作为生物医疗装置材料的非降解型可溶胀聚合物的制作方法

作为生物医疗装置材料的非降解型可溶胀聚合物
1.相关申请
2.本技术要求2019年6月3日提交的发明名称为“作为生物医疗装置材料的非降解型可溶胀聚合物”的美国临时申请号62/856,447的优先权，该申请通过引用以其全文并入本文。
技术领域
3.本公开涉及由包含不可降解的、可溶胀的聚合物水凝胶的材料制成的医疗装置(例如眼内分流器)及其制造方法。


背景技术：

4.眼内分流器用于青光眼治疗。分流器可以放置在内路(ab interno)(从前房内引入)或外路(ab externo)(通过结膜或巩膜引入)，它将流体从前房分流到结膜下或眼球筋膜(tenon’s capsule)下。无论流出位置如何，两条路径都会导致结膜下水泡。可以使用针状插入器使分流器插入适当位置，并设计使其在适当位置溶胀以在针道和分流器之间进行密封，并直接流过装置的管腔。管腔被设计为流量阻力器或流量限制器，以防止张力过低(眼部收缩)以及防止肥大(眼压过大)。
5.典型的溶胀至合适位置的青光眼分流器是简单的管，通常由戊二醛交联的猪明胶制成。由胶原蛋白制成的分流器的问题在于，组织可以长入蛋白质分流器的壁，巨噬细胞和水氧化和水解蛋白质分流器，从而蛋白质分流器产生副产物、引发炎症、变得易碎而脆弱，并且如果被操纵，它可能会断裂。最后，分流器变得完全过度生长并停止工作，因此需要进一步治疗以降低眼内压(iop)以阻止青光眼的进展和阻止视力丧失。
6.因此，需要眼内分流器和制造该眼内分流器的材料，这种材料不会发生主链降解并且将在眼内分流器放置所需的解剖学位置中留存。更广泛地，需要用于其他类型的植入式医疗装置的材料，这些装置需要在植入时膨胀，并在一段时间内保持生物稳定性而不会显著降解。


技术实现要素：

7.在第一个方面，本文公开了一种由包含聚合物的材料形成的眼内分流器，所述聚合物由包含第一侧基的第一单体、包含第二侧基的第二单体和交联剂的反应产物形成。在某些实施例中，所述第二侧基的亲水性大于所述第一侧基的亲水性。在某些实施例中，所述第二侧基的亲水性大于所述第一侧基的亲水性。在某些实施例中，所述眼内分流器在脱水状态下具有第一直径和在水合状态下具有第二直径。在某些实施例中，所述聚合物包含主链，在所述主链中沿聚合物链的大部分聚合物键是交替的季和仲碳原子。在某些实施例中，所述聚合物包含主链，在所述主链中沿聚合物链的约50％至100％的聚合物键是交替的季和仲碳原子。在某些实施例中，所述第一侧基是疏水基团和所述第二侧基是亲水基团。在某些实施例中，所述亲水基团是离子化或可离子化基团。在某些实施例中，所述亲水基团是不
可离子化的亲水基团。在某些实施例中，所述第一和第二单体是丙烯酸酯或丙烯酰胺。在某些实施例中，所述第一单体是甲基丙烯酸2-羟乙酯(hema)。在某些实施例中，所述第二单体是甲基丙烯酸(maa)。在某些实施例中，所述交联剂是四乙二醇二甲基丙烯酸酯(tegdma)。在某些实施例中，所述聚合物是水凝胶。在某些实施例中，所述第二直径比所述第一直径大约20％至约200％。在某些实施例中，所述第二直径比所述第一直径大约100％。
8.在另一个方面，本文公开了一种由包含非降解型可溶胀聚合物的材料形成的眼内分流器，所述聚合物包含第一侧基和第二侧基，所述第一侧基包含疏水基团或不可离子化的亲水基团，所述第二侧基包含离子化或可离子化基团或不可离子化的亲水基团。在某些实施例中，所述第二侧基的亲水性大于所述第一侧基的亲水性。在某些实施例中，所述眼内分流器从脱水状态到水合状态水合后，所述眼内分流器的直径增加。在某些实施例中，所述疏水基团选自由烷基、芳基、卤素、烷芳基和烷氧基组成的组。在某些实施例中，所述离子化或可离子化基团选自由羧酸、胺、铵盐和磺酸组成的组。
9.在另一个方面，本文公开了一种由包含非降解型可溶胀聚合物的材料形成的眼内分流器，所述聚合物具有以下通式：
10.其中，r、r’和r”各自包含末端烷基、芳基、卤素、烷芳基或烷氧基，r
”’
是胺、铵盐、羧酸或磺酸以及m:n的比例为约99.99:0.01至约90:10。在某些实施例中，所述眼内分流器在脱水状态下具有第一直径和在水合状态下具有第二直径，其中所述第二直径大于所述第一直径。
11.在另一个方面，本文公开了一种在有需要的受试者中治疗青光眼或高眼压症的方法，所述方法包括将由包含聚合物的材料形成的眼内分流器引入所述受试者的眼睛，所述聚合物由以下反应产物形成：包含第一侧基的第一单体、包含第二侧基的第二单体；和交联剂，其中，所述第二侧基的亲水性大于所述第一侧基的亲水性；以及所述眼内分流器在脱水状态下具有第一直径和在水合状态下具有第二直径，所述第二直径大于所述第一直径。
12.在另一个方面，本文公开了眼内分流器在治疗青光眼或高眼压症中的用途，其中，所述眼内分流器由包含聚合物的材料形成，所述聚合物由以下反应产物形成：包含第一侧基的第一单体、包含第二侧基的第二单体；和交联剂，其中，所述第二侧基的亲水性大于所述第一侧基的亲水性；以及所述眼内分流器在脱水状态下具有第一直径和在水合状态下具有第二直径，所述第二直径大于所述第一直径。
13.在另一个方面，本文公开了眼内分流器用于植入有需要的受试者中的用途，其中，所述眼内分流器由包含聚合物的材料形成，所述聚合物由以下反应产物形成：包含第一侧基的第一单体、包含第二侧基的第二单体；和交联剂，其中，所述第二侧基的亲水性大于所述第一侧基的亲水性；以及所述眼内分流器在脱水状态下具有第一直径和在水合状态下具有第二直径，所述第二直径大于所述第一直径。
附图说明
14.当结合附图阅读时，将能更好地理解以下本公开的具体实施例的详细描述。为了说明本公开，附图示出了具体实施例。然而，应当理解，本公开不限于附图中所示的实施例的精确布置和手段。
15.图1a示出了根据本公开的一个实施例的在脱水状态下的眼内分流器。
16.图1b示出了根据本公开的一个实施例的在水合状态下的眼内分流器。
17.图2示出了根据本公开的一个实施例的插入到针腔中的眼内分流器。
18.图3示出了根据本公开的一个实施例的在水合状态下放置在组织中的眼内分流器。
19.图4示出了根据本公开的一个实施例的凝胶的水含量和溶胀体积的图。
20.图5示出了根据本公开的一个实施例的在水合状态下(上方)和在脱水状态下(下方)的phema管。
具体实施方式
21.本公开涉及用作眼内分流器(例如青光眼分流器)中的材料的水凝胶家族。在某些实施例中，所述水凝胶不受主链降解的影响会在青光眼分流器所需的解剖学位置中留存。水凝胶可用于制造装置，例如植入式装置。本公开的水凝胶和由其制造的装置在暴露于某些流体(即生物流体)时可以有利地溶胀；但与已知装置相比，本公开的水凝胶和装置在暴露于流体时不会降解或变脆，因此适合作为受试者的植入式装置。在某些实施例中，所述水凝胶包含基本脂肪族聚合物，即在聚合物主链中基本上没有双键的聚合物。在某些实施例中，所述水凝胶包含完全脂肪族聚合物，即在聚合物主链中没有双键的聚合物在某些实施例中，所述脂肪族聚合物在暴露于流体(即生物流体)后不会降解。在某些实施例中，所述脂肪族聚合物不会发生sn1水解反应，因此当植入受试者体内时将几乎不发生或不发生降解。因此，在某些实施例中，所述水凝胶在水合后溶胀但在插入患者眼睛内时不会降解。在某些实施例中，水凝胶结构包括在水合后促进溶胀的特征和限制降解的特征。本公开的一个非限制性优点是能够制造一种装置，例如眼内分流器，所述装置在插入眼部后溶胀至合适位置，从而不需要鳍状物或倒钩来防止装置移入或移出眼部。此外，由本文公开的材料制成的装置可以以内路或外路的方式放置在眼睛内。重要的是，简单的外路植入可以在医生办公室进行，而不在手术室，这减轻了患者和医生的负担。本公开的水凝胶(和由其制造的装置)的另一个非限制性优点是能够制造符合合适规格的装置以配合通过特定规格的针腔，例如27号针腔。本公开的水凝胶可以制造成适合穿过所需规格针腔所需的精确尺寸(即内径和外径以及长度)。
22.聚合物主链
23.在某些实施例中，所述材料是包含聚合物的水凝胶，所述聚合物包含主链，在所述主链中沿聚合物链的大部分聚合物键是交替的季碳和仲碳原子。如本文所用，术语“仲”碳是指与两个其他碳原子和两个其他氢结合的碳原子。如本文所用，术语“季”碳是指与四个其他碳原子结合且没有氢原子的碳原子。在某些实施例中，这种交替的季碳原子和仲碳原子构型促进了聚合物的稳定性。在某些实施例中，包含交替的季碳原子和仲碳原子的聚合物主链在生物环境中抗氧化、水解或脆化。在某些实施例中，包含交替的季碳原子和仲碳原
子的聚合物主链在生物环境中不会氧化、水解或脆化。在某些实施例中，当所述聚合物被植入体内或以其他方式经受降解条件时，聚合物被配置成最小化或防止其裂开、龟裂或降解。
24.在某些实施例中，所述聚合物包含主链，在所述主链中沿聚合物链的大部分聚合物键是交替的季和仲碳原子。在某些实施例中，所述聚合物包含主链，在所述主链中沿聚合物链的约25％至约100％、约50％至约100％、约75％至100％、约90％至约100％或约95％至约100％的聚合物键是交替的季和仲碳原子。在某些实施例中，所述聚合物包含主链，在所述主链中沿聚合物链的约98％至约100％的聚合物键是交替的季和仲碳原子。在某些实施例中，所述聚合物包含主链，在所述主链中沿聚合物链的约50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的聚合物键是交替的季和仲碳原子。在某些实施例中，所述聚合物包含主链，在所述主链中沿聚合物链的约95％的聚合物键是交替的季和仲碳原子。在某些实施例中，所述聚合物包含主链，在所述主链中沿聚合物链的约97％的聚合物键是交替的季和仲碳原子。在某些实施例中，所述聚合物包含主链，在所述主链中沿聚合物链的约99％的聚合物键是交替的季和仲碳原子。在某些实施例中，所述聚合物包含主链，在所述主链中沿聚合物链的大于约50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的聚合物键是交替的季和仲碳原子。
25.在某些实施例中，所述材料是包含聚合物的水凝胶，所述聚合物包含主链，在所述主链中沿聚合物链的大部分聚合物键是交替的叔和仲碳原子。如本文所用，术语“叔”碳是指与三个其他碳原子和一个氢原子结合的碳原子。本领域的普通技术人员会知道，这些聚合物可以在其主链上支持共轭双键，这会导致生物不稳定性；然而，在某些实施例中，所述聚合物是生物稳定的。因此，在某些实施例中，所述聚合物是生物稳定的，在所述聚合物中沿聚合物链的大部分聚合物键是交替的叔和仲碳原子。
26.在某些实施例中，所述水凝胶包含非降解型可溶胀聚合物，所述聚合物包含单体的混合物，所述单体包含可溶胀单体和疏水性单体。在某些实施例中，所述水凝胶由包含疏水性和可溶胀单体的单体混合物形成。
27.疏水性单体
28.如本文所用，术语“疏水性单体”是指单体在其聚合后基本上防止水进入所得聚合结构。在某些实施例中，所述疏水性单体是不可溶胀单体。在某些实施例中，所述疏水性单体聚合后，所得聚合物是不可溶胀聚合物。在某些实施例中，所述疏水性单体产生基本上防止水进入所得聚合结构的聚合物，使得所述聚合物在水合后不溶胀。在某些实施例中，所述疏水性单体包含侧基，所述侧基包含疏水基团。在某些实施例中，所述疏水性单体包含侧基，所述侧基不包含亲水基团。本领域普通技术人员会理解所述聚合物主链上的季碳包含两个侧基。在某些实施例中，所述疏水性单体的季碳上的两个侧基都包含疏水基团。在某些实施例中，所述疏水基团选自烷基、环烷基、芳基、卤素、烷芳基和烷氧基。在某些实施例中，所述疏水基团选自c
1-12
烷基、c
1-10
烷基、c
1-8
烷基、c
1-6
烷基、c
1-4
烷基、c
2-4
烷基、c
2-6
烷基、c
2-8
烷基、c
2-10
烷基、c
2-12
烷基、甲基、乙基、丙基、丁基和己基，各自可以是线型、支化或环状的，各自可以进一步被芳基取代。在某些实施例中，所述疏水基团选自甲基、乙基、丙基、氟和乙苯基。
29.在某些实施例中，所述疏水性单体是丙烯酸酯或丙烯酰胺。在某些实施例中，所述疏水性单体是烷基丙烯酸酯。在某些实施例中，所述疏水性单体是卤代丙烯酸酯。在某些实
施例中，所述疏水性单体是烷基丙烯酸烷基酯。在某些实施例中，所述疏水性单体是丙烯酸卤代烷基酯。在某些实施例中，所述疏水性单体是烷基丙烯酸芳基酯。在某些实施例中，所述疏水性单体是丙烯酸苯酯。在某些实施例中，所述疏水性单体是甲基丙烯酸酯。在某些实施例中，所述疏水性单体选自甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸异丁酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸苄酯、甲基丙烯酸环己酯、甲基丙烯酸异辛酯、甲基丙烯酸十六酯、甲基丙烯酸己酯、甲基丙烯酸十八酯和烯酸-2-乙基苯酯组成的组。在某些实施例中，所述疏水性单体是甲基丙烯酸甲酯(mma)。
30.可溶胀单体
31.如本文所用，术语“可溶胀单体”是指在其聚合后具有将水吸入所得聚合物中的能力的单体。在某些实施例中，所述可溶胀单体包含侧基，所述侧基包含亲水基团。所述亲水基团通过将水吸入聚合物来促进聚合物溶胀。本领域普通技术人员会理解，聚合物溶胀的程度将取决于单体上亲水性官能团的亲水性。本领域普通技术人员会理解，聚合物主链上的季碳包含两个侧基。在某些实施例中，所述可溶胀单体的季碳上的每个侧基都包含亲水基团。在某些实施例中，所述可溶胀单体包含季碳，其中所述季碳上的一个侧基包含亲水基团且所述季碳上的一个侧基包含疏水基团。在某些实施例中，所述亲水基团选自由羟基、氨基、羧基、巯基、羰基、酰胺、吡咯烷酮和酸酐组成的组。本领域普通技术人员会理解，如上所述的具有包含疏水基团的侧基的任何疏水性单体可以用一种或多种亲水基团改性(或官能化)以产生包含亲水基团的侧基。作为非限制性实施例，疏水性单体甲基丙烯酸乙酯可以用羟基改性以产生甲基丙烯酸羟乙酯，从而形成可溶胀单体。
32.在某些实施例中，所述可溶胀单体选自甲基丙烯酸羟基(c
2-c4烷基)酯、丙烯酸羟基(烷基)酯、甲基丙烯酸羟基(烷氧基烷基)酯、丙烯酸羟基(烷氧基烷基)酯、甲基丙烯酸烷氧基(烷氧基烷基)酯、丙烯酸烷氧基(烷氧基烷基)酯、n-(烷基)丙烯酰胺、n-(烷基)甲基丙烯酰胺、n,n-二(烷基)丙烯酰胺、n,n-(二(烷基))甲基丙烯酰胺、邻位环氧基(c
1-c4烷基)甲基丙烯酸酯、邻位环氧基(烷基)丙烯酸酯和烷基丙烯酸酯。在某些实施例中，所述烷基选自c
1-12
烷基、c
1-10
烷基、c
1-8
烷基、c
1-6
烷基、c
1-4
烷基、c
2-4
烷基、c
2-6
烷基、c
2-8
烷基、c
2-10
烷基、c
2-12
烷基、甲基、乙基、丙基、丁基和己基，其中各自可以是线型或支化的。在某些实施例中，所述烷氧基选自c
1-12
烷氧基、c
1-10
烷氧基、c
1-8
烷氧基、c
1-6
烷氧基、c
1-4
烷氧基、c
2-4
烷氧基、c
2-6
烷氧基、c
2-8
烷氧基、c
2-10
烷氧基、c
2-12
烷氧基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基和羟己基，其中各自可以是线型或支化的。
33.在某些实施例中，所述可溶胀单体选自羟基(c
2-c4烷基)甲基丙烯酸酯、羟基(c
2-c4烷基)丙烯酸酯、羟基(c
2-c4烷氧基c
2-c4烷基)甲基丙烯酸酯、羟基(c
2-c4烷氧基c
2-c4烷基)丙烯酸酯、烷氧基(c
2-c4烷氧基c
2-c4烷基)甲基丙烯酸酯、烷氧基(c
2-c4烷氧基c
2-c4烷基)丙烯酸酯、n-(c
1-c4烷基)丙烯酰胺、n-(c
1-c4烷基)甲基丙烯酰胺、n,n-二(c
1-c4烷基)丙烯酰胺、n,n-二(c
1-c4烷基)甲基丙烯酰胺、邻位环氧基(c
1-c4烷基)甲基丙烯酸酯、邻位环氧基(c
1-c4烷基)丙烯酸酯和(c
1-c4烷基)丙烯酸酯。
34.在某些实施例中，所述可溶胀单体选自2-羟乙基甲基丙烯酸酯(hema)(本领域普通技术人员会知道，hema的其他同义词包括例如，羟乙基甲基丙烯酸酯、2-羟乙基甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸-2-羟乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯和羟乙基甲基丙烯酸酯)、甲基丙烯酸四氢呋喃酯、n,n-二甲基丙烯酰胺、2-羟丙基甲基丙烯酸酯(hpma)、甲基丙烯酰胺、n-甲基吡咯
烷酮和甲基丙烯酸(maa)。在某些实施例中，所述可溶胀单体是2-羟乙基甲基丙烯酸酯(hema)。在某些实施例中，所述可溶胀单体是甲基丙烯酸四氢呋喃酯。在某些实施例中，所述可溶胀单体是n,n-二甲基丙烯酰胺。在某些实施例中，所述可溶胀单体是n-甲基吡咯烷酮。在某些实施例中，所述可溶胀单体是甲基丙烯酸(maa)。
35.在某些实施例中，所述可溶胀单体是不可离子化的可溶胀单体。如本文所用，不可离子化的可溶胀单体是包含不可离子化的亲水侧基(即不能被离子化的亲水侧基)的可溶胀单体。在某些实施例中，不可离子化的亲水侧基是亲水的但不包含酸部分的侧基。在某些实施例中，不可离子化的可溶胀单体是亲水的但不包含酸部分的单体，即不包含酸部分的任何上述可溶胀单体。
36.在某些实施例中，所述可溶胀单体是离子化或可离子化的可溶胀单体。如本文所用，可离子化的可溶胀单体是包含可离子化的侧基(即能被离子化的侧基)的可溶胀单体。如本文所用，离子化的可溶胀单体是在中性ph条件下包含带电侧基的可溶胀单体。在某些实施例中，可离子化的可溶胀单体包含末端可离子化的基团，包括例如具有约3至约8pka的任何可离子化的基团。离子化或可离子化的侧基的实施例包括但不限于胺、铵盐、羧酸、磺酸等。在某些实施例中，不可离子化的可溶胀单体是亲水的且包含酸部分的单体，即包含酸部分的任何上述可溶胀单体。
37.聚合物结构和交联剂
38.本领域的普通技术人员会认识到，水凝胶是由高含水量聚合物形成的，这些聚合物可以包括物理或化学交联(即将一个聚合物链连接到另一个的键)，从而产生网络结构。在某些实施例中，所述聚合物是交联的线型聚合物。在某些实施例中，所述聚合物是交联的支化聚合物。在某些实施例中，所述聚合物是交联的星型聚合物。
39.在某些实施例中，所述聚合物是嵌段共聚物。在某些实施例中，所述聚合物是交替共聚物。在某些实施例中，所述聚合物是周期共聚物。在某些实施例中，所述聚合物是无规共聚物。
40.在某些实施例中，所述水凝胶由低分子量聚合物形成。在某些实施例中，所述水凝胶由热塑性聚合物形成。在某些实施例中，所述水凝胶由聚合物形成。在某些实施例中，形成所述水凝胶的所述聚合物的数均分子量(mn)为约2kda至约200kda、约100kda至约200kda、约150kda至约200kda、约75kda至约150kda、约5kda至约80kda、约10kda至约75kda、约20kda至约80kda、约10kda至约50kda、约10kda至约25kda、约10kda至约20kda、约50kda至约100kda、约2kda至约10kda、约5kda至约20kda、约5kda至约15kda或约2kda至约10kda。在一些实施例中，形成所述水凝胶的低分子量聚合物的数均分子量(mn)为约2kda、约5kda、约8kda或约10kda。
41.在某些实施例中，所述水凝胶由热固性聚合物形成。在一些实施例中，所述热固性聚合物具有大于约200kda的数均分子量。本领域普通技术人员会知道热固性聚合物可以具有无限的分子量。
42.在某些实施例中，所述聚合物可以具有约0至约1的交联度。在某些实施例中，所述聚合物可以具有约0.1、约0.2、约0.3、约0.4、约0.5、约0.6、约0.7、约0.8、约0.9或约0.99的交联度。在某些实施例中，所述聚合物可以是完全交联的(即交联度约为1)。
43.在某些实施例中，所述水凝胶由化学交联的聚合物形成。在某些实施例中，所述水
凝胶溶胀至平衡的时间是交联剂含量的函数。在某些实施例中，交联剂的增加将导致所述水凝胶溶胀至平衡的时间增加(由于水分子进入水凝胶网络并与亲水基团形成键的能力以及解键和溶胀的时间降低(熵问题))。
44.在一些实施例中，所述交联剂是小分子。在一些实施例中，所述交联剂是二聚体。合适的交联剂包括但不限于(四乙二醇)二甲基丙烯酸酯(tegdma)、n,n
′‑
亚甲基双(丙烯酰胺)(mba)、乙二醇二丙烯酸酯(egda)和聚乙二醇二丙烯酸酯(pegda)、四甲基乙二胺(temed)。其他合适的交联剂是单体的二聚体，所述单体选自羟基(c
2-c4烷基)甲基丙烯酸酯、羟基(c
2-c4烷基)丙烯酸酯、羟基(c
2-c4烷氧基c
2-c4烷基)甲基丙烯酸酯、羟基(c
2-c4烷氧基c
2-c4烷基)丙烯酸酯、烷氧基(c
2-c4烷氧基c
2-c4烷基)甲基丙烯酸酯、烷氧基(c
2-c4烷氧基c
2-c4烷基)丙烯酸酯、n-(c
1-c4烷基)丙烯酰胺、n-(c
1-c4烷基)甲基丙烯酰胺、n,n-二(c
1-c4烷基)丙烯酰胺、n,n-二(c
1-c4烷基)甲基丙烯酰胺、邻位环氧基(c
1-c4烷基)甲基丙烯酸酯和邻位环氧基(c
1-c4烷基)丙烯酸酯。在某些实施例中，所述水凝胶由溶液形成，其中所述交联剂以如下交联剂重量与聚合物重量的百分比存在：约0.01％比约1％、约0.01％比约0.9％、约0.01％比约0.8％、约0.01％比约0.7％、约0.01％比约0.6％、约0.01％比约0.5％、约0.01％比约0.4％、约0.01％比约0.3％、约0.01％比约0.2％或约0.01％比约0.1％。在某些实施例中，所述水凝胶由溶液形成，其中所述交联剂以约0.01％、约0.02％、约0.03％、约0.06％、约0.09％、约0.12％、约0.15％、约0.18％、约0.21％、约0.24％、约0.27％或约0.3％的量存在。
45.水凝胶材料
46.在某些实施例中，本文公开的材料是由上述单体的聚合形成的水凝胶。本领域普通技术人员会知道，随着水凝胶与水接触，水分子会被吸收到水凝胶基质中。在某些实施例中，所述材料作为水合作用的函数(例如，作为在生物位置中暴露于水的函数)而溶胀。在某些实施例中，溶胀程度将取决于存在于水凝胶中的亲水侧基与疏水侧基的比率。在某些实施例中，溶胀程度将取决于水凝胶中一种或多种不同亲水侧基的比率。在某些实施例中，溶胀程度将取决于一种或多种不同亲水侧基与多个一种或多种不同疏水侧基的比率。在某些实施例中，溶胀度将取决于水凝胶中疏水性单体与可溶胀单体的比率。在某些实施例中，所述水凝胶由一种疏水性单体和一种可溶胀单体共聚形成，例如作为非限制性实施例，2-(羟乙基)甲基丙烯酸酯与甲基丙烯酸甲酯的聚合。在某些实施例中，所述水凝胶由不可离子化的可溶胀单体和离子化或可离子化的可溶胀单体共聚形成。本领域的普通技术人员会认识到，不可离子化的可溶胀单体和离子化或可离子化的可溶胀单体具有包含具有不同亲水性程度的亲水性官能团的侧基。作为非限制性实施例，所述水凝胶可由2-(羟乙基)甲基丙烯酸酯(不可离子化的可溶胀单体)和甲基丙烯酸(可离子化的可溶胀单体)的共聚形成。甲基丙烯酸包含可离子化的羧酸基团，因此在所得水凝胶中只有少量甲基丙烯酸会导致大量溶胀。
47.在某些实施例中，所述水凝胶包含约1％至约100％、约1％至约90％、约1％至约80％、约1％至约70％、约1％至约60％、约1％至约50％、约1％至约40％、约1％至约30％、约1％至约20％或约1％至约10％的侧基，所述侧基包含疏水基团。在某些实施例中，所述水凝胶包含约10％至约100％、约10％至约90％、约10％至约80％、约10％至约70％、约10％至约60％、约10％至约50％、约10％至约40％、约10％至约30％、约10％至约20％或约5％至约
10％的侧基，所述侧基包含疏水基团。在某些实施例中，所述水凝胶包含约20％至约100％、约20％至约90％、约20％至约80％、约20％至约70％、约20％至约60％、约20％至约50％、约20％至约40％或约20％至约30％的侧基，所述侧基包含疏水基团。在某些实施例中，所述水凝胶包含约30％至约100％、约30％至约90％、约30％至约80％、约30％至约70％、约30％至约60％、约30％至约50％或约30％至约40％的侧基，所述侧基包含疏水基团。在某些实施例中，所述水凝胶包含约40％至约100％、约40％至约90％、约40％至约80％、约40％至约70％、约40％至约60％或约40％至约50％的侧基，所述侧基包含疏水基团。在某些实施例中，所述水凝胶包含约50％至约100％、约50％至约90％、约50％至约80％、约50％至约70％或约50％至约60％的侧基，所述侧基包含疏水基团。在某些实施例中，所述水凝胶包含约60％至约100％、约60％至约90％、约60％至约80％或约60％至约70％的侧基，所述侧基包含疏水基团。在某些实施例中，所述水凝胶包含约70％至约100％、约70％至约90％或约70％至约80％的侧基，所述侧基包含疏水基团。在某些实施例中，所述水凝胶包含约80％至约100％、约80％至约90％、约0％至约100％的侧基，所述侧基包含疏水基团。
48.在某些实施例中，所述水凝胶包含约1％至约100％、约1％至约90％、约1％至约80％、约1％至约70％、约1％至约60％、约1％至约50％、约1％至约40％、约1％至约30％、约1％至约20％或约1％至约10％的侧基，所述侧基包含亲水基团。在某些实施例中，所述水凝胶包含约10％至约100％、约10％至约90％、约10％至约80％、约10％至约70％、约10％至约60％、约10％至约50％、约10％至约40％、约10％至约30％、约10％至约20％或约5％至约10％的侧基，所述侧基包含亲水基团。在某些实施例中，所述水凝胶包含约20％至约100％、约20％至约90％、约20％至约80％、约20％至约70％、约20％至约60％、约20％至约50％、约20％至约40％或约20％至约30％的侧基，所述侧基包含亲水基团。在某些实施例中，所述水凝胶包含约30％至约100％、约30％至约90％、约30％至约80％、约30％至约70％、约30％至约60％、约30％至约50％或约30％至约40％的侧基，所述侧基包含亲水基团。在某些实施例中，所述水凝胶包含约40％至约100％、约40％至约90％、约40％至约80％、约40％至约70％、约40％至约60％或约40％至约50％的侧基，所述侧基包含亲水基团。在某些实施例中，所述水凝胶包含约50％至约100％、约50％至约90％、约50％至约80％、约50％至约70％或约50％至约60％的侧基，所述侧基包含亲水基团。在某些实施例中，所述水凝胶包含约60％至约100％、约60％至约90％、约60％至约80％或约60％至约70％的侧基，所述侧基包含亲水基团。在某些实施例中，所述水凝胶包含约70％至约100％、约70％至约90％或约70％至约80％的侧基，所述侧基包含亲水基团。在某些实施例中，所述水凝胶包含约80％至约100％、约80％至约90％、约90％至约100％的侧基，所述侧基包含亲水基团。
49.在某些实施例中，所述水凝胶包含约1％至约100％、约1％至约90％、约1％至约80％、约1％至约70％、约1％至约60％、约1％至约50％、约1％至约40％、约1％至约30％、约1％至约20％或约1％至约10％的离子化或可离子化的侧基。在某些实施例中，所述水凝胶包含约10％至约100％、约10％至约90％、约10％至约80％、约10％至约70％、约10％至约60％、约10％至约50％、约10％至约40％、约10％至约30％、约10％至约20％或约5％至约10％的离子化或可离子化的侧基。在某些实施例中，所述水凝胶包含约20％至约100％、约20％至约90％、约20％至约80％、约20％至约70％、约20％至约60％、约20％至约50％、约20％至约40％或约20％至约30％的离子化或可离子化的侧基。在某些实施例中，所述水凝
胶包含约30％至约100％、约30％至约90％、约30％至约80％、约30％至约70％、约30％至约60％、约30％至约50％或约30％至约40％的离子化或可离子化的侧基。在某些实施例中，所述水凝胶包含约40％至约100％、约40％至约90％、约40％至约80％、约40％至约70％、约40％至约60％或约40％至约50％的离子化或可离子化的侧基。在某些实施例中，所述水凝胶包含约50％至约100％、约50％至约90％、约50％至约80％、约50％至约70％或约50％至约60％的离子化或可离子化的侧基。在某些实施例中，所述水凝胶包含约60％至约100％、约60％至约90％、约60％至约80％或约60％至约70％的离子化或可离子化的侧基。在某些实施例中，所述水凝胶包含约70％至约100％、约70％至约90％或约70％至约80％的离子化或可离子化的侧基。在某些实施例中，所述水凝胶包含约80％至约100％、约80％至约90％、约90％至约100％的离子化或可离子化的侧基。
50.在某些实施例中，所述水凝胶包含疏水性单体与可溶胀单体之比为约99.09:0.01、99.9:0.1、99.5:0.5、98:2、95:5、90:10、85:15、80:20、75:25、70:30、65:35、60:40、55:45或50:50的聚合物。在某些实施例中，所述水凝胶包含可溶胀单体与疏水性单体之比为约99.09:0.01、99.9:0.1、99.5:0.5、98:2、95:5、90:10、85:15、80:20、75:25、70:30、65:35、60:40、55:45或50:50的聚合物。
51.在某些实施例中，所述水凝胶包含由不可离子化的可溶胀单体和离子化或可离子化的可溶胀单体形成的聚合物，其中，离子化或可离子化的可溶胀单体的溶胀性大于不可离子化的可溶胀单体。在某些实施例中，所述水凝胶包含不可离子化的可溶胀单体与离子化或可离子化的可溶胀单体之比为约99.09:0.01、99.9:0.1、99.5:0.5、98:2、95:5、90:10、85:15、80:20、75:25、70:30、65:35、60:40、55:45或50:50的聚合物。在某些实施例中，所述水凝胶包含离子化或可离子化的可溶胀单体与不可离子化的可溶胀单体之比为约99.09:0.01、99.9:0.1、99.5:0.5、98:2、95:5、90:10、85:15、80:20、75:25、70:30、65:35、60:40、55:45或50:50的聚合物。
52.在某些实施例中，所述水凝胶包含由两个可溶胀单体形成的聚合物，其中，第一可溶胀单体的溶胀性大于第二可溶胀单体的溶胀性。在某些实施例中，所述水凝胶包含第一可溶胀单体与第二可溶胀单体之比为约99.09:0.01、99.9:0.1、99.5:0.5、98:2、95:5、90:10、85:15、80:20、75:25、70:30、65:35、60:40、55:45或50:50的聚合物。在某些实施例中，所述水凝胶包含第二可溶胀单体与第一可溶胀单体之比为约99.09:0.01、99.9:0.1、99.5:0.5、98:2、95:5、90:10、85:15、80:20、75:25、70:30、65:35、60:40、55:45或50:50的聚合物。
53.在某些实施例中，所述水凝胶包含多种(例如两种或两种以上)不同类型的单体，每种单体包含具有不同溶胀度的侧基。例如，在某些实施例中，所述水凝胶包含由疏水性单体、不可离子化的单体和离子化或可离子化的单体形成的聚合物。在某些实施例中，所述水凝胶包含由一种或多种疏水性单体、一种或多种不可离子化的单体和一种或多种离子化或可离子化的单体形成的聚合物。在某些实施例中，所述水凝胶包含由一种或多种疏水性单体、一种或多种不可离子化的单体和一种或多种离子化或可离子化的单体或其组合形成的聚合物。不同单体的比例(以及最终各种亲水基团的相对贡献)将取决于材料的溶胀程度。作为非限制性实施例，青光眼分流器在水合后(例如放置在眼睛内)可能需要分流器100％溶胀。本领域普通技术人员会理解，根据用所公开的水凝胶制造的装置的类型，装置可能需要不同程度的溶胀。
54.在某些实施例中，所述水凝胶可包含具有以下通式的聚合物：
55.其中，r和r”在每次出现时独立地为疏水侧基，r’选自疏水侧基、离子化或可离子化的侧基或不可离子化的亲水侧基，且r
”’
选自离子化或可离子化的侧基或不可离子化的亲水侧基。
56.在某些实施例中，r和r”各自独立地包含疏水基团，r’包含选自疏水基团、离子化或可离子化的基团或不可离子化的亲水基团的基团，且r
”’
包含选自离子化或可离子化的基团或不可离子化的亲水基团的基团。
57.在某些实施例中，r和r”各自独立地包含疏水末端基团，r’包含选自疏水基团、离子化或可离子化的基团或不可离子化的亲水基团的末端基团，且r
”’
包含选自离子化或可离子化的基团或不可离子化的亲水基团的基团。
58.在某些实施例中，r、r’和r”在每次出现时独立地为疏水侧基，且r
”’
是离子化或可离子化的基团或不可离子化的亲水基团。
59.在某些实施例中，r、r’和r”各自独立地包含选自烷基、芳基、卤素、烷芳基和烷氧基的疏水基团，且r
”’
包含选自由以下各项组成的组的亲水基团：羟基、氨基、羧基、巯基、羰基、酰胺和酸酐。
60.在某些实施例中，r、r’和r”各自独立地包含选自烷基、芳基、卤素、烷芳基和烷氧基的疏水末端基团，且r
”’
包含选自由以下各项组成的组的亲水末端基团：羟基、氨基、羧基、巯基、羰基、酰胺和酸酐。
61.在某些实施例中，r和r”在每次出现时独立地为疏水侧基，且r’和r
’”
选自不可离子化的亲水侧基和离子化或可离子化的侧基。在某些实施例中，r和r”在每次出现时独立地为疏水侧基，r’是不可离子化的亲水侧基，且r
”’
是离子化或可离子化的侧基。在某些实施例中，r
”’
选自胺、铵盐、羧酸和磺酸。
62.在某些实施例中，r’和r
’”
是
–
coor1或-conr1r2，r’选自烷基、芳基、卤素、烷芳基和烷氧基，r1在每次出现时独立地选自烷基、芳基和烷芳基，且r2选自氢、烷基、芳基和烷芳基。
63.在某些实施例中，m:n的比例为约99.99:0.01至约90:10。在某些实施例中，m:n的比例为约99:1。在某些实施例中，m:n的比例为约98:2。在某些实施例中，m:n的比例为约97:3。在某些实施例中，m:n的比例为约96:4。在某些实施例中，m:n的比例为约95:5。在某些实施例中，m:n的比例为约94:6。在某些实施例中，m:n的比例为约93:7。在某些实施例中，m:n的比例为约92:8。在某些实施例中，m:n的比例为约91:9。在某些实施例中，m:n的比例为约90:10。
64.在某些实施例中，所述聚合物具有以下通式：
65.其中，n:m的比例为约99:1。在某些实施例中，m:n的比例为约98:2。在某些实施例中，m:n的比例为约97:3。在某些实施例中，m:n的比例为约96:4。在某些实施例中，m:n的比例为约95:5。在某些实施例中，m:n的比例为约94:6。在某些实施例中，m:n的比例为约93:7。在某些实施例中，m:n的比例为约92:8。在某些实施例中，m:n的比例为约91:9。在某些实施例中，m:n的比例为约90:10。
66.在某些实施例中，所述聚合物具有以下通式：
67.其中，m:n的比例为约99.99:0.01。在某些实施例中，m:n的比例为约99.9:0.1。在某些实施例中，m:n的比例为约99.5:0.5。在某些实施例中，m:n的比例为约99:1。在某些实施例中，m:n的比例为约98:2。在某些实施例中，m:n的比例为约97:3。在某些实施例中，m:n的比例为约96:4。在某些实施例中，m:n的比例为约95:5。在某些实施例中，m:n的比例为约94:6。在某些实施例中，m:n的比例为约93:7。在某些实施例中，m:n的比例为约92:8。在某些实施例中，m:n的比例为约91:9。在某些实施例中，m:n的比例为约90:10。
68.聚合物的制备方法
69.聚合物水凝胶可由多种方法形成，包括但不限于自由基聚合和交联。自由基加成反应包括引发剂、溶剂、交联剂(如上所述)和单体(如上所述)。引发剂可以是任何自由基引发剂，例如热引发剂、光引发剂、氧化还原引发剂等。热引发剂可包括例如偶氮化合物(例如2,2
’‑
偶氮双(异丁腈)(aibn))、有机过氧化物(例如过氧化苯甲酰(bpo))、苯磺酸酯和烷基锍盐。某些氧化还原自由基聚合可在水性条件下或在其他溶剂如甘油、乙二醇、脂肪族二醇、甲酸、乙酸、丙酮等存在的情况下发生。在这些条件下使用的氧化还原引发剂包括过氧化物、过硫酸盐、过氧单硫酸盐、过氧化二磷酸盐，包括例如焦亚硫酸钠/过二硫酸铵。
70.在一些实施例中，通过将氧清除的自由基引发剂、溶剂和交联剂的水溶液与具有不同溶胀度的两种或两种以上单体组合，然后使反应聚合一段时间(例如，在环境压力和温度下、在升高的温度和/或在升高的压力下或在降低的温度和压力下过夜)来合成水凝胶。在一些实施例中，所述压力升高至例如100psi。
71.在某些实施例中，所述聚合物水凝胶通过氧化还原自由基加成反应形成，包括作为氧化还原自由基引发剂的焦亚硫酸钠/过二硫酸铵水溶液、作为溶剂或水共溶剂的乙二
醇以及作为交联剂的tegdma。
72.装置
73.在某些实施例中，本文公开的水凝胶可用于医疗装置，其中，例如在放置在生物环境中后溶胀是合乎需要的。这种装置包括但不限于眼内装置，例如眼内分流器或青光眼分流器。
74.某些装置，例如管状分流器，可以在容器(例如具有同心轴的管)中聚合，这样当脱模时，移除的心轴形成管。在一些实施例中，然后可以在溶剂(例如水、异丙醇、四氢呋喃等)中提取管状装置。
75.在某些实施例中，所述装置可以通过在具有心轴的模具中浇铸来制造。在某些实施例中，由热固性聚合物形成的水凝胶可用于通过在具有心轴的模具中浇铸来制造装置。在某些实施例中，由热塑性聚合物形成的水凝胶可用于通过在具有心轴的模具中浇铸来制造装置。在某些实施例中，所述装置可以通过挤出成型工艺来制造。在某些实施例中，由具有低交联度的热塑性聚合物形成的水凝胶可用于通过挤出成型工艺制造装置。在某些实施例中，所述装置可以用空心轴来制造。在某些实施例中，所述装置的管腔可以用金属丝来制造，由此所述聚合物被挤压通过金属丝从而形成管腔。在某些实施例中，由热固性交联聚合物形成的水凝胶可用于通过挤出成型工艺制造装置。在某些实施例中，所述装置可以用活塞筒来制造。在某些实施例中，所述装置可被制造为杆和在该杆内同心钻出的穿孔以形成管。
76.在某些实施例中，所述装置可以在增塑剂存在的情况下干燥，所述增塑剂可以是任何生物相容性流体，例如甘油、乙二醇等。在一些实施例中，可添加生物相容性流体增塑剂以防止裂化并易于再水化。因此，在一些实施例中，装置材料还包括增塑剂。在某些实施例中，所述装置与10％甘油(在90％水(按重量计)中)接触，使得甘油将所述装置塑化，然后可以干燥所述装置以除去水。
77.在一些实施例中，所述装置具有脱水状态的直径和水合状态的直径，其中，脱水状态的直径小于水合状态的直径。在一些实施例中，所述装置的直径在所述装置从脱水状态到水合状态水合后而增加。在某些实施例中，所述直径在水合后增加约10％至约500％、约20％至约400％、约10％至约300％、约20％至约300％、约25％至约250％、约20％至约100％、约50％至约150％、约50％至约100％、约75％至约100％、约80％至约100％、约90％至约110％或约100％至约150％。在一些实施例中，所述直径在水合后增加约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约100％、约110％、约120％、约130％、约140％、约150％、约160％、约170％、约180％、约190％或约200％。在某些实施例中，所述直径在水合后增加约100％。
78.在某些实施例中，当所述装置处于脱水状态时，所述装置被配置成适合于具有特定直径的针腔。如本文所用，针的“规格号”指的是指定皮下注射针和管产品的厚度和/或直径的伯明翰规格线规系统(birmingham gauge wire gauge system)。在某些实施例中，在脱水状态下，所述装置被配置成适合于20号或更大规格号、22号或更大规格号、23号或更大规格号、24号或更大规格号、25号或更大规格号、26号或更大规格号、27号或更大规格号、28号或更大规格号、29号或更大规格号，或30号或更大规格号的针腔中。在某些实施例中，在脱水状态下，所述装置被配置成适合于23号的针腔。在某些实施例中，在脱水状态下，所述
装置被配置成适合于27号的针腔。
79.在某些实施例中，所述装置包括内径和外径。在某些实施例中，所述装置的内径是管腔直径。在某些实施例中，所述装置的外径是所述装置外壁的直径。
80.在某些实施例中，当所述装置处于脱水状态时，所述装置的外径为约100μm至约500μm、约200μm至约400μm、约100μm至约300μm、约200μm至约350μm、约125μm至约175μm、约125μm至约150μm、约150μm至约175μm、约140μm至约160μm或约145μm至约155μm。在某些实施例中，当所述装置处于脱水状态时，所述装置的外径为约150μm。在某些实施例中，当所述装置处于脱水状态时，所述装置的外径为约200μm。
81.在某些实施例中，当所述装置处于水合状态时，所述装置的外径为约120μm至约750μm、约240μm至约600μm、约120μm至约450μm、约240μm至约525μm、约150μm至约275μm、约125μm至约150μm、约150μm至约175μm、约140μm至约160μm、约500μm至约700μm、约400μm至约500μm、约300μm至约500μm、约300μm至约400μm或约145μm至约155μm。在某些实施例中，当所述装置处于水合状态时，所述装置的外径为约180μm。在某些实施例中，当所述装置处于水合状态时，所述装置的外径为约225μm。在某些实施例中，当所述装置处于水合状态时，所述装置的外径为约240μm。在某些实施例中，当所述装置处于水合状态时，所述装置的外径为约300μm。
82.在某些实施例中，当所述装置处于脱水状态时，所述装置的内径为约20μm至约120μm、约20μm至约75μm、约20μm至约50μm、约30μm至约75μm、约30μm至约60μm或约40μm至约50μm。在某些实施例中，当所述装置处于脱水状态时，所述装置的内径为约50μm。
83.在某些实施例中，当所述装置处于水合状态时，所述装置的内径为约120μm至约250μm、约150μm至约250μm、约175μm至约250μm、约150μm至约200μm、约175μm至约225μm或约175μm至约200μm。在某些实施例中，当所述装置处于水合状态时，所述装置的内径为约200μm。
84.在某些实施例中，所述装置在脱水状态下具有一长度和在水合状态下具有一长度，其中，水合状态的长度大于脱水状态的长度。在某些实施例中，所述装置的长度在脱水状态下为约3mm至约10mm、4mm至约10mm、5mm至约10mm、5mm至约8mm或4mm至9mm。在一些实施例中，所述装置的长度在脱水状态下为约6mm。
85.在某些实施例中，所述装置的长度在水合状态下为约3.5mm至约20mm、约5mm至约20mm、约8mm至约18mm或约10mm至约20mm。在某些实施例中，所述装置的长度在水合状态下为约12mm。
86.转至附图，图1a示出了处于脱水状态的眼内管状分流器100a，包括沿着管状分流器100a的长度延伸的管腔120a。在某些实施例中，管状分流器100a的外径被配置为适合于所需规格的针腔中。图1b示出了处于水合状态的眼内管状分流器100b，在水合状态下，管状分流器100b的管腔120b、长度和外径大于图1a中描绘的处于脱水状态的眼内管状分流器100a。图2示出了插入针230的管腔220中的眼内管状分流器200。为了插入患者的眼睛内，用于眼内管状分流器200的插入器(未示出)可以放置在针230中并且分流器200后的柱塞(未示出)可以将其保持在针230内的适当位置，因为它是通过组织插入的。图3示出了在水合状态下放置在组织310中的眼内管状分流器300。如图3所示，针(如图2所示)用于穿透组织310，并且脱水的管状分流器(如图1所示)布置穿过组织310。用于将分流器固定在针内的柱
塞保持稳定且抽回该针，分流器300留在适当位置。当水合时，针320b的末端可以溶胀以将其锁定在合适位置。类似地，管300a的主体可以溶胀以封闭针道。
87.方法
88.本文提供了治疗眼部疾病(例如青光眼)的方法，包括植入本文公开的各种装置。例如，本文提供了治疗眼部疾病的方法，包括将由本文公开的不可降解的可溶胀水凝胶制成的眼内分流器引入或植入有需要的受试者。在某些实施例中，眼部疾病是青光眼。在某些实施例中，眼部疾病是高眼压症。
89.本文提供了将眼部装置植入受试者眼睛的方法。在某些实施例中，眼部装置是管状引流装置，例如眼内管状分流器。在某些实施例中，将所述分流器的一端植入眼睛的前房。在某些实施例中，将所述分流器载入针的管腔中(例如，在22和30规格号针之间)。在某些实施例中，将柱塞插入到装置近端的管腔中。在某些实施例中，针的尖端被插入眼睛的前房，当柱塞保持稳定时，针被抽回，从而将分流器留在适当位置，其远端(离使用者最远的一端)留在眼睛内的前房。在某些实施例中，所述分流器的近端可以放置在眼球的巩膜和结膜或眼球筋膜之间。在某些实施例中，所述眼内分流器的一端可放置在前房中，另一端在巩膜静脉窦(schlemm’s canal)或脉络膜上腔中或经结膜或经角膜引流至眼睛外部。在某些实施例中，所述眼内分流器可用于将眼房水从前房分流到任何出口。在某些实施例中，所述眼内分流器可以从前房分流到巩膜静脉窦。在某些实施例中，所述眼内分流器可以从前房分流到脉络膜上腔。在某些实施例中，所述眼内分流器可以从前房分流到水泡。在某些实施例中，所述眼内分流器可以通过结膜从前房分流。在某些实施例中，所述眼内分流器可以通过角膜从前房分流。在某些实施例中，所述眼内分流器可以从前房通过结膜分流到眼睛外部。在某些实施例中，所述眼内分流器可以从前房通过角膜分流到眼睛外部。
90.在某些实施例中，本文提供了一种将眼内分流器植入受试者眼内的方法，所述方法包括将针尖插入受试者眼睛的前房中，其中针的管腔包括眼内分流器，以及从眼睛取出针，使眼内分流器留在眼内。在某些实施例中，所述针包括靠近眼内分流器的柱塞。在某些实施例中，所述柱塞可移除地连接到针，例如针的管腔内。在某些实施例中，所述眼内分流器可移除地连接到针，例如针的管腔内。在某些实施例中，方法包括将分流器载入针的管腔中。在某些实施例中，要植入眼内的分流器由本文公开的材料制成。
91.在某些实施例中，本文公开了一种在有需要的受试者中治疗青光眼或高眼压症的方法，所述方法包括将由包含聚合物的材料形成的眼内分流器引入所述受试者的眼睛，所述聚合物由以下反应产物形成：包含第一侧基的第一单体、包含第二侧基的第二单体；和交联剂，其中，所述第二侧基的亲水性大于所述第一侧基的亲水性；以及所述眼内分流器在脱水状态下具有第一直径和在水合状态下具有第二直径，所述第二直径大于所述第一直径。
92.在某些实施例中，本文公开了眼内分流器在治疗青光眼或高眼压症中的用途，其中，所述眼内分流器由包含聚合物的材料形成，所述聚合物由以下反应产物形成：包含第一侧基的第一单体、包含第二侧基的第二单体；和交联剂，其中，所述第二侧基的亲水性大于所述第一侧基的亲水性；以及所述眼内分流器在脱水状态下具有第一直径和在水合状态下具有第二直径，所述第二直径大于所述第一直径。
93.在某些实施例中，本文公开了眼内分流器用于植入有需要的受试者中的用途，其中，所述眼内分流器由包含聚合物的材料形成，所述聚合物由以下反应产物形成：包含第一
侧基的第一单体、包含第二侧基的第二单体；和交联剂，其中，所述第二侧基的亲水性大于所述第一侧基的亲水性；以及所述眼内分流器在脱水状态下具有第一直径和在水合状态下具有第二直径，所述第二直径大于所述第一直径。
94.应当理解，无论在何种情况下，本文提供了值和范围，这些值和范围所包含的所有值和范围都意味着包含在本技术的范围内。此外，落入这些范围内的所有值，以及值范围的上限或下限，也被本技术所考虑。
95.以下实施例进一步说明了本技术的各个方面。然而，它们绝不是对本文所阐述的本技术的教导或公开的限制。
96.实施例
97.实施例1：聚甲基丙烯酸2-羟乙酯/甲基丙烯酸水凝胶的合成。
98.步骤.所有百分比均按重量计。
99.溶液a由0.044m过二硫酸铵在去离子水中(2g/100ml水)制成；溶液b由0.0420m焦亚硫酸钠(4.0g/100ml水)制成；通过向溶液a和b中鼓入氮气10分钟来清除其中的氧气。
100.水凝胶通过组合以下各项制成：60％纯化的甲基丙烯酸2-羟乙酯(hema)单体；％0.2tegdma；可变量(0％、1％、2％、3％或4％)的甲基丙烯酸(maa)；20％乙二醇；10％溶液a；和10％溶液b。
101.将反应混合物的所有组分充分混合。当反应混合物在100psi压力下聚合过夜时，形成均质凝胶。
102.水凝胶在10ml注射器中聚合，在柱塞上放置重物以对注射器的内容物加压。溶剂是20％的乙二醇和20％的水(来自溶液a和b)。将其从注射器中取出并水合几天以去除杂质。
103.结果.
104.水凝胶在盐溶液中的溶胀百分比是反应混合物中存在的甲基丙烯酸(maa)的量的函数，因此是所得水凝胶中存在的量的函数。图4示出了实施例1的结果。具体地，图4示出了凝胶中具有不同摩尔百分比的可离子化的单体甲基丙烯酸(maa)含量的凝胶的水含量和溶胀体积与凝胶中交联剂(tegdma)的摩尔百分比。基础聚合物(由不可离子化的单体形成)是聚甲基丙烯酸羟乙酯。通过在溶胀前后称重聚合物来确定溶胀百分比。由于1ml水重1g，因此体积变化与重量变化成正比。
105.实施例2：在加压注射器中浇铸可溶胀的phema制剂。
106.材料.实施例2中使用了以下材料：(1)过二硫酸铵(sigma-aldrich 248614-100g)；焦亚硫酸钠(sigma-aldrich s9000-500g)；甲基丙烯酸(maa)(sigma-aldrich155721-500g)；三乙二醇二甲基丙烯酸酯(tegdma)(sigma-aldrich 759406-10ml)；乙二醇(eg)(sigma-aldrich 324558)；和甲基丙烯酸2-羟乙酯(hema)(polyscience 04675-100)。
107.步骤.通过将2g过二硫酸铵溶解在100ml去离子水中来制备过二硫酸铵溶液，并通过将氮气鼓泡通过溶液五(5)分钟来清除溶解氧。通过将4g焦亚硫酸钠溶解在100ml去离子水中来制备焦亚硫酸钠溶液，并通过将氮气鼓泡通过溶液五(5)分钟来清除溶解氧。在10ml聚丙烯注射器中，将6ml hema、0.24ml mma和0.04ml tegdma和2ml eg混合，并通过将氮气鼓泡通过混合物五(5)分钟来清除溶解氧。然后将1ml制备的过二硫酸铵溶液和1ml制备的
焦亚硫酸钠溶液加入10ml注射器中。然后摇动注射器以产生均质溶液。然后通过在室温下使用注射泵按压注射器柱塞使注射器保持在压力下过夜，以使溶液聚合过夜。然后将聚合的phema从注射器中取出并切成圆盘用于溶胀测试。
108.溶胀测试.来自注射器的phema样品在去离子水(di)、磷酸盐缓冲盐溶液(pbs(ph 7.4))、ph 10溶液和ph 4溶液中孵育48小时后，测量它们的溶胀重量，然后真空干燥至恒重。在表1中报告了重量变化。
[0109][0110]
实施例3：通过浇铸制备可溶胀的phema管。
[0111]
使用来自实施例2的相同配方通过在具有心轴的模具中浇铸来制备可溶胀管。图5(上方)示出了在去离子水中孵育1小时后的管。图5(下方)示出了在去离子水中孵育1小时后真空干燥至恒重后的管。
[0112]
实施例4：通过挤出制备可溶胀的phema管。
[0113]
步骤.将0.22g偶氮二异丁腈(aibn)、5.24g甲基丙烯酸2-羟乙酯(hema)和1.17g甲基丙烯酸(ma)在20ml小瓶中混合并使其聚合过夜。所得的phema可溶于二甲基甲酰胺(dmf)，并可在200℃下压缩成型。通过柱塞式挤出机挤出管。
[0114]
实施例5：青光眼分流器的制造。
[0115]
使用上述实施例1-4的配方和方法制造青光眼分流器。分流器的制造尺寸允许在27号针中使用分流器。分流器的脱水外径约为200μm，脱水内径约为50μm，脱水长度约为6μm。分流器在水中孵育，导致脱水外径约为300μm，脱水内径约为200μm，脱水长度约为12μm。
[0116]
实施例6：青光眼的治疗。
[0117]
将使用实施例1-5的制剂和方法制造的分流器植入患有青光眼的患者体内。使用27号针植入分流器。分流器可有效治疗青光眼。与未经治疗或用已知装置治疗的患者相比，患者表现出视神经压力降低、眼部损伤减轻和/或视力丧失减轻，或表现出青光眼症状的进展减缓。
[0118]
实施例7：高眼压症的治疗
[0119]
将使用实施例1-5的制剂和方法制造的分流器植入患有高眼压症的患者体内。使用27号针植入分流器。分流器可有效治疗高眼压症。流体，例如眼房水(aqueous humor)，被重新分流并且患者表现出降低的眼压。与未经治疗或用已知装置治疗的患者相比，患者表现出视神经压力降低、眼部损伤减轻和/或视力丧失减轻。