用于治疗史密斯-马吉利综合征的方法和组合物

技术特征：
1.一种用于减少或预防神经元群体中幼虫巨大致死性基因（lgl1）诱导的突触增加的方法，其包含使神经元与亚麻醉量的n-甲基-d-天冬氨酸（nmda）受体拮抗剂接触。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述nmda受体拮抗剂增加神经元中ampa/nmda比例。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述nmda受体拮抗剂选自氯胺酮、美金刚、地佐环平（mk-801）、右美沙芬（dxm）、苯环己哌啶（pcp）、甲氧西敏（mxe）和一氧化二氮（n2o）。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法进一步包含使所述神经元群体与非典型蛋白激酶c（apkc）抑制剂接触。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述apkc抑制剂是小分子化合物、核酸分子或多肽。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述apkc抑制剂是与一种或多种蛋白激酶c ζ（apkcζ）和蛋白激酶c ι/λ（apkcι/λ）同工型结合的抗体或抗原结合片段。7.根据权利要求4至6中任一项所述的方法，其中所述apkc抑制剂减少或抑制神经元中apkcζ和apkcι/λ的表达。8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包含使所述神经元群体与lgl1激动剂接触。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述lgl1激动剂是小分子化合物、核酸分子或多肽。10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述神经元群体在对象中，并且其中接触步骤通过向对象施用所述nmda受体拮抗剂和/或所述apkc抑制剂和/或所述lgl1激动剂进行。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述神经元群体在所述对象的脑中。12.根据权利要求10或11所述的方法，其中所述对象患有或有风险发展神经退行性疾病或行为障碍。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述神经退行性疾病或行为障碍选自史密斯-马吉利综合征（sms）、自闭症或注意缺陷多动障碍（adhd）。14.根据权利要求10至13中任一项所述的方法，其中所述nmda受体拮抗剂缓解与行为障碍相关的社会交互缺陷。15.一种控制、预防或治疗对象中神经退行性疾病或行为障碍的方法，其包含向所述对象施用亚麻醉量的n-甲基-d-天冬氨酸（nmda）受体拮抗剂。16.根据权利要求15所述的方法，其中所述nmda受体拮抗剂增加神经元中ampa/nmda比例。17.根据权利要求15或16所述的方法，其中所述nmda受体拮抗剂选自氯胺酮、美金刚、地佐环平（mk-801）、右美沙芬（dxm）、苯环己哌啶（pcp）、甲氧西敏（mxe）和一氧化二氮（n2o）。18.根据权利要求15至17中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包含向所述对象施用非典型蛋白激酶c（apkc）抑制剂。19.根据权利要求18所述的方法，其中所述apkc抑制剂是小分子化合物、核酸分子或多肽。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述apkc抑制剂是与一种或多种蛋白激酶c ζ（apkcζ）和蛋白激酶c ι/λ（apkcι/λ）同工型结合的抗体或抗原结合片段。21.根据权利要求19或20所述的方法，其中所述apkc抑制剂减少或抑制所述对象的神经元中apkcζ和apkcι/λ的表达。22.根据权利要求15至21中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包含向所述对象施用lgl1激动剂。23.根据权利要求22所述的方法，其中所述lgl1激动剂是小分子化合物、核酸分子或多肽。24.根据权利要求15至23中任一项所述的方法，其中所述对象中神经元群体中突触数量减少。25.根据权利要求24所述的方法，其中所述突触是兴奋性突触。26.根据权利要求25所述的方法，其中所述突触是谷氨酸能突触。27.根据权利要求15至26中任一项所述的方法，其中所述nmda受体拮抗剂缓解与所述行为障碍相关的社会交互缺陷。28.根据权利要求1至14和24至27中任一项所述的方法，其中所述神经元群体包括小脑颗粒神经元、背根神经节神经元、皮质神经元、交感神经元或海马神经元。29.一种选择突触形成的调节剂或突触维持的调节剂的方法，其包含：（a）提供具有lgl1的杂合或纯合缺失、失活或敲除的神经元群体；（b）测量神经元中ampa/nmda比例的第一水平；（c）使候选药剂与所述神经元群体接触；（d）测量所述神经元中ampa/nmda比例的第二水平；以及（e）如果联系的第二水平与联系的第一水平不同，选择所述候选药剂作为调节剂。30.根据权利要求29所述的方法，其中所述候选药剂是小分子化合物、核酸或肽。31.根据权利要求30所述的方法，其中所述核酸是microrna、sirna或基于crispr的基因编辑的构建体。32.根据权利要求29至31中任一项所述的方法，其中所述候选药剂是抗体或其抗原结合片段。33.根据权利要求29至32中任一项所述的方法，其中所述方法在apkc的存在下进行。34.根据权利要求29至33中任一项所述的方法，其中细胞群体在非人类哺乳动物中，并且其中接触步骤通过向所述非人类哺乳动物施用所述候选药剂进行。

技术总结
本发明基于亚麻醉量的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂缓解与行为障碍（如史密斯-马吉利综合征（SMS））相关的社会互动缺陷的发现。因此，本发明提供了用于治疗SMS的方法和组合物。还提供了选择用于缓解与此类行为障碍相关的社会交互缺陷的NMDA受体激动剂的方法。关的社会交互缺陷的NMDA受体激动剂的方法。关的社会交互缺陷的NMDA受体激动剂的方法。


技术研发人员：邹一民 约翰
受保护的技术使用者：加利福尼亚大学董事会
技术研发日：2020.06.26
技术公布日：2022/4/22