注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂的制备方法与流程

1.本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂的制备方法。


背景技术：

2.奥曲肽是人工合成的八肽化合物，为人生长抑素类似物，奥曲肽的药理作用与天然激素相似，但其抑制生长激素、胰高血糖素和胰岛素的作用较强。与生长抑素相似，奥曲肽也可抑制lh对gnrh的反应、降低内脏血流，抑制5-ht、胃泌素、血管活性肠肽、糜蛋白酶、胃动素、胰高血糖素的分泌。
3.醋酸奥曲肽由于是多肽制剂，因此口服吸收很差，有强烈的首过效应，而皮下和静脉给药，可迅速和完全吸收。
4.目前市场上的注射用醋酸奥曲肽、醋酸奥曲肽注射液大多数产品中醋酸含量为3-12%，然而实际起到疗效的成分是奥曲肽，醋酸并不参与治疗作用，反而会引起注射部位疼痛等不良反应。


技术实现要素：

5.本发明要解决的问题是：醋酸奥曲肽注射液中的醋酸会引起注射部位疼痛等不良反应。为了提高奥曲肽的水溶性和稳定性，其通常采用醋酸盐形式，醋酸有些与游离的氨基结合，有以残存状态存在，通过调节ph可以使残存醋酸以游离状态存在，在冻干时再将其挥发除去。因此本技术提供一种注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂的制备方法，将醋酸奥曲肽溶液的ph值控制在3.7~4.7，使醋酸主要以游离状态存在，再通过控制冻干过程的冻干时间和冻干温度，将醋酸除去，得到不含醋酸的醋酸奥曲肽冻干粉针剂。
6.本发明采用的技术方案是：注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：步骤s1. 准确称取醋酸奥曲肽、甘露醇、乳酸以及碳酸氢钠，备用；步骤s2. 在碳酸氢钠中加入注射用水，搅拌溶解，得到1 mol/l碳酸氢钠溶液；步骤s3. 在甘露醇中加入注射用水，充分溶解后加入乳酸，搅拌混合，再加入碳酸氢钠溶液调ph至3.7~4.7，得到混合溶液；步骤s4. 在混合溶液中加入醋酸奥曲肽，搅拌溶解、混匀、定容，得到醋酸奥曲肽溶液；步骤s5. 将醋酸奥曲肽溶液经过滤器过滤，过滤后无菌灌装、半上塞；步骤s6. 将灌装合格的产品送至冻干箱进行冻干，其冻干过程为：冻干箱在3h内逐渐降温至-40℃以下，使产品温度维持在-40℃，并保持2h；然后启动真空泵，冻干箱在3h内逐渐升温至-15℃，使产品温度维持在-15℃并保持10h；接着冻干箱在2h内逐渐升温至0℃，使产品温度维持在0℃并保持2h；最后冻干箱在2h内逐渐升温至26℃，使产品温度维持在26℃并保持不少于8h，冻干结束，关闭隔阀；
步骤s7. 冻干结束时进行全上塞；再进行轧盖、灯检、包装，得到注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂。
7.在本技术公开的注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂的制备方法中，所述步骤s1中，醋酸奥曲肽、甘露醇、乳酸的质量比为1:350-450:35-55。
8.在本技术公开的注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂的制备方法中，所述醋酸奥曲肽、甘露醇、乳酸的质量比为1:398:45。
9.在本技术公开的注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂的制备方法中，所述步骤s3中，在甘露醇中加入注射用水，充分溶解后加入乳酸，搅拌混合，再加入碳酸氢钠溶液调ph至4.1~4.3，得到混合溶液。
10.在本技术公开的注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂的制备方法中，所述混合溶液的ph为4.2。
11.在本技术公开的注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂的制备方法中，所述步骤s4中，在混合溶液中加入醋酸奥曲肽，搅拌溶解、混匀、定容，得到奥曲肽的含量为0.1mg/ml的醋酸奥曲肽溶液。
12.在本技术公开的注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂的制备方法中，所述步骤s5中，过滤器的规格为0.22μm。
13.在本技术公开的注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂的制备方法中，所述步骤s5中，无菌灌装、半上塞操作在氮气保护下进行。
14.在本技术公开的注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂的制备方法中，所述步骤s6中，冻干过程的终点为当冻干箱3分钟前的真空度与3分钟后的真空度差值小于5pa。
15.在本技术公开的注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂的制备方法中，所述步骤s7中，轧盖操作在氮气保护下进行。
16.发明的有益效果是：本发明提供了一种注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂的制备方法，该制备方法将醋酸奥曲肽溶液的ph值控制在3.7~4.7，使醋酸主要以游离状态存在，再将醋酸奥曲肽溶液过滤、无菌灌装、半上塞后进行冻干，其冻干过程为冻干箱在3h内逐渐降温至-40℃以下，使产品温度维持在-40℃，并保持2h；然后启动真空泵，冻干箱在3h内逐渐升温至-15℃，使产品温度维持在-15℃并保持10h；接着冻干箱在2h内逐渐升温至0℃，使产品温度维持在0℃并保持2h；最后冻干箱在2h内逐渐升温至26℃，使产品温度维持在26℃并保持不少于8h，通过控制冻干过程中的冻干时间和冻干温度，可以将醋酸奥曲肽溶液中的游离醋酸挥发除去，再进行全上塞、轧盖、灯检、包装，得到不含醋酸的注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂，有效解决注射用醋酸奥曲肽粉针剂中醋酸成分对患者带来疼痛等不良反应，同时保持疗效不发生变化，提高产品质量。
具体实施方式
17.在下文中，仅简单地描述了某些示例性实施例。正如本领域技术人员可认识到的那样，在不脱离本发明的精神或范围的情况下，可通过各种不同方式修改所描述的实施例。
18.在本技术中提及“实施例”意味着，结合实施例描述的特定特征、结构或特性可以包含在本技术的至少一个实施例中。在说明书中的各个位置出现该短语并不一定均是指相
同的实施例，也不是与其它实施例互斥的独立的或备选的实施例。本领域技术人员显式地和隐式地理解的是，本文所描述的实施例可以与其它实施例相结合。
19.本技术实施例提供了一种注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂的制备方法，主要目的是通过控制醋酸奥曲肽溶液的ph值，使醋酸主要以游离状态存在，再通过冻干除去醋酸，得到不含醋酸的醋酸奥曲肽冻干粉针剂。
20.本技术公开的一种注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：步骤s1. 准确称取醋酸奥曲肽、甘露醇、乳酸以及碳酸氢钠，备用；步骤s2. 在碳酸氢钠中加入注射用水，搅拌溶解，得到1 mol/l碳酸氢钠溶液；步骤s3. 在乳酸中加入注射用水，搅拌混合，加入碳酸氢钠溶液调ph至3.7~4.7，得到混合溶液；步骤s4. 在混合溶液中加入醋酸奥曲肽，搅拌溶解、混匀、定容，得到醋酸奥曲肽溶液；步骤s5. 将醋酸奥曲肽溶液经过滤器过滤，过滤后无菌灌装、半上塞；步骤s6. 将灌装合格的产品送至冻干箱进行冻干，其冻干过程为：冻干箱在3h内逐渐降温至-40℃以下，使产品温度维持在-40℃，并保持2h；然后启动真空泵，冻干箱在3h内逐渐升温至-15℃，使产品温度维持在-15℃并保持10h；接着冻干箱在2h内逐渐升温至0℃，使产品温度维持在0℃并保持2h；最后冻干箱在2h内逐渐升温至26℃，使产品温度维持在26℃并保持不少于8h，冻干结束，关闭隔阀；步骤s7. 冻干结束时进行全上塞；再进行轧盖、灯检、包装，得到注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂。
21.为了提高奥曲肽的水溶性和稳定性，其通常采用醋酸盐形式，醋酸有些与游离的氨基结合，有些以残存状态存在。目前市场上的注射用醋酸奥曲肽、醋酸奥曲肽注射液大多数产品中醋酸含量为3-12%，然而实际起到疗效的成分是奥曲肽，醋酸并不参与治疗作用，反而会引起注射部位疼痛等不良反应。基于此，本技术提供一种注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂的制备方法，由于醋酸的pka为4.75，因此该制备方法将醋酸奥曲肽溶液的ph值控制在3.7~4.7，使醋酸主要以游离状态存在，再将醋酸奥曲肽溶液过滤、无菌灌装、半上塞后进行冻干，其冻干过程为冻干箱在3h内逐渐降温至-40℃以下，使产品温度维持在-40℃，并保持2h；然后启动真空泵，冻干箱在3h内逐渐升温至-15℃，使产品温度维持在-15℃并保持10h；接着冻干箱在2h内逐渐升温至0℃，使产品温度维持在0℃并保持2h；最后冻干箱在2h内逐渐升温至26℃，使产品温度维持在26℃并保持不少于8h，通过控制冻干过程中的冻干时间和冻干温度，可以将醋酸奥曲肽溶液中的游离醋酸挥发除去，最大限度的降低注射用醋酸奥曲肽粉针剂中醋酸含量，达到成品中不含醋酸的效果，有效解决注射用醋酸奥曲肽制剂中醋酸成分对患者带来疼痛等不良反应，同时保持疗效不发生变化，提高产品质量。
22.具体地，步骤s1中，醋酸奥曲肽、甘露醇、乳酸的质量比为1:350-450:35-55。其中，醋酸奥曲肽、甘露醇、乳酸的质量比可以为1:350:35、1:370:40、1:398:45、1:420:50、1:450:55，进一步地，优选为1:398:45。
23.具体地，步骤s2中，配制1mol/l的碳酸氢钠溶液：称取nahco3（分子量：84.01）16.802g，加入注射用水，搅拌溶解，并稀释至200ml，备用。
24.具体地，步骤s3中，通过碳酸氢钠溶液调节混合溶液的ph，通过控制ph的大小，检
测最终得到的注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂中醋酸含量，其结果见表1所示：表1不同ph下醋酸奥曲肽冻干粉针剂中醋酸的含量调节ph批号成品ph成品中醋酸含量（%）4.8s2009084.79未检出5.0s2009055.010.885.0s2009065.010.745.0s2009075.000.685.5s2101015.484.975.6s2101025.545.245.7s2101035.628.085.8s2101045.596.695.9s2101055.6710.03市场上产品
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1.7-4.24.1-4.3本技术产品4.1-4.3未检出请参见表1所示，将混合溶液的ph调至5.0~5.9，得到的醋酸奥曲肽冻干粉针剂中均检测出醋酸，且随着ph的增高醋酸含量增高。ph值对注射用醋酸奥曲肽成品中醋酸含量有显著影响，产品中乳酸分子数远远超过醋酸分子数，由于醋酸的pka为4.75，将混合溶液的ph调至4.8，醋酸主要以游离状态存在，在冻干时将醋酸挥发除去，得到的醋酸奥曲肽冻干粉针剂中未检测出醋酸。考虑到醋酸奥曲肽的稳定性，且能完全除去游离醋酸，混合溶液的ph可以调至4.1~4.3，进一步地，混合溶液的ph可以为4.1、4.2、4.3，优选为4.2。将醋酸奥曲肽溶液的ph值控制在4.1~4.2，可以使绝大部分醋酸以游离状态存在，再通过冻干可将其全部除去，得到稳定的不含醋酸的醋酸奥曲肽冻干粉针剂，有效解决注射用醋酸奥曲肽粉针剂中醋酸成分对患者带来的疼痛等不良反应，同时保持疗效不发生变化，提高产品质量。
25.具体地，步骤s4中，在混合溶液中加入称取的醋酸奥曲肽，搅拌溶解、混匀、定容，得到0.1mg/ml的醋酸奥曲肽溶液。
26.具体地，步骤s5中，将醋酸奥曲肽溶液经0.22μm终端过滤器过滤后，输送至灌装机进行灌装、半上塞。过滤器用于过滤醋酸奥曲肽溶液，0.22μm的过滤器能将醋酸奥曲肽溶液中的杂质、细菌过滤。
27.具体地，步骤s5中，醋酸奥曲肽溶液的过滤、灌装和半上塞均在氮气保护下进行，保证无菌环境。
28.具体地，步骤s6中，做差压试验确认冻干结束，即关闭隔阀，观察冻干箱真空度的变化情况，当冻干箱3分钟前的真空度与3分钟后的真空度差值小于5pa时，冻干过程结束。
29.具体地，步骤s7中，轧盖操作在氮气保护下进行。灯检温度为26℃以下，在黑暗背景下以20w（或40w）日光灯作为光源（光密度为1000~1500lx），光源与检品之间距离应有20~50cm。
30.基于上述各实施例，本发明实施例的注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂的制备方法具有以下优点：该制备方法将醋酸奥曲肽溶液的ph值控制在3.7~4.7，使醋酸主要以游离状态存在，再将醋酸奥曲肽溶液过滤、无菌灌装、半上塞后进行冻干，其冻干过程为冻干箱在3h内逐渐降温至-40℃以下，使产品温度维持在-40℃，并保持2h；然后启动真空泵，冻干箱在
3h内逐渐升温至-15℃，使产品温度维持在-15℃并保持10h；接着冻干箱在2h内逐渐升温至0℃，使产品温度维持在0℃并保持2h；最后冻干箱在2h内逐渐升温至26℃，使产品温度维持在26℃并保持不少于8h，通过控制冻干过程中的冻干时间和冻干温度，可以将醋酸奥曲肽溶液中的游离醋酸挥发除去，再进行全上塞、轧盖、灯检、包装，得到不含醋酸的注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂，有效解决注射用醋酸奥曲肽粉针剂中醋酸成分对患者带来疼痛等不良反应，同时保持疗效不发生变化，提高产品质量。
31.以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。