一种7-ACF的制备方法与流程

一种7-acf的制备方法
技术领域
1.本发明涉及7-acf的制备技术领域，具体涉及一种7-acf的制备方法。


背景技术：

2.7-acf，又称3-硫代呋喃甲酰-7-氨基头孢烷酸，是头孢噻呋的重要中间体。头孢噻呋是第一个专门用于动物的第三代头孢类抗生素，由法玛西亚-普强公司开发成功，并以其钠盐冻干粉及盐酸盐的混悬液上市。由于其抗菌活性强、药代动力学特征优良、毒副作用小、残留低,在世界各地广泛应用于牛、羊、猪、犬、鸡等细菌性疾病治疗。
3.专利cn102234289a公开的方法以7-aca在三氟化硼乙酸乙酯络合物的催化下与硫代糠酸反应，经酸碱纯化处理得到中间体，中间体合成完毕后先用自来水洗涤三次，再用丙酮洗涤三次，生产周期长，消耗丙酮多，且丙酮没法回收使用，生产成本高，不适用于工业化生产。
4.专利cn1639169a公开的方法中，7-aca在醚合三氟化硼的催化作用下与硫代糠酸反应，此法收率高，但醚合三氟化硼以及三氟化硼催化气体催化在工艺生产上操作难度大，具有比较高的危险性。
5.专利cn108912146a公开的方法中，7-aca在固体碱催化剂γ-al2o2-o22-na 与沸石和水的催化作用下与硫代糠酸反应，此法产品纯度和收率都较高，但固体碱催化剂不易得，不利于工业化生产。
6.因此，需要提供一种7-acf的制备方法，以解决上述现有存在的问题。


技术实现要素：

7.有鉴于此，本发明提供一种7-acf的制备方法，工艺简单，反应条件温和，生产周期短，产物纯度高，收率高，同时该方法原料经济易得，安全稳定，具有良好的经济价值，适合工业化生产。
8.为解决上述技术问题，本发明提供一种7-acf的制备方法，包括如下步骤：步骤一、硫代糠酸制备将硫氢化钠溶于水，滴加糠酰氯，同时滴加碱液控制ph=7~8，反应结束后，加二氯甲烷调酸萃取，回收二氯甲烷，得到硫代糠酸；步骤二、acf盐酸盐湿品制备以7-aca为原料，在三氟化硼络合物催化作用下，加入步骤一中得到的硫代糠酸，缩合反应结束后，加酸析出，过滤，得acf盐酸盐湿品；步骤三、精制7-acf将步骤二得到的acf盐酸盐湿品溶于水中，加活性炭过滤，滤液加有机溶剂，用碱液调ph=2.0~3.0，结晶、过滤、烘干，得到白色产品，即为7-acf。
9.进一步的，硫氢化钠与糠酰氯的摩尔比为1.05~1.5。
10.进一步的，糠酰氯与7-aca的摩尔比为1.1~1.5。
11.进一步的，碱液包括碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾的水溶液中的一种或多种。
12.进一步的，三氟化硼络合物包括三氟化硼碳酸二甲酯和/或三氟化硼乙腈。
13.进一步的，步骤二中，缩合反应结束后，所用酸为盐酸。
14.进一步的，步骤三中使用的水的质量与步骤二中使用的7-aca的质量比为2~4。
15.进一步的，步骤三中，有机溶剂与水的体积比为2~6。
16.进一步的，步骤三中所使用的有机溶剂包括丙酮、乙腈、四氢呋喃中的一种或多种。
17.本发明的上述技术方案至少包括以下有益效果：1、本发明的7-acf制备方法减少硫氢化钠用量，减少硫化氢气体产生；2、用二氯甲烷萃取硫代糠酸，一次萃取完成，溶剂易回收，且避免脱水操作及硫化氢气体对产品质量的影响；3、利用盐酸将产品析出，利于溶剂回收；4、使用有机溶剂水结晶，产品纯度和收率高，且有机溶剂可以回收利用。
具体实施方式
18.以下实施例对本发明进行详细的阐述，但不限于本发明。所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例，本领域技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
19.一种7-acf的制备方法，包括如下步骤：步骤一、硫代糠酸制备将硫氢化钠溶于水，滴加糠酰氯，同时滴加碱液控制ph=7~8，反应结束后，加二氯甲烷调酸萃取，回收二氯甲烷，得到硫代糠酸；步骤二、acf盐酸盐湿品制备以7-aca为原料，在三氟化硼络合物催化作用下，加入步骤一中得到的硫代糠酸，缩合反应结束后，加酸析出，过滤，得acf盐酸盐湿品；步骤三、精制7-acf将步骤二得到的acf盐酸盐湿品溶于水中，加活性炭过滤，滤液加有机溶剂，用碱液调ph=2.0~3.0，结晶、过滤、烘干，得到白色产品，即为7-acf。
20.进一步的，硫氢化钠与糠酰氯的摩尔比为1.05~1.5。
21.进一步的，糠酰氯与7-aca的摩尔比为1.1~1.5。
22.进一步的，碱液包括碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾的水溶液中的一种或多种。
23.进一步的，三氟化硼络合物包括三氟化硼碳酸二甲酯和/或三氟化硼乙腈。
24.进一步的，步骤二中，缩合反应结束后，所用酸为盐酸。
25.进一步的，步骤三中使用的水的质量与步骤二中使用的7-aca的质量比为2~4。
26.进一步的，步骤三中，有机溶剂与水的体积比为2~6。
27.进一步的，步骤三中所使用的有机溶剂包括丙酮、乙腈、四氢呋喃中的一种或多种。
28.实施例1步骤一、硫代糠酸制备：反应瓶加70g水、9.8g硫氢化钠，搅拌溶解，控温25℃，滴加糠酰氯12.9g和碳酸钠溶液，控制ph=7.2，滴毕反应2h，加70ml 二氯甲烷，滴盐酸，调ph=1.0，搅拌5分钟，静置分层，保留有机相，蒸馏，得到硫代糠酸；步骤二、acf盐酸盐湿品制备：将步骤一中制得的硫代糠酸、20g7-aca、和90ml乙酸乙酯加入反应瓶，再加入70g三氟化硼碳酸二甲酯，搅拌升温35-40℃，搅拌反应1.5h，降温至15-20℃，滴加30ml盐酸，降温至5-10℃养晶30min，抽滤得acf盐酸盐湿品；步骤三、精制7-acf：反应瓶中加入步骤二中制得的acf盐酸盐湿品、50ml水，搅拌溶清，溶清后加入2g活性炭，搅拌脱色30min，过滤，滤液加入乙腈150ml，继续滴加饱和碳酸钠水溶液，滴至ph=2.1，降温至5-10℃养晶30min，抽滤，滤饼水淋洗，抽干，烘干，得到白色结晶型粉末 22.8g，含量99.2%。
29.该实施例的生产表如下：。
30.实施例2步骤一、硫代糠酸制备：反应瓶加70g水、9g硫氢化钠，搅拌溶解，控温25℃，滴加糠酰氯12.0g和碳酸钠溶液，控制ph=7.2，滴毕反应2h，加70ml 二氯甲烷，滴盐酸，调ph=1.0，搅拌5分钟，静置分层，保留有机相，蒸馏，得到硫代糠酸；步骤二、acf盐酸盐湿品制备：将步骤一中制得的硫代糠酸、20g7-aca、和90ml乙酸乙酯加入反应瓶，再加入60g三氟化硼碳酸二甲酯乙腈，搅拌升温35-40℃，搅拌反应2h，降温至15-20℃，滴加40ml盐酸，降温至5-10℃养晶30min，抽滤得acf盐酸盐湿品；步骤三、精制7-acf：反应瓶中加入步骤二中制得的acf盐酸盐湿品、40ml水，搅拌
溶清，溶清后加入2g活性炭，搅拌脱色30min，过滤，滤液加入丙酮200ml，继续滴加饱和碳酸钠水溶液，滴至ph=2.5，降温至5-10℃养晶30min，抽滤，滤饼水淋洗，抽干，烘干，得到白色结晶型粉末23.1g，含量99.4%。
31.该实施例的生产表如下：实施例3步骤一、硫代糠酸制备：反应瓶加70g水、10.2g硫氢化钠，搅拌溶解，控温25℃，滴加糠酰氯13.5g和碳酸钠溶液，控制ph=7.2，滴毕反应2h，加70ml 二氯甲烷，滴盐酸，调ph=1.0，搅拌5分钟，静置分层，保留有机相，蒸馏，得到硫代糠酸；步骤二、acf盐酸盐湿品制备：将步骤一中制得的硫代糠酸、20g7-aca、和90ml乙酸乙酯加入反应瓶，再加入70g三氟化硼碳酸乙腈，搅拌升温35-40℃，搅拌反应1.5h，降温至15-20℃，滴加45ml盐酸，降温至5-10℃养晶30min，抽滤得acf盐酸盐湿品；步骤三、精制7-acf：反应瓶中加入步骤二中制得的acf盐酸盐湿品、30ml水，搅拌溶清，溶清后加入2g活性炭，搅拌脱色30min，过滤，滤液加入四氢呋喃120ml，继续滴加饱和碳酸钠水溶液，滴至ph=2.8，降温至5-10℃养晶30min，抽滤，滤饼水淋洗，抽干，烘干，得到白色结晶型粉末 22.9g，含量99.1%。
32.该实施例的生产表如下：
以上是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。