可调控晶体尺寸的高纯度外科级α-半水硫酸钙制备方法与流程

可调控晶体尺寸的高纯度外科级
α-半水硫酸钙制备方法
技术领域
1.本发明涉及一种用于骨组织修复生物医用材料技术领域的方法，具体地，本发明专利提供了一种可调控晶体尺寸的高纯度外科级α-半水硫酸钙制备方法。


背景技术：

2.修复骨缺损材料一般可根据材料的来源分为自体骨、异体骨和人工合成骨三类材料。自体骨具有骨传导性、骨诱导性及骨生成性被视为修复骨缺损材料的金标准，但自体骨的来源受限且需要二次手术。异体骨虽然具有骨传导性，但也存在许多不足之处，如异体骨有抗原性和可能传播病原体、来源有限和一些社会伦理的原因等。所以，从而驱动了各种人工骨材料相关研究的快速发展。大量的研究证明，硫酸钙具有优秀的生物相容性、骨传导性以及能在体内彻底降解吸收，在骨替代材料研究领域内是被关注的热点。硫酸钙以无水硫酸钙，半水硫酸钙，二水硫酸钙三种形式存在，其中半水硫酸钙又以α-型和β-型不同晶型形式存在。临床上常用α-半水硫酸钙(α
ꢀ-
caso4·
0.5h2o)，即医用外科级半水硫酸钙，这种半水硫酸钙晶体发育完整，具有水硬性，遇到水溶液可固化为高强度的二水硫酸钙。二水硫酸钙能够促使成骨细胞附着，促进骨生长，此外，破骨细胞能够吸收硫酸钙，使其生物自降解。
3.目前国外已有成熟的医用外科级硫酸钙产品，如美国wright公司的英国encore公司的和德国的等，它们都是高纯度的α-半水硫酸钙。国内学者也进行了硫酸钙人工骨的相关研究，中国发明专利cn102633287a号，采用氯化钙、转晶剂与蒸馏水的反应液中加入与蒸馏水体积比为0.01-2的无水乙醇，使二水硫酸钙在反应液中脱去结晶水制得半水硫酸钙。但是，该方法的制备工艺周期较长。中国发明专利cn110683779a号，首先采用氯化钙/氯化镁溶液改性二水硫酸钙来提高晶体的抗压强度，再使用蒸压法将改性的二水硫酸钙脱水制备半水硫酸钙，这种方法制得的半水硫酸钙的长径比较大且不均一。中国发明专利cn103723757a号使用钙盐溶液和硫酸盐溶液，并加入柠檬酸钠、硫酸铝和琥铂酸配成的复合转晶剂得混合溶液，恒温加热进行水热反应生产α-半水硫酸钙，这种方法制得α-半水硫酸钙的纯度很难控制，效率不高。中国发明专利cn107596439a 号，采用微波加热的方法使用二水硫酸钙在铁氟龙管内脱水结晶制备α-半水硫酸钙。这种方法能够制备α-半水硫酸钙，但是其形态结构不均一，且制备产品的能力有限，不利于量产。
4.目前，国内已报道关于α-半水硫酸钙制备方法的专利已经很多，但这些方法制备的半水硫酸钙晶体尺寸不可调控。本技术发明发现通过调节混合转晶剂与去离子水的质量比，有效地调控α-半水硫酸钙晶体尺寸(10-60m)，且长径比为1-5:1，得到分布均匀的晶体α-半水硫酸钙粉体。其采用简单、高效的工艺制备出高纯度外科级α-半水硫酸钙骨移植材料，其纯度高达99％的重量百分比浓度以上，非常适合产业化。利用本发明制备的α-半水硫酸钙粉体固化后，抗压强度为25-35mpa，从而满足不同负重部位对力学强度要求。降解时间为60-75天，与人体不同部位的成骨速率相匹配，可用于医用植入骨修复领域的α-半水硫酸钙，因此本发明制备的半水硫酸钙能够达到外科级标准。


技术实现要素：

5.针对上述情况，为克服现有技术的缺陷，本发明提供一种可调控晶体尺寸的高纯度外科级α-半水硫酸钙制备方法，本发明的所要解决的技术问题在于，提供形貌规整且可调控的高纯度外科级α-半水硫酸钙制备方法，所制备得硫酸钙人工骨材料固化时间、抗压强度、生物学性能有所改善，以简单的工艺制备出医用植入骨修复材料所需要的医用级高纯度外科级α-半水硫酸钙。
6.为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种可调控晶体结构尺寸的高纯度外科级α-半水硫酸钙制备方法，其特征在于包含以下步骤：
7.s1反应溶剂液配制：将混合转晶剂加入到去离子水中，超声溶解，得到反应溶剂；
8.s2将二水硫酸钙加入上述反应溶剂中，机械搅拌使其混合均匀，得到反应液；
9.s3将反应液置于蒸压釜中，在一定压力一定温度下进行反应，反应结束后过滤洗涤反应产物并进行烘干，得到α-半水硫酸钙。
10.优选的，所述步骤s1中，混合转晶剂为柠檬酸和硫酸铝。
11.优选的，所述步骤s1中，混合转晶剂与去离子水的质量比为0.0033-0.02。
12.优选的，所述步骤s2中，二水硫酸钙与反应溶剂的质量比为0.33-1.96。
13.优选的，所述步骤s3中，反应温度为115-135℃。
14.优选的，所述步骤s3中，反应压力为0.07-0.22mpa。
15.优选的，所述步骤s3中，反应时间为1-4h。
16.优选的，所述步骤s3中，洗涤液为80-99％的乙醇水溶液。
17.优选的，所述步骤s3中，烘干温度为40-80℃。
18.优选的，所述步骤s3中，烘干时间为1-4h。
19.优选的，混合转晶剂柠檬酸和硫酸铝的质量比0.20-2。
20.按上述方法制备的可调控晶体尺寸的高纯度外科级α-半水硫酸钙产品。
21.优选的，所述产品与固化液进行均匀混合得到可注射性骨水泥浆料，固化时间为5-10min。
22.优选的，固化液包含去离子水和生理盐水。
23.与现有技术相比，本发明的有益效果是：
24.本发明采用蒸压法直接将二水硫酸钙脱水转化为α-半水硫酸钙，以简单、高效的工艺制备高纯度外科级的α-半水硫酸钙骨移植材料，其纯度高达99％的重量百分比浓度以上，非常适合产业化。本发明发现通过调节混合转晶剂与去离子水的质量比，有效地调控α-半水硫酸钙晶体尺寸(10-60m)，且长径比为1-5:1，得到分布均匀的晶体α-半水硫酸钙粉体。利用本发明调控制备的α-半水硫酸钙粉体固化后，抗压强度为25-35mpa，从而满足不同负重部位对力学强度要求。降解时间为60-75天，与人体不同部位的成骨速率相匹配，可用于医用植入骨修复领域的α-半水硫酸钙。
附图说明
25.附图用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本发明的实施例一起用于解释本发明，并不构成对本发明的限制。在附图中：
26.图1为本发明实施例1、2、3、4中制得的α-半水硫酸钙的sem照片；；
27.图2为实施例1、2、3、4中制得的α-半水硫酸钙的ftir照片；
28.图3为实施例1中制得的α-半水硫酸钙的dsc照片。
具体实施方式
29.下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例；基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
30.实施例1：
31.一种高纯度的晶体尺寸为40-50m的α-半水硫酸钙制备方法，步骤如下：
32.分别称取0.1g柠檬酸与0.4g硫酸铝置于250ml的烧杯，并量取150ml 的去离子水加入烧杯中，超声溶解2min，得到反应溶剂液。称取50g二水硫酸钙置于烧杯中，进行机械搅拌使其混合均匀。
33.将烧杯放置于蒸压釜中，反应温度为120℃，反应压力为0.11mpa，反应时间为2h。
34.反应结束后取出粗产物，用80％的酒精过滤洗涤5次，得到产物。
35.将产物放入60℃真空干燥箱中干燥3h，干燥结束后进行真空包装。
36.性能表征：
37.本实施例1制备的α-半水硫酸钙，图1为产物的sem表征结果。从sem 图中可以观察到半水硫酸钙晶体为六棱柱，其晶体的尺寸为40-50m，长径比为4-5:1。
38.图2为产物的ftir表征结果，由图2可知，红外光谱曲线中在659cm-1
出现半水硫酸钙so
42-的弯曲振动特征峰，在3612cm-1
、3559cm-1
的出现半水硫酸钙的o-h的伸缩振动特征峰，在1622cm-1出现单一类型的h2o分子峰，无杂质峰出现。但ftir不能确认半水硫酸钙的峰归属于α型还是β型。因此，需进一步通过dsc表征分析确认α型半水硫酸钙的形成。如图3可知，在 160℃左右出现了α型半水硫酸钙特有的放热峰，表明该晶体结构为α型。从上述结果中可知，所得的产物为高纯度的α-半水硫酸钙，无二水硫酸钙、无水硫酸钙及β-半水硫酸钙。
39.以0.4ml
·
g-1
的液固比将α-半水硫酸钙与生理盐水进行充分混匀，采用维卡仪分别测定α-半水硫酸钙的初凝时间和终凝时间。其初凝时间和终凝时间分别为4.27min和5.20min。
40.以0.4ml
·
g-1
的液固比将α-半水硫酸钙与生理盐水充分混匀，利用万能力学试验机测量α-半水硫酸钙的力学强度性能，该材料的抗压强度达到25 mpa，能够满足人体承重骨所需的力学要求。
41.以0.4ml
·
g-1
的液固比将α-半水硫酸钙与生理盐水充分混匀形成浆料，并塑成直径为6mm的半球，将预成型的半水硫酸钙骨水泥测体外降解测试。取10个半球型的硫酸钙人工骨放入35ml的磷酸缓冲盐溶液(pbs液)内 (ph＝7.4)置于恒温箱内保存，每日更换液体，称量硫酸钙人工骨的总重量，观察降解情况。该材料完全降解需要60天，能够与人体成骨速率相匹配，可维持骨细胞正常生产与新骨形成。
42.因此，上述经过加入150ml去离子水配制成的混合转晶剂溶液制备的α
ꢀ-
半水硫酸钙纯度高，且固化后具有抗压强度高，降解速率慢，能够作为医用硫酸钙人工骨材料被应
用。
43.实施例2：
44.本实施例中，一种高纯度的晶体尺寸为30-40m的α-半水硫酸钙制备方法，步骤如下：
45.分别称取0.1g柠檬酸与0.3g硫酸铝置于250ml的烧杯，并量取100 ml的去离子水加入烧杯中，超声溶解3min，得到反应溶剂。称取50g二水硫酸钙置于烧杯中，进行机械搅拌使其混合均匀。
46.将烧杯放置于蒸压釜中，反应温度为125℃，反应压力为0.14mpa，反应时间为1.5h。
47.反应结束后取出粗产物，用85％的酒精过滤洗涤5次，得到产物。
48.将产物放入60℃真空干燥箱中干燥2.5h，干燥结束后进行真空包装。
49.性能表征：
50.本实施例2制备的α-半水硫酸钙，从sem图2可以观察到半水硫酸钙晶体为六棱柱，晶体的尺寸均匀的分布在30-40m，长径比为3-5:1，半水硫酸钙的晶体尺寸相对小于实例1。
51.图2为产物的ftir表征结果，由图2可知二水硫酸钙转化为半水硫酸钙，无杂质峰出现。在1622cm-1
水的特征峰强度低于实例1，且在3612cm-1
、3559 cm-1
的处的峰的强度及宽度低于实例1。
52.上述α-半水硫酸钙的初凝时间和终凝时间分别为5.08min和6.02min，该材料的抗压强度达到28mpa，该材料完全降解需要65天。
53.因此，上述经过加入100ml去离子水配制成的混合转晶剂溶液制备的α-半水硫酸钙纯度高，且固化后具有抗压强度高，降解速率慢，能够作为医用硫酸钙人工骨材料被应用。
54.实施例3：
55.本实施例中，一种高纯度的晶体尺寸为20-30m的α-半水硫酸钙制备方法，步骤如下：
56.分别称取0.05g柠檬酸与0.035g硫酸铝置于250ml的烧杯，并量取 50ml的去离子水加入烧杯中，超声溶解4min，得到反应溶剂。称取50g 二水硫酸钙置于烧杯中，进行机械搅拌使其混合均匀。
57.将烧杯放置于蒸压釜中，反应温度为130℃，反应压力为0.18mpa，反应时间为1.5h。
58.反应结束后取出粗产物，用90％的酒精过滤洗涤5次，得到产物。
59.将产物放入60℃真空干燥箱中干燥2h，干燥结束后进行真空包装。
60.性能表征：
61.本实施例3制备的α-半水硫酸钙，从sem照片图2中可以观察晶体为尺寸均匀的分布在20-30m，长径比为2-4:1，半水硫酸钙的晶体尺寸相对小于实例1、实例2，且相对于实例1与实例2较粗。
62.图2为产物的ftir表征结果，由图2可知二水硫酸钙转化为半水硫酸钙，无杂质峰出现。在1622cm-1
水的特征峰强度低于实例1、实例2，且在3612cm-1
、 3559cm-1
的处的峰的强度及宽度低于实例1、实例2。
63.上述α-半水硫酸钙的初凝时间和终凝时间分别为6.07min和6.98min，该材料的抗压强度达到30mpa，该材料完全降解需要70天。
64.因此，上述经过加入50ml去离子水配制成的混合转晶剂溶液制备的α
-ꢀ
半水硫酸钙纯度高，且固化后具有抗压强度高，降解速率慢，能够作为医用硫酸钙人工骨材料被应用。
65.实施例4：
66.本实施例中，一种高纯度的晶体尺寸为10-20m的α-半水硫酸钙制备方法，步骤如下：
67.分别称取0.1g柠檬酸与0.4g硫酸铝置于250ml的烧杯，并量取30ml 的去离子水加入烧杯中，超声溶解5min，得到反应溶剂。称取50g二水硫酸钙置于烧杯中，进行机械搅拌使其混合均匀。
68.将烧杯放置于蒸压釜中，反应温度为135℃，反应压力为0.22mpa，反应时间为1h。
69.反应结束后取出粗产物，用95％的酒精过滤洗涤5次，得到产物。
70.将产物放入60℃真空干燥箱中干燥1h，干燥结束后进行真空包装。
71.性能表征：
72.本实施例4制备的α-半水硫酸钙，从sem照片图2中可以观察到其晶体尺寸为10-20m，长径比为2-3:1，半水硫酸钙的晶体尺寸相对小于实例1、实例2、实例3，且晶体相对于实例1、实例2、实例3较粗。
73.图2为产物的ftir表征结果，由图2可知二水硫酸钙转化为半水硫酸钙，无杂质峰出现。在1622cm-1
水的特征峰强度低于实例1、2、3，且在3612cm-1
、 3559cm-1
的处的峰的强度及宽度低于实例1、2、3。
74.上述α-半水硫酸钙的初凝时间和终凝时间分别为7.02min和7.89min，该材料的抗压强度达到35mpa，该材料完全降解需要75天。
75.因此，上述经过加入30ml去离子水配制成的混合转晶剂溶液制备的α
-ꢀ
半水硫酸钙纯度高，且固化后具有抗压强度高，降解速率慢，能够作为医用硫酸钙人工骨材料被应用。
76.通过以上实例可制得的半水硫酸钙具有高纯度，且具有良好的抗压强度，能够作为医用硫酸钙人工骨材料被应用。
77.以上所述的实例对本发明工艺做了详细的说明，应理解的是以上所述仅为本发明的具体实施例，并不限制于本发明，凡在本发明的原则范围内所做的任何修改、补充或类似方式，均应包含在本发明的保护范围之内。