使用抗原结合片段治疗免疫性血小板病症的制作方法

技术特征：
1.一种抗原结合片段，其通过阻断血小板、嗜中性粒细胞和单核细胞上的fc
γ
riia结合或中和血小板因子4来防止血小板的活化。2.一种与fc
γ
riia特异性结合的抗原结合片段，其中所述抗原结合片段包含：重链可变区，其包含：(a)根据seq id no:3的重链cdr1序列；(b)根据seq id no:4的重链cdr2序列；(c)根据seq id no:5的重链cdr3序列；其中所述重链可变区与seq id no:13包含至少90％的序列同一性，以及轻链可变区，其包含：(a)根据seq id no:6的轻链cdr1序列；(b)根据seq id no:7的轻链cdr2序列；以及(c)根据seq id no:8的轻链cdr3序列；其中所述轻链可变区与seq id no:14包含至少90％的序列同一性，并且其中所述重链和轻链可变区通过柔性接头区连接。3.一种与血小板因子4(pf4)特异性结合的抗原结合片段，其中所述抗原结合片段包含：重链可变区，其包含：(a)根据seq id no:16的重链cdr1序列；(b)根据seq id no:17的重链cdr2序列；(c)根据seq id no:18的重链cdr3序列；其中所述重链可变区与seq id no:22包含至少90％的序列同一性，以及轻链可变区，其包含：(a)根据seq id no:19的轻链cdr1序列；(b)根据seq id no:20的轻链cdr2序列；以及(c)根据seq id no:21的轻链cdr3序列；其中所述轻链可变区与seq id no:23包含至少90％的序列同一性，并且其中所述重链和轻链可变区通过柔性接头区连接。4.根据权利要求2所述的抗原结合片段，其中：(a)所述重链可变区包含seq id no:13的氨基酸序列，或所述序列的在框架区中具有1、2或3个氨基酸取代的变体；和/或(b)所述轻链可变区包含seq id no:14的氨基酸序列，或所述序列的在框架区中具有1、2或3个氨基酸取代的变体。5.根据权利要求3所述的抗原结合片段，其中：(a)所述重链可变区包含seq id no:22的氨基酸序列，或所述序列的在框架区中具有1、2或3个氨基酸取代的变体；和/或(b)所述轻链可变区包含seq id no:23的氨基酸序列，或所述序列的在框架区中具有1、2或3个氨基酸取代的变体。6.根据权利要求1-5中任一项所述的抗原结合片段，其中所述柔性接头区是具有如seq id no:9所示的氨基酸序列的寡肽。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的抗原结合片段，其中所述抗原结合片段进一步与抗凝剂缀合。8.根据权利要求7所述的抗原结合片段，其中所述抗凝剂选自由以下组成的组：达那肝素、地西芦丁、蜱抗凝血肽、因子xa抑制剂、凝血酶原抑制剂、组织因子抑制剂、fxii抑制剂、达那肝素、比伐卢定、来匹卢定以及阿加曲班。9.根据权利要求8所述的抗原结合片段，其与比伐卢定或来匹卢定缀合。10.根据权利要求9所述的抗原结合片段，其包含seq id no:10的氨基酸序列，或所述序列的在框架区中具有1、2或3个氨基酸取代的变体。11.根据权利要求9所述的抗原结合片段，其包含seq id no:11的氨基酸序列，或所述序列的在框架区中具有1、2或3个氨基酸取代的变体。12.一种核酸分子，其编码根据权利要求1-11中任一项所述的抗体结合片段。13.一种载体，其包含至少一种根据权利要求12所述的核酸分子。14.一种宿主细胞，其包含根据权利要求13所述的载体。15.根据权利要求14所述的宿主细胞，其中所述宿主细胞来源于哺乳动物或昆虫。16.根据权利要求1-11中任一项所述的抗原结合片段，其中所述抗原结合片段是scfv。17.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-11或16中任一项所述的抗原结合片段。18.一种治疗患有血栓形成相关疾病的受试者的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的至少一种根据权利要求1-11或16中任一项所述的抗原结合片段或根据权利要求17所述的药物组合物。19.一种治疗患有与fc
γ
riia介导的嗜中性粒细胞活化相关的疾病的受试者的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的至少一种根据权利要求1-11或16中任一项所述的抗原结合片段或根据权利要求17所述的药物组合物。20.根据权利要求18所述的方法，其中所述血栓形成相关疾病是肝素诱导的血小板减少症(hit)、免疫性血小板减少症(itp)或伴有相关血栓形成的免疫性血小板病症、net诱导的血栓栓塞、器官损伤、其他net相关病症、与药物、病毒感染或抗体治疗相关的itp、抗磷脂综合征、癌症诱导的血小板减少症和血栓栓塞、涉及cd32的自身免疫性或炎症性疾病(包括类风湿性关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮和银屑病)、由cd32介导的涉及一种或多种以下细胞的病症或疾病：血小板、嗜中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞。21.根据权利要求19所述的方法，其中所述itp是伴有相关血栓形成的原发性itp。22.根据权利要求19所述的方法，其中所述itp是继发性itp，优选地伴有相关抗磷脂抗体综合征、系统性红斑狼疮、埃文斯综合征、慢性感染的继发性itp。23.根据权利要求18-21中任一项所述的方法，其中所述抗原结合片段通过选自由以下组成的组的途径施用：静脉内、肌内、皮下和腹膜内，或其组合。24.根据权利要求18-22中任一项所述的方法，其中抗原结合片段的所述治疗有效量为约5mg/kg至约50mg/kg。25.根据权利要求18-23中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。26.根据权利要求1-11或16中任一项所述的抗原结合片段用于制造用于治疗血栓形成相关疾病的药品的用途。
27.根据权利要求25所述的用途，其中所述血栓形成相关疾病是itp或hit。

技术总结
本发明涉及用于治疗和预防血栓形成相关疾病和病症的组合物和方法。所述组合物可包含抗原结合片段，所述抗原结合片段通过阻断血小板、嗜中性粒细胞和单核细胞上的Fc


技术研发人员：B
受保护的技术使用者：新南威尔士州卫生病理学
技术研发日：2020.03.25
技术公布日：2022/5/5