氘代FAP抑制剂及其应用

氘代fap抑制剂及其应用
技术领域
1.本发明涉及fap抑制剂，具体涉及一种氘代fap抑制剂及其应用，属于药物化学领域。


背景技术：

2.肿瘤的生长和扩散不仅取决于癌细胞，还取决于肿瘤组织中的非恶性成分，即肿瘤基质。在有纤维增生反应的肿瘤如乳腺癌、结肠癌和胰腺癌中，基质可能占肿瘤质量的90％以上。基质中，存在大量成纤维细胞，尤其是癌相关成纤维细胞(cancer-associated fibroblasts,cafs)，已知其参与肿瘤的生长、迁移和进展。因此，cafs是一个非常有价值的肿瘤诊断和治疗靶点。cafs的一个显著特征是成纤维细胞激活蛋白α(fap)的表达，fap是一种属于二肽酶 4(dpp4)家族的ii型膜结合糖蛋白。fap具有二肽基肽酶和内肽酶的活性。内肽酶的活性使 fap与dpp4家族的其它成员区分开来，迄今为止，鉴定出的fap内肽酶活性底物是i型胶原蛋白，α1-抗胰蛋白酶和几种神经肽。fap在胚胎发育和组织形成的过程中起着重要作用。 fap在成人正常组织中的表达水平较低，但在伤口愈合，关节炎，动脉粥样硬化斑块，纤维化和90％以上的上皮癌中高表达。
3.fap在许多上皮肿瘤中的cafs中的高表达与癌症患者预后较差相关，即fap活性与癌症的发展以及癌细胞的迁移和扩散有关。因此，将fap用于成像和放射治疗可以被认为是检测和治疗恶性肿瘤的有效策略。


技术实现要素：

4.本发明的第一个目的是为临床提供一种新型的fap抑制剂。
5.为达到本发明的第一个目的，本发明所述的氘代fap抑制剂为如(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、相应的放射性元素标记物：
[0006][0007]
其中，r1和r2分别独立的选自氢、氘、卤素、羟基、硝基、腈基或氟代甲基；
[0008]
r3为氧、硫、氮、氮甲基、亚甲基、氟代甲基、直链或支链或环状c1～c6烷基氨基、直链或支链c1～c6烷氧基、取代芳香基氧基或取代芳香基硫基；
[0009]
r4为放射性组分、金属螯合基团、荧光染料、造影剂中的至少一种；优选r4为
中的一种。
[0010]
在一种具体实施方式中，所述r1和r2分别独立的选自氢、氘或卤素。
[0011]
在一种具体实施方式中，r3为氧、硫、氮、氮甲基或亚甲基。
[0012]
在一种具体实施方式中，所述r4为为为中的一种。
[0013]
在一种具体实施方式中，所述r1和r2分别独立的选自氢或氟。
[0014]
在一种具体实施方式中，所述r3为氧或氮甲基。
[0015]
在一种具体实施方式中，所述氘代fap抑制剂为下列化合物中的至少一种：
[0016]
[0017][0018]
本发明的第二个目的是提供一种氘代fap抑制剂药物组合物。
[0019]
为达到本发明的第二个目的，所述的氘代fap抑制剂药物组合物包含上述的氘代fap抑制剂为活性成分。
[0020]
在一种具体实施方式中，所述氘代fap抑制剂为所述化合物的药学上可接受的盐，所述盐优选为盐酸盐、硫酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐或磺酸盐。
[0021]
本发明的第三个目的是提供上述的氘代fap抑制剂或上述的氘代fap抑制剂药物组合物在制备治疗或诊断fap过表达相关疾病的药物中的应用。
[0022]
有益效果：
[0023]
本发明的氘代fap抑制剂具有治疗或诊断fap过表达相关疾病的效果，为fap过表达相关疾病药物的开发提供新的选择。
[0024]
本发明的基于氘代fap抑制剂的小分子还可以结合相应放射性元素用于fap相关疾病的治疗和诊断。
[0025]
本发明提供氘代fap抑制剂药峰浓度大、生物利用度高、消除半衰期长，可以提高临床使用的药效，降低给药量，从而降低毒副作用。
[0026]
此外，本发明的基于氘代fap抑制剂还可用于治疗和诊断非恶性疾病，例如慢性炎症，动脉粥样硬化，组织重塑和瘢痕疾病。
具体实施方式
[0027]
为达到本发明的第一个目的，本发明所述的氘代fap抑制剂为如(i)所示的化合物
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、相应的放射性元素标记物：
[0028][0029]
其中，r1和r2分别独立的选自氢、氘、卤素、羟基、硝基、腈基或氟代甲基；
[0030]
r3为氧、硫、氮、氮甲基、亚甲基、氟代甲基、直链或支链或环状c1～c6烷基氨基、直链或支链c1～c6烷氧基、取代芳香基氧基或取代芳香基硫基；
[0031]
r4为放射性组分、金属螯合基团、荧光染料、造影剂中的至少一种；优选r4为为中的一种。
[0032]
在一种具体实施方式中，所述r1和r2分别独立的选自氢、氘或卤素。
[0033]
在一种具体实施方式中，r3为氧、硫、氮、氮甲基或亚甲基。
[0034]
在一种具体实施方式中，所述r4为为为中的一种。
[0035]
在一种具体实施方式中，所述r1和r2分别独立的选自氢或氟。
[0036]
在一种具体实施方式中，所述r3为氧或氮甲基。
[0037]
在一种具体实施方式中，所述氘代fap抑制剂为下列化合物中的至少一种：
[0038][0039]
本发明的第二个目的是提供一种氘代fap抑制剂药物组合物。
[0040]
为达到本发明的第二个目的，所述的氘代fap抑制剂药物组合物包含上述的氘代fap抑制剂为活性成分。
[0041]
在一种具体实施方式中，所述氘代fap抑制剂为所述化合物的药学上可接受的盐，所述盐优选为盐酸盐、硫酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐或磺酸盐。
[0042]
本发明的第三个目的是提供上述的氘代fap抑制剂或上述的氘代fap抑制剂药物组合物在制备治疗或诊断fap过表达相关疾病的药物中的应用。
[0043]
下面结合实施例对本发明的具体实施方式做进一步的描述，并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
[0044]
实施例1
[0045]
化合物1的制备
10ml n,n-二甲基甲酰胺中，室温反应5小时，tlc检测至反应完全。加入乙酸乙酯，依次用水、饱和水盐水洗涤，取有机层，浓缩。残留物溶于10ml二氯甲烷：三氟乙酸＝4:1混合液中，室温反应2小时，tlc检测至反应完全，浓缩反应液，残留物溶于乙酸乙酯中，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和水盐水洗涤，取有机层，浓缩后经硅胶柱层析分离纯化得到固体275mg，收率：56.3％。ms(esi):489.28[m 1]

.
[0060]
化合物2的合成：
[0061]
取化合物18(489mg，1mmol)、化合物19(790mg，1.5mmol)和n,n-二异丙基乙胺 260mg(2mmol)加入10ml n,n-二甲基甲酰胺中，室温反应2小时，tlc检测至反应完全。浓缩，使用制备型hplc纯化得到固体601mg，收率：68.6％。ms(esi):875.53[m 1]

.
[0062]
实施例3
[0063]
化合物3的制备
[0064][0065]
化合物3的合成：
[0066]
化合物3的合成类似于与化合物2的合成。取化合物18(489mg，1mmol)、化合物20 (637mg，1.5mmol)和n,n-二异丙基乙胺260mg(2mmol)加入10ml n,n-二甲基甲酰胺中，室温反应2小时，tlc检测至反应完全。浓缩，使用制备型hplc纯化得到固体601mg，收率：68.6％。ms(esi):774.42[m 1]

.
[0067]
实施例4
[0068]
化合物4的制备
[0069][0070]
化合物4的合成：
[0071]
化合物4的合成类似于与化合物2的合成。取化合物18(489mg，1mmol)、化合物21 (547mg，1.5mmol)和n,n-二异丙基乙胺260mg(2mmol)加入10ml n,n-二甲基甲酰胺中，室温反应2小时，tlc检测至反应完全。浓缩，使用制备型hplc纯化得到固体331mg，收率：51.4％。ms(esi):652.30[m 1]

.
[0072]
实施例5
[0073]
化合物5的制备
[0074][0075]
化合物5的合成：
[0076]
化合物5的合成类似于与化合物2的合成。取化合物18(489mg，1mmol)、化合物22 (1230mg，1.5mmol)和n,n-二异丙基乙胺260mg(2mmol)加入10ml n,n-二甲基甲酰胺中，室温反应2小时，tlc检测至反应完全。浓缩，使用制备型hplc纯化得到固体445mg，收率：38.5％。ms(esi):1168.29[m 1]

.
[0077]
实施例6
[0078]
化合物6的制备
[0079][0080]
化合物25的合成：
[0081]
取化合物23(307mg，1mmol)、化合物24(107mg，1.2mmol)、碳酸铯(650mg,2mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(50mg,0.05mmol)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(34mg,0.05mmol)加入20ml甲苯中，氮气保护下90℃反应过夜，tlc检测至反应完全，浓缩除去溶剂，加入乙酸乙酯，依次用水、饱和水盐水洗涤，取有机层，浓缩后经硅胶柱层析分离纯化得到固体 225mg，收率：70.9％。ms(esi):317.21[m 1]

.
[0082]
化合物26的合成：
[0083]
取化合物25(316mg，1mmol)、三乙胺(304mg,3mmol)溶于10ml二氯甲烷中，0℃滴加甲磺酰氯(150mg，1.3mmol)的二氯甲烷溶液，滴加完毕后室温反应5小时，tlc检测至反应完全，浓缩除去溶剂，加入乙酸乙酯，依次用水、饱和水盐水洗涤，取有机层，浓缩。残留物复溶于20ml二氯甲烷中，加入boc酸酐(933mg,5mmol)、碘化钾(166mg,1 mmol)，60℃反应2小时，tlc检测至反应完全，加入乙酸乙酯，依次用水、饱和水盐水洗涤，取有机层，浓缩后经硅胶柱层析分离纯化得到固体291mg，收率：60.2％。ms(esi):485.21 [m 1]

.
[0084]
化合物27的合成：
[0085]
取化合物26(485mg，1mmol)溶于10ml二氯甲烷：三氟乙酸＝4：1的混合溶液中，室温反应2小时，tlc检测至反应完全，浓缩除去溶剂，加入乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和水盐水洗涤，取有机层，浓缩。残留物复溶于10ml n,n-二甲基甲酰胺中，加入boc酸酐(330mg,1.5mmol)、三乙胺(304mg,3mmol)，室温反应2小时，tlc检测至反应完全，依次用水、饱和水盐水洗涤，取有机层，浓缩。后经硅胶柱层析分离纯化得到固体271mg，收率：63.2％。ms(esi):429.36[m 1]

.
[0086]
化合物28的合成：
[0087]
取化合物27(428mg，1mmol)、化合物12(191mg，1mmol)、n,n-二异丙基乙胺260 mg(2mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯456mg(1.2mmol)溶于 10ml n,n-二甲基甲酰胺中，室温反应5小时，tlc检测至反应完全。加入乙酸乙酯，依次用水、饱和水盐水洗涤，取有机层，浓缩。残留物溶于10ml二氯甲烷：三氟乙酸＝4:1混合液中，室温反应2小时，tlc检测至反应完全，浓缩反应液，残留物溶于乙酸乙酯中，依次用饱和碳
(1230mg，1.5mmol)和n,n-二异丙基乙胺260mg(2mmol)加入10ml n,n-二甲基甲酰胺中，室温反应2小时，tlc检测至反应完全。浓缩，使用制备型hplc纯化得到固体445mg，收率：38.5％。ms(esi):888.62[m 1]

。