电穿孔装置和方法与流程

技术特征：
1.一种电穿孔装置，包括：多个电穿孔探测器(26)端子(27)；用于提供升压电压的变压器(6)，带有开关(24、25)的开关电路(7)，用于将高压和低压或接地电平链接至探测器端子(26)；以及控制器(2、4、5)，其被配置为根据控制方案来控制所述开关，以将脉冲传送至探测器端子(27)，并且在探测器端子中所述脉冲被传送至包含至少两个探测器电极端子的组，用于彼此隔开的探测器电极。2.如权利要求1所述的电穿孔装置，其中，所述脉冲是双极性的，以用于一对电极。3.如权利要求2所述的电穿孔装置，其中，一对端子中的每个端子与其对应的探测器端子被顺序以一定电压幅度驱动和异相接地。4.如权利要求1或2或3所述的电穿孔装置，其中，控制器被配置为向每个探测器电极端子施加小于0.5μs的斜坡上升(t
r
)的持续时间直至在100v至3000v范围内的平稳(u)幅度持续1μs至5μs范围内的时间、以及施加小于0.5μs的从所述电压斜坡下降(t
f
)的持续时间。5.如权利要求3或4所述的电穿孔装置，其中，所述幅度在700v至1600v的范围内，并且脉冲平稳持续时间在1μs至3μs的范围内，以及优选传送脉冲的通电开通时间在100μs至300μs的范围内。6.如权利要求4或5所述的电穿孔装置，其中，脉冲被即刻连续地传送。7.如权利要求2至6中任一项所述的电穿孔装置，其中，双极频率在100khz至500khz的范围内。8.如前述权利要求中任一项所述的电穿孔装置，其中，控制器被配置为在电穿孔操作之后施加接近于零持续时间的平稳期并且允许脉冲中的斜坡下降式衰减，以及优选通过跨越带电电容器的电阻器的固定或可调值来设置衰减速率。9.如前述权利要求中任一项所述的电穿孔装置，其中，控制器被配置有限定待连接到端子(27)的探测器端子(p1-p7)的相对物理位置的映射数据，并且被配置为引导脉冲以跨越由探测器电极界定的空间施加电压。10.如权利要求9所述的电穿孔装置，其中，控制器被配置为同时驱动具有相同电位的第一组端子(p1、p2)和具有不同电位的相对的第二组端子(p3、p7)，以用于跨越由第一和第二映射探测器位置限定的平面且在所述平面之间施加电荷。11.如权利要求10所述的电穿孔装置，其中，第一组以高电位被驱动，且第二组接地。12.如权利要求10或11所述的电穿孔装置，其中，控制器(2、5)被配置为即刻颠倒跨越所述平面的方向，即，向第一组施加先前施加到第二组的电势且反之亦然，由此第一组和第二组被重新限定，使得在跨越所述空间的一个方向上而后即刻颠倒地施加电荷。13.如权利要求10至12中任一项所述的电穿孔装置，其中，控制器被配置为在颠倒跨越所述平面的方向之后，驱动第三组和第四组，第三组和第四组也限定所述平面，但是第三组和第四组之间的方向不同于第一组和第二组之间的方向。14.如权利要求13所述的电穿孔装置，其中，所述方向近似正交。15.如权利要求10至14中任一项所述的电穿孔装置，其中，映射数据被用于由通过四个探测器界定的至少一个四边形限定的平面。
16.如权利要求15所述的电穿孔装置，其中，映射数据被用于多个四边形。17.如权利要求16所述的电穿孔装置，其中，映射数据限定四边形(p1、p2、p3、p7)，一些探测器用于限定不同且相邻的四边形的边。18.如前述权利要求中任一项所述的电穿孔装置，其中，开关电路(7)包括专用于每个端子的每个电压电平的开关(24、25)。19.如权利要求18所述的电穿孔装置，其中，开关电路(7)包括专用于作为脉冲施加到端子的高压电平的开关、以及专用于将端子接地的开关。20.如权利要求18或19所述的电穿孔装置，其中，开关电路包括专用于每个开关的驱动电路(20、22)。21.如权利要求20所述的电穿孔装置，其中，每个驱动电路(22)能够由控制器(6)单独寻址。22.如权利要求20或21所述的电穿孔装置，其中，每个驱动电路(22)包括独立的浮动电源(20)。23.如前述权利要求中任一项所述的电穿孔装置，其中，所述开关包括fet、和/或gan晶体管、和/或sic晶体管、和/或igbt(24、25)。24.如前述权利要求中任一项所述的电穿孔装置，其中，控制器被配置为初始执行探测器(26)询问，以从探测器存储器(40)确定期望的驱动轮廓，以及可选地由控制器执行探测器询问以设置用于探测器的优化参数。25.如前述权利要求中任一项所述的电穿孔装置，其中，控制器被配置为通过在频谱上向探测器电极施加ac信号来测量生物负载中的阻抗，以及可选地所述频谱在1khz至100khz的范围内。26.如权利要求25所述的电穿孔装置，其中，在电穿孔驱动之前执行阻抗测量，并且控制器被配置为根据所测量的阻抗自动调节驱动参数，优选地以实现跨越一对电极的电流小于500ma。27.如前述权利要求中任一项所述的电穿孔装置，以及连接到所述探测器端子的多个探测器电极。28.如权利要求27所述的电穿孔装置，其中，探测器电极位于探测器头部(200)中，探测器头部包括至少一个电极针(202)，所述电极针是中空的并且具有至少一个开口(204)，用于在电穿孔之前和/或期间和/或之后使物质流入组织。29.如权利要求28所述的电穿孔装置，其中，控制器被配置为在还包括用脉冲驱动针的方法中控制物质向一个或多个针(202)的流动(201)。30.一种如权利要求27至29中任一项所述的装置的操作方法，所述方法包括以下步骤：将所述探测器电极(p1-p7)插入生物负载中，并且所述装置将双极电压脉冲施加到电极以及用于电穿孔的负载中。31.如权利要求30所述的方法，其中，控制器以双极方式施加相对的探测器电极的脉冲。32.如权利要求30或31所述的方法，其中，脉冲平稳(u)持续时间(δt)在1μs至5μs的范围内，优选在1μs至3μs的范围内。33.如权利要求30至32中任一项所述的方法，其中，脉冲平稳电压幅度(u)在100v至
3000v的范围内，优选在700v至1600v的范围内。34.如权利要求30至33中任一项所述的方法，其中，所述探测器电极被脉冲化的主动治疗的通电开通时间的持续时间在100μs至300μs的范围内，并且基于一个周期两个连续脉冲的双极脉冲频率在100khz至500khz的范围内。35.如权利要求30至34中任一项所述的方法，其中，驱动电极以使探测器电极中的电流和生物负载小于500ma，以用于dna迁移到透化细胞中。36.如权利要求30至35中任一项所述的方法，其中，存在不可逆电穿孔，在不可逆电穿孔中，将高渗溶液注射到部位以辅助细胞消融过程，并且所述溶液可以包括钙。37.如权利要求36所述的方法，其中，以2mmol/l至250m mol/l范围内、优选50m mol/l至150mmol/l范围内的浓度肿瘤内注射钙离子(ca )，并且可选地包含浓度为2mmol/l至150mmol/l的钙离子(ca )的溶液被注射以用于通过电穿孔进行瞬时透化，电穿孔施加的脉冲电压为500v/cm和1500v/cm；脉冲平稳持续时间为1μs至3μs，脉冲数量范围为1000至10,000。38.如权利要求30至37中任一项所述的方法，其中，在以下步骤中以可逆电穿孔以将dna传送至细胞：(a)将dna注射到部位，(b)插入探测器电极，(c)向电极驱动脉冲以渗透细胞，所述驱动是频率在100khz和500khz范围内的双极脉冲；脉冲平稳持续时间在1μs至5μs、优选1μs至3μs的范围内；以及电压幅度范围为100v至3000v；以及b.低频电极驱动，以在电泳阶段将dna或试剂吸入细胞中，低压脉冲小于5v，持续时间为10ms至100ms。39.如权利要求30至38中任一项所述的方法，其中，在可逆电穿孔中将dna传送至细胞，并且操作所述装置以：提供单极800v/cm至1600v/cm脉冲，脉冲持续时间为50μs至250μs、优选1000v/cm至1200v/cm，脉冲持续时间为100μs至200μs；和/或提供频率在100khz和500khz范围内的双极脉冲，脉冲平稳持续时间在1μs至5μs范围内，以及电压幅度在100v/cm至3000v/cm的范围内，和/或传送1v/cm至200v/cm的单极脉冲，脉冲持续时间为10ms至10s、优选100v/cm至150v/cm，脉冲持续时间为20ms至100ms。40.如权利要求30至39中任一项所述的方法，其中，将药物注射到部位中，并且进行电穿孔以使所述药物迁移到细胞中以引起细胞消融，例如化疗剂。41.如权利要求30至40中任一项所述的方法，其中，控制器在电极的脉冲驱动之后，探测器以接近于零持续时间的脉冲释放存储的电荷，随后指数衰减。42.如权利要求30至41中任一项所述的方法，其中，控制器测量至少一对电极之间的生物负载的阻抗，并自动设置脉冲电压幅度以避免在电穿孔期间过度的电流流动。43.一种在受试者中进行电穿孔的方法，所述方法包括以下步骤：将液体注射到待治疗细胞周围的目标环境中，以及电穿孔探测器将脉冲传送至部位。44.如权利要求43所述的方法，其中，所述液体为泡沫形式，具有液体和气体气泡。
45.如权利要求44所述的方法，其中，所述泡沫被传送以实现比液体更高的阻抗并因此获得更低的电导率。46.如权利要求43或44中任一项所述的方法，其中，所述泡沫包括起泡剂以帮助混合所述气体。47.如权利要求46所述的方法，其中，所述气体包括空气和/或co2。48.如权利要求44至47所述的方法，其中，气体与液体的体积比大约在1:2至1:10的范围内。49.如权利要求46至46中任一项所述的方法，其中，发泡剂包括白蛋白和人血清白蛋白中的一种或多种。50.如权利要求46至49中任一项所述的方法，其中，发泡剂浓度在重量比5％至80％的范围内。51.如权利要求46至50中任一项所述的方法，其中，发泡剂包括聚多卡醇或十四烷基硫酸钠(sts)。52.如权利要求43至51中任一项所述的方法，其中，所述液体包含活性剂治疗成分。53.如权利要求52所述的方法，其中，所述成分包括选自钙、钾、博来霉素、顺铂、dna、rna中的一种或多种。54.如权利要求52或53中任一项所述的方法，其中，所述治疗成分包括钙离子、钾离子、博来霉素、顺铂、dna或rna中的一种或多种。55.如权利要求43至54中任一项所述的方法，其中，所述液体具有一定浓度的离子。56.如权利要求55所述的方法，包括浓度为2mmol至150mmol的钙或钾离子。57.如权利要求43至56中任一项所述的方法，其中，电脉冲具有在0.05μs至5μs范围内的脉冲长度。58.如权利要求43至57中任一项所述的方法，其中，电脉冲是双极的。59.如权利要求43至58中任一项所述的方法，其中，在“开通”通电时间内按序列传送电脉冲，每个序列在1μs至1000μs范围内、重复多达1000次、频率范围为1khz至1000khz。60.如权利要求43至59中任一项所述的方法，其中，所述治疗是电化学疗法，脉冲电压在500v/cm至1500v/cm的范围内，和/或脉冲持续时间在50微秒至100微秒的范围内，和/或脉冲频率在1hz至5000hz的范围内，和/或脉冲数量在4至8的范围内。61.如权利要求43至60中任一项所述的方法，其中，所述治疗是不可逆电穿孔，脉冲电压在1500v/cm至3000v/cm的范围内，和/或脉冲持续时间在70至100微秒的范围内，和/或脉冲频率在0.5hz至10hz的范围内，和/或脉冲数量在90至200的范围内。62.如权利要求43至61中任一项所述的方法，其中，所述治疗是高频不可逆电穿孔，脉冲电压在2500v/cm至5000v/cm的范围内，和/或脉冲持续时间在1微秒至5微秒的范围内，和/或脉冲频率在100khz至500khz范围内，和/或脉冲数量大于100。63.如权利要求43至62中任一项所述的方法，其中，所述治疗是电穿孔和电解(e2)，脉冲电压在100v/cm至3000v/cm的范围内，和/或传送的电荷大于100μf，和/或脉冲是指数衰减波。64.如权利要求43至63中任一项所述的方法，其中，所述治疗是dna或rna传送，脉冲电压在1v/cm至1000v/cm的范围内，和/或脉冲是单极方波。
65.如权利要求43至64中任一项所述的方法，其中，优选呈泡沫形式的液体将局部麻醉剂分散到待治疗的组织中。66.如权利要求65所述的方法，其中，局部麻醉剂包括利多卡因。67.如权利要求66所述的方法，其中，局部麻醉剂包括有或没有肾上腺素的比例为5-20mg/ml的利多卡因。68.如权利要求54至67中任一项所述的方法，其中，局部麻醉剂包括甲哌卡因。69.如权利要求68所述的方法，其中，局部麻醉剂包括比例为10至30mg/ml的甲哌卡因。70.如权利要求65至69中任一项所述的方法，其中，优选为泡沫形式的所述液体与所选择的分子结合，所述分子诸如为钙离子、钾离子、博来霉素、dna。71.一种用于在电穿孔期间辅助细胞透化或消融的泡沫。72.如权利要求71所述的泡沫，包括治疗成分。73.如权利要求72所述的泡沫，其中，所述成分包括选自钙、钾、博来霉素、顺铂、dna、rna中的一种或多种物质。74.如权利要求71至73中任一项所述的泡沫，其中，所述泡沫具有一定浓度的离子。75.如权利要求74所述的泡沫，其中，所述泡沫包括浓度为2mmol至150mmol的钙或钾离子。76.如权利要求71至75中任一项所述的泡沫，其中，所述泡沫包括起泡剂，以辅助气体在液体中混合以形成所述泡沫。77.如权利要求76所述的泡沫，其中，所述气体包括空气和/或co2。78.如权利要求76或77所述的泡沫，其中，发泡剂包括白蛋白和人血清白蛋白中的一种或多种。79.如权利要求76至78中任一项所述的泡沫，其中，发泡剂浓度在重量比5％至80％的范围内。80.如权利要求76至79中任一项所述的泡沫，其中，发泡剂包括聚多卡醇或十四烷基硫酸钠(sts)。81.如权利要求71至80中任一项所述的泡沫，其中，气体(例如，室内空气或co2气体)与液体的体积比在1:2至1:10的范围内。82.如权利要求71至81中任一项所述的泡沫，其中，所述泡沫包括局部麻醉剂。83.如权利要求82所述的泡沫，其中，局部麻醉剂包括利多卡因。84.如权利要求83所述的泡沫，其中，局部麻醉剂包括有或没有肾上腺素的比例为5至20mg/ml的利多卡因。85.如权利要求82至84中任一项所述的泡沫，其中，局部麻醉剂包括甲哌卡因。86.如权利要求85所述的泡沫，其中，局部麻醉剂包括比例为10至30mg/ml的甲哌卡因。87.如权利要求71至86中任一项所述的泡沫，其中，所述泡沫包括与所选择的分子结合的麻醉剂，所述分子诸如为钙离子、钾离子、博来霉素、dna中的任何一种或多种。88.一种电穿孔探测器头部，包括至少一个电极针，所述电极针是中空的并且具有至少一个开口，用于在电穿孔之前和/或期间和/或之后使物质流入组织。89.如权利要求88所述的电穿孔探测器头部，其中，存在多个针。90.如权利要求88或89所述的电穿孔探测器头部，其中，所述针具有在0.1mm至1.8mm范
围内的最大内部宽度尺寸和在0.25mm至2.5mm范围内的最大外部宽度尺寸。91.如权利要求88至90中任一项所述的电穿孔探测器头部，其中，开口的最大宽度尺寸在0.05mm至1.5mm的范围内。92.如权利要求88至91中任一项所述的电穿孔探测器头部，其中，存在多个针，并且所述针的间隔在2mm至3cm的范围内。93.如权利要求88至92中任一项所述的电穿孔探测器头部，其中，各开口沿针的长度以螺旋或交错的方式布置。94.如权利要求88至93中任一项所述的电穿孔探测器头部，其中，各开口在至少一个针的面向另一针的一侧上具有更大的分布。95.一种电穿孔装置，其包括与权利要求88至94中任一项所述的探测器头部链接的脉冲发生器。96.如权利要求95所述的电穿孔装置，还包括控制器，控制器适于根据期望的方法控制脉冲向针的传送以及控制物质向针的传送。97.如权利要求96所述的电穿孔装置，其中，控制器被配置为依次将第一物质传送至至少一些针、使所述针脉冲、以及将第二物质传送至所述针。98.如权利要求97所述的电穿孔装置，其中，第一物质具有比第二物质低的电导率。99.如权利要求97或98所述的电穿孔装置，第一物质包括泡沫。100.如权利要求99所述的电穿孔装置，其中，第一物质包括泡沫并且第二物质包括泡沫，并且第一物质泡沫具有比第二物质泡沫更大的气体浓度。101.一种如权利要求95至100中任一项所述的电穿孔装置的操作方法，所述方法包括同时通过针泵送物质以通过开口(204)流出并且向针施加脉冲。102.如权利要求101所述的方法，包括在施加脉冲之前通过针传送物质的进一步步骤。103.如权利要求101或102所述的方法，包括在施加脉冲之后通过针传送物质的进一步步骤。104.一种用于电穿孔的溶液，所述溶液包括浓度在2mmol/l至250mmol/l范围内的钙离子(ca )。105.如权利要求104所述的溶液，其中，所述浓度在50mmol/l至150mmol/l的范围内。

技术总结
电穿孔装置具有用于与电极链接的电穿孔探测器(26)端子(27)。在治疗部位注射泡沫以置换血液而不是与血液混合，从而增加较高浓度的活性剂与组织的接触时间，从而提高疗效。对于泡沫溶液，可以使用较低浓度的药剂来获得与其液体对应物相同的治疗效果，从而减少与较高浓度相关的副作用的发生率。与对等的液体溶液相比，泡沫溶液能够更有效地进行细胞电穿孔，特别是在通过减轻组织电导率的增加而使用双极脉冲的情况下，这通常会在可比较的液体溶液中观察到。更高效的细胞透化将导致更好的结果，其中电穿孔被单独传送或作为帮助将分子吸收到细胞中的工具。到细胞中的工具。到细胞中的工具。


技术研发人员：D
受保护的技术使用者：米拉伊医疗有限公司
技术研发日：2020.09.01
技术公布日：2022/4/12