生产和纯化甾醇的方法与流程

1.当前要求保护的发明涉及从油馏出物或油蒸馏残余物(特别是从后者)生产和纯化甾醇的方法。具体地，当前要求保护的发明涉及获得甾醇的方法，所述甾醇处于具有减少的杂质和经改善的颜色的纯净形式。


背景技术：

2.从植物油脱酸中获得的馏出物，或在甲基酯生产中，并且更特别地在由作物生产用于“生物柴油”应用中的甲基酯生产中积累的蒸馏残余物生产甾醇通常是已知的。
3.植物甾醇及其酯具有降胆固醇特性，即这些物质能够降低血液中的胆固醇水平。因此，它们被用作食品添加剂，例如用于生产人造黄油、煎炸油、香肠、冰淇淋等。例如从植物油脱酸中获得的馏出物生产甾醇和其他不皂化成分(例如，生育酚)已经在专利文献中进行了不同描述，参见ep-a2 0 610 742(hoffmann-laroche)、gb-a1 2,145,079(nisshin oil mills japan)和ep-a1 0 333 472(棕榈油研发委员会(research and development board))。
4.ep 0 656 894 b1(henkel)描述了生产甾醇的方法，其中在碱性催化剂的存在下，来自甲基酯的蒸馏残余物(基本上由甘油酯、甾醇、甾醇酯和生育酚组成)与甲醇进行转酯化。在中和催化剂、通过蒸馏除去过量的甲醇并且任选地通过洗涤除去催化剂后，通过将反应温度从约65℃降低至20℃使甾醇结晶。将如此获得的晶体用甲醇和水洗涤。不幸地，甾醇的产量不能令人满意。
5.ep 2 635 592 b1(verbio)公开了使用多相分离系统分离甾醇和/或生育酚来获得植物甾醇和生育酚的方法。
6.ep1179535 b1和ep1179536 b1(两者：basf)公开了使用两步转酯化生产甾醇的方法，以从植物油馏出物获得甾醇。在从属权利要求中公开了所得甾醇的结晶以及用甲醇和脂肪酸甲酯(fme)洗涤作为后续方法步骤。尽管在ep1179536 b1中“甲基酯”被公开为实施例中使用的溶剂，但在实施例中实际使用的以及在说明书中公开的“甲基酯”是来自植物油转酯化的fme。ep1179535 b1在其实施例中公开了“fme”的用途；在[0036]和[0042]ep1179535 b1中还公开了在实施例a)和b)中获得的晶体“用合适的溶剂洗涤”。然而，这些实际上可能是哪些溶剂并未公开。
[0007]
ep1169335 b1(basf)公开了从处于特定比率的甲醇和fme的具体混合物中结晶甾醇以及洗涤所得晶体的方法。该公开的目的是提供高产率和“良好颜色质量”的甾醇。根据该公开，关键是结晶过程中甲醇的最佳量和比率以及因此据说导致所需改进的结晶温度。然后用fme洗涤获得的晶体，据说所述步骤进一步改善了获得的甾醇晶体的颜色质量。
[0008]
值得注意的是，由ep1169335 b1公开的“甲基酯”显然是“fme”，因为这两个描述/术语可以互换使用，如可以从例如[0008]中看出，其中提到两次对晶体的洗涤，但第一次使用“甲基酯”，而在第二次使用“fme”。因此，具有约束力的德文版本中的权利要求1正确使用了术语“fme”(而英文翻译中的权利要求1错误地使用了术语“脂肪酸酯”)。
[0009]
因此，当前要求保护的发明解决的问题是通过避免高压反应的经济方法以高产率和高纯度提供甾醇，同时更经济地利用来自转酯化的油的蒸馏残余物。
[0010]
报道了若干种从馏出物生产甾醇的方法。然而，在不使用毒理学和生态上不安全的溶剂的情况下进行提高甾醇产率的方法仍然是一个挑战。此外，以高纯度改善甾醇的颜色也仍然是一个挑战。


技术实现要素：

[0011]
令人惊讶地发现，植物甾醇的产率、颜色和纯度受到用于植物油馏出物下游加工工艺以及用于纯化的溶剂的显著影响。因此，对用于纯化过程的溶剂的选择在改善植物甾醇的颜色和降低杂质水平而不影响终产物的产率方面起着重要作用。
[0012]
因此，当前要求保护的发明总体上涉及甾醇生产，并且更具体地涉及从转酯化的油的蒸馏残余物生产甾醇的方法。为了能够获得呈纯形式的甾醇，它们必须从酯化状态转化为游离状态，否则它们很难与伴随它们的成分分离。可以通过例如水解、皂化或转酯化进行向游离甾醇的转化。当前要求保护的发明涉及转酯化机制的使用。此外，本发明涉及纯化方法，其中最终植物甾醇产物的颜色显著改善，作为杂质的植物甾醇酯的量以及溶剂含量显著降低。
[0013]
用根据本发明的生产和纯化甾醇的方法已经实现了这些改进，所述方法至少包括以下步骤：
[0014]
(a)提供油馏出物或优选油蒸馏残余物，所述馏出物或残余物包含甾醇酯和部分甘油酯；
[0015]
(b)任选地在碱性催化剂的存在下用低级醇对部分甘油酯转酯化，以形成脂肪酸烷基酯和甘油；
[0016]
(c)在应用步骤(b)的情况下，至少部分地去除过量的低级醇、所述碱性催化剂、所述甘油和/或所述脂肪酸烷基酯，优选至少去除所述低级醇和所述脂肪酸烷基酯，更优选至少去除所述低级醇、甘油和所述脂肪酸烷基酯，并且最优选去除所有四种，这些组分的每一种在一个单一的步骤中或作为两个、三个或更多个步骤，并行或顺序地对所述组分进行单独或联合去除，以形成包含所述甾醇酯的产物；
[0017]
(d)任选地使用吸附剂对所述馏出物或残余物或
–
如果应用步骤(b)和(c)
–
由步骤(c)产生的产物进行纯化步骤；
[0018]
(e)在碱性催化剂的存在下，将所述馏出物或残余物中或
–
如果应用步骤(b)和(c)
–
由步骤(c)产生的产物中的甾醇酯
–
或如果应用步骤(d)
–
由步骤(d)产生的产物中的所述甾醇酯用低级醇进行转酯化，以形成游离甾醇；
[0019]
(f)任选至少部分地去除将过量的低级醇、所述碱性催化剂、所述甘油和/或所述脂肪酸烷基酯，优选至少去除所述低级醇和所述脂肪酸烷基酯，更优选至少去除所述低级醇、甘油和所述脂肪酸烷基酯，并且最优选去除所有四种，这些组分的每一种在一个单一的步骤中或作为两个、三个或更多个步骤，并行或顺序地对所述组分进行单独或联合去除；
[0020]
(g)任选地向由步骤(e)产生的产物，或
–
如果应用步骤(f)
–
向由步骤(f)产生的产物中添加水，基于总批的质量，以15％至25％的量添加所述水，以将甾醇:脂肪酸烷基酯(计算为fme):低级醇(计算为甲醇):水的质量比设定为基本上1:2.5-3:2.2-2.5:0.8-1.2，在
添加水期间，通过混合均质化反应混合物以形成乳液/悬浮液；
[0021]
(h)在任选地进行混合的条件下，使从步骤(e)、(f)或(g)——取决于是否采用此类步骤——获得的混合物中的甾醇结晶；
[0022]
(i)通过物理手段从母液中去除甾醇晶体；
[0023]
(j)用溶剂对步骤(i)中获得的甾醇晶体进行单独洗涤或联合洗涤，其中所述溶剂是有机溶剂和/或多于一种有机溶剂的溶剂混合物，所述有机溶剂任选地但不优选地还包含水，所述溶剂优选是包含至少一种非质子极性溶剂的溶剂混合物，更优选是至少一种质子极性溶剂和至少一种非质子极性溶剂的溶剂混合物，其最优选是共沸的；
[0024]
(k)任选地对获得的甾醇晶体进行干燥以去除一种或多种所述溶剂；和
[0025]
(l)任选地对所述甾醇晶体进行熔化干燥和颗粒形成。
[0026]
定义：
[0027]
在详细描述当前要求保护的发明的示例性实施方案之前，给出对于理解当前要求保护的发明重要的定义。
[0028]
应当理解，本发明不旨在限于本文所述的特定方法、方案、试剂等，因为这些可以变化，条件是只要本发明的意图和目的是或可以通过这些来实现。还应理解，本文使用的术语仅出于描述特定实施方案的目的，并不旨在限制仅受所附权利要求限制的当前要求保护的发明的范围。除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本领域普通技术人员通常所理解的相同的含义。
[0029]
除非另外说明，否则提出以下定义以说明和定义用于描述本发明和所附权利要求的各种术语的含义和范围。这些定义不应按字面意义解释，因为它们不是一般定义并且仅与本技术相关。此处未定义的术语的含义通常为本领域技术人员或文献中已知。
[0030]
如在本说明书和所附权利要求中使用的，除非上下文另有明确指示，“一个或一种”的单数形式也包括各自的复数形式。
[0031]
在当前要求保护的发明的上下文中，术语“约”和“大约”表示本领域技术人员将理解以仍然确保所讨论的特征的技术效果的准确度区间。所述术语通常表示与所指示数值的偏差为
±
20％、优选为
±
15％、更优选为
±
10％，并且甚至更优选为
±
5％。应当理解，术语“包含(包括)”不是限制性的。
[0032]
出于当前要求保护的发明的目的，术语“由
……
组成”被认为是术语“包含(包括)”的优选的实施方案。如果在下文中一个组被定义为包括至少一定数量的实施方案，这意味着还涵盖优选地仅由这些实施方案组成的组。
[0033]
除非如上文或下文所述的申请中另外说明，如果术语“第一”、“第二”、“第三”或“(a)”、“(b)”、“(c)”、“(d)”、“i”、“ii”等涉及对于方法或用途或测定的步骤，所述步骤之间没有时间或时间间隔一致性，即、这些步骤可以同时进行，或者在这些步骤之间可以存在几秒、几分钟、几小时、几天、几周、几个月或甚至几年的时间间隔。然而，优选地，这些步骤按照它们的数字或等级名称所暗示的顺序执行，即、首先(a)，然后(b)，然后(c)等，或首先i)，然后ii)，然后iii)等。
[0034]
术语“最终的甾醇产物”表示在纯化步骤之后获得的植物甾醇。
[0035]
术语“(油)馏出物”涵盖可食用的植物油馏出物(vod)，其甚至是优选的。
36.术语“(油)蒸馏残余物”涵盖转酯化的油的蒸馏残余物，其甚至是优选的。所述转
酯化的油的蒸馏残余物优选地是脂肪酸烷基酯蒸馏残余物，更优选是脂肪酸甲酯蒸馏残余物，特别是来自生物柴油生产的残余物。
[0037]
术语“部分甘油酯”涵盖甘油单酯、甘油二酯和/或甘油三酯的所有组合。在油馏出物作为起始材料的情况下，仅存在或几乎只存在甘油三酯，并且几乎没有或没有甘油单酯和甘油二酯，而在典型的油蒸馏残余物的情况下，主要存在甘油三酯和甘油二酯以及只有少量甘油单酯。
[0038]
当然，还旨在将本文公开的各种工艺步骤的各种实施方案和优选选项在实际的完整工艺中进行组合，从而对于一个工艺步骤的该整体工艺的特定表现，选择一般流程；对于该整个工艺中的另一个工艺步骤，选择优选的实施方案；并且对于再另一个工艺步骤，最优选的选项等。因此，可以将一个工艺步骤的一般实施方案与下一个工艺步骤的优选实施方案以及与另一个工艺步骤的最优选实施方案进行组合。所有此类组合通常是可能的并且涵盖在本公开内容中。
具体实施方式
[0039]
尽管将针对特定实施方案描述当前要求保护的发明，但该描述不应被解释为限制性的。
[0040]
在第一实施方案中，当前要求保护的发明涉及从油馏出物中生产和纯化甾醇的方法，即在所述方法的步骤a)中提供油馏出物。
[0041]
在第二优选的实施方案中，当前要求保护的发明涉及从油蒸馏残余物中生产和纯化甾醇的方法，即在所述方法的步骤a)中提供油蒸馏残余物，特别是转酯化的油的蒸馏残余物。
[0042]
i.生产甾醇的方法
[0043]
a)生产甾醇的原料，特别是来自转酯化的油的蒸馏残余物：
[0044]
在当前要求保护的发明的实施方案中，将来自转酯化的、更特别地非精炼油(优选具有低于2的剩余酸价)的蒸馏残余物用作生产甾醇的原料。
[0045]
可以使用已知的现有技术方法，如上文概述的那样获得此类残余物。特别适合的残余物是来自含有甾醇且通常还有生育酚的植物油的后处理。这些残余物通过若干次酯化和转酯化、用酸处理等获得，所有这些都是本领域已知的。一种这样的已知方法是生产生物柴油(即脂肪酸甲酯)的方法。
[0046]
优选地，油蒸馏残余物包含来源于选自下组的油的残余物：大豆油、葵花油、菜籽油、高芥酸菜籽油(hear)、低芥酸菜籽油(canola；低芥酸canadian油)、椰子油、棕榈油、棕榈仁油及其混合物；更优选地，油蒸馏残余物包含来源于大豆油、葵花油、菜籽油(如hear或canola)的残余物；甚至更优选地，油蒸馏残余物包含来源于葵花油、菜籽油、优选hear的残余物。
[0047]
这些残余物优选地是来自以下的残余物：来自椰子油、来自棕榈仁油、来自棕榈油、来自大豆油、来自葵花油、来自菜籽油(如来自hear和/或canola)；更优选地来自大豆油、葵花油、菜籽油(如hear)；甚至更优选地来自葵花油和/或菜籽油，并且尤其是hear，具有酸价为0至10、优选地从0至6，并且包含甘油二酯和甘油三酯、fme、甾醇酯、蜡酯和游离甾醇的混合物，优选包含1至7重量％的甘油三酯、3至15重量％的甘油二酯、15至40重量％的
fme、40至50重量％(特别是42至47重量％)的甾醇酯、3至4重量％的蜡酯和3至15重量％的游离甾醇以及少量的甘油单酯。
[0048]
在当前要求保护的发明的另一个实施方案中，将油馏出物用作用于生产甾醇的原料。这些馏出物优选地是以下油的馏出物：椰子油、棕榈仁油、棕榈油、大豆油、葵花油、菜籽油(如来自hear和/或canola)；更优选大豆油、葵花油、菜籽油(如来自hear)；甚至更优选葵花油和/或来自hear的菜籽油，含有45至65重量％的甘油三酯和35至55重量％的甾醇酯(总和至100％)。
[0049]
b)第一转酯化步骤—部分甘油酯的转酯(可选择的)：
[0050]
如果馏出物或优选蒸馏残余物中未皂化物的含量太低，通过将该工艺步骤与工艺步骤c)组合，可以将所述馏出物或蒸馏残余物浓缩至含有甾醇酯且通常还含有生育酚的未皂化物的含量如下，相对于经浓缩的馏出物或蒸馏残余物的总重量，未皂化物为约大于20％，如35至60重量％，优选40至55重量％并且更优选45至50重量％。
[0051]
在当前要求保护的发明中，在“部分甘油酯的转酯化”工艺步骤中，优选地仅将甘油三酯、甘油二酯和甘油单酯与短链醇反应，以形成脂肪酸酯。所述甾醇酯基本上保持结合。仅形成少量的游离甾醇。优选将甲醇用作醇，但也可以使用其他低级c2至c4醇，但不是优选的)
[0052]
优选地，基于转酯化的油蒸馏残余物，将低级醇以5至40重量％、且优选10至20重量％的量添加。
[0053]
优选地，所述低级醇选自下组中：甲醇、乙醇和异丙醇。
[0054]
在优选的实施方案中，基于转酯化的油蒸馏残余物，甲醇以5至40重量％、且优选10至20重量％的量添加。
[0055]
在一个实施方案中，反应优选地在2至20分钟的一段时间内进行，特别是5至20分钟并且甚至更特别地8至15分钟，在80℃至145℃的温度下，并且更特别优选地在80℃至100℃的温度下。在这些温度下，2至10bar、优选2至3bar的压力是自发建立的。在对应于低压转酯化的这些条件下，必须添加催化剂，其中任何碱性转酯化催化剂可被用作催化剂。
[0056]
优选地，碱性转酯化催化剂选自下组中：甲醇钠、氢氧化钠和氢氧化钾。
[0057]
在优选的实施方案中，30％甲醇钠的甲醇溶液是优选的碱性催化剂，并且基于转酯化的油蒸馏残余物，所述催化剂优选以0.5至1.8重量％并且更优选1.0至1.5重量％的量使用。
[0058]
在另一个不太优选的实施方案中，在低压转酯化的替代性方案中，还可以在压力下进行转酯化。在这种情况下，所述反应优选在220℃至260℃、及20至80bar的压力下进行。对于在高压下转酯化的油的蒸馏过程中积累的残余物，则对于添加催化剂无任何需要，因为催化剂(通常是二价金属皂，如mn、zn或ca)已经大量过量存在。
[0059]
如果转酯化的油蒸馏残余物具有高于1、更特别是高于5的酸值，则这种高压转酯化可能是合理的。
[0060]
在当前要求保护的发明中，适合的反应器例如是搅拌分批式高压釜和连续反应器，例如湍流管反应器。
[0061]
如果应用可选择的步骤b)，则应用步骤c)，包括步骤c.1)、c.2)、c.3)和/或c.4)。
[0062]
c.1)去除过量的醇(可选择的)：
[0063]
在当前要求保护的发明的实施方案中，在“去除过量的醇”工艺步骤中，将“部分甘油酯的转酯化”的热反应混合物扩充到接收器中，同时将55至85％的过量的醇蒸馏出。当使用甲醇时，系统会显著冷却至65℃至85℃，优选冷却至75℃至85℃。仍留在反应产物中的残余的醇优选不被蒸馏出，并在随后的步骤中被用作增溶剂。
[0064]
c.2)去除催化剂(可选择的)：
[0065]
在当前要求保护的发明的实施方案中，催化剂存在于来自压力下转酯化的油的蒸馏残余物中。这些催化剂优选是锌皂(2,000-3,500ppm)，但是其他皂也是适合的。蒸馏残余物还可以包含浓度高达300ppm的许多其他金属(例如fe、al或na)，以及浓度高达20ppm的重金属(例如pb、cr或ni)。非金属(例如p、si或s)以高达300ppm的浓度存在。催化剂皂和其他金属化合物可溶于来自“部分甘油酯的转酯化”的反应混合物中。
[0066]
为了能够去除催化剂，优选将它们用酸转化成不溶性化合物并沉淀，如ep 0 656 894 b1中所述。柠檬酸或磷酸的水溶液优选用作酸。酸的用量优选为金属摩尔浓度的一到两倍。同时，酸的添加中和了在部分甘油酯的低压转酯化中使用的碱性转酯化催化剂(例如甲醇钠)。
[0067]
沉淀后，将沉淀的含金属淤渣去除。优选进行离心。如果在“去除过量的醇”工艺步骤中15至30％的过量的醇保留在产品中，则相分离得到改善。
[0068]
可替代地，对于离心，沉淀的金属被吸附。优选的吸附剂是装有有机酸的无定形硅胶，例如像trisyl类型(具体地，silica、4030silica、cp2-7887 silica，来自grace公司)。在通过吸附去除金属的情况下，可以在先前的“去除过量的醇”工艺步骤中去除所有的醇。
[0069]
在这两种替代性工艺中，都可以实现低于1ppm的残余金属含量。
[0070]
c.3)去除甘油(可选择的)：
[0071]
在当前要求保护的发明的实施方案中，无催化剂的产物仍然含有过量的醇和游离甘油。为了防止在下一个“去除脂肪酸烷基酯”步骤中发生任何逆反应，通过倾析或其他相分离方式从无催化剂的产物中去除游离甘油和残余的醇，并且如果需要，用水洗掉。然后优选地将产物进行干燥。
[0072]
c.4)去除脂肪酸烷基酯(可选择的)：
[0073]
为了浓缩甾醇酯，例如在薄层蒸发器中，优选将脂肪酸酯蒸馏出。甲基酯优选地在170℃至200℃的温度、以及1至5mbar的压力下蒸馏。
[0074]
根据当前要求保护的发明，部分甘油酯在“部分甘油酯的转酯化”工艺步骤中进行转酯化。由于甾醇仍然很大程度上以甾醇酯的形式存在，它们具有更高的沸点并且在脂肪酸酯的蒸馏过程中不会被蒸馏出。它们在底部馏分中完全作为浓缩的有价值产物保留。此外，其他低沸点组分
–
如果存在的话
–
可以被去除，并且优选地同时被去除，或
–
甚至更优选地
–
通过这种蒸馏方法依次去除。
[0075]
在当前要求保护的发明的实施方案中，蜡酯也与脂肪酸酯一样被蒸馏出，并随后通过冬化(winterizing)与脂肪酸酯分离。以这种方式获得了纯度超过97％的无甾醇的甲基酯或乙基酯。
[0076]
涉及工艺步骤b)、c1)、c3)和c4)的特别优选的实施方案如下所述：
[0077]
使用低级醇(优选甲醇)作为溶剂和反应物，碱性转酯化催化剂(优选甲醇钠)作为
催化剂，使馏出物或优选蒸馏残余物进行转酯化反应。目的是将残余物中剩余的甘油酯转化为脂肪酸烷基酯(优选甲基酯)。在转酯化后，将形成的甘油通过标准方法(例如倾析)去除。这种转酯化过程和随后的甘油去除可以重复一次或两次或更多次，但通常重复一次就足够了，因此是优选的实施方案。
[0078]
然后去除过量的低级醇(优选甲醇)，随后任选地进一步去除剩余的甘油，所述甘油可以在去除低级醇(优选甲醇)的过程中或之后作为单独的相再次形成。然后，可以通过例如蒸馏将形成的脂肪酸烷基酯(优选甲基酯)去除，从而增加脂肪酸烷基酯的产率，即在脂肪酸甲酯的情况下为“生物柴油”。
[0079]
d)通过吸附的纯化步骤(可选择的)：
[0080]
作为进一步的任选工艺步骤，可以使用吸附剂(如粘土、土和氧化物)对馏出物或优选蒸馏残余物
–
或如果应用步骤(b)和(c)
–
由步骤(c)产生的产物进行纯化。适合的吸附剂是众所周知的，例如trisyl级(例如，具体地，silica、4030silica、cp2-7887 silica，来自grace公司)。通过选择合适的吸附剂，这种处理允许改善颜色、降低皂的含量和/或吸附痕量金属和/或金属离子，优选所有这些都得到改善。
[0081]
这种处理可以在环境温度或升高的温度下进行。考虑到残余物或经浓缩的残余物的高粘度，优选在高温下处理。适合的温度为环境温度至约100℃，其中优选约60℃至90℃的温度，主要是为了获得所需的粘度和能量成本的良好组合。合适的处理持续时间可以是从10分钟到几个小时，例如甚至5至10个小时的任何时间。持续时间主要取决于所需的去除程度以及在残余物或经浓缩的残余物中存在的污染物的量。在75℃至90℃下，持续时间优选为约0.5至10小时，更优选1至5小时，甚至更优选1至3小时，最优选约2小时。
[0082]
e)第二转酯化步骤—甾醇酯的转酯化：
[0083]
在碱性催化剂的存在下，将馏出物或蒸馏残余物或
–
如果应用步骤(b)和(c)
–
由步骤(c)产生的产物中的甾醇酯
–
或如果应用步骤(d)
–
由步骤(d)产生的的产物中的甾醇酯用低级醇进行转酯化，以形成游离甾醇。在省去步骤(b)的情况下，步骤(e)当然是第一转酯化步骤。然而，为了保持一致，在本文中仍将其命名为“第二转酯化步骤”。
[0084]
在当前要求保护的发明的实施方案中，甾醇酯在脂肪酸酯蒸馏方法的底部产物中被浓缩至超过20％，优选超过30％，甚至更优选超过40％。在催化剂的存在下，它们通过与短链c1至c3醇(优选甲醇)进行转酯化而被转化为游离甾醇。由于甾醇酯的转酯化必须在比部分甘油酯的转酯化更严格的条件下进行，因此需要更大量的醇和催化剂以及更长的反应时间。
[0085]
醇的添加量为脂肪酸酯蒸馏方法的底部产物的40至80重量％且优选50至60重量％。在甲醇是转酯化试剂的情况下，使用40至60重量％脂肪酸酯蒸馏方法的底部产物。在此，所述催化剂也可以是任何碱性转酯化催化剂，优选上文公开的作为第一转酯化反应可用且优选的那些催化剂。
[0086]
取决于压力和时间条件，第二转酯化反应优选地在25℃至150℃的温度范围内进行。
[0087]
在当前要求保护的发明的第一实施方案中，第二转酯化反应在78℃至145℃并且更特别地80℃至100℃的温度、及2至10bar，优选2至3bar的压力下进行2至10小时、优选4至10小时、并且更特别5至8小时的一段时间。该实施方案的明显优点是在相对较短的时间内
实现了非常高的转化率。
[0088]
此外，通过将该实施方案与针对“第一转酯化”步骤所述的第一实施方案组合使用，已经发现通过将两个单独的转酯化步骤组合可以使生产甾醇的方法更经济且对环境更友好。在第一转酯化步骤中，在碱性催化剂存在下使甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯与低级醇反应。在温和的条件下，甾醇酯主要保持结合，并且仅形成少量的游离甾醇(按重量计《1％)。在去除过量的醇、转酯化催化剂和甘油之后，去除脂肪酸酯，优选进行蒸馏，在柱底部产生甾醇酯的浓缩物。
[0089]
然后在更极端条件下进行的第二转酯化步骤，将甾醇酯分解成游离甾醇。由于在该转酯化步骤中去除了杂质并且甾醇酯以浓缩形式存在的事实，因此可以在更经济有利的条件下获得游离甾醇。第一转酯化步骤进行得非常快并且节省时间，因此它可以在简单的反应器(例如优选管式反应器)中进行。
[0090]
由于起始产物的量减少，相对较小的搅拌反应器足以用于第二转酯化。
[0091]
在当前要求保护的发明的第二实施方案中，在从室温(例如25℃)至100℃，优选地至95℃，更优选地至90℃并且甚至更优选地至88℃的范围内，优选地在从40℃至75℃的范围内，并且特别优选地在从55℃至70℃的范围内，例如在60至65℃的温度下，并且另外特别地在正常压力下，且持续5至8小时的一段时间进行第二转酯化步骤。可以根据所选择的温度和压力在回流或不回流下进行反应。当选择甲醇时-这是所使用的最有利的醇-在环境压力下操作时，在甲醇的沸腾温度下或略低于沸腾温度下进行反应。由此可以实现良好的温度控制。
[0092]
本发明的该实施方案能够实现所述方法的节能和成本有效的性能，并且避免了昂贵的加压反应器以及对温度和压力的复杂且昂贵的产生和维持。然而，在更高的压力下进行反应，因此还在更高的温度下进行，导致更短的反应时间当然也是可能的(参见上文)，但出于能量消耗的原因不优选。
[0093]
此外，第二转酯化步骤期间的低反应温度有助于降低相对于已知方法的操作成本，因此还相对于先前的常规方法提高了所述方法的经济性。
[0094]
然而，当然，取决于用于转酯化的持续时间，在较低温度下，与高温相比，反应持续时间必须延长，否则无法获得令人满意的产率。因此，在节能方面的净效益取决于整个工艺流程、所使用的设备以及反应的温度和持续时间，因为对时间的简单缩短会导致更高的反应温度(如果产率应该保持不变)或更低的收益率(如果持续时间保持不变)。基于本文公开的指导考虑到反应器流程的这种参数优化完全在典型化学工程师的技能范围内。
[0095]
ii.甾醇的结晶
[0096]
根据当前要求保护的发明，然后将通过上述公开的方法生产的游离甾醇通过结晶进行纯化。然而，在根据当前要求保护的发明的方法中优选用作原料的转酯化的油蒸馏残余物含有杂质，将这些杂质在本文所述的方法中进一步浓缩在产物中并干扰结晶过程。
[0097]
f)去除过量的低级醇、碱性催化剂、甘油和/或脂肪酸烷基酯(可选择的)：
[0098]
根据当前要求保护的发明，可以任选地进行其他工艺步骤，例如过量醇的闪蒸、催化剂去除和甘油去除。
[0099]
因此，任选地将过量的低级醇、碱性催化剂、甘油和/或脂肪酸烷基酯至少部分地从“第二转酯化”步骤中获得的反应混合物中去除，优选地去除至少低级醇和脂肪酸烷基
酯，更优选地去除至少低级醇、甘油和脂肪酸烷基酯，并且最优选地去除所有四种，这些组分的每一种在一个单一的步骤或作为两个、三个或更多个步骤中，并行或顺序地对所述组分进行单独或联合去除。为此，参考上述针对工艺步骤c.1)至c.4)的优选实施方案和特征。
[0100]
根据一个实施方案(下文称为“催化剂去除(ii)”)，在甾醇酯的转酯化中使用的催化剂可溶于反应混合物中。为了能够去除催化剂，将其用酸转化为不溶性化合物并沉淀，如ep 0 656 894 b1中所述。沉淀后，将沉淀的盐去除。为了实现有机物与水相的分离，根据本发明，基于甾醇酯的转酯化中使用的产物的量，将30至200重量％、且优选50至100重量％的fme添加至混合物。
[0101]
g)将水添加至反应混合物(可选择的)：
[0102]
任选地，将水添加至“第二转酯化”步骤中获得的反应混合物，如果可应用所述步骤，已由该反应化合物中至少部分地去除过量的低级醇、碱性催化剂、甘油和/或脂肪酸烷基酯(参见上文)，基于总批的质量，以15％至25％范围的量添加水，以将甾醇:脂肪酸烷基酯(计算为fme):低级醇(计算为甲醇):水的质量比设定为基本上1:2.5-3:2.2-2.5:0.8-1.2，在添加均质化反应混合物的水期间，通过混合形成乳液/悬浮液；
[0103]
添加水能够以特别简单的方式去除阻碍甾醇结晶的物质。因此，通过添加水，将存在于反应混合物中的甘油、催化剂和污染物从反应混合物中分离出来，其中所述物质进入水相。此外，添加的水大量提取可能仍存在于反应混合物中的甲醇，从而甾醇的溶解度显著降低，并且它们结晶出或至少开始结晶。
[0104]
此外，在向反应混合物中添加水的过程中，令人惊讶地确定，当达到特定的水浓度时，在反应温度下已经可以观察到甾醇自发的、非常完全的结晶，其中三相体系(由fme相(即有机相)、水相和甾醇晶体型组成)同时形成，其中所述三相各自的密度按上述顺序增加。
[0105]
因此已经表明，特别是按照前述甾醇:脂肪酸烷基酯(计算为fme):低级醇(计算为甲醇):水基本上为1:2.5-3:2.2-2.5:0.8-1.2的量比添加是特别有效的，实现了三相的清晰分离，从而大大简化了反应混合物的进一步处理，这反过来对工艺的经济性具有非常积极的影响，特别是关于起始产物的节能和省时方面并获得所需的植物甾醇。
[0106]
为了实现有机物与水相的分离，根据本发明，基于甾醇酯的转酯化中使用的产物的量，可以将30至200重量％、且优选50至100重量％的fme添加至混合物中。
[0107]
任选地，将过量的低级醇、碱性催化剂、甘油和/或脂肪酸烷基酯至少部分地从三相体系中被去除，这些组分的每一种在一个单一步骤中或作为两个、三个或更多个步骤中，并行或顺序地对所述组分进行单独或联合去除。为此，参考上述针对工艺步骤c.1)至c.4)的优选实施方案和特征。
[0108]
h)甾醇的结晶：
[0109]
根据当前要求保护的发明，然后通过结晶对游离甾醇进行纯化。成功的结晶通常需要至少20至25重量％的游离甾醇浓度。如上所述，可以根据当前要求保护的发明的方法实现》40重量％的甾醇浓度，因此非常适用于下文公开的本发明的该结晶工艺步骤。
[0110]
如果浓度仍然低于不允许合理结晶的值，可以通过蒸馏掉在“甾醇酯的转酯化”工艺步骤中产生的脂肪酸酯来提高。该程序对应于“脂肪酸烷基酯的去除”步骤(参见上文)。
[0111]
如果根据当前要求保护的发明的实施方案，在压力下进行甾醇酯的转酯化，并且
通过吸附去除沉淀的金属皂，则有利地添加fme作为溶剂。在这种情况下，基于甾醇酯的转酯化中使用的产物的量，fme的量再次为30至200重量％、且优选50至100重量％。
[0112]
在一个实施方案中，当前要求保护的发明涉及甾醇馏分的纯化，所述馏分除了低级醇，主要包含脂肪酸烷基(特别是甲基酯)，所述纯化按已知的方法发生，即、将热混合物(约50℃-70℃)缓慢冷却，以形成植物甾醇晶体，所述晶体在结晶机中在15℃至50℃、优选20℃至45℃、更优选25℃至35℃、甚至更优选20℃至30℃的温度下形成。如有必要，可预先将存在于混合物中的来自转酯化的碱性催化剂中和，例如通过添加柠檬酸或其他也适用于或可接受的随后用于甾醇的预期用途的有机酸或无机酸；优选地，如果用于结晶的进料允许，则省去这种中和。
[0113]
在另一个实施方案中，将步骤(e)、(f)或(g)中的乳液/悬浮液冷却至15℃至50℃，优选20℃至45℃，更优选25℃至35℃的温度，特别是在armstrong结晶机(可从armstrong公司获得)，从而在步骤(h)中使甾醇结晶，其中第一晶体在大约65℃至50℃出现，并且当不是以一个批次进行但以两个批次进行时，其中第二批次是第一批次的经过滤的母液，则所述第一批次的晶体在大约65℃出现，而所述第二连续批次的晶体在大约55℃至50℃出现，随后进一步缓慢冷却至25℃至35℃以得到结晶。
[0114]
所述低级醇优选地选自以下组中：甲醇、乙醇和异丙醇。所述低级醇更优选地是甲醇。
[0115]
在当前要求保护的发明的实施方案中，仅应使用从它们的生产中使用已经具有甾醇与甲醇的重量比为100:25至100:75的那些混合物。否则必须添加或蒸馏出甲醇。在这些条件下，结晶在60℃-65℃的温度下开始。
[0116]
在当前要求保护的发明的另一个实施方案中，甾醇:甲醇的比率在1:0.1至1:5，优选地1:0.5至1:3，更优选地1:0.5至1:2.5的范围内。
[0117]
在当前要求保护的发明的实施方案中，植物甾醇晶体在15℃至50℃，优选地20℃至45℃，更优选地25℃至35℃，甚至更优选地20℃至30℃，例如20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃、31℃、32℃、33℃、34℃或35℃的温度下形成。
[0118]
在当前要求保护的发明的另一个实施方案中，植物甾醇晶体在从15℃至50℃的温度下，并且更优选地在15℃和50℃之间的每个温度下形成。
[0119]
在当前要求保护的发明的实施方案中，为了提高甾醇产率，在根据工艺步骤i)过滤晶体悬浮液之后，将部分母液再循环至例如结晶工艺。在“催化剂去除(ii)”工艺步骤中，可以将返回流与脂肪酸酯一起供入系统。可替代地，当然可以对废母液进行第二次单独的结晶以从中获得更多的甾醇。如果需要，可以发生进一步的结晶或进一步循环到先前的结晶。再循环母液的另一种方法是将其引入第一(b)或第二(e)转酯化步骤中。
[0120]
母液的循环率在很大程度上取决于起始材料，因此也取决于母液的组成。它可以在从0.1到5.0的范围内，但原则上也可以更高。优选建立0.2至3.0的循环比。
[0121]
iii.植物甾醇的纯化
[0122]
i)通过物理方法从母液中去除甾醇晶体：
[0123]
根据当前要求保护的发明，通过物理、特别是机械手段(例如过滤、离心和/或倾析，优选过滤和/或离心，更优选过滤)来分离甾醇晶体。
[0124]
j)甾醇晶体的洗涤：
[0125]
根据当前要求保护的发明，对分离的甾醇晶体进行进一步的纯化步骤。
[0126]
根据当前要求保护的发明，使用溶剂或溶剂系统对甾醇晶体进一步纯化。将步骤i)(单独的工艺步骤或组合的工艺步骤)中获得的甾醇晶体使用有机溶剂和/或多于一种有机溶剂的溶剂混合物进行纯化，所述有机溶剂任选地还包含水但不优选还包含水，优选包含至少一种非质子极性溶剂的溶剂混合物，更优选至少一种质子极性溶剂和至少一种非质子极性溶剂的溶剂混合物，其最优选地是共沸混合物。
[0127]
在当前要求保护的发明的实施方案中，将包含甾醇的相(主要包含甾醇晶体)用甲醇洗涤，以洗涤不含脂肪酸烷基酯(特别是脂肪酸甲酯)的晶体，其中甲醇的量在20％至800％、优选50％至800％的范围内，更优选地在125％至700％、更优选125％至600％的范围内，更优选地在200％至550％、并且尤其优选地200％至400％的范围内，在每种情况下均基于甾醇晶相的质量。
[0128]
在当前要求保护的发明的另一个实施方案中，甾醇晶体的纯化优选地在溶剂系统(即，溶剂混合物)的存在下发生，所述溶剂系统包含至少一种极性非质子溶剂。
[0129]
优选地，甾醇馏分的纯化在至少一种极性非质子溶剂或非极性溶剂的存在下发生，所述溶剂选自以下组中：乙酸乙酯、甲基乙基酮和乙酸甲酯、二氯甲烷、n-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜、庚烷和己烷，其中乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、乙酸甲酯、庚烷和己烷是优选的。
[0130]
更优选地，甾醇馏分的纯化在至少一种极性非质子溶剂的存在下发生，所述溶剂选自以下组中：乙酸乙酯、甲基乙基酮和乙酸甲酯、二氯甲烷、n-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈和二甲基亚砜，其中乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮和乙酸甲酯是优选的，并且其中乙酸乙酯、甲基乙基酮和乙酸甲酯是甚至更优选的。
[0131]
特别优选地，将乙酸甲酯用作唯一的极性非质子溶剂。
[0132]
在当前要求保护的发明的优选的实施方案中，甾醇馏分的纯化在至少一种极性非质子溶剂和至少一种极性质子溶剂的存在下发生，这些溶剂在溶剂系统中混合在一起和/或形成共沸物，其中优选地，所述极性质子溶剂选自以下组中：水、乙醇、甲醇、异丙醇、丁醇和乙酸；更优选地选自以下组中：水、乙醇、甲醇和异丙醇。
[0133]
特别优选地将甲醇用作唯一的极性质子溶剂。
[0134]
优选地，所述极性非质子溶剂的存在量基于植物甾醇的量为25至75重量％的范围，更优选地基于植物甾醇的量为30至50重量％的范围，并且基于植物甾醇的量每个值在30％至50％之间，其中乙酸乙酯、甲基乙基酮和乙酸甲酯是优选的极性非质子溶剂，并且乙酸甲酯作为唯一的极性非质子溶剂是更优选的。
[0135]
优选地，所述极性质子溶剂的存在量基于植物甾醇的量为5至50重量％的范围，优选地基于植物甾醇的量为10至30重量％的范围内，并且基于植物甾醇的量每个值在10％至30％之间，其中甲醇是优选的极性质子溶剂。
[0136]
在用至少一种极性非质子溶剂和至少一种极性质子溶剂洗涤后，可以将甾醇晶体用甲基酯(例如，fme或乙酸甲酯，优选乙酸甲酯)洗涤。
[0137]
根据尤其优选的实施方案，将含有甾醇(主要含有甾醇晶体)的相进行洗涤。
[0138]
1)任选地用甲醇洗涤至少一次；
[0139]
2)用至少一种质子极性溶剂和至少一种非质子极性溶剂的溶剂混合物洗涤至少
一次，优选一至三次，更优选两或三次，所述溶剂混合物优选地是共沸混合物；和
[0140]
3)优选地用甲醇洗涤至少一次，更优选一至三次，甚至更优选一次或两次。
[0141]
该实施方案中的有利特征和实施方案对应于如上文针对步骤k)描述的优选特征和实施方案。
[0142]
在当前要求保护的发明的另外的实施方案中，可以在步骤i)之后并且在步骤j)之前，将甾醇晶体用甲基酯(例如，甲基酯和/或乙基酯，特别是脂肪酸甲酯)洗涤，以进一步“预洗涤”所述晶体，进一步增加了待获得的甾醇晶体的纯度和/或颜色。
[0143]
k)进一步干燥甾醇(可选择的)：
[0144]
可以使用各种类型的常规干燥机将经洗涤的甾醇晶体进行干燥，以去除剩余的溶剂。应用减压有助于增加溶剂痕迹的去除。该步骤用于干燥或“预干燥”，这取决于所采用的方法和要获得的最终甾醇产物中残余溶剂的所需含量。后者当然主要取决于甾醇的预期用途。
[0145]
因此，在一个实施方案中，可以将获得为甾醇晶体的甾醇通过汽提进一步干燥，在150℃至170℃的温度下持续1至3小时，以去除溶剂。
[0146]
l)通过熔化干燥进一步纯化甾醇，以去除甾醇内的微量溶剂(可选择的)：
[0147]
在先前步骤k)的“常规”干燥之后，可以将(预)干燥的晶体优选在减压下熔化，以去除晶体内包封的痕量溶剂。这样，溶剂的残余含量可以进一步降低，从而获得某些更高的产品质量，即也可用于关键应用，例如在营养产品或医药产品中直接应用于人类。
[0148]
熔化的甾醇需要固化。这可以通过简单的冷却与任何形式的搅拌来完成，例如在挤出机、桨式干燥机等中。其他已知的用于熔化物凝固的方法是造粒，在诸如造粒机(包括喷射造粒机)的设备中，它可以形成接近球形的液滴，或者简单地在滴水塔中，其中熔化材料被滴入较冷的空气或气体中，所有此类方法最终获得微粒状的固体甾醇，其优选为不显示粉尘但具有良好流动性和优选高密度的形式，以获得具有易于处理特性的甾醇微粒。此外，碾压、压制、熔化和喷雾(干燥)是适合的颗粒形成工艺。
[0149]
因此，在另外的实施方案中，将获得的并且优选地(预)干燥的甾醇进行颗粒形成工艺，优选进行造粒，更优选进行喷射造粒，其优选在液氮下进行，以获得固体，接近球形、低至无粉尘的甾醇颗粒，具有含量非常低的有机溶剂，适合直接使用(包括人类口服)。
[0150]
在当前要求保护的发明的实施方案中，为了测量加德纳(gardner)色数，植物甾醇以10重量％吡啶溶液的形式提供。优选地，当以吡啶中10重量％的甾醇测量时，最终的甾醇产物的加德纳色数小于4.0。更优选地，当以吡啶中10重量％的甾醇测量时，最终的甾醇产物的加德纳色数为小于3.0，优选地小于2.0，更优选地小于1.5，甚至更优选地小于1，例如小于0.9、0.8、0.7、0.6、0.5，以及在4和0.5之间或以下的任何值。
[0151]
优选地，基于经纯化的植物甾醇的总重量，经纯化的植物甾醇中的溶剂含量低于100ppm，更优选地低于50ppm，更优选地低于20ppm，并且甚至更优选地低于10ppm，例如5或1ppm或甚至更低，并且每个值在100和1ppm之间或以下。
[0152]
优选地，基于经纯化的植物甾醇对总重量，经纯化的植物甾醇中的甾醇酯含量低于10重量％，更优选地低于5重量％，更优选地低于2重量％，甚至更优选地低于1重量％，并且最优选地低于0.5重量％，例如0.1重量％，0.05重量％，并且每个值按重量计在5重量％和0.05重量％之间和以下。
[0153]
优点：
[0154]
当前要求保护的发明与以下优点中的至少一个相关联：
[0155]
1.所述方法适用于各种起始混合物，并且不涉及使用毒理学和生态学上不安全的溶剂。
[0156]
2.蒸馏残余物的更好利用导致经济学、生态学上安全的方法，易于在工业规模上实施。
[0157]
3.由于转酯化的压力/温度较低，能耗较低。
[0158]
4.所获得的植物甾醇的加德纳色数小于4。
[0159]
5.通过使用上述纯化方法，以高产率、非常低的甾醇酯含量(即《10％)获得植物甾醇。
[0160]
6.终产物的溶剂含量很低(低于100ppm)。
[0161]
最后但并非最不重要，本发明涉及以下的两种尤其优选的实施方案：
[0162]
1.一种生产甾醇的方法，所述方法包括：
[0163]
(a)提供油蒸馏残余物，所述残余物包含甾醇酯和部分甘油酯；
[0164]
(b)在碱性催化剂的存在下，用低级醇对部分甘油酯转酯化，以形成脂肪酸烷基酯和甘油；
[0165]
(c)去除过量的低级醇、碱性催化剂、甘油和脂肪酸烷基酯，所述四种组分中的每种组分在一个单一的步骤中或作为两个、三个或更多个步骤，并行或顺序地对所述四种组分进行去除，以形成包含甾醇酯的产物；和
[0166]
(d)参见之前的步骤(d)；
[0167]
(e)在25℃至90℃的温度以及大气压力下，在碱性催化剂的存在下，用低级醇对甾醇酯转酯化，以形成游离甾醇；
[0168]
(f)参见之前的步骤(f)；
[0169]
(g)任选地向由步骤(e)产生的产物，或
–
如果应用步骤(f)
–
向由步骤(f)产生的产物中添加水，基于总批的质量，以15至25％的量添加水，以将甾醇:脂肪酸烷基酯(计算为fme):低级醇(计算为甲醇):水的质量比设定为基本上1:2.5-3:2.2-2.5:0.8-1.2，在添加水期间，通过混合均质化反应混合物以形成乳液/悬浮液；
[0170]
(h)在任选地进行混合的条件下，使从步骤(e)、(f)或(g)获得的混合物中的甾醇结晶，
[0171]
(i)通过物理手段从母液中去除甾醇；
[0172]
(j)用至少一种溶剂对步骤(i)中获得的甾醇晶体进行单独洗涤或联合洗涤，其中所述溶剂是质子极性溶剂和非质子极性溶剂的共沸物，其中所述质子极性溶剂选自以下组中：水、乙醇、甲醇、异丙醇，而所述非质子极性溶剂选自以下组中：乙酸乙酯、甲基乙基酮和乙酸甲酯；
[0173]
(k)任选地对获得的甾醇晶体进行干燥以去除溶剂；
[0174]
(l)任选地通过热成型，例如造粒(如喷射造粒)、碾压(clandering)、压制、熔化和喷雾(干燥)，对甾醇晶体进行熔化干燥和颗粒形成；
[0175]
(m)其中任选地通过在步骤(j)和(k)之间将甾醇再溶解于低级醇，重复步骤(h)至(j)。
[0176]
2.一种生产甾醇的方法，所述方法包括：
[0177]
(a)提供油蒸馏残余物，所述残余物包含甾醇酯和部分甘油酯；
[0178]
(b)在碱性催化剂的存在下，用低级醇对部分甘油酯转酯化，以形成脂肪酸烷基酯和甘油；
[0179]
(c)去除过量的低级醇、碱性催化剂、甘油和脂肪酸烷基酯，所述四种组分中的每种组分在一个单一的步骤中或作为两个、三个或更多个步骤，并行或顺序地对所述四种组分进行去除，以形成包含甾醇酯的产物；和
[0180]
(d)参见之前的步骤(d)；
[0181]
(e)在碱性催化剂的存在下，在90℃至145℃，更特别地120℃至130℃的温度下，持续4至10小时，并且更特别地持续5至8小时，在2至10bar的压力下，用低级醇对甾醇酯进行转酯化；
[0182]
(f)参见之前的步骤(f)；
[0183]
(g)任选地向由步骤(e)产生的产物，或
–
如果应用步骤(f)
–
向由步骤(f)产生的产物中添加水，基于总批的质量，以15至25％的量添加水，以将甾醇:脂肪酸烷基酯(计算为fme):低级醇(计算为甲醇):水的质量比设定为基本上1:2.5-3:2.2-2.5:0.8-1.2，在添加水期间，通过混合均质化反应混合物以形成乳液/悬浮液；
[0184]
(h)在任选地进行混合的条件下，使从步骤(e)、(f)或(g)获得的混合物中的甾醇结晶，
[0185]
(i)通过物理手段从母液中去除甾醇；
[0186]
(j)用至少一种溶剂对步骤(i)中获得的甾醇晶体进行单独洗涤或联合洗涤，其中所述溶剂是质子极性溶剂和非质子极性溶剂的共沸物，其中所述质子极性溶剂选自以下组中：水、乙醇、甲醇、异丙醇，而所述非质子极性溶剂选自以下组中：乙酸乙酯、甲基乙基酮和乙酸甲酯；
[0187]
(k)任选地对获得的甾醇晶体进行干燥以去除溶剂；
[0188]
(l)任选地通过热成型，例如造粒(如喷射造粒)、碾压、压制、熔化和喷雾(干燥)，对甾醇晶体进行熔化干燥和颗粒形成；
[0189]
(m)其中任选地通过在步骤(j)和(k)之间将甾醇再溶解于低级醇，重复步骤(h)至(j)。实施例：
[0190]
现在将通过参考以下具体的非限制性的实施例来更详细地说明当前要求保护的发明。
[0191]
实施例1：
[0192]
在122℃下，在37.5g(＝1.5％)甲醇钠的存在下，将2.5kg来自转酯化棕榈仁油的蒸馏残余物(具有3.5的残余酸值)用375g(＝15％)甲醇进行转酯化的。建立5bar的压力。8分钟后，将反应混合物排入玻璃烧瓶中，向其中引入58g(＝2.3％)的50％柠檬酸溶液。将80％过量的甲醇“闪蒸出”，并同时中和催化剂。将混合物冷却至75℃。
[0193]
搅拌15分钟后，添加250g水，并且在75℃下继续搅拌60分钟。然后将混合物冷却，并排出水相。用250g水将有机相洗涤两次。
[0194]
为去除fme，在180℃和3mbar下将产物在薄层蒸发器中蒸发。将供料在90℃下运行。冷凝器的温度为50℃。对于150g/min的通过量，获得馏出物与底部产物的比率为75:25。
基于来自转酯化棕榈仁油的蒸馏残余物，因此甲基酯产率为70％。
[0195]
然后在120℃下通过添加65g(＝50％)甲醇和2.6g(＝2.0％)的甲醇na，将130g底部产物转酯化。5h后，通过添加4.0g(＝3.1％)50％柠檬酸使反应停止，并将过量的甲醇闪蒸出。将混合物冷却至75℃。
[0196]
搅拌15min后，将13g水添加至反应混合物，并且在75℃下再次搅拌30min后，添加110g的fme以促进相分离。相分离发生在60℃。水相分离后，将有机相用39g水洗涤。然后：
[0197]
a)将有机相加热至65℃，然后关闭搅拌器和加热器。60分钟后，将混合物冷却至25℃，并且获得尽可能多的晶体，或
[0198]
b)将有机相加热至65℃，然后倒入未加热的容器中。25分钟后，将混合物冷却降至低于30℃，并且获得尽可能多的晶体。
[0199]
将实施例1a)和1b)中获得的晶体用合适的溶剂洗涤。干燥后，基于转酯化棕榈仁油的蒸馏残余物的总甾醇含量，以15.5g的产率获得甾醇，相当于42.7％。终产物中甾醇浓度为》95％。
[0200]
实施例2：
[0201]
重复实施例1中所述的程序直至并包括甾醇酯的转酯化。在随后的洗涤步骤中，除了110g fme之外，还将20％在实施例1b)中获得的母液添加至混合物。所有其他步骤如实施例1进行，结晶如实施例1b)进行。
[0202]
通过回收20％的母液，基于来自转酯化棕榈仁油的蒸馏残余物的总甾醇含量，甾醇产率增加到19g，因此达到52.3％。终产物中甾醇浓度为》95％。
[0203]
实施例3：
[0204]
作为原料，即选择未皂化物含量为20至25重量％的起始材料油菜籽甲基酯蒸馏残余物。
[0205]
为了将残余物中剩余的甘油酯转化为甲基酯，在80℃和2.5bar下通过甲醇(作为反应物)和甲醇钠(作为催化剂)进行转酯化，持续10分钟，随后除去由此产生的甘油。然后在去除过量甲醇之前重复所述转酯化和甘油去除(所谓的脱甲醇)然后再次去除甘油。最后，通过蒸馏方法去除转酯化过程中形成的甲基酯。
[0206]
通过如前所述的方法，将残余物中的未皂化物浓缩至约45-50重量％。
[0207]
为纯化浓缩的残余物，即改善颜色、降低皂含量和吸附痕量金属，在80℃下用trisyl(一种活性土，可从grace公司获得，具体地silica、4030silica、cp2-7887 silica)进行处理，持续2小时，随后通过过滤去除trisyl。
[0208]
为了将经浓缩的残余物中的甾醇酯转化为游离甾醇，在60℃至65℃和大气压力下，通过甲醇(作为反应物)和甲醇钠(作为催化剂)进行另一次转酯化，持续6至7小时。
[0209]
随后在armstrong结晶机(可从armstrong公司获得)中将反应混合物缓慢冷却降至25-30℃，由此进行甾醇的结晶，所述反应混合物基于甾醇的含量另外含有100重量％的甲醇。
[0210]
在结晶完成后，将晶体滤出，用纯甲醇洗涤掉fme，并且干燥至恒重。
[0211]
实施例4
–
甾醇晶体的纯化：
[0212]
将通过实施例3中描述和公开的方法获得的甾醇晶体进行以下纯化步骤。
[0213]
根据实施例3完成结晶并在氮气下(最高2bar)，将晶体滤出，用纯甲醇洗涤掉fme，
并进一步用以下溶剂洗涤：
[0214]-乙酸乙酯及其与甲醇的共沸物；或
[0215]-甲基乙基酮及其与甲醇的共沸物；或
[0216]-乙酸甲酯及其与甲醇的共沸物；
[0217]
随后用纯甲醇洗涤。
[0218]
进一步将晶体熔化干燥至恒重并通过造粒进行颗粒形成。
[0219]
将获得的结果与实验进行比较，其中将晶体用fme洗涤，随后用纯甲醇洗涤。
[0220]
将获得的结果总结在表1-3(实验室规模)以及表1a-3a(工业规模，例如工厂级)中。在每个表中，实施例c1和t1是指来自相同油菜籽甲基酯蒸馏残余物的同一批甾醇。这同样适用于c2和t2、c3和t3以及c4和t4(如果适用)。因此，必须将实施例c1与实施例t1进行比较，依此类推。
[0221]
表1-使用的溶剂是乙酸乙酯与甲醇的共沸物(实验室规模)
[0222]
实验编号用于洗涤的溶剂颜色纯度产率c11次fme洗涤 3次甲醇洗涤2.198.873.7c21次fme洗涤 3次甲醇洗涤2.496.865.6c31次fme洗涤 3次甲醇洗涤498.458.1c41次fme洗涤 3次甲醇洗涤199.672t12次乙酸乙酯/甲醇共沸物洗涤 1次甲醇洗涤1.299.574.6t22次乙酸乙酯/甲醇共沸物洗涤 1次甲醇洗涤1.298.472.6t32次乙酸乙酯/甲醇共沸物洗涤 1次甲醇洗涤310069.5t42次乙酸乙酯/甲醇共沸物洗涤 1次甲醇洗涤0.699.772
[0223]
n.d.＝未测定
[0224]
表1a-使用的溶剂是乙酸乙酯与甲醇的共沸物(工业规模)
[0225]
实验编号用于洗涤的溶剂颜色纯度产率c11次fme洗涤 3次甲醇洗涤2.7n.d.62.5t12次乙酸乙酯/甲醇共沸物洗涤 1次甲醇洗涤0.7n.d.61.2
[0226]
n.d.＝未测定
[0227]
表2-使用的溶剂是甲基乙基酮与甲醇的共沸物(实验室规模)
[0228]
[0229][0230]
n.d.＝未测定
[0231]
表2a-使用的溶剂是甲基乙基酮与甲醇的共沸物(工业规模)
[0232]
实验编号用于洗涤的溶剂颜色纯度产率c11次fme洗涤 3次甲醇洗涤1.9n.d.59.2t12次甲基乙基酮/甲醇共沸物洗涤 1次甲醇洗涤1.2n.d.64.9
[0233]
n.d.＝未测定
[0234]
表3-使用的溶剂是乙酸甲酯与甲醇的共沸物(实验室规模)
[0235]
实验编号用于洗涤的溶剂颜色纯度产率c11次fme洗涤 3次甲醇洗涤498.458.4c21次fme洗涤 3次甲醇洗涤2.799.162.6c31次fme洗涤 3次甲醇洗涤3.699.162.6c41次fme洗涤 3次甲醇洗涤3.010075.1t12次乙酸甲酯/甲醇共沸物洗涤 1次甲醇洗涤3.299.371.8t22次乙酸甲酯/甲醇共沸物洗涤 1次甲醇洗涤1.299.174.7t32次乙酸甲酯/甲醇共沸物洗涤 1次甲醇洗涤1.699.174.7t43次乙酸甲酯/甲醇共沸物洗涤0.510077
[0236]
n.d.＝未测定
[0237]
表3a-使用的溶剂是乙酸甲酯与甲醇的共沸物(工业规模)
[0238]
实验编号用于洗涤的溶剂颜色纯度产率c11次fme洗涤 3次甲醇洗涤2.2n.d.62.7t12次乙酸甲酯/甲醇共沸物洗涤 1次甲醇洗涤1.0n.d.67.7
[0239]
n.d.＝未测定
[0240]
结论：
[0241]
根据表1(实验室规模)，与在c1至c4的情况下相比，在t1至t4的情况下，最终甾醇产物的颜色明显更好。与前者相比，纯度至少稍好一些，而对于t1至t4，产率至少相同或甚至更好。从表1a(工厂级)可以看出，与c1相比，t1的颜色显著改善，而产率或多或少保持不变。
[0242]
根据表2(实验室规模)，最终甾醇产品的颜色，并且尤其是产率，与在c1至c3的情况下相比，在t1至t3的情况下明显更好。与前者相比，t1至t3的纯度略好。从表2a(工厂级)可以看出，与c1相比，t1的颜色和产率有所提高。
[0243]
根据表3(实验室规模)，与在c1至c4的情况下相比，在t1至t4的情况下，最终甾醇产物的产率并且尤其是颜色明显更好。与前者相比，对于t1至t4，纯度至少相同或甚至稍好。从表3a(工厂级)可以看出，与c1相比，t1的颜色和产率有所提高。
[0244]
本领域技术人员将理解，可以对上述实施方案进行改变而不背离其广泛的发明概念。因此，应当理解，本发明不限于所公开的特定实施方案，而是旨在涵盖在由所附权利要求限定的当前要求保护的发明的精神和范围内的修改。