中，患者先前未接受过系统治疗。在一些方案中，患者先前已接受放射治疗、诱导化疗、同期放化疗和/或辅助化疗。在一些具体实施方式中，患者先前未接受过系统化疗，但是接受过放射治疗、诱导化疗、同期放化疗和/或辅助化疗。在一些具体实施方式中，患者经放射治疗、诱导化疗、同期放化疗和/或辅助化疗后，获完全缓解后再次出现疾病进展。在一些具体实施方式中，患者经放射治疗、诱导化疗、同期放化疗和/或辅助化疗后，未能完全缓解或未能部分缓解。在一些具体实施方式中，患者经放射治疗、诱导化疗、同期放化疗和/或辅助化疗后癌症发生复发或转移或转化。
[0033]
给药的方法可根据药物的活性、毒性以及患者的耐受性等来综合确定。在本技术的一些实施方案中，所述用途或治疗方法中，包括但不限于所述第二治疗药物可以每天(qd)、隔日(qod)、每3天(q3d)、每4天(q4d)、每5天(q5d)、每周(q1w)、每2周(q2w)、每3周(q3w)、或者每4周(q4w)施用一次、两次、三次或者四次，例如每天施用两次(bid)、每周施用两次(biw)、每天施用三次(tid)、每天施用四次(qid)等。在本技术的一些实施方案中，所述用途或治疗方法中，也可以以间隔给药的方式给予第二治疗药物。所述的间隔给药包括给药期和停药期，例如在给药期内每天给予第二治疗药物，然后停药期内停止给药一段时间，接着给药期，然后停药期，如此可以反复进行多次。
[0034]
在本技术的一些实施方案中，所述用途或治疗方法中，包括但不限于所述化合物i或其药学上可接受的盐可以每日一次6mg、8mg、10mg或者12mg的剂量，连续用药2周，停1周的给药方案给药；和/或，以连续用药2周，停2周的给药方案给药。
[0035]
在一些实施方案中，化合物i或其药学上可接受的盐在每个周期的第1-14天给药，每21天为一个给药周期。
[0036]
在一些实施方案中，第二治疗药物和化合物i或其药学上可接受的盐分别具有相同或者不同的治疗周期。在一些具体的实施方案中，第二治疗药物和化合物i或其药学上可接受的盐具有相同的治疗周期，例如每1周、每2周、每3周或者每4周为一个治疗周期。在一些具体的实施方案中，第二治疗药物和化合物i或其药学上可接受的盐均为每3周为一个治疗周期。
[0037]
在一些实施方案中，本技术提供了一种联用药物组合物，其为适用于在单个治疗周期(例如3周的一个治疗周期)内施用的制剂，包括84～168mg、优选112～168mg的化合物i或其药学上可接受的盐和至少一种第二治疗药物。其中，化合物i或其药学上可接受的盐能够以多个等份(例如2等份、7等份、14等份、28等份或更多等份)分开包装。
[0038]
在一些实施方案中，本技术提供了一种治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的方法，包括给予需要治疗的患者化合物i或其药学上可接受的盐的同时或者先后，给予患者放射治疗、嵌合抗原受体t细胞免疫疗法(car-t-细胞疗法)、造血干细胞移植法。在一些具体的实施方案中，所述的造血干细胞移植法为自体造血干细胞移植法。
[0039]
另外，本技术提供用于治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的试剂盒，所述试剂盒包括各自独立包装的化合物i或其药学上可接受的盐和至少一种第二治疗药物，以及任选的说明书。
[0040]
在本技术的一些具体的实施方案中，本技术中的化合物i或其药学上可接受的盐以及含有化合物i或其药学上可接受的盐的联用药物组合物，在临床试验中对于弥漫大b细胞淋巴瘤人类患者的客观缓解率达到约10％以上，优选达到约15％以上，进一步优选达到约20％以上，更优选达到约30％以上，尤其是达到35％以上；疾病控制率达到50％以上，优选达到约60％以上，进一步优选达到约70％以上，更优选达到约80％以上，尤其达到90％以上。
[0041]
弥漫大b细胞淋巴瘤
[0042]
在本技术的实施方案中，根据基因表达谱分类，所述的弥漫大b细胞淋巴瘤包括但不限于生发中心b细胞样型(germinal center b-cell-like，gcb型)弥漫大b细胞淋巴瘤、非生发中心b细胞样型弥漫大b细胞淋巴瘤、激活b细胞样型(activated b-cell-like，abc型)弥漫大b细胞淋巴瘤、第三型dlbcl(type 3dlbcl)弥漫大b细胞淋巴瘤。其中，gcb型dlbcl来源于正常生发中心b细胞，abc型dlbcl来源于浆样分化停滞的后生发中心b细胞。gcb型dlbcl常伴组蛋白修饰和染色质重塑相关基因的重现突变，abc型常伴b细胞信号通路和核因子-κb家族相关的突变。第三型dlbcl为不属于gcb、abc亚型病例的dlbcl。
[0043]
在本技术的实施方案中，所述的弥漫大b细胞淋巴瘤在一种或多种免疫表型中显示阴性或阳性。在本技术的实施方案中，所述的弥漫大b细胞淋巴瘤在一种或多种基因分型中显示突变、融合、异位、扩增、重排或过表达。所述的免疫表型或基因分型包括但不限于cd20基因、cd3基因、cd5基因、cd10基因、cd45基因、bcl2基因、bcl6基因、ki-67基因、irf4/mum1基因、myc基因、cd138基因、cd30基因、细胞周期蛋白d1、alk基因、sox11基因、ebv基因、hhv-8基因、cd79基因、notch2基因、cd15基因、pax5基因、bob.1基因、oct-2基因、myd88基因、notch1基因、ezh2基因。
[0044]
在本技术的实施方案中，所述的弥漫大b细胞淋巴瘤为mcd亚型的弥漫大b细胞淋
巴瘤，即同时存在myd88l265p和cd79b基因突变的dlbcl；所述的弥漫大b细胞淋巴瘤为bn2亚型的弥漫大b细胞淋巴瘤，即存在突变和bcl6融合基因的dlbcl；所述的弥漫大b细胞淋巴瘤为n1亚型的弥漫大b细胞淋巴瘤，即存在notch1基因突变的dlbcl；所述的弥漫大b细胞淋巴瘤为ezb亚型的弥漫大b细胞淋巴瘤，即同时存在ezh2基因突变和bcl2易位的dlbcl。
[0045]
第二治疗药物
[0046]
本技术所述的第二治疗药物包括但不限于化疗药物、小分子靶向抗肿瘤药物、免疫治疗药物、抗体药物中的一种或者多种。
[0047]
本技术中，所述的化疗药物，包括但不限于铂类药物、氟嘧啶衍生物、喜树碱类、紫杉类、长春碱类、蒽环类、抗生素类、鬼臼类、抗肿瘤、抗代谢类药物中的一种或多种，可以列举的实例包括但不限于铂类药物(例如奥沙利铂、米铂、顺铂、卡铂、奈达铂、双环铂(dicycloplatin)、乐铂(lobaplatin)、四硝酸三铂、菲铂、吡铂、沙铂)、氟嘧啶衍生物(例如吉西他滨、卡培他滨、安西他滨、氟尿嘧啶、双呋氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、替加氟、卡莫氟、三氟尿苷)、紫杉烷类(例如紫杉醇、白蛋白结合的紫杉醇以及多西他赛)、喜树碱类(例如喜树碱、羟基喜树碱、9-氨基喜树碱、7-乙基喜树碱、伊立替康、拓扑替康)、长春碱类(长春瑞滨、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春富宁(vinflunine)、去甲长春花碱)、蒽环类(表柔比星、多比柔星(阿霉素)、柔红霉素、吡柔比星、氨柔比星、伊达柔比星、米托蒽醌、阿柔比星、戊柔比星、佐柔比星、匹杉琼、吡喃阿霉素)、阿糖胞苷、巯鸟嘌呤、培美曲塞、卡氮芥、美法仑、依托泊苷(足叶乙苷)、替尼铂苷、丝裂霉素、异环磷酰胺、环磷酰胺、阿扎胞苷、甲氨喋呤、苯达莫司汀、喷妥司汀、卡莫司汀、脂质体阿霉素、放线菌素d(更生霉素)、博来霉素、平阳霉素、替莫唑胺、氨烯咪胺、培洛霉素、艾日布林、普那布林(plinabulin)、sapacitabine、曲奥舒凡(treosulfan)、153sm-edtmp、替吉奥、左旋门冬酰胺酶、培门冬酶、三尖杉酯碱、丙卡巴肼和encequidar中的一种或多种。
[0048]
在某些具体实施方案中，所述化疗药物是铂类中的一种或多种，所述铂类抗肿瘤药物包括但不限于顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂、米铂、四硝酸三铂、菲铂、吡铂、沙铂、乐铂等。
[0049]
视需要，所述的第二治疗药物配合化疗辅助药物使用，所述的化疗辅助药物包括但不限于甲酰四氢叶酸钙(cf)、醛氢叶酸、美司钠、双膦酸盐、氨磷汀、造血细胞集落刺激因子(csfs)、地塞米松、强的松(泼尼龙)、甲基强的松龙(甲泼尼龙)、环孢素。在一些实施方案中，所述的化疗辅助药物为地塞米松、强的松、甲基强的松龙。
[0050]
本技术中，所述的免疫治疗药物，包括但不限于干扰素(干扰素α、干扰素α-1b、干扰素α-2b)、白介素、西罗莫司(temsirolimus)、依维莫司(everolimus)、地磷莫司(ridaforolimus)、替西罗莫司、来那度胺的一种或多种。
[0051]
本技术中，所述的小分子靶向抗肿瘤药物，包括但不限于蛋白激酶抑制剂。其中，所述的蛋白激酶抑制剂包括但不限于酪氨酸激酶抑制剂、丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂，聚adp核糖聚合酶(parp，poly adp-ribose polymerase)抑制剂，所述抑制剂的靶点包括但不限于fascin-1蛋白、hdac(组蛋白去乙酰化酶)、proteasome、cd38、slamf7(cs1/cd319/cracc)、proteasome、rankl、egfr(表皮生长因子受体)、间变性淋巴瘤(alk)、met基因、ros1基因、her2基因、ret基因、braf基因、pi3k信号通路、ddr2(盘状死亡受体2)基因、fgfr1(成纤维生长因子受体1)、ntrk1(神经营养酪氨酸激酶1型受体)基因、kras基因；所述小分子靶
向抗肿瘤药物的靶点还包括cox-2(环氧酶-2)、ape1(脱嘌呤脱嘧啶核酸内切酶)、vegfr(血管内皮生长因子受体)、cxcr-4(趋化因子受体-4)、mmp(基质金属蛋白酶)、igf-1r(胰岛素样生长因子受体)、ezrin、pedf(色素上皮衍生因子)、as、es、opg(骨保护因子)、src、ifn、alcam(白细胞活化黏附因子)、hsp、jip1、gsk-3化(糖原合成激酶3糖)、cyclind1(细胞周期调节蛋白)、cdk4(细胞周期素依赖性激酶)、timp1(组织金属蛋白酶抑制物)、thbs3、pthr1(甲状旁腺素相关蛋白受体1)、tem7(人肿瘤血管内皮标志物7)、cops3、组织蛋白酶k、t细胞表面抗原(cd4)、aurora a激酶、融合蛋白、pnp、环状缩酚肽、dhfr。可以列举的小分子靶向抗肿瘤药物包括但不限于伊马替尼(imatinib)、舒尼替尼(sunitinib)、尼罗替尼(nilotinib)、波舒替尼(bosutinib)、塞卡替尼(saracatinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、曲贝替定(trabectedin)、瑞格非尼(regorafenib)、西地尼布(cediranib)、硼替佐米(bortezomib)、帕比司他(panobinostat)、卡非佐米(carfilzomib)、伊沙佐米(ixazomib)、阿帕替尼(apatinib)、厄洛替尼(erlotinib)、阿法替尼(afatinib)、克唑替尼(crizotinib)、色瑞替尼(ceritinib)、威罗菲尼(vemurafenib)、达拉菲尼(dabrafenib)、卡博替尼(cabozantinib)、吉非替尼(gefitinib)、达可替尼(dacomitinib)、奥希替尼(osimertinib)、艾乐替尼(alectinib)、布格替尼(brigatinib)、劳拉替尼(lorlatinib)、曲美替尼(trametinib)、拉罗替尼(larotrectinib)、埃克替尼(icotinib)、拉帕替尼(lapatinib)、凡德他尼(vandetanib)、司美替尼(selumetinib)、索拉非尼(sorafenib)、奥莫替尼(olmutinib)、沃利替尼(savolitinib)、呋喹替尼(fruquintinib)、恩曲替尼(entrectinib)、达沙替尼(dasatinib)、恩沙替尼(ensartinib)、乐伐替尼(lenvatinib)、itacitinib、吡咯替尼(pyrotinib)、比美替尼(binimetinib)、厄达替尼(erdafitinib)、阿西替尼(axitinib)、来那替尼(neratinib)、考比替尼(cobimetinib)、阿卡替尼(acalabrutinib)、法米替尼(famitinib)、马赛替尼(masitinib)、伊布替尼(ibrutinib)、rociletinib、尼达尼布(nintedanib)、来那度胺、loxo-292、vorolanib、bemcentinib、capmatinib、entrectinib、tak-931、alt-803、帕博西尼(palbociclib)、famitinib l-malate、ltt-462、blu-667、ningetinib、tipifarnib、poziotinib、ds-1205c、capivasertib、sh-1028、seliciclib、ose-2101、apl-101、berzosertib、idelalisib、lerociclib、ceralasertib、plb-1003、tomivosertib、ast-2818、sklb-1028、d-0316、ly-3023414、allitinib、mrtx-849、ap-32788、azd-4205、lifirafenib、vactosertib、mivebresib、napabucasin、sitravatinib、tas-114、molibresib、cc-223、rivoceranib、ck-101、lxh-254、simotinib、gsk-3368715、tas-0728、masitinib、tepotinib、hs-10296、azd-4547、merestinib、olaptesed pegol、galunisertib、asn-003、gedatolisib、defactinib、lazertinib、cki-27、s-49076、bpi-9016m、rf-a-089、rmc-4630、azd-3759、antroquinonol、saf-189s、at-101、tti-101、naputinib、lnp-3794、hh-scc-244、ask-120067、ct-707、epitinib succinate、tesevatinib、sph-1188-11、bpi-15000、copanlisib、niraparib、olaparib、veliparib、talazoparib tosylate、dv-281、siremadlin、telaglenastat、mp-0250、glg-801、abtl-0812、bortezomib、、tucidinostat、vorinostat、resminostat、epacadostat、tazemetostat、entinostat、mocetinostat、quisinostat、lcl-161、kml-001、贝利司他(belinostat)、普拉曲沙(pralatrexate)、罗米地辛(romidepsin)、西达本胺(chidamide)、alisertib、duvelisib、denileukin-diftitox、forodesine、pitidepsin中的
35中的任意一种或多种。
[0062]
在一些具体的实施方案中，所述抗pd-1抗体为特瑞普利单抗。
[0063]
在一些具体的实施方案中，所述抗pd-1抗体为帕博利珠单抗。
[0064]
在一些方案中，所述细胞毒性t淋巴细胞抗原4(cytotoxic t-lymphocyte antigen 4,ctla-4)抑制剂是抗ctla-4抗体。在一些具体实施方案中，所述的抗ctla-4抗体是抗ctla-4单克隆抗体。
[0065]
在一些方案中，所述抗ctla-4抗体可以选自伊匹单抗(ipilimumab)、替西木单抗(tremelimumab)、agen-1884、bms-986249、bms-986218、ak-104、ibi310中的任意一种或多种。
[0066]
在一些具体的实施方案中，所述抗ctla-4抗体为伊匹单抗。
[0067]
在一些方案中，所述血小板衍生生长因子受体α(pdgfr-α)抑制剂是抗-pdgfrα抗体。在一些具体实施方案中，所述的抗-pdgfrα抗体是抗-pdgfrα单克隆抗体。
[0068]
在一些具体的实施方案中，所述抗-pdgfrα抗体为奥拉单抗(olaratumab)。
[0069]
在一些具体的实施方案中，所述的抗体药物还可以包括但不限于贝伐珠单抗(bevacizumab)、雷莫芦单抗(ramucirumab)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、曲妥珠单抗(trastuzmab)、西妥昔单抗(cotuximab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、帕尼单抗(panitumumab)、耐昔妥珠单抗(necitumumab)、dinutuximab、阿仑单抗(alemtuzumab)、达雷木单抗(daratumumab)、吉妥单抗(gemtuzumab)、埃罗妥珠单抗(elotuzumab)、本妥昔单抗(brentuximab)、奥英妥珠单抗(inotuzumab ozogamicin)、博纳吐单抗(blinatumomab)、mogamulizumab、阿来祖单抗、zanolimumab、polatuzumab、tafasitamab中的任意一种或多种。
[0070]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱、多比柔星、强的松、甲基强的松龙、依托泊苷、异环磷酰胺、卡铂、顺铂、米托蒽醌、甲氨喋呤、阿糖胞苷、地塞米松、丙卡巴肼、吉西他滨、来那度胺、伊布替尼的一种或多种。
[0071]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为利妥昔单抗和蒽环类化疗药物的联合，所述的蒽环类化疗药物包括但不限于表柔比星、多比柔星、柔红霉素、吡柔比星、氨柔比星、伊达柔比星、米托蒽醌、阿柔比星、戊柔比星、佐柔比星、匹杉琼、吡喃阿霉素的一种或多种。
[0072]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为利妥昔单抗和铂类化疗药物的联合，所述的铂类化疗药物包括但不限于顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂、米铂、四硝酸三铂、菲铂、吡铂、沙铂、乐铂的一种或多种。
[0073]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为利妥昔单抗和氟嘧啶衍生物的联合，所述的氟嘧啶衍生物包括但不限于吉西他滨、卡培他滨、安西他滨、氟尿嘧啶、双呋氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、替加氟、卡莫氟、三氟尿苷的一种或多种。
[0074]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为利妥昔单抗和紫杉烷类化疗药物的联合，所述的紫杉烷类化疗药物包括但不限于紫杉醇、白蛋白结合的紫杉醇、多西他赛的一种或多种。
[0075]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为利妥昔单抗和喜树碱类化疗药物的联合，所述的喜树碱类化疗药物包括但不限于喜树碱、羟基喜树碱、9-氨基喜树碱、7-乙基喜
树碱、伊立替康、拓扑替康的一种或多种。
[0076]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为利妥昔单抗和长春碱类化疗药物的联合，所述的长春碱类化疗药物包括但不限于长春瑞滨、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春富宁、去甲长春花碱的一种或多种。
[0077]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为利妥昔单抗和来那度胺的联合。
[0078]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为利妥昔单抗、吉西他滨、长春瑞滨的一种、两种或三种。
[0079]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为环磷酰胺、长春新碱、强的松、利妥昔单抗的一种、两种、三种或四种。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为“cvp”方案。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为“rcvp”方案。
[0080]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为环磷酰胺、多比柔星、长春新碱、强的松、利妥昔单抗的一种、两种、三种、四种或五种。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为“chop”方案。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为“rchop”方案。
[0081]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷、利妥昔单抗的一种、两种、三种或四种。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为“ice”方案。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为“r-ice”方案。
[0082]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为环磷酰胺、长春新碱、多比柔星、依托泊苷、强的松、利妥昔单抗的一种、两种、三种、四种、五种或六种。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为“ceop”方案。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为“rceop”方案。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为“choep”方案。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为“choep-r”方案。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为“da-epoch”方案。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为“da-epoch-r”方案。
[0083]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、地塞米松、甲氨喋呤、阿糖胞苷、利妥昔单抗的一种、两种、三种、四种、五种、六种或七种。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为“rhypercvad”方案。
[0084]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、甲氨喋呤、异环磷酰胺、依托泊苷、阿糖胞苷、利妥昔单抗的一种、两种、三种、四种、五种、六种、七种或八种。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为“r-codox-m/r-ivac”方案。
[0085]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为环磷酰胺、依托泊苷、强的松、丙卡巴肼、利妥昔单抗的一种、两种、三种、四种或五种。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为“cepp”方案。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为“rcepp”方案。
[0086]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星脂质体、长春新碱、强的松的一种、两种、三种、四种或五种。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为“rcdop”方案。
[0087]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为利妥昔单抗、吉西他滨、环磷酰胺、长春新碱、强的松龙的一种、两种、三种、四种或五种。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为“rgcvp”方案。
[0088]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为利妥昔单抗、吉西他滨、奥沙利铂和培门冬酶的一种、两种、三种或四种。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为“r-gemox”方
案。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为“p-gemox”方案。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为“r-gemox”方案。
[0089]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为利妥昔单抗、吉西他滨、顺铂和地塞米松的一种、两种、三种或四种。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为gp方案。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为gdp方案。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为“r-gdp”方案。
[0090]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为顺铂、阿糖胞苷、地塞米松、利妥昔单抗的一种、两种、三种或四种。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为“r-dhap”方案。
[0091]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为利妥昔单抗、依托泊苷、顺铂、阿糖胞苷、甲基强的松龙的一种、两种、三种、四种或五种。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为“r-eshap”方案。
[0092]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为利妥昔单抗、美司钠、异环磷酰胺、米托蒽醌、依托泊苷的一种、两种、三种、四种或五种。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为“r-mine”方案。
[0093]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为指卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷、美法仑的一种、两种、三种或四种。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为beam方案，
[0094]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为阿糖胞苷和依托泊苷的一种或两种。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为“ea”方案。
[0095]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为卡培他滨和多西紫杉醇的一种或两种。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为“dx”方案。
[0096]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为米托蒽醌、阿糖胞苷、依托泊苷和地塞米松一种、两种、三种或四种。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为“meda”方案。
[0097]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为吉西他滨、异环磷酰胺和奥沙利铂的一种、两种或三种。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为“gifox”方案。
[0098]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为硼替佐米和地塞米松的一种或两种。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为“bd”方案。
[0099]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为顺铂和氟尿嘧啶的一种或两种。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为df方案。
[0100]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为紫杉醇和卡铂的一种或两种。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为pc方案。
[0101]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为柔红霉素和阿糖胞苷的一种或两种。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为da方案。
[0102]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为米托蒽醌、依托泊苷的一种或两种。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为me方案。
[0103]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为5-氟尿嘧啶和顺铂的一种或两种。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为fp方案。
[0104]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为多柔比星、顺铂的一种或两种。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为ap方案。
[0105]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为异环磷酰胺、美司钠、依托泊苷的一
种、两种或三种。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为ie方案。
[0106]
在某些具体实施方案中，所述第二治疗药物是替吉奥。
[0107]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为去甲长春花碱、甲氨喋呤、博来霉素的一种、两种或三种。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为nmb方案。
[0108]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为紫杉醇、异环磷酰胺、美司钠、顺铂的一种、两种、三种或四种。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为pic方案。
[0109]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为顺铂、氟尿嘧啶、醛氢叶酸的一种、两种或三种。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为dlf方案。
[0110]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为顺铂、博来霉素、氟尿嘧啶的一种、两种或三种。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为pbf方案。
[0111]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为米托蒽醌、氟尿嘧啶、卡铂的一种、两种或三种。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为mfc方案。
[0112]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为吡喃阿霉素、顺铂、氟尿嘧啶的一种、两种或三种。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为tpf方案。
[0113]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为柔红霉素、阿糖胞苷、巯鸟嘌呤、依托泊苷的一种、两种、三种或四种。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为dat方案。
[0114]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为三尖杉酯碱、阿糖胞苷、巯鸟嘌呤的一种、两种或三种。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为ha方案。
[0115]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为三尖杉酯碱、长春新碱、阿糖胞苷、强地松的一种、两种、三种或四种。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为hoap方案。
[0116]
本技术中的第二治疗药物，视需要，还包括同时或者先后给予需要治疗的患者，包括但不限于放射治疗、嵌合抗原受体t细胞免疫疗法(car-t-细胞疗法)、造血干细胞移植法。在一些具体的实施方案中，所述的造血干细胞移植法为自体造血干细胞移植法。
[0117]
本技术中的治疗药物或治疗方案或治疗方法，都是本领域技术人员所熟知的，具有与本领域技术人员常规理解相同的含义。具体地，本技术中的治疗药物或治疗方案或治疗方法的定义，可以参考美国国家综合癌症网络(nccn)发布的2020版b细胞淋巴瘤指南。
[0118]
化合物i或其药学上可接受的盐
[0119]
化合物i的化学名为1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1h-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺，其具有如下的结构式：
[0120][0121]
本技术中，凡是涉及安罗替尼，均是指化合物i。
[0122]
化合物i可以以它的游离碱形式给药，也可以以其盐、水合物和前药的形式给药，该前药在体内转换成化合物i的游离碱形式。例如，化合物i药学上可接受的盐在本技术的
范围内，可按照本领域公知的方法由不同的有机酸和无机酸产生所述盐。
[0123]
在一些实施方案中，以化合物i盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以化合物i一盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以化合物i二盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以化合物i盐酸盐的晶体形式给药。在特定的实施方案中，以化合物i二盐酸盐的晶体形式给药。
[0124]
化合物i或其药学上可接受的盐、第二治疗药物可通过多种途径给药，该途径包括但不限于选自以下的途径：口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、透颊、鼻内、吸入、阴道、眼内、局部、皮下、脂肪内、关节内、腹膜内和鞘内。在一个特定的实施方案中，通过口服给药。
[0125]
给予化合物i或其药学上可接受的盐、第二治疗药物的量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态来确定。在一些实施方案中，给予化合物i或其药学上可接受的盐的日剂量为3毫克至30毫克。在一些实施方案中，给予化合物i或其药学上可接受的盐的日剂量为5毫克至20毫克。在一些实施方案中，给予化合物i或其药学上可接受的盐的日剂量为8毫克至16毫克。在一些实施方案中，给予化合物i或其药学上可接受的盐的日剂量为10毫克至14毫克。在一个特定的实施方案中，给予化合物i或其药学上可接受的盐的日剂量为8毫克。在一个特定的实施方案中，给予化合物i或其药学上可接受的盐的日剂量为10毫克。在一个特定的实施方案中，给予化合物i或其药学上可接受的盐的日剂量为12毫克。在本技术中，例如，对于片剂或胶囊剂而言，“以单位剂量为基础含有12mg的化合物i”意味着最终制成的每片片剂或每颗胶囊剂中含有12mg的化合物i。
[0126]
化合物i或其药学上可接受的盐、第二治疗药物可以每日施用一次或多次。在一些实施方案中，每天一次给予化合物i或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，以口服固体制剂每天给药一次。
[0127]
上述治疗方法中，给药的方法可根据药物的活性、毒性以及患者的耐受性等来综合确定。优选地，以间隔给药的方式给予化合物i或其药学上可接受的盐。所述的间隔给药包括给药期和停药期，在给药期内可以每天一次或多次给予化合物i或其药学上可接受的盐。例如在给药期内每天给予化合物i或其药学上可接受的盐，然后停药期内停止给药一段时间，接着给药期，然后停药期，如此可以反复进行多次。其中，给药期和停药期的以天数计的比值为2:0.5～5，优选2:0.5～3，较优选2:0.5～2，更优选2:0.5～1。
[0128]
在一些实施方案中，连续给药2周停药2周。在一些实施方案中，每天给药1次，持续给药14天，然后停药14天；接着每天给药1次，持续给药14天，然后停药14天，如此连续给药2周停药2周的间隔给药方式可以反复进行多次。
[0129]
在一些实施方案中，连续给药2周停药1周。在一些实施方案中，每天给药1次，持续给药14天，然后停药7天；接着每天给药1次，持续给药14天，然后停药7天，如此连续给药2周停药1周的间隔给药方式可以反复进行多次。
[0130]
在一些实施方案中，连续给药5天停药2天。在一些实施方案中，每天给药1次，持续给药5天，然后停药2天；接着每天给药1次，持续给药5天，然后停药2天，如此连续给药5天停药2天的间隔给药方式可以反复进行多次。
[0131]
在某些特定的实施方案中，以每日一次12mg的剂量口服给药，连续用药2周，停1周的给药方式给药。
[0132]
联用药物组合物或药物组合
[0133]
本技术所述的联用药物组合物中的各组分可任选地与一种或者多种药学上可接受的载体并用，其中组分可以各自独立地、或者其中的部分或全部共同含有药学上可接受的载体和/或赋形剂。本技术所述的联用药物组合物可以各自分开配制，或者其中的部分或全部共同配制。优选的，所述联用药物组合物的各组分分开配制，或各自配制成合适的药物组合物。在一些实施方案中，本技术的联用药物组合物可以配制成适合于单次或多次施用的药物组合物。在一些特定的实施方案中，含有化合物i或其药学上可接受的盐的药物组合物可选自固体药物组合物，所述固体药物组合物包括但不限于片剂或胶囊。
[0134]
本技术的联用药物组合物药物组合物中的组分可以各自单独施用，或者其中的部分或全部共同施用。本技术的联用药物组合物中的组分可以基本上不同时施用，或者其中的部分或全部基本上同时施用。
[0135]
本技术的联用药物组合物中的组分可以各自独立地，或者其中的部分或全部共同以适合的途径施用，包括但不限于，口服或肠胃外(通过静脉内、肌内、局部或皮下途径)。在一些实施方案中，本技术的联用药物组合物的组分可以各自独立地，或者其中的部分或全部共同口服施用或注射施用，例如静脉注射或腹腔注射。
[0136]
本技术的联用药物组合物中的组分可以各自独立地，或者其中的部分或全部共同是适合的剂型，包括但不限于，片剂、含片、丸剂、胶囊剂(例如硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊、微囊剂)、酏剂、颗粒剂、糖浆剂、注射剂(肌肉内、静脉内、腹腔内)、颗粒剂、乳剂、悬浮液、溶液、分散剂和用于口服或非口服给药的缓释制剂的剂型。
[0137]
在本技术的一些方案中，所述联用药物组合物是固定组合。在一些方案中，所述固定组合呈固体药物组合物形式或液体药物组合物形式。
[0138]
本发明提供了一种试剂盒，其包含(a)至少一个单位剂量的化合物i或其药学上可接受的盐的药物组合物和(b)用于治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的说明书。
[0139]
本发明还提供了一种试剂盒，其包含(a)至少一个单位剂量的化合物i或其药学上可接受的盐的适于口服的制剂和(b)以间隔给药的方式用于治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的说明书。在一些特定的实施方案中，提供了一种试剂盒，其包含(a)至少一个单位剂量的化合物i或其药学上可接受的盐的片剂或胶囊和(b)以间隔给药的方式用于治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的说明书。在一些更为典型的实施方案中，所述弥漫大b细胞淋巴瘤为化疗药物和/或靶向药物治疗失败的弥漫大b细胞淋巴瘤。所述的“单位剂量(unit dosage或unit dose)”是指为了服用的方便，包装在单个包装中的药物组合物。例如每片片剂或者胶囊。
[0140]
在本技术的一些方案中，所述联用药物组合物是非固定组合。在一些方案中，所述非固定组合中的第二治疗药物和化合物i或其药学上可接受的盐各自呈药物组合物形式。
[0141]
在本技术的一些实施方案中，化合物i或其药学上可接受的盐与一种或多种第二治疗药物同时或先后给予。在某些实施方案中，一种或多种第二治疗药物在给予化合物i或其药学上可接受的盐前或在与化合物i或其药学上可接受的盐组合前已给予患者。在某些实施方案中，一种或多种第二治疗药物在给予化合物i或其药学上可接受的盐后或在与化合物i或其药学上可接受的盐组合后再给予患者。在某些实施方案中，化合物i或其药学上可接受的盐在给予一种或多种第二治疗药物前或在与一种或多种第二治疗药物组合前已给予患者。在某些实施方案中，化合物i或其药学上可接受的盐在给予一种或多种第二治疗
药物后或在与一种或多种第二治疗药物组合后再给予患者。在一些实施方案中，化合物i或其药学上可接受的盐与一种或多种第二治疗药物组合给予患者时，序贯给予患者化合物i或其药学上可接受的盐和一种或多种第二治疗药物。在某些实施方案中，一种或多种第二治疗药物在治疗癌症中无效。在一些实施方案中，所述第二治疗药物是本文描述或本领域已知的任何抗癌剂。
[0142]
在一些方案中，还提供一种用于治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的药物组合物的试剂盒，其中含有：(a)第一种药物组合物，含有化疗药物作为活性成分；和(b)第二种药物组合物，其中含有化合物i或其药学上可接受的盐作为活性成分。在一些方案中，还提供一种用于治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的药物组合物的试剂盒，其中含有：(a)第一种药物组合物，含有小分子靶向抗肿瘤药物作为活性成分；和(b)第二种药物组合物，其中含有化合物i或其药学上可接受的盐作为活性成分。在一些方案中，还提供一种用于治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的药物组合物的试剂盒，其中含有：(a)第一种药物组合物，含有免疫治疗药物作为活性成分；和(b)第二种药物组合物，其中含有化合物i或其药学上可接受的盐作为活性成分。在一些方案中，还提供一种用于治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的药物组合的试剂盒，其中含有(a)第一种药物组合物，含有抗体药物作为活性成分；和(b)第二种药物组合物，其中含有化合物i或其药学上可接受的盐作为活性成分。
[0143]
在一些方案中，还提供一种用于治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的药物组合物的试剂盒，其中含有：(a)第一种药物组合物，含有环磷酰胺、多比柔星、长春新碱、强的松的一种、两种、三种或四种作为活性成分；和(b)第二种药物组合物，其中含有化合物i或其药学上可接受的盐作为活性成分。在一些方案中，还提供一种用于治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的药物组合物的试剂盒，其中含有(a)第一种药物组合物，含有环磷酰胺、长春新碱、多比柔星、依托泊苷、强的松的一种、两种、三种、四种或五种作为活性成分；和(b)第二种药物组合物，其中含有化合物i或其药学上可接受的盐作为活性成分。
[0144]
与现有技术相比，本发明有益效果在于：
[0145]
首先，本发明化合物i或其药学上可接受的盐对弥漫大b细胞淋巴瘤细胞具有杀伤作用，有效地治疗弥漫大b细胞淋巴瘤患者，降低副作用，临床有收益，安全性可耐受。
[0146]
其次，将化合物i或其药学上可接受的盐与第二治疗剂联合应用，化合物i或其药学上可接受的盐能够明显增强药物尤其是化疗药物对弥漫大b细胞淋巴瘤的杀伤作用，增强疗效的同时，降低化疗药物的使用剂量，降低副作用，临床有收益，安全性可耐受。
[0147]
本发明为弥漫大b细胞淋巴瘤治疗，特别是对在先放、化疗药物和/或靶向药物和/或免疫治疗失败的弥漫大b细胞淋巴瘤的二线治疗提供了新的思路。
[0148]
本文中，除非另有说明，这里提供的剂量和范围都是基于化合物i游离碱形式的分子量。
[0149]
本文中，所述的化合物i的盐酸盐的晶体形式包括但不限于中国专利申请cn102344438a公开的a、b和c型结晶，其中a和b型结晶为基本上不含结晶水和其他溶剂的结晶，c型结晶为含两个结晶水的结晶。在一些实施方案中，所述的化合物i的二盐酸盐的晶体形式为a型结晶。
[0150]
除非另有说明，为本技术的目的，本说明书和权利要求书中所用的下列术语应具有下述含义。
[0151]
本技术中，凡是涉及安罗替尼，均是指化合物i。
[0152]“患者”是指哺乳动物，优选人。
[0153]“药学上可接受的”是指其用于制备药物组合物，该药物组合物通常是安全、无毒的并且既不在生物学上或其它方面不合乎需要，并且包括其对于人类药物使用是可接受的。
[0154]“药学上可接受的盐”包括，但不限于与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等形成的酸加成盐；或者与有机酸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、对甲苯磺酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸等形成的酸加成盐。
[0155]“治疗”意指治疗上有效量的化合物的任何施用，并且包括：
[0156]
(1)抑制正经历或显示出所述疾病的病理学或症状学的人体中的该疾病(即，阻滞所述病理学和/或症状学的进一步发展)，或
[0157]
(2)改善正经历或显示出所述疾病的病理学或症状学的人体中的该疾病(即逆转所述病理学和/或症状学)。
[0158]“治疗失败”是指毒副作用不可耐受、治疗过程中疾病进展或治疗结束后复发；其中不可耐受包括但不限于血液学毒性达iv级(血小板下降iii级及以上)、非血液学毒性达到iii级或以上。
[0159]
本技术的疗效评估指标，例如“cr”、“pr”、“pd”、“sd”、“orr”、“dor”、“pfs”、“os”、“dcr”，都是本领域技术人员所熟知的，具有与本领域技术人员常规理解相同的含义。本技术的疗效评估指标的定义可以参考2014版lugano评效标准。
[0160]“晚期”包括“局部晚期”。
[0161]“cvp”方案，是指环磷酰胺、长春新碱、强的松的联用；“rcvp”方案，是指环磷酰胺、长春新碱、强的松、利妥昔单抗的联用。
[0162]“chop”方案，是指环磷酰胺、多比柔星、长春新碱、强的松的联用；“rchop”方案，是指环磷酰胺、多比柔星、长春新碱、强的松、利妥昔单抗的联用。
[0163]“ice”方案，是指异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷的联用；“r-ice”方案是指异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷和利妥昔单抗的联用。
[0164]“ceop”方案，是指环磷酰胺、长春新碱、多比柔星、强的松的联用；“rceop”方案，是指环磷酰胺、长春新碱、多比柔星、依托泊苷、强的松、利妥昔单抗的联用；“choep”方案，是指环磷酰胺、长春新碱、多比柔星、依托泊苷、强的松的联用；“choep-r”方案，是指环磷酰胺、长春新碱、多比柔星、依托泊苷、强的松、利妥昔单抗的联用。“da-epoch”方案，是指调整剂量的依托泊苷、长春新碱、多比柔星、环磷酰胺、强的松的联用。“da-epoch-r”方案，是指利妥昔单抗联合调整剂量的依托泊苷、长春新碱、多比柔星、环磷酰胺、强的松。
[0165]“rhypercvad”方案，是指环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、地塞米松、甲氨喋呤、阿糖胞苷、利妥昔单抗的联用。
[0166]“r-codox-m/r-ivac”方案，是指环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、甲氨喋呤、异环磷酰胺、依托泊苷、阿糖胞苷、利妥昔单抗的联用。
[0167]“rcepp”方案，是指环磷酰胺、依托泊苷、强的松、丙卡巴肼、利妥昔单抗的联用。
[0168]“rcdop”方案，是指利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星脂质体、长春新碱、强的松的联用。
[0169]“rgcvp”方案，是指利妥昔单抗、吉西他滨、环磷酰胺、长春新碱、强的松龙的联用。
[0170]“p-gemox”方案，是指吉西他滨、奥沙利铂和培门冬酶的联用。“r-gemox”方案，是指利妥昔单抗、吉西他滨、奥沙利铂的联用。
[0171]
gp方案，是指吉西他滨、顺铂的联用。gdp方案，是指吉西他滨、顺铂和地塞米松的联用。“r-gdp”方案，是指利妥昔单抗、吉西他滨、顺铂和地塞米松的联用。
[0172]“r-dhap”方案，是指顺铂、阿糖胞苷、地塞米松、利妥昔单抗的联用。
[0173]“r-eshap”方案，是指利妥昔单抗、依托泊苷、顺铂、阿糖胞苷、甲基强的松龙的联用。
[0174]“r-mine”方案，是指美司钠、异环磷酰胺、米托蒽醌、依托泊苷的联用。
[0175]
本技术中的“临床有收益”，包括但不限于：临床患者无进展生存期(pfs)得到延长、总生存期(os)得到延长、客观缓解率(orr)得到提高、疾病控制率(dcr)得到提高、不良反应数量减少和/或程度降低、远处转移率以及局部控制率下降，具有良好的临床安全性、耐受性等。具体来说，在本技术的一些具体的实施方案中，尤其是在本技术的具体实施例中，在临床试验中对于弥漫大b细胞淋巴瘤人类患者的客观缓解率达到约10％以上，优选达到约15％以上，进一步优选达到约20％以上，更优选达到约30％以上，尤其是达到35％以上；患者的疾病控制率达到50％以上，优选达到约60％以上，进一步优选达到约70％以上，更优选达到约80％以上，尤其达到90％以上。
[0176]
本技术中的“临床有收益”，至少包括以下的一种：临床患者无进展生存期(pfs)得到延长、总生存期(os)得到延长、客观缓解率(orr)得到提高、疾病控制率(dcr)得到提高、不良反应数量减少和/或程度降低、症状得到改善等。具体来说，在本技术的一些具体的实施方案中，尤其是在本技术的具体实施例中，在临床试验中对于弥漫大b细胞淋巴瘤人类患者的客观缓解率达到约10％以上，优选达到约15％以上，进一步优选达到约20％以上，更优选达到约30％以上，尤其是达到35％以上；患者的疾病控制率达到50％以上，优选达到约60％以上，进一步优选达到约70％以上，更优选达到约80％以上，尤其达到90％以上。
[0177]
本技术中的“约”是指在所给定的具体数值范围
±
5％范围内波动，优选在
±
2％范围内波动，更优选在
±
1％范围内波动。
[0178]
在本文中，除非另有说明，否则术语“包含、包括和含有(comprise、comprises和comprising)”或等同物为开放式表述，意味着除所列出的要素、组分和步骤外，还可涵盖其它未指明的要素、组分和步骤。
[0179]
为了描述和公开的目的，以引用的方式将所有的专利、专利申请和其它已确定的出版物在此明确地并入本文。这些出版物仅因为它们的公开早于本技术的申请日而提供。所有关于这些文件的日期的声明或这些文件的内容的表述是基于申请者可得的信息，并且不构成任何关于这些文件的日期或这些文件的内容的正确性的承认。而且，在任何国家，在本中对这些出版物的任何引用并不构成关于该出版物成为本领域的公知常识的一部分的认可。
具体实施方式
[0180]
下面结合具体实施例，进一步阐述本技术。应理解，这些实施例仅用于说明本技术而不用于限制本技术的保护范围。
[0181]
实施例1临床试验方案
[0182]
经病理学明确诊断，根据世界卫生组织(who)分级确诊的弥漫大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、且既往接受过至少二线全身系统性治疗方案失败的复发难治性的dlbcl患者，并且排除从既往确诊的惰性淋巴瘤(如fl等)转化而来的dlbcl患者，原发睾丸dlbcl患者，原发性中枢神经系统淋巴瘤患者，混合型淋巴瘤(如介于hl和dlbcl之间不能分类的b细胞淋巴瘤等)患者，richter's转化的dlbcl患者。
[0183]
满足上述条件的患者，口服给予安罗替尼单药，具体给药方法如下：
[0184]
盐酸安罗替尼胶囊，空腹口服，每日1次，每次1粒(12mg)口服，连续服药两周停药一周，即每3周(21天)为一个疗程。
[0185]
剂量调整：根据不良反应的严重程度，研究者可以调整剂量。本研究设计2个水平的剂量调整。第一级下调剂量为10mg，每日1次，早餐前口服，连续服药两周停药一周。第二级下调剂量为8mg，每日1次，早餐前口服，连续服药两周停药一周。对已经下调两次剂量(至8mg)的受试者，用药一段时间后，研究者判定疾病存在进展可能，则可以上调剂量一次(至10mg)。每例受试者最多只能进行一次剂量上调。
[0186]
疗效评估观察指标包括：客观缓解率(objective response rate，orr)、无进展生存期(progress free survival，pfs)、缓解持续时间(duration of response，dor)、总生存期(overall survival，os)。参考2014版lugano评效标准，进行本次研究的疗效评估。
[0187]
初步研究表明，对于弥漫大b细胞淋巴瘤患者，安罗替尼的治疗方案临床有收益。
技术领域
1.本发明属于医药领域，具体而言，本发明涉及喹啉衍生物在治疗弥漫大b细胞淋巴瘤中的用途。
背景技术：
2.弥漫大b细胞淋巴瘤(diffuse large b cell lymphoma，dlbcl)是一种在临床表现和预后等多方面具有很强异质性和侵袭性的恶性肿瘤。dlbcl主要病理特征是肿瘤大b淋巴细胞呈弥漫性生长并伴有导致正常淋巴结结构的破坏，肿瘤细胞的核与正常组织细胞的核大小相近或大于组织细胞的核，通常大于正常淋巴细胞的2倍。
3.对于dlbcl患者，最常用的一线治疗方案是利妥昔单抗联合化疗的rchop方案(利妥昔单抗联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和强的松)，虽然不断有新药问世，但该联用治疗方案地位始终未被超越。由于dlbcl疾病本身的异质性，约35％～50％患者在接受过治疗后出现疾病复发或难治，尚无金标准治疗方案，因此目前对于dlbcl的治疗远远没有被满足，亟需寻求新的治疗方案。
4.发明概述
5.第一部分，本技术提供化合物i或其药学上可接受的盐在制备用于治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的药物中的用途。本技术还提供治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的方法，其包括向有需要的患者给予化合物i或其药学上可接受的盐。本技术还提供化合物i或其药学上可接受的盐用于治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的用途。
6.第二部分，本技术提供用于治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的联用药物组合物，其包括(i)化合物i或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种第二治疗药物。
7.第三部分，本技术还提供联用药物组合物在制备用于治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的药物中的用途。本技术还提供联用药物组合物用于治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的用途。
8.第四部分，本技术还提供治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的方法，其包括向有需要的患者给予本技术的联用药物组合物。所述药物组合物包括(i)化合物i或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种第二治疗药物。
技术实现要素：
9.第一部分，本技术提供化合物i或其药学上可接受的盐在制备用于治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的药物中的用途。
[0010][0011]
在一些实施方案中，所述的弥漫大b细胞淋巴瘤包括但不限于包括但不限于非特指型弥漫大b细胞淋巴瘤(dlbcl，nos)，其他大b细胞淋巴瘤、高级别b细胞淋巴瘤、不能分类的b细胞淋巴瘤。
[0012]
在一些实施方案中，所述的非特指型弥漫大b细胞淋巴瘤，按照形态学进行分类，包括但不限于中心母细胞变型弥漫大b细胞淋巴瘤、免疫母细胞变型弥漫大b细胞淋巴瘤、间变变型弥漫大b细胞淋巴瘤、梭形细胞变型弥漫大b细胞淋巴瘤、印戒细胞样变型弥漫大b细胞淋巴瘤。
[0013]
在一些实施方案中，所述的其他大b细胞淋巴瘤，包括但不限于t细胞/组织细胞富集的dlbcl、原发中枢神经系统dlbcl、原发皮肤dlbcl(腿型)、ebv阳性的dlbcl(非特指型，nos)、慢性炎症相关的大b细胞淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿、伴有irf4重排的大b细胞淋巴瘤、伴有irf4/mum1重排的大b细胞淋巴瘤、原发纵隔(胸腺)大b细胞淋巴瘤(pmbl)、血管内大b细胞淋巴瘤、alk阳性大b细胞淋巴瘤、浆母细胞性淋巴瘤、hhv8阳性dlbcl、原发性渗出性淋巴瘤。
[0014]
在一些实施方案中，所述的高级别b细胞淋巴瘤，包括但不限于高级别b细胞淋巴瘤伴myc、bcl2和/或bcl6重排、非特指型高级别b细胞淋巴瘤。
[0015]
在一些实施方案中，所述的不能分类的b细胞淋巴瘤包括但不限于介于dlbcl和经典霍奇金淋巴瘤之间不能分类的b细胞淋巴瘤、介于原发纵隔大b细胞淋巴瘤和结节硬化型经典霍奇金淋巴瘤之间的b细胞淋巴瘤、介于dlbcl和伯基特淋巴瘤之间的b细胞淋巴瘤。
[0016]
在一些实施方案中，所述的弥漫大b细胞淋巴瘤包括但不限于生发中心b细胞样型弥漫大b细胞淋巴瘤、非生发中心b细胞样型弥漫大b细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，所述的弥漫大b细胞淋巴瘤为激活b细胞样型弥漫大b细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，所述的弥漫大b细胞淋巴瘤为第三型弥漫大b细胞淋巴瘤。
[0017]
在一些实施方案中，所述的弥漫大b细胞淋巴瘤包括原发型弥漫大b细胞淋巴瘤和转化型弥漫大b细胞淋巴瘤。在本技术的一个具体实施方案中，所述的弥漫大b细胞淋巴瘤为原发型dlbcl。所述的原发型弥漫大b细胞淋巴瘤为原发结外弥漫大b细胞淋巴瘤，其中结外部位包括但不限于胃肠道、骨、睾丸、脾、咽淋巴环、唾液腺、甲状腺、肝、肾和肾上腺。所述的转化型弥漫大b细胞淋巴瘤是指由多种不同类型的低级别淋巴瘤转化而来的弥漫大b细胞淋巴瘤，低级别淋巴瘤包括但不限于b细胞慢性淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、黏膜相关淋巴组织淋巴瘤(包括但不限于胃malt淋巴瘤、非胃malt淋巴瘤)和脾边缘区淋巴瘤。
[0018]
在一些实施方案中，所述的弥漫大b细胞淋巴瘤为晚期(例如iii/iv期)的弥漫大b细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，所述的弥漫大b细胞淋巴瘤为复发性弥漫大b细胞淋巴瘤；
在一些实施方案中，所述的弥漫大b细胞淋巴瘤为难治性弥漫大b细胞淋巴瘤。在一些实施案例中，所述的弥漫大b细胞淋巴瘤为晚期和/或复发和/或难治的弥漫大b细胞淋巴瘤。
[0019]
在本技术的一个具体实施方案中，所述的弥漫大b细胞淋巴瘤为在先接受过至少二线全身系统性治疗方案失败的复发难治性的dlbcl。
[0020]
在一些实施案例中，所述的弥漫大b细胞淋巴瘤为在先接受过造血干细胞移植的弥漫大b细胞淋巴瘤。在一些实施案例中，所述的弥漫大b细胞淋巴瘤为在先接受过自体造血干细胞移植的弥漫大b细胞淋巴瘤。在一些实施案例中，所述的弥漫大b细胞淋巴瘤为在先接受过嵌合抗原受体t细胞免疫疗法(chimeric antigen receptor t-cell immunotherapy，car-t-细胞疗法)的弥漫大b细胞淋巴瘤。
[0021]
在一些实施方案中，弥漫大b细胞淋巴瘤为在先治疗失败的弥漫大b细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，所述的弥漫大b细胞淋巴瘤为在先接受过全身性(系统性)治疗的弥漫大b细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，所述的弥漫大b细胞淋巴瘤为全身性(系统性)治疗失败的弥漫大b细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，所述的弥漫大b细胞淋巴瘤为在先接受过至少两种全身性(系统性)治疗方案的弥漫大b细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，所述的弥漫大b细胞淋巴瘤为至少两种全身性(系统性)治疗方案治疗失败的弥漫大b细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，所述的弥漫大b细胞淋巴瘤为化疗药物和/或靶向药物和/或免疫治疗失败的弥漫大b细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，所述的弥漫大b细胞淋巴瘤为化疗药物和/或糖皮质激素和/或靶向药物和/或免疫治疗失败的弥漫大b细胞淋巴瘤。在一些具体的实施方案中，所述弥漫大b细胞淋巴瘤为经利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱、多比柔星、强的松、甲基强的松龙、依托泊苷、异环磷酰胺、卡铂、顺铂、米托蒽醌、甲氨喋呤、阿糖胞苷、地塞米松、丙卡巴肼、吉西他滨、来那度胺、伊布替尼中的一种或多种治疗失败的弥漫大b细胞淋巴瘤。
[0022]
在一些实施方案中，所述的化疗药物，包括但不限于铂类药物、氟嘧啶衍生物、喜树碱类、紫杉类、长春碱类、蒽环类、抗生素类、鬼臼类抗肿瘤、抗代谢类药物中的一种或多种。在一些实施方案中，所述化疗药物包括但不限于环磷酰胺、长春新碱、多比柔星、依托泊苷、异环磷酰胺、卡铂、顺铂、米托蒽醌、阿糖胞苷、丙卡巴肼和吉西他滨中的一种或多种。
[0023]
在一些实施方案中，本技术提供了化合物i或其药学上可接受的盐在制备用于治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的药物中的用途，视需要，还包括同时或者先后给予需要治疗的患者，包括但不限于放射治疗、嵌合抗原受体t细胞免疫疗法(car-t-细胞疗法)、造血干细胞移植法。在一些具体的实施方案中，所述的造血干细胞移植法为自体造血干细胞移植法。
[0024]
第二部分，本技术提供用于治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的联用药物组合物，其包括(i)化合物i或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种第二治疗药物。
[0025]
在一些实施方案中，提供了一种用于治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的药物组合，其包括：(i)化合物i或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种化疗药物，以及任选地与放射治疗联合。在一些的实施方案中，提供了一种用于治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的药物组合，其包括：(i)化合物i或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种小分子靶向抗肿瘤药物，以及任选地与放射治疗联合。在一些实施方案中，提供了一种用于治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的药物组合，其包括：(i)化合物i或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种抗体药物，以及任选地与放射治疗联合。在一些的实施方案中，提供了一种用于治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的药物组合，其包括：(i)化合物i或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种免疫治疗药物，以及任选
地与放射治疗联合。在一些的实施方案中，提供了一种用于治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的药物组合，其包括：(i)化合物i或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种抗体药物，以及任选地与放射治疗联合。
[0026]
在一些的实施方案中，提供了一种用于治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的药物组合，其包括：(i)化合物i或其药学上可接受的盐；和(ii)利妥昔单抗，以及任选地与放射治疗联合。在一些的实施方案中，提供了一种用于治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的药物组合，其包括：(i)化合物i或其药学上可接受的盐；和(ii)抗体药物和至少一种化疗药物，以及任选地与放射治疗联合。在一些的实施方案中，提供了一种用于治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的药物组合，其包括：(i)化合物i或其药学上可接受的盐；和(ii)蒽环类和/或利妥昔单抗，以及任选地与放射治疗联合。在一些的实施方案中，提供了一种用于治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的药物组合，其包括：(i)化合物i或其药学上可接受的盐；和(ii)长春碱类和/或利妥昔单抗，以及任选地与放射治疗联合。在一些的实施方案中，提供了一种用于治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的药物组合，其包括：(i)化合物i或其药学上可接受的盐；和(ii)铂类和/或利妥昔单抗，以及任选地与放射治疗联合。在一些的实施方案中，提供了一种用于治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的药物组合，其包括：(i)化合物i或其药学上可接受的盐；和(ii)利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱、多比柔星、依托泊苷、强的松的一种、两种、三种、四种、五种或六种，以及任选地与放射治疗联合。在一些的实施方案中，提供了一种用于治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的药物组合，其包括：(i)化合物i或其药学上可接受的盐；和(ii)第二治疗药物选自以下方案之一：“chop”方案、“rchop”方案、“cvp”方案、“rcvp”方案、“ice”方案、“r-ice”方案、“ceop”方案、“rceop”方案、“choep”方案、“choep-r”方案、“da-epoch”方案、“da-epoch-r”方案、“rhypercvad”方案、“r-codox-m/r-ivac”方案、“cepp”方案、“rcepp”方案、“gemox”方案、“r-gemox”方案、“p-gemox”方案、“r-gdp”方案、“r-dhap”方案、“r-eshap”方案、“r-mine”方案、“rcdop”方案、“rgcvp”方案，以及任选地与放射治疗联合。在一些的实施方案中，提供了一种用于治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的药物组合，其包括：(i)化合物i或其药学上可接受的盐；和(ii)利妥昔单抗和/或来那度胺，以及任选地与放射治疗联合。在一些的实施方案中，提供了一种用于治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的药物组合，其包括：(i)化合物i或其药学上可接受的盐；和(ii)利妥昔单抗、吉西他滨、长春瑞滨的一种、两种或三种，以及任选地与放射治疗联合。
[0027]
第三部分，本技术还提供药物组合物在制备用于治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的药物中的用途。
[0028]
在一些实施方案中，本技术提供了药物组合物在制备用于治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的药物中的用途，视需要，还包括给予需要治疗的患者药物组合的同时或者先后，给予患者包括但不限于放射治疗、嵌合抗原受体t细胞免疫疗法(car-t-细胞疗法)、造血干细胞移植法。在一些具体的实施方案中，所述的造血干细胞移植法为自体造血干细胞移植法。
[0029]
第四部分，本技术还提供治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的方法，其包括向有需要的患者给予本技术的药物组合物。所述药物组合物包括(i)化合物i或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种第二治疗药物。
[0030]
本技术提供了一种用于治疗患有弥漫大b细胞淋巴瘤的患者的方法。在本技术的一些方案中，所述患者先前已接受化疗和/或抗体药物和/或放射治疗。在一些具体实施方
式中，所述患者经化疗和/或抗体药物和/或放射治疗后获完全缓解后再次出现疾病进展。在一些具体实施方式中，所述患者经化疗和/或抗体药物和/或放射治疗后未能完全缓解或未能部分缓解。
[0031]
本技术提供了一种治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者化合物i或其药学上可接受的盐和至少一种第二治疗药物。在一些实施方案中，本技术提供了一种治疗未接受过化疗药物的弥漫大b细胞淋巴瘤的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者化合物i或其药学上可接受的盐，和至少一种第二治疗药物。在一些实施方案中，本技术提供了一种在先接受过至少一种化疗药物的弥漫大b细胞淋巴瘤的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者化合物i或其药学上可接受的盐，和至少一种第二治疗药物。在一些实施方案中，本技术提供了一种治疗一线全身系统性治疗方案失败的弥漫大b细胞淋巴瘤的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者化合物i或其药学上可接受的盐，和至少一种第二治疗药物。在一些实施方案中，本技术提供了一种治疗二线或三线全身系统性治疗方案失败的弥漫大b细胞淋巴瘤的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者化合物i或其药学上可接受的盐，和至少一种第二治疗药物。在一个实施方案中，本技术提供了一种治疗难治性复发的弥漫大b细胞淋巴瘤的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者化合物i或其药学上可接受的盐，和至少一种第二治疗药物。在一个实施方案中，本技术提供了一种治疗在先接受过至少二线全身系统性治疗方案失败的复发难治性的dlbcl的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者化合物i或其药学上可接受的盐，和至少一种第二治疗药物。在一个实施方案中，所述的弥漫大b细胞淋巴瘤为原发型复发的弥漫大b细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，所述的弥漫大b细胞淋巴瘤为转化型复发的弥漫大b细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，所述的弥漫大b细胞淋巴瘤为无法耐受化疗的弥漫大b细胞淋巴瘤。
[0032]
在本技术的一些方案中，患者先前未接受过系统治疗。在一些方案中，患者先前已接受放射治疗、诱导化疗、同期放化疗和/或辅助化疗。在一些具体实施方式中，患者先前未接受过系统化疗，但是接受过放射治疗、诱导化疗、同期放化疗和/或辅助化疗。在一些具体实施方式中，患者经放射治疗、诱导化疗、同期放化疗和/或辅助化疗后，获完全缓解后再次出现疾病进展。在一些具体实施方式中，患者经放射治疗、诱导化疗、同期放化疗和/或辅助化疗后，未能完全缓解或未能部分缓解。在一些具体实施方式中，患者经放射治疗、诱导化疗、同期放化疗和/或辅助化疗后癌症发生复发或转移或转化。
[0033]
给药的方法可根据药物的活性、毒性以及患者的耐受性等来综合确定。在本技术的一些实施方案中，所述用途或治疗方法中，包括但不限于所述第二治疗药物可以每天(qd)、隔日(qod)、每3天(q3d)、每4天(q4d)、每5天(q5d)、每周(q1w)、每2周(q2w)、每3周(q3w)、或者每4周(q4w)施用一次、两次、三次或者四次，例如每天施用两次(bid)、每周施用两次(biw)、每天施用三次(tid)、每天施用四次(qid)等。在本技术的一些实施方案中，所述用途或治疗方法中，也可以以间隔给药的方式给予第二治疗药物。所述的间隔给药包括给药期和停药期，例如在给药期内每天给予第二治疗药物，然后停药期内停止给药一段时间，接着给药期，然后停药期，如此可以反复进行多次。
[0034]
在本技术的一些实施方案中，所述用途或治疗方法中，包括但不限于所述化合物i或其药学上可接受的盐可以每日一次6mg、8mg、10mg或者12mg的剂量，连续用药2周，停1周的给药方案给药；和/或，以连续用药2周，停2周的给药方案给药。
[0035]
在一些实施方案中，化合物i或其药学上可接受的盐在每个周期的第1-14天给药，每21天为一个给药周期。
[0036]
在一些实施方案中，第二治疗药物和化合物i或其药学上可接受的盐分别具有相同或者不同的治疗周期。在一些具体的实施方案中，第二治疗药物和化合物i或其药学上可接受的盐具有相同的治疗周期，例如每1周、每2周、每3周或者每4周为一个治疗周期。在一些具体的实施方案中，第二治疗药物和化合物i或其药学上可接受的盐均为每3周为一个治疗周期。
[0037]
在一些实施方案中，本技术提供了一种联用药物组合物，其为适用于在单个治疗周期(例如3周的一个治疗周期)内施用的制剂，包括84～168mg、优选112～168mg的化合物i或其药学上可接受的盐和至少一种第二治疗药物。其中，化合物i或其药学上可接受的盐能够以多个等份(例如2等份、7等份、14等份、28等份或更多等份)分开包装。
[0038]
在一些实施方案中，本技术提供了一种治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的方法，包括给予需要治疗的患者化合物i或其药学上可接受的盐的同时或者先后，给予患者放射治疗、嵌合抗原受体t细胞免疫疗法(car-t-细胞疗法)、造血干细胞移植法。在一些具体的实施方案中，所述的造血干细胞移植法为自体造血干细胞移植法。
[0039]
另外，本技术提供用于治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的试剂盒，所述试剂盒包括各自独立包装的化合物i或其药学上可接受的盐和至少一种第二治疗药物，以及任选的说明书。
[0040]
在本技术的一些具体的实施方案中，本技术中的化合物i或其药学上可接受的盐以及含有化合物i或其药学上可接受的盐的联用药物组合物，在临床试验中对于弥漫大b细胞淋巴瘤人类患者的客观缓解率达到约10％以上，优选达到约15％以上，进一步优选达到约20％以上，更优选达到约30％以上，尤其是达到35％以上；疾病控制率达到50％以上，优选达到约60％以上，进一步优选达到约70％以上，更优选达到约80％以上，尤其达到90％以上。
[0041]
弥漫大b细胞淋巴瘤
[0042]
在本技术的实施方案中，根据基因表达谱分类，所述的弥漫大b细胞淋巴瘤包括但不限于生发中心b细胞样型(germinal center b-cell-like，gcb型)弥漫大b细胞淋巴瘤、非生发中心b细胞样型弥漫大b细胞淋巴瘤、激活b细胞样型(activated b-cell-like，abc型)弥漫大b细胞淋巴瘤、第三型dlbcl(type 3dlbcl)弥漫大b细胞淋巴瘤。其中，gcb型dlbcl来源于正常生发中心b细胞，abc型dlbcl来源于浆样分化停滞的后生发中心b细胞。gcb型dlbcl常伴组蛋白修饰和染色质重塑相关基因的重现突变，abc型常伴b细胞信号通路和核因子-κb家族相关的突变。第三型dlbcl为不属于gcb、abc亚型病例的dlbcl。
[0043]
在本技术的实施方案中，所述的弥漫大b细胞淋巴瘤在一种或多种免疫表型中显示阴性或阳性。在本技术的实施方案中，所述的弥漫大b细胞淋巴瘤在一种或多种基因分型中显示突变、融合、异位、扩增、重排或过表达。所述的免疫表型或基因分型包括但不限于cd20基因、cd3基因、cd5基因、cd10基因、cd45基因、bcl2基因、bcl6基因、ki-67基因、irf4/mum1基因、myc基因、cd138基因、cd30基因、细胞周期蛋白d1、alk基因、sox11基因、ebv基因、hhv-8基因、cd79基因、notch2基因、cd15基因、pax5基因、bob.1基因、oct-2基因、myd88基因、notch1基因、ezh2基因。
[0044]
在本技术的实施方案中，所述的弥漫大b细胞淋巴瘤为mcd亚型的弥漫大b细胞淋
巴瘤，即同时存在myd88l265p和cd79b基因突变的dlbcl；所述的弥漫大b细胞淋巴瘤为bn2亚型的弥漫大b细胞淋巴瘤，即存在突变和bcl6融合基因的dlbcl；所述的弥漫大b细胞淋巴瘤为n1亚型的弥漫大b细胞淋巴瘤，即存在notch1基因突变的dlbcl；所述的弥漫大b细胞淋巴瘤为ezb亚型的弥漫大b细胞淋巴瘤，即同时存在ezh2基因突变和bcl2易位的dlbcl。
[0045]
第二治疗药物
[0046]
本技术所述的第二治疗药物包括但不限于化疗药物、小分子靶向抗肿瘤药物、免疫治疗药物、抗体药物中的一种或者多种。
[0047]
本技术中，所述的化疗药物，包括但不限于铂类药物、氟嘧啶衍生物、喜树碱类、紫杉类、长春碱类、蒽环类、抗生素类、鬼臼类、抗肿瘤、抗代谢类药物中的一种或多种，可以列举的实例包括但不限于铂类药物(例如奥沙利铂、米铂、顺铂、卡铂、奈达铂、双环铂(dicycloplatin)、乐铂(lobaplatin)、四硝酸三铂、菲铂、吡铂、沙铂)、氟嘧啶衍生物(例如吉西他滨、卡培他滨、安西他滨、氟尿嘧啶、双呋氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、替加氟、卡莫氟、三氟尿苷)、紫杉烷类(例如紫杉醇、白蛋白结合的紫杉醇以及多西他赛)、喜树碱类(例如喜树碱、羟基喜树碱、9-氨基喜树碱、7-乙基喜树碱、伊立替康、拓扑替康)、长春碱类(长春瑞滨、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春富宁(vinflunine)、去甲长春花碱)、蒽环类(表柔比星、多比柔星(阿霉素)、柔红霉素、吡柔比星、氨柔比星、伊达柔比星、米托蒽醌、阿柔比星、戊柔比星、佐柔比星、匹杉琼、吡喃阿霉素)、阿糖胞苷、巯鸟嘌呤、培美曲塞、卡氮芥、美法仑、依托泊苷(足叶乙苷)、替尼铂苷、丝裂霉素、异环磷酰胺、环磷酰胺、阿扎胞苷、甲氨喋呤、苯达莫司汀、喷妥司汀、卡莫司汀、脂质体阿霉素、放线菌素d(更生霉素)、博来霉素、平阳霉素、替莫唑胺、氨烯咪胺、培洛霉素、艾日布林、普那布林(plinabulin)、sapacitabine、曲奥舒凡(treosulfan)、153sm-edtmp、替吉奥、左旋门冬酰胺酶、培门冬酶、三尖杉酯碱、丙卡巴肼和encequidar中的一种或多种。
[0048]
在某些具体实施方案中，所述化疗药物是铂类中的一种或多种，所述铂类抗肿瘤药物包括但不限于顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂、米铂、四硝酸三铂、菲铂、吡铂、沙铂、乐铂等。
[0049]
视需要，所述的第二治疗药物配合化疗辅助药物使用，所述的化疗辅助药物包括但不限于甲酰四氢叶酸钙(cf)、醛氢叶酸、美司钠、双膦酸盐、氨磷汀、造血细胞集落刺激因子(csfs)、地塞米松、强的松(泼尼龙)、甲基强的松龙(甲泼尼龙)、环孢素。在一些实施方案中，所述的化疗辅助药物为地塞米松、强的松、甲基强的松龙。
[0050]
本技术中，所述的免疫治疗药物，包括但不限于干扰素(干扰素α、干扰素α-1b、干扰素α-2b)、白介素、西罗莫司(temsirolimus)、依维莫司(everolimus)、地磷莫司(ridaforolimus)、替西罗莫司、来那度胺的一种或多种。
[0051]
本技术中，所述的小分子靶向抗肿瘤药物，包括但不限于蛋白激酶抑制剂。其中，所述的蛋白激酶抑制剂包括但不限于酪氨酸激酶抑制剂、丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂，聚adp核糖聚合酶(parp，poly adp-ribose polymerase)抑制剂，所述抑制剂的靶点包括但不限于fascin-1蛋白、hdac(组蛋白去乙酰化酶)、proteasome、cd38、slamf7(cs1/cd319/cracc)、proteasome、rankl、egfr(表皮生长因子受体)、间变性淋巴瘤(alk)、met基因、ros1基因、her2基因、ret基因、braf基因、pi3k信号通路、ddr2(盘状死亡受体2)基因、fgfr1(成纤维生长因子受体1)、ntrk1(神经营养酪氨酸激酶1型受体)基因、kras基因；所述小分子靶
向抗肿瘤药物的靶点还包括cox-2(环氧酶-2)、ape1(脱嘌呤脱嘧啶核酸内切酶)、vegfr(血管内皮生长因子受体)、cxcr-4(趋化因子受体-4)、mmp(基质金属蛋白酶)、igf-1r(胰岛素样生长因子受体)、ezrin、pedf(色素上皮衍生因子)、as、es、opg(骨保护因子)、src、ifn、alcam(白细胞活化黏附因子)、hsp、jip1、gsk-3化(糖原合成激酶3糖)、cyclind1(细胞周期调节蛋白)、cdk4(细胞周期素依赖性激酶)、timp1(组织金属蛋白酶抑制物)、thbs3、pthr1(甲状旁腺素相关蛋白受体1)、tem7(人肿瘤血管内皮标志物7)、cops3、组织蛋白酶k、t细胞表面抗原(cd4)、aurora a激酶、融合蛋白、pnp、环状缩酚肽、dhfr。可以列举的小分子靶向抗肿瘤药物包括但不限于伊马替尼(imatinib)、舒尼替尼(sunitinib)、尼罗替尼(nilotinib)、波舒替尼(bosutinib)、塞卡替尼(saracatinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、曲贝替定(trabectedin)、瑞格非尼(regorafenib)、西地尼布(cediranib)、硼替佐米(bortezomib)、帕比司他(panobinostat)、卡非佐米(carfilzomib)、伊沙佐米(ixazomib)、阿帕替尼(apatinib)、厄洛替尼(erlotinib)、阿法替尼(afatinib)、克唑替尼(crizotinib)、色瑞替尼(ceritinib)、威罗菲尼(vemurafenib)、达拉菲尼(dabrafenib)、卡博替尼(cabozantinib)、吉非替尼(gefitinib)、达可替尼(dacomitinib)、奥希替尼(osimertinib)、艾乐替尼(alectinib)、布格替尼(brigatinib)、劳拉替尼(lorlatinib)、曲美替尼(trametinib)、拉罗替尼(larotrectinib)、埃克替尼(icotinib)、拉帕替尼(lapatinib)、凡德他尼(vandetanib)、司美替尼(selumetinib)、索拉非尼(sorafenib)、奥莫替尼(olmutinib)、沃利替尼(savolitinib)、呋喹替尼(fruquintinib)、恩曲替尼(entrectinib)、达沙替尼(dasatinib)、恩沙替尼(ensartinib)、乐伐替尼(lenvatinib)、itacitinib、吡咯替尼(pyrotinib)、比美替尼(binimetinib)、厄达替尼(erdafitinib)、阿西替尼(axitinib)、来那替尼(neratinib)、考比替尼(cobimetinib)、阿卡替尼(acalabrutinib)、法米替尼(famitinib)、马赛替尼(masitinib)、伊布替尼(ibrutinib)、rociletinib、尼达尼布(nintedanib)、来那度胺、loxo-292、vorolanib、bemcentinib、capmatinib、entrectinib、tak-931、alt-803、帕博西尼(palbociclib)、famitinib l-malate、ltt-462、blu-667、ningetinib、tipifarnib、poziotinib、ds-1205c、capivasertib、sh-1028、seliciclib、ose-2101、apl-101、berzosertib、idelalisib、lerociclib、ceralasertib、plb-1003、tomivosertib、ast-2818、sklb-1028、d-0316、ly-3023414、allitinib、mrtx-849、ap-32788、azd-4205、lifirafenib、vactosertib、mivebresib、napabucasin、sitravatinib、tas-114、molibresib、cc-223、rivoceranib、ck-101、lxh-254、simotinib、gsk-3368715、tas-0728、masitinib、tepotinib、hs-10296、azd-4547、merestinib、olaptesed pegol、galunisertib、asn-003、gedatolisib、defactinib、lazertinib、cki-27、s-49076、bpi-9016m、rf-a-089、rmc-4630、azd-3759、antroquinonol、saf-189s、at-101、tti-101、naputinib、lnp-3794、hh-scc-244、ask-120067、ct-707、epitinib succinate、tesevatinib、sph-1188-11、bpi-15000、copanlisib、niraparib、olaparib、veliparib、talazoparib tosylate、dv-281、siremadlin、telaglenastat、mp-0250、glg-801、abtl-0812、bortezomib、、tucidinostat、vorinostat、resminostat、epacadostat、tazemetostat、entinostat、mocetinostat、quisinostat、lcl-161、kml-001、贝利司他(belinostat)、普拉曲沙(pralatrexate)、罗米地辛(romidepsin)、西达本胺(chidamide)、alisertib、duvelisib、denileukin-diftitox、forodesine、pitidepsin中的
35中的任意一种或多种。
[0062]
在一些具体的实施方案中，所述抗pd-1抗体为特瑞普利单抗。
[0063]
在一些具体的实施方案中，所述抗pd-1抗体为帕博利珠单抗。
[0064]
在一些方案中，所述细胞毒性t淋巴细胞抗原4(cytotoxic t-lymphocyte antigen 4,ctla-4)抑制剂是抗ctla-4抗体。在一些具体实施方案中，所述的抗ctla-4抗体是抗ctla-4单克隆抗体。
[0065]
在一些方案中，所述抗ctla-4抗体可以选自伊匹单抗(ipilimumab)、替西木单抗(tremelimumab)、agen-1884、bms-986249、bms-986218、ak-104、ibi310中的任意一种或多种。
[0066]
在一些具体的实施方案中，所述抗ctla-4抗体为伊匹单抗。
[0067]
在一些方案中，所述血小板衍生生长因子受体α(pdgfr-α)抑制剂是抗-pdgfrα抗体。在一些具体实施方案中，所述的抗-pdgfrα抗体是抗-pdgfrα单克隆抗体。
[0068]
在一些具体的实施方案中，所述抗-pdgfrα抗体为奥拉单抗(olaratumab)。
[0069]
在一些具体的实施方案中，所述的抗体药物还可以包括但不限于贝伐珠单抗(bevacizumab)、雷莫芦单抗(ramucirumab)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、曲妥珠单抗(trastuzmab)、西妥昔单抗(cotuximab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、帕尼单抗(panitumumab)、耐昔妥珠单抗(necitumumab)、dinutuximab、阿仑单抗(alemtuzumab)、达雷木单抗(daratumumab)、吉妥单抗(gemtuzumab)、埃罗妥珠单抗(elotuzumab)、本妥昔单抗(brentuximab)、奥英妥珠单抗(inotuzumab ozogamicin)、博纳吐单抗(blinatumomab)、mogamulizumab、阿来祖单抗、zanolimumab、polatuzumab、tafasitamab中的任意一种或多种。
[0070]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱、多比柔星、强的松、甲基强的松龙、依托泊苷、异环磷酰胺、卡铂、顺铂、米托蒽醌、甲氨喋呤、阿糖胞苷、地塞米松、丙卡巴肼、吉西他滨、来那度胺、伊布替尼的一种或多种。
[0071]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为利妥昔单抗和蒽环类化疗药物的联合，所述的蒽环类化疗药物包括但不限于表柔比星、多比柔星、柔红霉素、吡柔比星、氨柔比星、伊达柔比星、米托蒽醌、阿柔比星、戊柔比星、佐柔比星、匹杉琼、吡喃阿霉素的一种或多种。
[0072]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为利妥昔单抗和铂类化疗药物的联合，所述的铂类化疗药物包括但不限于顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂、米铂、四硝酸三铂、菲铂、吡铂、沙铂、乐铂的一种或多种。
[0073]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为利妥昔单抗和氟嘧啶衍生物的联合，所述的氟嘧啶衍生物包括但不限于吉西他滨、卡培他滨、安西他滨、氟尿嘧啶、双呋氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、替加氟、卡莫氟、三氟尿苷的一种或多种。
[0074]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为利妥昔单抗和紫杉烷类化疗药物的联合，所述的紫杉烷类化疗药物包括但不限于紫杉醇、白蛋白结合的紫杉醇、多西他赛的一种或多种。
[0075]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为利妥昔单抗和喜树碱类化疗药物的联合，所述的喜树碱类化疗药物包括但不限于喜树碱、羟基喜树碱、9-氨基喜树碱、7-乙基喜
树碱、伊立替康、拓扑替康的一种或多种。
[0076]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为利妥昔单抗和长春碱类化疗药物的联合，所述的长春碱类化疗药物包括但不限于长春瑞滨、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春富宁、去甲长春花碱的一种或多种。
[0077]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为利妥昔单抗和来那度胺的联合。
[0078]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为利妥昔单抗、吉西他滨、长春瑞滨的一种、两种或三种。
[0079]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为环磷酰胺、长春新碱、强的松、利妥昔单抗的一种、两种、三种或四种。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为“cvp”方案。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为“rcvp”方案。
[0080]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为环磷酰胺、多比柔星、长春新碱、强的松、利妥昔单抗的一种、两种、三种、四种或五种。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为“chop”方案。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为“rchop”方案。
[0081]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷、利妥昔单抗的一种、两种、三种或四种。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为“ice”方案。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为“r-ice”方案。
[0082]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为环磷酰胺、长春新碱、多比柔星、依托泊苷、强的松、利妥昔单抗的一种、两种、三种、四种、五种或六种。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为“ceop”方案。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为“rceop”方案。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为“choep”方案。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为“choep-r”方案。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为“da-epoch”方案。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为“da-epoch-r”方案。
[0083]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、地塞米松、甲氨喋呤、阿糖胞苷、利妥昔单抗的一种、两种、三种、四种、五种、六种或七种。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为“rhypercvad”方案。
[0084]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、甲氨喋呤、异环磷酰胺、依托泊苷、阿糖胞苷、利妥昔单抗的一种、两种、三种、四种、五种、六种、七种或八种。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为“r-codox-m/r-ivac”方案。
[0085]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为环磷酰胺、依托泊苷、强的松、丙卡巴肼、利妥昔单抗的一种、两种、三种、四种或五种。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为“cepp”方案。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为“rcepp”方案。
[0086]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星脂质体、长春新碱、强的松的一种、两种、三种、四种或五种。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为“rcdop”方案。
[0087]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为利妥昔单抗、吉西他滨、环磷酰胺、长春新碱、强的松龙的一种、两种、三种、四种或五种。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为“rgcvp”方案。
[0088]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为利妥昔单抗、吉西他滨、奥沙利铂和培门冬酶的一种、两种、三种或四种。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为“r-gemox”方
案。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为“p-gemox”方案。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为“r-gemox”方案。
[0089]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为利妥昔单抗、吉西他滨、顺铂和地塞米松的一种、两种、三种或四种。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为gp方案。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为gdp方案。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为“r-gdp”方案。
[0090]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为顺铂、阿糖胞苷、地塞米松、利妥昔单抗的一种、两种、三种或四种。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为“r-dhap”方案。
[0091]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为利妥昔单抗、依托泊苷、顺铂、阿糖胞苷、甲基强的松龙的一种、两种、三种、四种或五种。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为“r-eshap”方案。
[0092]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为利妥昔单抗、美司钠、异环磷酰胺、米托蒽醌、依托泊苷的一种、两种、三种、四种或五种。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为“r-mine”方案。
[0093]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为指卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷、美法仑的一种、两种、三种或四种。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为beam方案，
[0094]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为阿糖胞苷和依托泊苷的一种或两种。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为“ea”方案。
[0095]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为卡培他滨和多西紫杉醇的一种或两种。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为“dx”方案。
[0096]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为米托蒽醌、阿糖胞苷、依托泊苷和地塞米松一种、两种、三种或四种。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为“meda”方案。
[0097]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为吉西他滨、异环磷酰胺和奥沙利铂的一种、两种或三种。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为“gifox”方案。
[0098]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为硼替佐米和地塞米松的一种或两种。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为“bd”方案。
[0099]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为顺铂和氟尿嘧啶的一种或两种。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为df方案。
[0100]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为紫杉醇和卡铂的一种或两种。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为pc方案。
[0101]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为柔红霉素和阿糖胞苷的一种或两种。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为da方案。
[0102]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为米托蒽醌、依托泊苷的一种或两种。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为me方案。
[0103]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为5-氟尿嘧啶和顺铂的一种或两种。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为fp方案。
[0104]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为多柔比星、顺铂的一种或两种。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为ap方案。
[0105]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为异环磷酰胺、美司钠、依托泊苷的一
种、两种或三种。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为ie方案。
[0106]
在某些具体实施方案中，所述第二治疗药物是替吉奥。
[0107]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为去甲长春花碱、甲氨喋呤、博来霉素的一种、两种或三种。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为nmb方案。
[0108]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为紫杉醇、异环磷酰胺、美司钠、顺铂的一种、两种、三种或四种。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为pic方案。
[0109]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为顺铂、氟尿嘧啶、醛氢叶酸的一种、两种或三种。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为dlf方案。
[0110]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为顺铂、博来霉素、氟尿嘧啶的一种、两种或三种。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为pbf方案。
[0111]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为米托蒽醌、氟尿嘧啶、卡铂的一种、两种或三种。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为mfc方案。
[0112]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为吡喃阿霉素、顺铂、氟尿嘧啶的一种、两种或三种。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为tpf方案。
[0113]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为柔红霉素、阿糖胞苷、巯鸟嘌呤、依托泊苷的一种、两种、三种或四种。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为dat方案。
[0114]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为三尖杉酯碱、阿糖胞苷、巯鸟嘌呤的一种、两种或三种。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为ha方案。
[0115]
在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为三尖杉酯碱、长春新碱、阿糖胞苷、强地松的一种、两种、三种或四种。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为hoap方案。
[0116]
本技术中的第二治疗药物，视需要，还包括同时或者先后给予需要治疗的患者，包括但不限于放射治疗、嵌合抗原受体t细胞免疫疗法(car-t-细胞疗法)、造血干细胞移植法。在一些具体的实施方案中，所述的造血干细胞移植法为自体造血干细胞移植法。
[0117]
本技术中的治疗药物或治疗方案或治疗方法，都是本领域技术人员所熟知的，具有与本领域技术人员常规理解相同的含义。具体地，本技术中的治疗药物或治疗方案或治疗方法的定义，可以参考美国国家综合癌症网络(nccn)发布的2020版b细胞淋巴瘤指南。
[0118]
化合物i或其药学上可接受的盐
[0119]
化合物i的化学名为1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1h-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺，其具有如下的结构式：
[0120][0121]
本技术中，凡是涉及安罗替尼，均是指化合物i。
[0122]
化合物i可以以它的游离碱形式给药，也可以以其盐、水合物和前药的形式给药，该前药在体内转换成化合物i的游离碱形式。例如，化合物i药学上可接受的盐在本技术的
范围内，可按照本领域公知的方法由不同的有机酸和无机酸产生所述盐。
[0123]
在一些实施方案中，以化合物i盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以化合物i一盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以化合物i二盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以化合物i盐酸盐的晶体形式给药。在特定的实施方案中，以化合物i二盐酸盐的晶体形式给药。
[0124]
化合物i或其药学上可接受的盐、第二治疗药物可通过多种途径给药，该途径包括但不限于选自以下的途径：口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、透颊、鼻内、吸入、阴道、眼内、局部、皮下、脂肪内、关节内、腹膜内和鞘内。在一个特定的实施方案中，通过口服给药。
[0125]
给予化合物i或其药学上可接受的盐、第二治疗药物的量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态来确定。在一些实施方案中，给予化合物i或其药学上可接受的盐的日剂量为3毫克至30毫克。在一些实施方案中，给予化合物i或其药学上可接受的盐的日剂量为5毫克至20毫克。在一些实施方案中，给予化合物i或其药学上可接受的盐的日剂量为8毫克至16毫克。在一些实施方案中，给予化合物i或其药学上可接受的盐的日剂量为10毫克至14毫克。在一个特定的实施方案中，给予化合物i或其药学上可接受的盐的日剂量为8毫克。在一个特定的实施方案中，给予化合物i或其药学上可接受的盐的日剂量为10毫克。在一个特定的实施方案中，给予化合物i或其药学上可接受的盐的日剂量为12毫克。在本技术中，例如，对于片剂或胶囊剂而言，“以单位剂量为基础含有12mg的化合物i”意味着最终制成的每片片剂或每颗胶囊剂中含有12mg的化合物i。
[0126]
化合物i或其药学上可接受的盐、第二治疗药物可以每日施用一次或多次。在一些实施方案中，每天一次给予化合物i或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，以口服固体制剂每天给药一次。
[0127]
上述治疗方法中，给药的方法可根据药物的活性、毒性以及患者的耐受性等来综合确定。优选地，以间隔给药的方式给予化合物i或其药学上可接受的盐。所述的间隔给药包括给药期和停药期，在给药期内可以每天一次或多次给予化合物i或其药学上可接受的盐。例如在给药期内每天给予化合物i或其药学上可接受的盐，然后停药期内停止给药一段时间，接着给药期，然后停药期，如此可以反复进行多次。其中，给药期和停药期的以天数计的比值为2:0.5～5，优选2:0.5～3，较优选2:0.5～2，更优选2:0.5～1。
[0128]
在一些实施方案中，连续给药2周停药2周。在一些实施方案中，每天给药1次，持续给药14天，然后停药14天；接着每天给药1次，持续给药14天，然后停药14天，如此连续给药2周停药2周的间隔给药方式可以反复进行多次。
[0129]
在一些实施方案中，连续给药2周停药1周。在一些实施方案中，每天给药1次，持续给药14天，然后停药7天；接着每天给药1次，持续给药14天，然后停药7天，如此连续给药2周停药1周的间隔给药方式可以反复进行多次。
[0130]
在一些实施方案中，连续给药5天停药2天。在一些实施方案中，每天给药1次，持续给药5天，然后停药2天；接着每天给药1次，持续给药5天，然后停药2天，如此连续给药5天停药2天的间隔给药方式可以反复进行多次。
[0131]
在某些特定的实施方案中，以每日一次12mg的剂量口服给药，连续用药2周，停1周的给药方式给药。
[0132]
联用药物组合物或药物组合
[0133]
本技术所述的联用药物组合物中的各组分可任选地与一种或者多种药学上可接受的载体并用，其中组分可以各自独立地、或者其中的部分或全部共同含有药学上可接受的载体和/或赋形剂。本技术所述的联用药物组合物可以各自分开配制，或者其中的部分或全部共同配制。优选的，所述联用药物组合物的各组分分开配制，或各自配制成合适的药物组合物。在一些实施方案中，本技术的联用药物组合物可以配制成适合于单次或多次施用的药物组合物。在一些特定的实施方案中，含有化合物i或其药学上可接受的盐的药物组合物可选自固体药物组合物，所述固体药物组合物包括但不限于片剂或胶囊。
[0134]
本技术的联用药物组合物药物组合物中的组分可以各自单独施用，或者其中的部分或全部共同施用。本技术的联用药物组合物中的组分可以基本上不同时施用，或者其中的部分或全部基本上同时施用。
[0135]
本技术的联用药物组合物中的组分可以各自独立地，或者其中的部分或全部共同以适合的途径施用，包括但不限于，口服或肠胃外(通过静脉内、肌内、局部或皮下途径)。在一些实施方案中，本技术的联用药物组合物的组分可以各自独立地，或者其中的部分或全部共同口服施用或注射施用，例如静脉注射或腹腔注射。
[0136]
本技术的联用药物组合物中的组分可以各自独立地，或者其中的部分或全部共同是适合的剂型，包括但不限于，片剂、含片、丸剂、胶囊剂(例如硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊、微囊剂)、酏剂、颗粒剂、糖浆剂、注射剂(肌肉内、静脉内、腹腔内)、颗粒剂、乳剂、悬浮液、溶液、分散剂和用于口服或非口服给药的缓释制剂的剂型。
[0137]
在本技术的一些方案中，所述联用药物组合物是固定组合。在一些方案中，所述固定组合呈固体药物组合物形式或液体药物组合物形式。
[0138]
本发明提供了一种试剂盒，其包含(a)至少一个单位剂量的化合物i或其药学上可接受的盐的药物组合物和(b)用于治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的说明书。
[0139]
本发明还提供了一种试剂盒，其包含(a)至少一个单位剂量的化合物i或其药学上可接受的盐的适于口服的制剂和(b)以间隔给药的方式用于治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的说明书。在一些特定的实施方案中，提供了一种试剂盒，其包含(a)至少一个单位剂量的化合物i或其药学上可接受的盐的片剂或胶囊和(b)以间隔给药的方式用于治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的说明书。在一些更为典型的实施方案中，所述弥漫大b细胞淋巴瘤为化疗药物和/或靶向药物治疗失败的弥漫大b细胞淋巴瘤。所述的“单位剂量(unit dosage或unit dose)”是指为了服用的方便，包装在单个包装中的药物组合物。例如每片片剂或者胶囊。
[0140]
在本技术的一些方案中，所述联用药物组合物是非固定组合。在一些方案中，所述非固定组合中的第二治疗药物和化合物i或其药学上可接受的盐各自呈药物组合物形式。
[0141]
在本技术的一些实施方案中，化合物i或其药学上可接受的盐与一种或多种第二治疗药物同时或先后给予。在某些实施方案中，一种或多种第二治疗药物在给予化合物i或其药学上可接受的盐前或在与化合物i或其药学上可接受的盐组合前已给予患者。在某些实施方案中，一种或多种第二治疗药物在给予化合物i或其药学上可接受的盐后或在与化合物i或其药学上可接受的盐组合后再给予患者。在某些实施方案中，化合物i或其药学上可接受的盐在给予一种或多种第二治疗药物前或在与一种或多种第二治疗药物组合前已给予患者。在某些实施方案中，化合物i或其药学上可接受的盐在给予一种或多种第二治疗
药物后或在与一种或多种第二治疗药物组合后再给予患者。在一些实施方案中，化合物i或其药学上可接受的盐与一种或多种第二治疗药物组合给予患者时，序贯给予患者化合物i或其药学上可接受的盐和一种或多种第二治疗药物。在某些实施方案中，一种或多种第二治疗药物在治疗癌症中无效。在一些实施方案中，所述第二治疗药物是本文描述或本领域已知的任何抗癌剂。
[0142]
在一些方案中，还提供一种用于治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的药物组合物的试剂盒，其中含有：(a)第一种药物组合物，含有化疗药物作为活性成分；和(b)第二种药物组合物，其中含有化合物i或其药学上可接受的盐作为活性成分。在一些方案中，还提供一种用于治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的药物组合物的试剂盒，其中含有：(a)第一种药物组合物，含有小分子靶向抗肿瘤药物作为活性成分；和(b)第二种药物组合物，其中含有化合物i或其药学上可接受的盐作为活性成分。在一些方案中，还提供一种用于治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的药物组合物的试剂盒，其中含有：(a)第一种药物组合物，含有免疫治疗药物作为活性成分；和(b)第二种药物组合物，其中含有化合物i或其药学上可接受的盐作为活性成分。在一些方案中，还提供一种用于治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的药物组合的试剂盒，其中含有(a)第一种药物组合物，含有抗体药物作为活性成分；和(b)第二种药物组合物，其中含有化合物i或其药学上可接受的盐作为活性成分。
[0143]
在一些方案中，还提供一种用于治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的药物组合物的试剂盒，其中含有：(a)第一种药物组合物，含有环磷酰胺、多比柔星、长春新碱、强的松的一种、两种、三种或四种作为活性成分；和(b)第二种药物组合物，其中含有化合物i或其药学上可接受的盐作为活性成分。在一些方案中，还提供一种用于治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的药物组合物的试剂盒，其中含有(a)第一种药物组合物，含有环磷酰胺、长春新碱、多比柔星、依托泊苷、强的松的一种、两种、三种、四种或五种作为活性成分；和(b)第二种药物组合物，其中含有化合物i或其药学上可接受的盐作为活性成分。
[0144]
与现有技术相比，本发明有益效果在于：
[0145]
首先，本发明化合物i或其药学上可接受的盐对弥漫大b细胞淋巴瘤细胞具有杀伤作用，有效地治疗弥漫大b细胞淋巴瘤患者，降低副作用，临床有收益，安全性可耐受。
[0146]
其次，将化合物i或其药学上可接受的盐与第二治疗剂联合应用，化合物i或其药学上可接受的盐能够明显增强药物尤其是化疗药物对弥漫大b细胞淋巴瘤的杀伤作用，增强疗效的同时，降低化疗药物的使用剂量，降低副作用，临床有收益，安全性可耐受。
[0147]
本发明为弥漫大b细胞淋巴瘤治疗，特别是对在先放、化疗药物和/或靶向药物和/或免疫治疗失败的弥漫大b细胞淋巴瘤的二线治疗提供了新的思路。
[0148]
本文中，除非另有说明，这里提供的剂量和范围都是基于化合物i游离碱形式的分子量。
[0149]
本文中，所述的化合物i的盐酸盐的晶体形式包括但不限于中国专利申请cn102344438a公开的a、b和c型结晶，其中a和b型结晶为基本上不含结晶水和其他溶剂的结晶，c型结晶为含两个结晶水的结晶。在一些实施方案中，所述的化合物i的二盐酸盐的晶体形式为a型结晶。
[0150]
除非另有说明，为本技术的目的，本说明书和权利要求书中所用的下列术语应具有下述含义。
[0151]
本技术中，凡是涉及安罗替尼，均是指化合物i。
[0152]“患者”是指哺乳动物，优选人。
[0153]“药学上可接受的”是指其用于制备药物组合物，该药物组合物通常是安全、无毒的并且既不在生物学上或其它方面不合乎需要，并且包括其对于人类药物使用是可接受的。
[0154]“药学上可接受的盐”包括，但不限于与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等形成的酸加成盐；或者与有机酸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、对甲苯磺酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸等形成的酸加成盐。
[0155]“治疗”意指治疗上有效量的化合物的任何施用，并且包括：
[0156]
(1)抑制正经历或显示出所述疾病的病理学或症状学的人体中的该疾病(即，阻滞所述病理学和/或症状学的进一步发展)，或
[0157]
(2)改善正经历或显示出所述疾病的病理学或症状学的人体中的该疾病(即逆转所述病理学和/或症状学)。
[0158]“治疗失败”是指毒副作用不可耐受、治疗过程中疾病进展或治疗结束后复发；其中不可耐受包括但不限于血液学毒性达iv级(血小板下降iii级及以上)、非血液学毒性达到iii级或以上。
[0159]
本技术的疗效评估指标，例如“cr”、“pr”、“pd”、“sd”、“orr”、“dor”、“pfs”、“os”、“dcr”，都是本领域技术人员所熟知的，具有与本领域技术人员常规理解相同的含义。本技术的疗效评估指标的定义可以参考2014版lugano评效标准。
[0160]“晚期”包括“局部晚期”。
[0161]“cvp”方案，是指环磷酰胺、长春新碱、强的松的联用；“rcvp”方案，是指环磷酰胺、长春新碱、强的松、利妥昔单抗的联用。
[0162]“chop”方案，是指环磷酰胺、多比柔星、长春新碱、强的松的联用；“rchop”方案，是指环磷酰胺、多比柔星、长春新碱、强的松、利妥昔单抗的联用。
[0163]“ice”方案，是指异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷的联用；“r-ice”方案是指异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷和利妥昔单抗的联用。
[0164]“ceop”方案，是指环磷酰胺、长春新碱、多比柔星、强的松的联用；“rceop”方案，是指环磷酰胺、长春新碱、多比柔星、依托泊苷、强的松、利妥昔单抗的联用；“choep”方案，是指环磷酰胺、长春新碱、多比柔星、依托泊苷、强的松的联用；“choep-r”方案，是指环磷酰胺、长春新碱、多比柔星、依托泊苷、强的松、利妥昔单抗的联用。“da-epoch”方案，是指调整剂量的依托泊苷、长春新碱、多比柔星、环磷酰胺、强的松的联用。“da-epoch-r”方案，是指利妥昔单抗联合调整剂量的依托泊苷、长春新碱、多比柔星、环磷酰胺、强的松。
[0165]“rhypercvad”方案，是指环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、地塞米松、甲氨喋呤、阿糖胞苷、利妥昔单抗的联用。
[0166]“r-codox-m/r-ivac”方案，是指环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、甲氨喋呤、异环磷酰胺、依托泊苷、阿糖胞苷、利妥昔单抗的联用。
[0167]“rcepp”方案，是指环磷酰胺、依托泊苷、强的松、丙卡巴肼、利妥昔单抗的联用。
[0168]“rcdop”方案，是指利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星脂质体、长春新碱、强的松的联用。
[0169]“rgcvp”方案，是指利妥昔单抗、吉西他滨、环磷酰胺、长春新碱、强的松龙的联用。
[0170]“p-gemox”方案，是指吉西他滨、奥沙利铂和培门冬酶的联用。“r-gemox”方案，是指利妥昔单抗、吉西他滨、奥沙利铂的联用。
[0171]
gp方案，是指吉西他滨、顺铂的联用。gdp方案，是指吉西他滨、顺铂和地塞米松的联用。“r-gdp”方案，是指利妥昔单抗、吉西他滨、顺铂和地塞米松的联用。
[0172]“r-dhap”方案，是指顺铂、阿糖胞苷、地塞米松、利妥昔单抗的联用。
[0173]“r-eshap”方案，是指利妥昔单抗、依托泊苷、顺铂、阿糖胞苷、甲基强的松龙的联用。
[0174]“r-mine”方案，是指美司钠、异环磷酰胺、米托蒽醌、依托泊苷的联用。
[0175]
本技术中的“临床有收益”，包括但不限于：临床患者无进展生存期(pfs)得到延长、总生存期(os)得到延长、客观缓解率(orr)得到提高、疾病控制率(dcr)得到提高、不良反应数量减少和/或程度降低、远处转移率以及局部控制率下降，具有良好的临床安全性、耐受性等。具体来说，在本技术的一些具体的实施方案中，尤其是在本技术的具体实施例中，在临床试验中对于弥漫大b细胞淋巴瘤人类患者的客观缓解率达到约10％以上，优选达到约15％以上，进一步优选达到约20％以上，更优选达到约30％以上，尤其是达到35％以上；患者的疾病控制率达到50％以上，优选达到约60％以上，进一步优选达到约70％以上，更优选达到约80％以上，尤其达到90％以上。
[0176]
本技术中的“临床有收益”，至少包括以下的一种：临床患者无进展生存期(pfs)得到延长、总生存期(os)得到延长、客观缓解率(orr)得到提高、疾病控制率(dcr)得到提高、不良反应数量减少和/或程度降低、症状得到改善等。具体来说，在本技术的一些具体的实施方案中，尤其是在本技术的具体实施例中，在临床试验中对于弥漫大b细胞淋巴瘤人类患者的客观缓解率达到约10％以上，优选达到约15％以上，进一步优选达到约20％以上，更优选达到约30％以上，尤其是达到35％以上；患者的疾病控制率达到50％以上，优选达到约60％以上，进一步优选达到约70％以上，更优选达到约80％以上，尤其达到90％以上。
[0177]
本技术中的“约”是指在所给定的具体数值范围
±
5％范围内波动，优选在
±
2％范围内波动，更优选在
±
1％范围内波动。
[0178]
在本文中，除非另有说明，否则术语“包含、包括和含有(comprise、comprises和comprising)”或等同物为开放式表述，意味着除所列出的要素、组分和步骤外，还可涵盖其它未指明的要素、组分和步骤。
[0179]
为了描述和公开的目的，以引用的方式将所有的专利、专利申请和其它已确定的出版物在此明确地并入本文。这些出版物仅因为它们的公开早于本技术的申请日而提供。所有关于这些文件的日期的声明或这些文件的内容的表述是基于申请者可得的信息，并且不构成任何关于这些文件的日期或这些文件的内容的正确性的承认。而且，在任何国家，在本中对这些出版物的任何引用并不构成关于该出版物成为本领域的公知常识的一部分的认可。
具体实施方式
[0180]
下面结合具体实施例，进一步阐述本技术。应理解，这些实施例仅用于说明本技术而不用于限制本技术的保护范围。
[0181]
实施例1临床试验方案
[0182]
经病理学明确诊断，根据世界卫生组织(who)分级确诊的弥漫大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、且既往接受过至少二线全身系统性治疗方案失败的复发难治性的dlbcl患者，并且排除从既往确诊的惰性淋巴瘤(如fl等)转化而来的dlbcl患者，原发睾丸dlbcl患者，原发性中枢神经系统淋巴瘤患者，混合型淋巴瘤(如介于hl和dlbcl之间不能分类的b细胞淋巴瘤等)患者，richter's转化的dlbcl患者。
[0183]
满足上述条件的患者，口服给予安罗替尼单药，具体给药方法如下：
[0184]
盐酸安罗替尼胶囊，空腹口服，每日1次，每次1粒(12mg)口服，连续服药两周停药一周，即每3周(21天)为一个疗程。
[0185]
剂量调整：根据不良反应的严重程度，研究者可以调整剂量。本研究设计2个水平的剂量调整。第一级下调剂量为10mg，每日1次，早餐前口服，连续服药两周停药一周。第二级下调剂量为8mg，每日1次，早餐前口服，连续服药两周停药一周。对已经下调两次剂量(至8mg)的受试者，用药一段时间后，研究者判定疾病存在进展可能，则可以上调剂量一次(至10mg)。每例受试者最多只能进行一次剂量上调。
[0186]
疗效评估观察指标包括：客观缓解率(objective response rate，orr)、无进展生存期(progress free survival，pfs)、缓解持续时间(duration of response，dor)、总生存期(overall survival，os)。参考2014版lugano评效标准，进行本次研究的疗效评估。
[0187]
初步研究表明，对于弥漫大b细胞淋巴瘤患者，安罗替尼的治疗方案临床有收益。
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