一种制备巴洛沙韦中间体的方法与流程

1.本发明属于药物合成技术领域，具体地涉及一种抗流感类药物巴洛沙韦中间体3-苄氧基-4-氧代-4h-吡喃-2-羧酸的制备方法。


背景技术：

2.巴洛沙韦(baloxavir)是由日本盐野义制药(shionogi co)发现，并由其与罗氏(roche)共同开发的一种针对甲型、乙型流感病毒的新药。巴洛沙韦是一种新型的帽依赖性核酸内切酶抑制剂，于2018年10月24日获美国食品药品管理局(fda)批准用于治疗12岁及以上、流感症状持续时间不超过48小时的急性单纯性流感患者。也是世上少数可以抑制流感病毒增殖的新药，由于其对宿主细胞不造成影响，副作用小，有望取代奥司他韦成为领跑流感领域的王牌药物。
3.巴洛沙韦(baloxavir)最早见于pct专利wo20161752224中，其结构式如下：
[0004][0005]
专利jp6212678披露了片段b是合成巴洛沙韦p1的两个关键砌块之一。
[0006][0007]
journal of the american chemical society，2006，vol.128，#7，p.2222-2223报道了一种制备片段b的中间体iv的制备方法，其合成路线如下：
[0008][0009]
以上合成方法经过苄基化、甲基氧化成醛、醛基氧化成酸，得到式4化合物。虽然该路线步骤短，但是第二步氧化收率低，反应温度达到155℃。在工业化生产中，蒸汽加热很难达到155℃的高温，需要高温油浴的加热方式，但是在高温油浴中进行氧化反应时，氧化过程中需要使用剧毒品二氧化硒。二氧化硒是管制化学品，而且对皮肤、粘膜都有较强的刺激性，大量吸入其蒸汽可引起化学性支气管炎、化学性肺炎或肺水肿，二氧化硒进入眼内可引起结膜炎，二氧化硒与皮肤接触可引起接触性皮炎和皮肤灼伤。因此，该文献中报道的路线不适合工业化生产。
[0010]
wo2010/11816a1公开了一种巴洛沙韦的中间体iv的制备方法，其合成路线如下：
[0011][0012]
该路线经过苄基保护、缩合、磺酰化、消除、双键氧化、醛基氧化等步骤，制得式4化合物。该路线步骤较长，操作繁琐；第三步用到剧毒化学品——甲基磺酰氯。甲基磺酰氯对粘膜、上呼吸道、眼睛和皮肤有强烈刺激性，可致灼伤。吸入甲基磺酰氯后，可引起化学性肺炎或肺水肿而致死，接触后出现烧灼感、咳嗽、喘息、喉炎、气短、头痛、恶心和呕吐。另外，甲基磺酰氯对环境污染较严重。第五步的氧化步骤采用昂贵的钌催化剂和高碘酸钠的组合，成本较高。综上所述，wo2010/11816a1公开的路线成本较高，环境污染严重，不适合工业化生产。
[0013]
鉴于巴洛沙韦有良好的药用前景，因此需要开发一种经济、安全的巴洛沙韦的制备方法。综上所述，有必要开发一种新的制备巴洛沙韦的关键中间体的方法。


技术实现要素：

[0014]
为解决目前工艺中存在的问题，本发明提供一种制备巴洛沙韦的中间体的方法与应用。该路线以廉价易得的化合物i作为起始物料，制备巴洛沙韦中间体3-苄氧基-4-氧代-4h-吡喃-2-羧酸(式iv化合物)。
[0015]
本发明的方法包括以下合成路线：
[0016][0017]
其中，x为卤素；
[0018]
所述方法包括以下步骤：
[0019]
s1：卤代反应
[0020]
将化合物i溶于溶剂1中，将温度控制在-50℃以下，然后加入拔氢试剂，再加入卤化试剂，经反应得到化合物式ii；
[0021]
s2：羟基化反应(羟基取代卤素)：
[0022]
将化合物ii溶于溶剂2中，加入有机酸碱金属盐、相转移催化剂，在40℃～60℃的温度下反应，先加入溶剂3，再加入碱性试剂或酸性试剂，经反应得到化合物iii；
[0023]
s3：氧化反应
[0024]
将化合物iii氧化成化合物iv，即3-苄氧基-4-氧代-4h-吡喃-2-羧酸。
[0025]
优选地，在本发明所述方法的步骤s1中，溶剂1选自四氢呋喃、甲苯、2-甲基四氢呋
喃、甲基叔丁基醚中的至少一种。
[0026]
优选地，在本发明所述方法的步骤s1中，所述拔氢试剂选自lihmds(二(三甲基硅基)氨基锂)、nahmds(二(三甲基硅基)氨基钠)中的至少一种。相对于其他常用的拔氢试剂，lihmds、nahmds碱性强度非常适合用于本发明的反应。
[0027]
优选地，在本发明所述方法的步骤s1中，卤化试剂选自溴代琥珀酰亚胺(nbs)、氯代琥珀酰亚胺(ncs)、六氯乙烷中的至少一种。
[0028]
优选地，在本发明所述方法的步骤s1中，以摩尔比计，化合物i∶拔氢试剂∶卤化试剂＝1∶1～1.05∶1.1～1.3。
[0029]
在发明方法的步骤s1中，将化合物i溶于溶剂1中，需先将温度控制降低到-50℃以下，再加入拔氢试剂，否则，容易导致加入拔氢试剂过程中，体系温度升高，从而导致反应杂质增加。加入拔氢试剂最好控制在-50℃以下，否则，不仅由于反应放热而导致温度升高过快，而且还会导致反应杂质大幅增加。例如，在-10～20℃的温度下加入拔氢试剂，导致后续的反应产物杂质显著增加，收率降低，后处理的难度也大幅增加。
[0030]
在本发明所述方法的步骤s2中，所述有机酸碱金属盐可以是乙酸钠、乙酸钾、苯甲酸钠、苯甲酸钾。从原料的来源以及成本来看，优选乙酸钠。
[0031]
相转移催化剂可以选自本领域常用的相转移催化剂，优选为季铵盐类相转移催化剂，例如，苄基三乙基氯化铵(teba)、四丁基溴化铵(tbab)、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵等。进一步优选地，所述相转移催化为四丁基溴化铵(tbab)。在一种实施方案中，所述有机酸碱金属盐为乙酸钠，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵，且以摩尔比计，化合物ii∶有机酸碱金属盐∶相转移催化剂＝1∶3～3.1∶0.2～0.25。
[0032]
优选地，在本发明所述方法的步骤s2中，所述碱性试剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾中的至少一种。这种碱性试剂碱性均比较强，均适用于步骤s2的羟基化反应。可以理解，其他的碱性试剂也可以用于本步骤的反应。
[0033]
在步骤s2的羟基化反应中，也可以使用酸性试剂使用酸性试剂将卤素转为羟基。在本发明的方法的步骤s2中，酸性比较强的酸均可以使用。优选地，所述酸性试剂选自盐酸、硫酸、磷酸选自中的至少一种。可以理解，其他的酸性试剂也可以用于本步骤的反应。
[0034]
优选地，在本发明所述方法的步骤s2中，溶剂2选自乙酸乙酯、甲苯、1,4-二氧六环中的至少一种。
[0035]
在本发明所述方法的步骤s2中，溶剂3可以是醇试剂。优选地，所述溶剂3选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇中的至少一种。
[0036]
发明人发现，在步骤s2中，在30～35℃的反应温度下，反应进展缓慢，反应时间超过24小时，原料转化较少。在另一个实验中，其他条件与实施例1中的步骤s2基本相同，区别在于将反应温度40～60℃替换为接近室温的60℃以上。结果发现，在高于60℃的反应温度下，反应速度比较快，但反应体系变黑，杂质明显增加。
[0037]
在本发明方法的步骤s3中，可以采用本领域常用的氧化方法将羟基氧化为羧基。优选地，通过tempo氧化将化合物iii氧化成化合物iv。具体地，在发明所述方法的步骤s3中，将化合物iii、tempo(四甲基六氢吡啶氧化物)、nahco3、kbr，溶于溶剂4与水中，低温-5～5℃的温度下滴加次氯酸钠，搅拌反应，将化合物iii氧化成化合物iv。
[0038]
优选地，在本发明所述方法的步骤s3中，以摩尔比计，化合物iii：tempo：nahco3∶kbr∶naclo＝1∶0.05～0.1∶1.3～1.6∶0.1～0.2∶2～2.5。
[0039]
在本发明所述方法的步骤s3中，使用的溶剂4优选为与水互溶的非质子溶剂，例如，乙腈、丙酮。
[0040]
本发明的有益效果
[0041]
1.本发明避免使用剧毒品甲基磺酰氯(mscl)、二氧化硒等物料，选择的反应试剂都是常见物料，有利于环境保护。
[0042]
2.本发明的反应温度控制在60℃以下，避开高温反应，安全系数高。
[0043]
3.本发明步骤短，操作简单，试剂常见易购买，适合工业化生产。
附图说明
[0044]
图1是本发明实施例1的方法的步骤s3中用于监控反应进程的hplc图谱。
[0045]
图2是根据本发明的方法制备得到的化合物iv的1h nmr图谱。
[0046]
图3是本发明实施例2的方法的步骤s1中用于监控反应进程的hplc图谱。
[0047]
图4是本发明实施例2的方法的步骤s1中用于监控反应进程的hplc图谱。
[0048]
图5是本发明实施例3的方法的步骤s1中用于监控反应进程的hplc图谱。
[0049]
图6是本发明实施例3的方法的步骤s1中用于监控反应进程的hplc图谱。
具体实施方式
[0050]
下面通过具体的实施例对本发明的方法作进一步的描述。
[0051]
在本发明中，室温定义为通常的室内环境温度，可以在15～38℃之间。
[0052]
实施例1
[0053]
步骤s1：卤化反应
[0054][0055]
在室温(t＝28℃左右)下，氮气保护，将原料i(5.0g，1.0eq)和thf(25ml,5v)加入到100ml三口瓶中，通过氮气置换三口瓶内的空气。使用干冰将反应体系降温至-70℃左右，滴加nahmds(12.7ml，1.0eq)反应，滴加过程，温度控制不超过-50℃，滴加结束后保温反应1.5h。将六氯乙烷(6.6g，1.2eq)和四氢呋喃(40ml，8v)加入250ml三口瓶中，在室温下搅拌溶清，降温至-70℃，将上一步溶液用双向针头，氮气压入，控温不超过-50℃，滴加结束保温反应1.5h。
[0056]
后处理：低温下加入1.53g冰乙酸淬灭，自然升温至室温，加入30ml饱和碳酸氢钠洗涤一次，加40ml半饱和氯化钠洗涤一次，加40ml饱和氯化钠洗涤一次，有机相浓缩、抽干，得到9g红褐色油状液体，纯化得3.21g浅黄色油状液体，收率55％。
[0057]
步骤s2：羟基化反应
[0058][0059]
在室温(t＝28℃左右)下，氮气保护，将化合物ii(0.5g，1.0eq)的粗品和乙酸钠(0.5g，3.0eq)和四丁基溴化铵(tbab，0.13g，0.2eq)和乙酸乙酯(5ml，10倍体积)加入到50ml三口瓶中，加毕升温至50℃搅拌，保温搅拌反应2.5小时，hplc检测显示原料基本消耗完毕。降温，加水洗一次，有机相浓缩直接做下一步。
[0060]
在室温(t＝28℃左右)下，氮气保护，将化合物ii的粗品加甲醇溶解，加入k2co3(0.14g，0.5eq)25～30℃搅拌反应1h。
[0061]
后处理：浓缩除去甲醇，加入乙酸乙酯溶解，加水洗一次，有机相浓缩得油状物0.3g，即为化合物iii。
[0062]
步骤s3：羟基氧化为羧基
[0063][0064]
将ch3cn(20ml，4v)、h2o(25ml，5v)加入反应瓶中，依次加入化合物iii(5g，1.0eq)，tempo(0.33g，0.1eq)、碳酸氢钠(2.53g，1.4eq)、kbr(0.51g，0.2eq)。慢慢降温至-5℃。控温-5～5℃滴加naclo(32.05g,2.0eq)溶液，滴加时间90min。滴毕，-5～0℃保温30min，液相hplc(图1)监控原料小于2％，反应结束。保温-5～0℃，加na2so3(0.54g，0.2eq)淬灭，搅拌0.5h。减压蒸馏除去ch3cn，用dcm萃杂2次，水相转移至釜中。保温15～20℃，加水，滴加12n hcl直至ph＝1～2，补加水控温20～25℃打浆过滤，滤饼用水漂洗2次，烘干得3.125g类白色固体，收率58％。化合物iv的核磁图谱参见图2。
[0065]
实施例2
[0066]
本实施例的步骤s1与实施例1的步骤s1相同，区别在于采用1.1eq nahmds替换实施例1中的1.0eq nahmds，hplc结果显示有20％原料(化合物i)剩余。hplc图谱参见图3。在图3中，保留时间在8.7min处为目标反应产物，8.1min处为原料。补加nahmds，使nahmds的投料当量提高至1.2eq，原料从剩余20％降至3％，产品比例并没有变多，但杂质峰变多，hplc图谱参见图4。在本步骤中，最后将nahmds的投料量优化至1.0eq，反应效果很好。
[0067]
实施例3
[0068]
本实施例的步骤s1与实施例1中的步骤s1基本相同，区别在于采用1.1eq lda(二异丙基氨基锂)、丁基锂或甲基锂替换实施例1中的1.0eq nahmds，hplc结果显示，随着反应的进行，反应杂质明显增多，猜测与lda(二异丙基氨基锂)、丁基锂或甲基锂的碱性过强有关。
[0069]
图5是滴加完lda10min时的中控hplc图谱，图6是滴加1.5h时的中控hplc图谱。在图5和图6中，保留时间在7.9min处为原料，8.7min处为反应产物。从图5与图6之间的比较可以看出，反应1.5h后，反应杂质多，而且随着时间的延长，主峰高度在降低(产物变质)。另外，还可发现，反应温度为-78℃左右，反应产物变质的速度比较缓慢，随着温度的升高，反应产物变质的速度明显加快。
[0070]
实施例4
[0071]
本实施例的步骤s1与实施例1中的步骤s1基本相同，区别在于nahmds被lihmds(1.0eq)替代，结果显示反应效果相当。但是，从生产成本角度，优先使用来源更广，成本更低的nahmds。
[0072]
实施例5
[0073]
本实施例对步骤s2中的温度反应进行优化。在一个实验中，其他条件与实施例1中的步骤s2基本相同，区别在于将反应温度40～60℃替换为接近室温的30～35℃。结果发现，在30～35℃的反应温度下，反应进展缓慢，反应时间超过24小时，原料转化较少。在另一个实验中，其他条件与实施例1中的步骤s2基本相同，区别在于将反应温度40～60℃替换为接近室温的60℃以上。结果发现，在高于60℃的反应温度下，反应速度比较快，但反应体系变黑，整体收率降低，从图谱未观察到产物/杂质比例变化，生产焦油不溶解，未出峰。因此，步骤s4的反应温度设置在40～60℃为宜。
[0074]
实施例6
[0075]
本实施例的步骤s2与实施例1中的步骤s2基本相同，区别在于，步骤s2的操作如下所述。
[0076][0077]
在室温(t＝28℃左右)下，氮气保护，将化合物ii(0.5g，1.0eq)的粗品和乙酸钠(0.5g，3.0eq)和四丁基溴化铵(tbab，0.13g，0.2eq)和1,4-二氧六环(5ml，10倍体积)加入到50ml三口瓶中，加毕升温至60℃搅拌反应，保温搅拌反应。降温，加水洗一次，有机相浓缩直接做下一步。
[0078]
在室温(t＝28℃左右)下，氮气保护，将化合物ii的粗品加甲醇溶解，加入硫酸3滴，然后在25～30℃搅拌反应1h。
[0079]
后处理：浓缩除去甲醇，加入乙酸乙酯溶解，加水洗一次，有机相浓缩得油状物0.25g，即为化合物iii。
[0080]
实施例7
[0081]
本实施例的步骤s2与实施例1中的步骤s2基本相同，区别在于，步骤s2的操作如下所述。
[0082]
步骤s2：羟基化反应
[0083][0084]
在室温(t＝28℃左右)下，氮气保护，将化合物ii(0.5g，1.0eq)的粗品和乙酸钠(0.17g，1.0eq)和四丁基溴化铵(tbab，0.13g，0.2eq)和乙酸乙酯(5ml，10倍体积)加入到50ml三口瓶中，加毕升温至60℃搅拌，保温搅拌反应2.5小时，hplc检测，大部分原料未被消耗，继续反应16小时，hplc监控原已反应完。降温，加水洗一次，有机相浓缩直接做下一步。后续操作与实施例1的步骤2相同。
[0085]
实施例8
[0086]
本实施例与实施例1基本相同，区别在于，在步骤s3中，tempo当量从0.1eq改为0.05eq。结果发现，tempo当量的降低对反应数据对反应效果无显著影响。
[0087]
实施例9
[0088]
本实施例与实施例1基本相同，区别在于，在步骤s3中，将kbr当量从0.2eq改为0.1eq。结果发现，kbr当量的降低对反应数据对反应效果无显著影响。
[0089]
实施例10
[0090]
本实施例与实施例1基本相同，区别在于，步骤s1的操作如下所述。
[0091]
在室温(t＝28℃左右)下，氮气保护，将原料i(1g，1.0eq)和甲苯(10ml,10v)加入到100ml三口瓶中，通过氮气置换三口瓶内的空气。使用干冰将反应体系降温至-78℃左右，滴加lihmds(5.6ml，1.2eq)反应，滴加过程，温度控制不超过-50℃，滴加结束后保温反应1h。将nbs或ncs(1.3eq)和四氢呋喃(10ml)，往反应瓶里滴加nbs或ncs的四氢呋喃溶液，控制反应体系的温度不超过-50℃，滴加结束保温反应1h，监控显示，剩余原料8％。
[0092]
结果：反应中产生副产物复杂，较难除去，未选择此路线。
[0093]
综上所述，本发明提供了一种制备巴洛沙韦中间体3-苄氧基-4-氧代-4h-吡喃-2-羧酸的方法。本发明的方法步骤短，操作简单，试剂常见易购买，适合工业化生产。