一种合成三氮唑抗真菌剂中间体的方法

1.本发明属于化学合成领域，具体涉及一种合成三氮唑抗真菌剂中间体的方法。


背景技术：

2.氮唑类抗真菌剂可分为三代。第一代以克霉唑和益康唑等咪唑药物为标志，主要用于治疗浅部真菌感染；第二代，以酮康唑为标志，曾以其广谱、高效的特点被广泛用于治疗深部真菌感染，后因其肝毒性副作用，现主要用于浅部真菌感染；第三代1，2，4-三唑类化合物，与第一、二代相比，更具高效、广谱、低毒性的特点，如氟康唑和伊曲康唑，以被广泛用于多种深部与浅部真菌感染的治疗与预防。三唑类化合物已发展成为氮唑类抗真菌药物的研究重点，随后出现了许多有较强抗真菌活性的化合物，如saperconazole、d-0870、dup-860、voriconazole、sch45450等，而这类化合物中以含叔醇结构的三唑醇类化合物更为引人注目。三唑类抗真菌剂药物代谢稳定，体内动态，安全性都较好。其中，三氮唑类抗真菌剂zd0870 和sch45450具有广谱的抗真菌活性，其合成都经历关键的手性中间体1：
[0003][0004]
shibasaki等人报道了以钆催化的羰基化合物的不对称氰硅基化反应为关键步骤合成手性中间体1，该合成路线中不对称氰硅基化反应的对映选择性(83％ee)并不是十分理想，此外后续还需四步转化才能合成手性中间体1，如下式所示：
[0005][0006]
sun等人报道了以手性磷酸催化的不对称氧杂环丁烷的开环反应为关键步骤合成手性中间体，该合成路线中不对称氧杂环丁烷的开环反应的对映选择性同样不是十分理想，此外氧杂环丁烷底物的合成需要进行多步反应。
[0007]
kang等人报道了以铜催化的去对称化不对称苯甲酰基化反应为关键步骤合成手性中间体1，该合成路线中由去对称化不对称苯甲酰基化反应得到的产物由于obz基团的离去能力较差，需要用ms保护后再进行亲核取代反应引入三氮唑，然后脱去bz保护，因此导致合成路线较长。
[0008]
目前，国内外对手性中间体1的制备方法存在产物对映选择性不理想、合成路线较长等问题，因此探索手性中间体1的新型合成路线是有必要的。


技术实现要素：

[0009]
本发明的目的是提供一种以三醇的去对称化不对称磺酰基化反应为关键步骤来
合成三氮唑类抗真菌剂关键中间体的方法。
[0010]
为达到上述目的，本发明采用以下技术方案：
[0011]
一种合成三氮唑抗真菌剂中间体的方法，所述方法包括：
[0012]
使用l配体，使化合物a与phso2cl反应制备化合物b的步骤
[0013][0014]
其中，r选自苯基或者烷基、烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基取代的苯基。
[0015]
进一步地，所述r选自苯基或者(c1～c4)烷基、(c1～c4)烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基取代的苯基。
[0016]
进一步地，所述r选自苯基或者甲基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、氰基、硝基取代的苯基。
[0017]
进一步地，所述r选自苯基、4-甲基苯基、2,3,4,5,6-五甲基苯基、3,5-二甲基苯基、4
‑ꢀ
叔丁基苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氰基苯基、4-硝基苯基。
[0018]
进一步地，所述反应加入碘化亚铜、碳酸银、质子海绵。
[0019]
进一步地，所述化合物a与phso2cl的摩尔比为1:(1～3)。
[0020]
进一步地，相对于化合物a，所述碘化亚铜的用量为1～30mol％；所述碳酸银的用量为 30～100mol％；所述质子海绵的用量为5～40mol％；所述l配体的用量为1～30mol％，即当化合物a的用量为1mol时，碘化亚铜的用量为0.01～0.3mol，碳酸银的用量为0.3～1mol，质子海绵的用量为0.05～0.4mol，l配体的用量为0.01～0.3mol。
[0021]
进一步地，所述反应的温度为室温，溶剂为氯仿。
[0022]
进一步地，所述方法还包括：
[0023]
使化合物b与1,2,4-三氮唑反应制备化合物1的步骤
[0024][0025]
进一步地，所述反应加入碳酸钾。
[0026]
进一步地，所述化合物b、1,2,4-三氮唑、碳酸钾的摩尔比是1:(1～3):(1～3)。
[0027]
进一步地，所述反应的温度为50～80℃，溶剂为乙腈。
[0028]
进一步地，所述方法包括以下步骤：
[0029]
(1)将碘化亚铜、l配体、碳酸银、质子海绵、化合物a以及氯仿加入到烧瓶中，然后不断搅拌，最后将磺酰氯加入到反应液中，在室温下反应；
[0030]
(2)反应结束后，用硅藻土过滤，然后除去溶剂；
[0031]
(3)加入乙腈溶解后，加入1,2,4-三氮唑和碳酸钾，在50～80℃下反应；
[0032]
(4)反应结束后，除去溶剂，然后用硅胶柱色谱法分离纯化得到三氮唑类抗真菌剂
的中间体化合物1。
[0033]
本文所用的“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。烷基基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基。
[0034]
本文所用的“烷氧基”指-o-(烷基)，其中烷基的定义如本文所述，所述烷基含有1～20 个碳原子。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基。
[0035]
本文所述“取代的苯基”的“取代”可以是单取代，也可以是多取代，“取代的苯基”包括：(1)苯环有一个取代基；(2)苯环有两个及两个以上相同或不同取代基。取代的位置可以是苯环2、3、4、5、6的任意位置。
[0036]
本发明具有以下有益效果：
[0037]
本发明以容易制备的三醇底物为起始原料，两步合成三氮唑类抗真菌剂关键的中间体化合物1，显著缩短了合成路线，两步反应的总收率较高(51～81％)，ee值最高可达93％，反应条件比较温和，可重复性较好，易于进行工业化扩大合成，具有很好的应用前景。
具体实施方式
[0038]
除非另有说明，化学品均购自商业化产品并且不经进一步纯化。实验中使用的二氯甲烷等溶剂均为无水溶剂。薄层色谱分析(tlc)使用60f254硅胶板。硅胶柱层析使用青岛海洋硅胶(粒径0.040-0.063mm)。tlc显色采用uv光(254nm)或碘。nmr图谱使用bruker dpx 400 或dpx 500核磁共振仪表征，1hnmr为400或500mhz，
31
pnmr为162mhz，溶剂为氘代氯仿，以四甲基硅烷(tms)为内标。化学位移的单位是ppm，耦合常数的单位是hz。在1hnmr 中，δ表示化学位移，s表示单峰，d表示双峰，t表示三重峰，q表示四重峰，p表示五重峰， m表示多重峰，br表示宽峰。
[0039]
实施例1
[0040][0041]
向装有搅拌棒、经烘箱干燥的10ml圆底烧瓶装入三醇底物(61.3mg,0.3mmol,1.0eq.)、碘化亚铜(5.7mg,0.03mmol,10mol％)、手性配体l1(15.1mg,0.03mmol,10mol％)、碳酸银(49.6mg,0.18mmol,0.6eq.)、质子海绵(12.8mg,0.06mmol,0.2eq.)，然后加入干燥氯仿(3ml)。室温条件下搅拌5分钟后加入苯磺酰氯(46μl,0.36mmol,1.2eq.)。室温条件下反应1天，用铺有硅藻土的过滤装置过滤，滤液浓缩后用乙腈溶解(3ml)，然后加入碳酸钾(82.8mg,0.6mmol,2.0eq.)和1,2,4-三氮唑(41.4mg,0.6mmol,2.0eq.)，60℃条件下反应1天，在旋转蒸发仪中除去溶剂并通过硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)。得到白色
固体(56.5mg,产率：74％，ee：93％)。
[0042]
化合物1表征数据：
[0043]
[α]
d27
＝57(c 1.0,meoh)。
[0044]
hplc条件:chiralcel oz3(正己烷/异丙醇＝80/20,流速0.4ml/min,λ＝214nm),t
r (major)＝35.05min,tr(minor)＝42.35min.93％ee。
[0045]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.96(s,1h),7.84(s,1h),7.51(td,j＝8.9,6.6hz,1h),6.94
–ꢀ
6.66(m,2h),4.78(d,j＝14.3hz,1h),4.71(d,j＝14.3hz,1h),3.98(dd,j＝11.7,1.6hz,1h), 3.77(d,j＝11.7hz,1h),2.17(brs,2h)。
[0046]
13
c nmr(125mhz,cdcl3)162.8(dd,j＝250.9,12.8hz),158.7(dd,j＝246.4,12.0hz), 151.9,144.4,130.0(dd,j＝9.6,6.0hz),122.9(dd,j＝13.3,3.9hz),111.8(dd,j＝20.7,3.4hz), 104.2(dd,j＝27.6,25.6hz),76.2(d,j＝5.2hz),66.6(d,j＝4.3hz),54.3(d,j＝6.1hz)。
[0047]
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-109.8(d,j＝8.1hz),-109.9(d,j＝7.9hz)。
[0048]
hrms(esi)m/z精确质量计算c
11h12
f2n3o2[m h]

256.0892,实测值256.0889。
[0049]
实施例2
[0050][0051]
向装有搅拌棒、经烘箱干燥的10ml圆底烧瓶装入三醇底物(0.3mmol)、碘化亚铜 (0.009mmol,3mol％)、手性配体l2(0.006mmol,2mol％)、碳酸银(0.09mmol)、质子海绵(0.020mmol)，然后加入干燥氯仿(3ml)。室温条件下搅拌5分钟后加入苯磺酰氯(0.9mmol, 3eq.)。室温条件下反应1天，用铺有硅藻土的过滤装置过滤，滤液浓缩后用乙腈溶解(3ml)，然后加入碳酸钾(0.9mmol,3eq.)和1,2,4-三氮唑(0.9mmol,3eq.)，60℃条件下反应1 天，在旋转蒸发仪中除去溶剂并通过硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)，得到产物 (产率：73％，ee：83％)。
[0052]
实施例3
[0053]
[0054]
向装有搅拌棒、经烘箱干燥的10ml圆底烧瓶装入三醇底物(0.3mmol)、碘化亚铜(0.09mmol,30mol％)、手性配体l3(0.045mmol,15mol％)、碳酸银(0.1mmol)、质子海绵(0.10mmol)，然后加入干燥氯仿(4ml)。室温条件下搅拌5分钟后加入苯磺酰氯(0.6mmol, 2eq.)。室温条件下反应1天，用铺有硅藻土的过滤装置过滤，滤液浓缩后用乙腈溶解(3ml)，然后加入碳酸钾(0.3mmol,1eq.)和1,2,4-三氮唑(0.3mmol,1eq.)，70℃条件下反应1 天，在旋转蒸发仪中除去溶剂并通过硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)，得到产物 (产率：70％，ee：84％)。
[0055]
实施例4
[0056][0057]
向装有搅拌棒、经烘箱干燥的10ml圆底烧瓶装入三醇底物(0.3mmol)、碘化亚铜 (0.06mmol,20mol％)、手性配体l4(0.09mmol,30mol％)、碳酸银(0.3mmol)、质子海绵(0.05mmol)，然后加入干燥氯仿(5ml)。室温条件下搅拌5分钟后加入苯磺酰氯(0.45mmol, 1.5eq.)。室温条件下反应1天，用铺有硅藻土的过滤装置过滤，滤液浓缩后用乙腈溶解(3ml)，然后加入碳酸钾(0.45mmol,1.5eq.)和1,2,4-三氮唑(0.45mmol,1.5eq.)，80℃条件下反应 1天，在旋转蒸发仪中除去溶剂并通过硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)，得到产物 (产率：78％，ee：88％)。
[0058]
实施例5
[0059][0060]
向装有搅拌棒、经烘箱干燥的10ml圆底烧瓶装入三醇底物(0.3mmol)、碘化亚铜 (0.018mmol,6mol％)、手性配体l5(0.024mmol,8mol％)、碳酸银(0.2mmol)、质子海绵(0.08mmol)，然后加入干燥氯仿(3ml)。室温条件下搅拌5分钟后加入苯磺酰氯(0.36mmol, 1.2eq.)。室温条件下反应1天，用铺有硅藻土的过滤装置过滤，滤液浓缩后用乙腈溶解(3ml)，然后加入碳酸钾(0.6mmol,2eq.)和1,2,4-三氮唑(0.6mmol,2eq.)，50℃条件下反应1天，在旋转蒸发仪中除去溶剂并通过硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)，得到产物(产率：72％，ee：85％)。
[0061]
实施例6
[0062][0063]
参照实施例1的步骤，使用配体l6，产率：81％，ee：80％。
[0064]
实施例7
[0065][0066]
参照实施例1的步骤，使用配体l7，产率：54％，ee：70％。
[0067]
实施例8
[0068][0069]
参照实施例1的步骤，使用配体l8，产率：60％，ee：66％。
[0070]
实施例9
[0071][0072]
参照实施例1的步骤，使用配体l9，产率：51％，ee：52％。
[0073]
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何属于本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求的保护范围为准。