一种造影剂制备方法、造影剂及其应用与流程

1.本发明涉及一种医用造影剂领域，具体而言，本发明涉及一种造影剂制备方法、造影剂及其应用。


背景技术：

2.磁共振成像(magnetic resonance imaging，简称mri)是利用射频脉冲对置于磁场中含有自旋不为零的原子核进行激励，射频脉冲停止后，原子核进行弛豫，在其弛豫过程中用感应线圈采集信号，按一定的数学方法重建形成数学图像。具体地，弛豫是指在mri过程中，被测体中水分子的氢核受到射频激发吸收能量以后，宏观磁化矢量发生偏转，当射频脉冲关闭以后，氢核将重新沿着外磁场方向排列，释放出能量，恢复到平衡状态的过程，其中，mri主要基于t1弛豫、t2弛豫及t2*弛豫成像。
3.为了增强图像信号强度的差异，在现有的mri过程中通常需要注射外源造影剂，而常用的外源造影剂主要为含钆造影剂，但钆是一种重金属离子，多次mri增强扫描后，可能会造成钆在脑部逐渐沉积的风险。截止到2017年6月30日，世界卫生组织数据库共收到有关钆造影剂(gadolinium-based contrast agent，简称gbca)中毒药品不良反应事件报告3万多例，主要累及皮肤损害、胃肠损害、全身性损害、呼吸系统损害等，主要表现为肾源性系统性纤维化、皮疹、瘙痒、恶心、呕吐、疼痛等。因此，研发具有更良好生物相容性的mri造影剂具有重要意义。此外，外源造影剂还有含铁、含锰造影剂，而含铁造影剂快速推注易引起静脉炎、低血压等并发症，且成本较含钆造影剂更高；含锰造影剂则具有一定的神经毒性。


技术实现要素：

4.为了寻找更为有效的磁共振造影剂的实现方案，考虑到在人体内血液中大部分血红蛋白是氧合血红蛋白。氧合血红蛋白具有弱抗磁性，因为氧的键合导致血红素铁周围的构型没有未配对的电子。而高铁血红蛋白(methemoglobin，简称mhb)是血红蛋白中亚铁离子氧化成三价铁离子的产物。高铁血红蛋白因其三价高铁离子不同于正常血红蛋白的二价亚铁离子，使得整个血红蛋白分子的原子结构和化学键都有所改变。水分子能进入非常接近铁中心的位置，生成的复合物称为水合高铁血红蛋白，发生了“内球水弛豫”的过程，从而使得t1值缩短，因此在t1加权图像上是高信号。若mhb继续在红细胞内，就会持续存在局部磁化率效应，能缩短t2/t2*值，因此在t2/t2*加权图像上是低信号；当红细胞破裂，局部t2/t2*去相位效应消失，mhb在t2加权图像上呈现高信号。此外，磁化率(χ)与n(n 2)成正比，其中n＝未配对电子的数量。与磁场对齐，χ》0，称为顺磁性，或与磁场对齐，χ《0，称为抗磁性。mhb有5个未配对电子，因此mhb具顺磁性。mhb能缩短t1、t2及t2*的驰豫时间，可作为mri的造影剂。为此，本发明提供了一种造影剂制备方法、造影剂及其应用。
5.方案一：
6.提供一种造影剂制备方法，所述造影剂制备方法包括如下步骤：
7.获取含有氧合血红蛋白的离体血液，其中，所述离体血液为受检者的自体血或者
与所述受检者的血型相同的符合临床标准异体输血条件的合格离体血液；
8.在所述离体血液中通入一氧化氮，使得所述氧合血红蛋白所含铁的还原亚铁状态被氧化成三价铁状态，得到包含高铁血红蛋白的造影剂。
9.优选地，所述获取含有氧合血红蛋白的离体血液包括如下步骤：
10.通过预置采血装置并使用静脉采血法采集满足预设规格的离体血液。
11.优选地，所述在所述离体血液中通入一氧化氮，使得所述氧合血红蛋白所含铁白的还原亚铁状态被氧化成三价铁状态之前，包括如下步骤：
12.对所述离体血液做避光处理。
13.优选地，所述在所述离体血液中通入一氧化氮，使得所述氧合血红蛋白所含铁的还原亚铁状态被氧化成三价铁状态，得到包含高铁血红蛋白的造影剂包括如下步骤：
14.使用一氧化氮气体发生装置生成一氧化氮；
15.将所述一氧化氮通入所述离体血液中且使所述离体血液不外溢，直至所述离体血液所含的氧合血红蛋白完全被反应为高铁血红蛋白，停止通入一氧化氮。
16.优选地，所述停止通入一氧化氮之后，包括如下步骤：
17.排出未溶解的一氧化氮。
18.优选地，所述排出未溶解的一氧化氮包括如下步骤：
19.在停止通入一氧化氮之后，使用惰性气体排出未溶解的一氧化氮。
20.优选地，所述得到包含高铁血红蛋白的造影剂之后，包括如下步骤：
21.将所述造影剂与外界空气隔绝，并在预设环境中保存备用。
22.方案二：
23.提供一种造影剂，所述造影剂包含高铁血红蛋白。
24.方案三：
25.提供如方案二中所述的一种造影剂，所述造影剂能够应用在磁共振成像检查中。
26.与现有技术相比，本发明提供的一种造影剂制备方法、造影剂及其应用具有如下有益效果：
27.本发明一种造影剂制备方法、造影剂及其应用通过使用自体血或者与受检者的血型相同的符合临床标准异体输血条件的合格离体血液生成造影剂的方式，不仅避免了金属离子造影剂的过敏等不良反应，还在一定程度上降低了经济成本，便于大规模多样化的推广应用。
28.本发明附加的方面和优点将在下面的描述中部分给出，这些将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
29.本发明上述的和/或附加的方面和优点从下面结合附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：
30.图1为本发明实施例一种造影剂制备方法的流程示意图；
31.图2为本发明又一实施例提供一种造影剂应用中含有高铁血红蛋白造影剂的人体血液和未经造影剂处理的人体血液的磁滞回线示意图。
具体实施方式
32.为了使本技术领域的人员更好地理解本发明方案，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。
33.在本发明的说明书和权利要求书及上述附图中的描述的一些流程中，包含了按照特定顺序出现的多个操作，但是应该清楚了解，这些操作可以不按照其在本文中出现的顺序来执行或并行执行，操作的序号如101、103等，仅仅是用于区分开各个不同的操作，序号本身不代表任何的执行顺序。另外，这些流程可以包括更多或更少的操作，并且这些操作可以按顺序执行或并行执行。
34.下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
35.请参阅图1，图1示出了本发明实施例一种造影剂制备方法的流程示意图，如图1所示，本发明实施例一种造影剂制备方法包括如下步骤：
36.步骤s101：获取含有氧合血红蛋白的离体血液，其中，所述离体血液为受检者的自体血或者与所述受检者的血型相同的符合临床标准异体输血条件的合格离体血液。
37.在一些实施方式中，假设离体血液为受检者提供，则获取含有氧合血红蛋白的离体血液包括如下步骤：
38.通过预置采血装置并使用静脉采血法采集满足预设规格的离体血液。
39.在一些实施方式中，预置采血装置包括一次性采血针和真空抗凝管。具体采血时，只需要开一次性采血针包装，沿静脉走向将针头与皮肤成锐角方向斜行快速刺入皮肤内静脉腔。当针头进入血管后会见少量回血，将采血管另一端针插入真空抗凝管中内，因真空抗凝管内负压作用，血液自动流入试管，到达采血量预设规格后拔出真空抗凝管即可。
40.在一些实施方式中，预设规格的范围一般为不小于10毫升且小于50毫升，但是，需要特别说明的是，预设规格通常是基于待进行磁共振成像检查的受检者的血容量来设定，这样做的目的是为了有效避免出现高铁血红蛋白中毒情况的发生，譬如，高铁血红蛋白轻度中毒浓度之10％—20％，血液中瞬时最大高铁血红蛋白浓度要低于轻度中毒浓度的最低值10％。
41.示例地，假设一成年人血容量为5000毫升，则预设规格可以选择10毫升，这样在做后续的磁共振成像检查中，血液中瞬时最大高铁血红蛋白浓度约为2％，远远低于高铁血红蛋白轻度中毒浓度之10％—20％，因此，自体血高铁血红蛋白注射远低于高铁血红蛋白中毒浓度，且人体中也存在微量的高铁血红蛋白，高铁血红蛋白浓度在正常生理状态下不超过1％-2％，人体内通过血红蛋白与高铁血红蛋白的氧化还原作用调节血管张力和炎症，多余的高铁血红蛋白会被体内的高铁血红蛋白还原酶分解，使得体内的高铁血红蛋白浓度不超过2％。因此在正常生理状态下，外源注射的高铁血红蛋白会逐渐被体内的高铁血红蛋白还原酶分解。必要时，可配合氧疗通过静脉注射亚甲蓝解毒。
42.步骤s103：在所述离体血液中通入一氧化氮，使得所述氧合血红蛋白所含铁的还原亚铁状态被氧化成三价铁状态，得到包含高铁血红蛋白的造影剂。
43.在一些实施方式中，在所述离体血液中通入一氧化氮，使得氧合血红蛋白所含铁
白的还原亚铁状态被氧化成三价铁状态之前，包括如下步骤：
44.对离体血液做避光处理。
45.具体地，对离体血液做避光处理可以采用黑胶带或不透光胶布包绕真空抗凝管，使其避光，尤其避免室外紫外线照射。优选地，还可使用避光特制的真空抗凝管。
46.优选地，在离体血液中通入一氧化氮，使得氧合血红蛋白所含铁的还原亚铁状态被氧化成三价铁状态，得到包含高铁血红蛋白的造影剂包括如下步骤：
47.使用一氧化氮气体发生装置生成一氧化氮；
48.将一氧化氮通入离体血液中且使离体血液不外溢，直至离体血液所含的氧合血红蛋白完全被反应为高铁血红蛋白，停止通入一氧化氮。
49.示例地，将一氧化氮通入离体血液中且使离体血液不外溢可以采用将一氧化氮通入存放于抗凝管中的预先取出的离体血液，使一氧化氮气体与离体血液充分接触，直至其离体血液所含氧合血红蛋白完全被氧化为高铁血红蛋白。
50.在一些实施方式中，停止通入一氧化氮之后，包括如下步骤：排出未溶解的一氧化氮。
51.在一些实施方式中，排出未溶解的一氧化氮包括如下步骤：在停止通入一氧化氮之后，使用惰性气体排出未溶解的一氧化氮。
52.优选地，惰性气体为氮气或氦气。
53.在一些实施方式中，在得到包含高铁血红蛋白的造影剂之后，包括如下步骤：
54.将造影剂与外界空气隔绝，并在预设环境中保存备用。
55.示例地，将造影剂与外界空气隔绝，并在预设环境中保存备用可以为拧紧抗凝管的试管塞，避免其与外界空气接触，在二十四小时内常温保存备用，在需要对受检者进行检测时，即可直接用于进行磁共振增强成像。
56.优选地，可将造影剂与外界空气隔绝，并在预设环境中保存备用可以为拧紧真空抗凝管的试管塞，避免其与外界空气接触，在二十四小时内4℃保存，在需要时，即可直接用于进行磁共振增强成像。
57.与本发明实施例一种造影剂制备方法相同的发明构思，本发明另一实施例提供一种造影剂，其中，造影剂包含高铁血红蛋白。
58.请参阅图2，同本发明实施例一种造影剂制备方法以及本发明另一实施例提供一种造影剂相同的发明构思，本发明又一实施例提供一种造影剂应用。本发明又一实施例提供一种造影剂应用，能够应用在磁共振成像检查中。
59.在具体实施过程中，考虑到常规的增强磁共振检查分为两部分，前半部分是对被检者进行常规结构像序列扫描，约5—10分钟，后半部分是对被检者进行注射造影剂再进行的功能像序列扫描，如灌注加权成像序列。因此，本发明拟在病人进行磁共振检查前10分钟，先取预设规格，譬如10毫升，血液存放于抗凝管中，而后启动制备高铁血红蛋白的流程，约15分钟内即可完成制备。待病人完成前半部分常规扫描后，可注入10毫升由高铁血红蛋白制备装置处理后的自体血液进行磁共振检查。若常规mri检查和增强mri不同时进行，制备的高铁血红蛋白造影剂可隔绝空气存放，当天仍可用于增强mri。亦可使用同血型的符合预设条件的合格血液制备高铁血红蛋白造影剂直接使用。
60.示例地，如图2所示，图2示出了本发明又一实施例提供一种造影剂应用中含有高
铁血红蛋白造影剂的人体血液和未经造影剂处理的人体血液的磁滞回线示意图，其中，mhb为含有高铁血红蛋白造影剂的人体血液；oxy-hb为未经造影剂处理的人体血液；磁滞回线表示磁场强度周期性变化时，强磁性物质磁滞现象的闭合磁化曲线。
61.从图2中可以看出，注射了造影剂的人体血液具有顺磁性，磁矩为19.28，而未注射造影剂的人体血液不具有顺磁性，磁矩为6.46，因此，本发明又一实施例提供一种造影剂应用可以用于增强mri成像。
62.与现有技术相比，本发明一种造影剂制备方法、造影剂及其应用具有如下有益效果：
63.本发明一种造影剂制备方法、造影剂及其应用通过使用自体血或者与受检者的血型相同的符合临床标准异体输血条件的合格离体血液生成造影剂的方式，不仅避免了金属离子造影剂的过敏等不良反应，还在一定程度上降低了经济成本，便于大规模多样化的推广应用。
64.以上所述仅是本发明的部分实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。