一种用于抗雌激素受体α的氮杂稳定肽、其制备方法及其用途

技术特征：
1.一种多肽，其特征在于，其结构如下所示：其中，r1为氢、色氨酸、异硫氰酸荧光素、羟基荧光素、已酰基、苯邻二甲酰亚胺类、蛋白水解靶向嵌合体或者生物素；r2为氢、甲基、烷基、芳基、芳基取代烷基、氨基、氨基取代烷基或者胺基；r3为氢、甲基、烷基、芳基、芳基取代烷基、氨基、氨基取代烷基或者胺基；l1为叔亮氨酸、γ-甲基-l-亮氨酸或者亮氨酸；l2为叔亮氨酸、γ-甲基-l-亮氨酸或者亮氨酸；l3为叔亮氨酸、γ-甲基-l-亮氨酸或者亮氨酸；y为碳原子或者苯环；xaa为l-赖氨酸，d-赖氨酸，l-鸟氨酸，d-鸟氨酸，l-2,3-二氨基丙酸或d-2,3-二氨基丙酸；m为0或者1；n为-1、0或者1；aza为氮杂氨基酸或者其衍生物，其结构如下所示：其中，r选自氢原子、烷基、芳基、杂芳基、芳基取代烷基、杂芳基取代烷基或环烷基取代烷基。2.如权利要求1所述抗雌激素受体α的氮杂稳定肽，其特征在于，所述的氮杂稳定肽选自以下化合物中的一个或者若干个：
3.权利要求1或者2所述抗雌激素受体α的氮杂稳定肽的制备方法，其特征在于，该制备方法包括如下步骤：(1)制备寡肽固相树脂：通过标准的固相合成方法在将目标寡肽负载在mbha树脂上；(2)制备化合物ⅲ：以单取代或多取代苄基腙ⅰ为原料和dsc反应生成化合物ⅱ，化合物ⅱ与寡肽固相树脂反应生成化合物ⅲ；(3)制备化合物ⅳ：化合物ⅲ通过脱去保护基团得到化合物ⅳ；(4)制备化合物
ⅴ
：化合物ⅳ通过与羟基酸缩合得到化合物
ⅴ
；(5)制备化合物ⅵ：化合物
ⅴ
通过mitsunobu反应生成化合物ⅵ；(6)制备化合物ⅶ：化合物ⅵ进行还原反应生成化合物ⅶ；(7)制备化合物
ⅷ
：化合物ⅶ进行胺解反应生成化合物
ⅷ
；(8)制备
ⅸ
：化合物
ⅷ
通过标准固相合成方法合成制备化合物
ⅸ
。4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，该制备方法的反应式如下所示：
5.权利要求1或者2所述抗雌激素受体α的氮杂稳定肽的应用，其特征在于，所述的氮杂稳定肽在制备稳定抗雌激素受体α的药物中的应用。6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的氮杂稳定肽在制备缓解或者治疗肿瘤的药物、穿膜药物中的应用。7.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1或者2所述抗雌激素受体α的氮杂多肽类似物、或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。8.如权利要求7所述药物组合物，其特征在于，所述的组合物含有权利要求1或者2所述抗雌激素受体α的氮杂多肽类似物，以及其他抗肿瘤药物。9.权利要求7或者8所述药物组合物的应用，其特征在于，所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤选自乳腺癌或者宫颈癌。

技术总结
本发明属于化学和药学领域，具体涉及抗雌激素受体α的氮杂稳定肽、其制备方法及应用。本发明的抗雌激素受体α的氮杂稳定肽具有式(a)或者其衍生物的结构，具有较好稳定性,螺旋形，抗癌活性和穿膜性。本发明通过羟基酸为底物进行侧链的修饰，大大拓宽的侧链的多样性，以新颖、绿色、高效的方法得到了抗雌激素受体α的氮杂稳定肽的类似物，具有潜在的药用价值。值。值。


技术研发人员：李子刚 尹丰 戴川 廉晨珊
受保护的技术使用者：北京大学深圳研究生院
技术研发日：2022.01.28
技术公布日：2022/5/6