一种卡巴拉汀长效经皮吸收贴剂及其制备方法

1.本发明属于医药技术领域，具体涉及一种卡巴拉汀长效经皮吸收贴剂及其制备方法及其应用。


背景技术：

2.阿尔兹海默病是一种进行性的、不可逆的神经退行性疾病，是65岁以上人群进行性智力衰退的最常见原因。阿尔兹海默病以三组主要症状为特征：分别是认知功能障碍，精神症状和行为障碍，日常生活活动和行为的退化。这些缺陷会随着时间的推移而发展，往往伴随着攻击性、抑郁症、神志恍惚和漫游等行为障碍。2018年全球阿尔兹海默病患病率为5000万，全球经济损失接近达1万亿美元。由联合国人口司预测，到2050年，80岁以上的人口将增加约3.7倍，届时这种疾病的预计发病人数将达到1.52亿人。在我国，2015年阿尔兹海默病患者人均用于治疗花费金额达2万美元，预计到2030年我国因阿尔兹海默病引起的经济负担将会达到2.54亿美元，2050为9.12亿美元。
3.目前可供选择的有效治疗阿尔兹海默病的药物只有两类:胆碱酯酶抑制剂和n-甲基-d-天门冬氨酸受体拮抗剂。他克林、多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他明是第一类药物，美金刚为第二类药物。由于他克林的肝毒性作用，临床上很少使用。他克林、多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他明被批准用于轻度至中度阿尔兹海默病，美金刚被批准用于中度至重度阿尔兹海默病。2013年批准了13.3mg的卡巴拉汀透皮贴剂，用于每日一次的中度至重度的阿尔兹海默病治疗阿尔兹海默病。卡巴拉汀是唯一能在市场上使用的可用于该病的所有阶段的透皮贴剂。
4.现有的卡巴拉汀贴剂给药次数为每日一次，应简化治疗方案降低给药次数减少不良反应，以此来提高患者依从性。同时，也要做到简化生产工艺，降低生产成本。用卡巴拉汀长效经皮吸收贴剂来代替每日一次的经皮贴剂将是一种提高患者的依从性和药物安全性的简单有效的方法。
5.制备长效经皮吸收贴剂的关键问题是提高载药量以及在经皮给药期间控制药物透皮速度。
6.制备长效贴剂的一般技术是将药物置于药物储库中，采用控释膜来控制药物的释放。
7.cn113616625a公开了一种卡巴拉汀的长效透皮贴剂，包含背衬层、含药压敏胶层、控释膜、粘合层与保护层；控释膜为醋酸乙烯单体质量分数为19％的eva膜，用于控制卡巴拉汀释放，含药压敏胶层中压敏胶为含有羧基基团的丙烯酸压敏胶；含药压敏胶层中含有丙烯酸压敏胶、卡巴拉汀、聚丙烯酸树脂以及dl-α-生育酚；所述粘合层中含有有机硅压敏胶、二甲硅油和dl-α-生育酚；控制卡巴拉汀释放的膜为cotran 9712。该专利的贴剂依然需要采用控释膜来控制卡巴拉汀的释放，贴剂结构较为复杂，而且含药压敏胶层中需要加入抗氧化剂dl-α-生育酚。


技术实现要素：

8.有鉴于此，本发明的目的在于提供一种卡巴拉汀长效经皮吸收贴剂，并在三天的时间中控制释放。
9.本发明的另一个目的是提供了卡巴拉汀长效经皮吸收贴剂的制备方法及应用。
10.为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
11.本发明所述的卡巴拉汀长效经皮吸收贴剂，由背衬层、载药压敏胶层和防粘层构成，其特征在于，载药压敏胶层包括卡巴拉汀游离碱或其有机酸离子液体，压敏胶，经皮吸收促进剂；其中卡巴拉汀游离碱或其有机酸离子液体总重量占载药压敏胶层总重量的5～45wt％，压敏胶占载药压敏胶层总重量的50～90wt％，经皮吸收促进剂用量占载药压敏胶层总重量的1～20wt％。优选卡巴拉汀游离碱或其有机酸离子液体总重量占载药压敏胶层总重量的15～35wt％，压敏胶占载药压敏胶层总重量的60～75wt％，经皮吸收促进剂用量占载药压敏胶层总重量的5～15wt％。其中所述的卡巴拉汀有机酸离子液体中的有机酸为c4-c20的有机酸，优选c6-c12的不饱和芳香族有机酸。
12.其中所述的卡巴拉汀有机酸离子液体为卡巴拉汀药学上可接受的有机酸离子液体，为苯甲酸卡巴拉汀离子液体、异丁苯丙酸卡巴拉汀离子液体、马来酸卡巴拉汀离子液体、富马酸卡巴拉汀离子液体、正辛酸卡巴拉汀离子液体、水杨酸卡巴拉汀离子液体、正丁酸卡巴拉汀离子液体、酒石酸卡巴拉汀离子液体、月桂酸卡巴拉汀离子液体中的一种或多种，优选苯甲酸卡巴拉汀离子液体、异丁苯丙酸卡巴拉汀离子液体、水杨酸卡巴拉汀离子液体、酒石酸卡巴拉汀离子液体中的一种或多种。
13.所述的卡巴拉汀有机酸离子液体中卡巴拉汀游离碱与不同有机酸的摩尔比为0.5:1～2:1，优选为1:1。
14.所述的卡巴拉汀有机酸离子液体由如下方法合成：将卡巴拉汀游离碱溶解于丙酮中，按比例加入有机酸，室温匀速搅拌1～2小时，旋蒸除去溶剂，即得。
15.所述的卡巴拉汀游离碱或含有等量卡巴拉汀的离子液体的重量与压敏胶的重量比为0.05:0.95～0.50:0.50，优选为0.20:0.80～0.50:0.50。
16.所述的压敏胶为聚异丁烯类、有机硅类、聚丙烯酸酯类及聚氨酯类中的一种或多种，优选为含羟基官能团的聚丙烯酸树脂类压敏胶，其用量为50～90wt％。
17.所述的含羟基官能团的聚丙烯酸树脂类压敏胶，其具有高载药量高释放量的性能。优选利用硬单体、软单体和功能单体通过聚合反应合成压敏胶。其中硬单体包括甲基丙烯酸甲酯、苯乙烯、丙烯酸甲酯和丙烯腈，用量为30～60wt％；软单体包括丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸异辛酯和甲基丙烯酸异辛酯，用量为20～40wt％；功能单体为丙烯酸羟乙酯，用量为5～30wt％。分别从硬单体、软单体和功能单体中任选一种合成压敏胶。
18.进一步地，本发明所述的含羟基官能团的聚丙烯酸树脂类压敏胶优选的硬单体为甲基丙烯酸甲酯或苯乙烯或丙烯酸甲酯和丙烯腈、软单体为丙烯酸乙酯或丙烯酸丁酯或丙烯酸异辛酯或甲基丙烯酸异辛酯、功能单体为丙烯酸羟乙酯，硬单体、软单体和功能单体比例为55:30:5～25。
19.为了提高贴剂中药物的累积透过量，可加入不同的经皮吸收促进剂。所述的经皮吸收促进剂包括高级脂肪醇类、脂肪酸类、脂肪酸酯类、内酰胺类、烃类、硅酮类、表面活性剂类和萜烯类化合物中的一种或多种，用量为1％～20wt％，优选5％-15％。
20.进一步地，所述的经皮吸收促进剂为氮酮、薄荷醇、司盘60、司盘80、吐温80、肉豆蔻酸异丙酯、油酸、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯(oleique cc497)、丙二醇中的一种或几种，优选为聚甘油油酸酯。
21.所述的背衬层选用的材料为聚乙烯复合膜、乙烯/醋酸乙烯共聚物膜、聚氨酯膜、聚酯类复合膜或无纺布中的一种。
22.所述的防粘层选用的材料为表面经硅油放粘处理或含氟的聚酯膜、氟聚合物涂层聚酯膜中的一种。
23.所述的卡巴拉汀长效经皮吸收贴剂的制备方法，其特征在于：将卡巴拉汀游离碱或其有机酸离子液体溶解于有机溶剂中，加入经皮吸收促进剂，匀速充分搅拌使药物均匀分散于压敏胶后涂布于防粘层上，于25～85℃干燥5～25min，覆盖背衬层，冲切，即得。载药压敏胶厚度为40～180μm。
24.应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，此处不再赘述。
25.有益效果
26.本发明合成卡巴拉汀有机酸离子液体替代卡巴拉汀游离碱，并自主合成含羟基的聚丙烯酸压敏胶，提高载药量以及药物的高释放量，同时用经皮吸收促进剂提高卡巴拉汀经皮透过能力，以获得既能达到目标剂量又能恒速透皮的卡巴拉汀长效经皮吸收贴剂。卡巴拉汀72小时累积透过量可达2.8mg/cm2。
27.本贴剂制备技术简单，成本低廉，恒速释药，安全有效，稳定性好，使用方便。
附图说明
28.图1为实施例15～21分别制得的卡巴拉汀离子液体经皮吸收贴剂以累积透过量为标准进行的离子液体种类的筛选；
29.图2为实施例22～32分别制得的卡巴拉汀长效经皮吸收贴剂以累积透过量为标准进行的压敏胶种类的筛选；
30.图3为实施例33～38分别制得的卡巴拉汀长效经皮吸收贴剂以累积透过量为标准进行的经皮吸收促进剂种类的筛选；
31.图4为实施例33、39分别制得的卡巴拉汀长效经皮吸收贴剂与市售贴剂进行的体外透皮实验；
32.图5为实施例33和市售贴剂在家兔体内血药浓度-时间曲线。
具体实施方式
33.通过如下实例更详细阐释本发明，应当清楚的是：本发明绝不限于实施例，或者仅表现为实施例。在不偏离本发明的宗旨的范围内，对于实施例的各要素的常规变更、增加等修改，依然在本发明的保护范围内。
34.下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
35.术语
36.本发明中，术语“含有”、“包含”或“包括”表示各种成分可一起应用于本发明的混合物或组合物中。因此，术语“主要由...组成”和“由...组成”包含在术语“含有”中。
37.本发明中，术语“药学上可接受的”成分是指适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)，即有合理的效益/风险比的物质。
38.本发明中，如无特殊说明，％、百分比、比例、份数按照重量计算。
39.本发明中，所使用的背衬层没有特别的限定，只要是能够用于贴剂的背衬层即可，优选使用聚乙烯复合膜、乙烯/醋酸乙烯共聚物膜、聚氨酯膜、聚酯类复合膜或无纺布。
40.所使用的防粘层没有特别的限定，使用贴剂中常用的防粘层即可，优选表面经硅油放粘处理或含氟的聚酯膜、氟聚合物涂层聚酯膜。
41.制备例
42.一、卡巴拉汀有机酸离子液体的制备
43.实施例1
44.将0.1mol卡巴拉汀游离碱溶解于100ml丙酮中，在搅拌下加入0.1mol正丁酸，继续搅拌2小时，旋转蒸发挥干溶剂即得正丁酸卡巴拉汀离子液体。
45.实施例2
46.将0.1mol卡巴拉汀游离碱溶解于100ml丙酮中，在搅拌下加入0.1mol正辛酸，继续搅拌2小时，旋转蒸发挥干溶剂即得正辛酸卡巴拉汀离子液体。
47.实施例3
48.将0.1mol卡巴拉汀游离碱溶解于100ml丙酮中，在搅拌下加入0.1mol月桂酸，继续搅拌2小时，旋转蒸发挥干溶剂即得月桂酸卡巴拉汀离子液体。
49.实施例4
50.将0.1mol卡巴拉汀游离碱溶解于100ml丙酮中，在搅拌下加入0.1mol异丁苯丙酸，继续搅拌2小时，旋转蒸发挥干溶剂即得异丁苯丙酸卡巴拉汀离子液体。
51.实施例5
52.将0.1mol卡巴拉汀游离碱溶解于100ml丙酮中，在搅拌下加入0.1mol苯甲酸，继续搅拌2小时，旋转蒸发挥干溶剂即得苯甲酸卡巴拉汀离子液体。
53.实施例6
54.将0.1mol卡巴拉汀游离碱溶解于100ml丙酮中，在搅拌下加入0.1mol水杨酸，继续搅拌2小时，旋转蒸发挥干溶剂即得水杨酸卡巴拉汀离子液体。
55.二、含羟基聚丙烯酸酯压敏胶的制备
56.实施例7
57.将55.56g单体丙烯酸异辛酯、33.33g丙烯酸甲酯和5.56g丙烯酸羟乙酯混合均匀，加入100g乙酸乙酯，升温至80℃，加入引发剂偶氮二异丁腈0.4g，反应12小时生成含羟基聚丙烯酸酯压敏胶。
58.实施例8
59.将**57.89g单体丙烯酸异辛酯、**31.58g丙烯酸甲酯和**10.53g丙烯酸羟乙酯混合均匀，加入100g乙酸乙酯，升温至80℃，加入引发剂偶氮二异丁腈0.4g，反应12小时生成含羟基聚丙烯酸酯压敏胶。
60.实施例9
61.将55g单体丙烯酸异辛酯、30g丙烯酸甲酯和15g丙烯酸羟乙酯混合均匀，加入100g乙酸乙酯，升温至80℃，加入引发剂偶氮二异丁腈0.4g，反应12小时生成含羟基聚丙烯酸酯压敏胶。
62.实施例10
63.将52.38g单体丙烯酸异辛酯、28.57g丙烯酸甲酯和19.05g丙烯酸羟乙酯混合均匀，加入100g乙酸乙酯，升温至80℃，加入引发剂偶氮二异丁腈0.4g，反应12小时生成含羟基聚丙烯酸酯压敏胶。
64.实施例11
65.将52.38g单体甲基丙烯酸异辛酯、28.57g丙烯酸甲酯和19.05g丙烯酸羟乙酯混合均匀，加入100g乙酸乙酯，升温至80℃，加入引发剂偶氮二异丁腈0.4g，反应12小时生成含羟基聚丙烯酸酯压敏胶。
66.实施例12
67.将52.38g单体丙烯酸异辛酯、28.57g甲基丙烯酸甲酯和19.05g丙烯酸羟乙酯混合均匀，加入100g乙酸乙酯，升温至80℃，加入引发剂偶氮二异丁腈0.4g，反应12小时生成含羟基聚丙烯酸酯压敏胶。
68.实施例13
69.将52.38g单体甲基丙烯酸异辛酯、28.57g乙酸乙烯酯和19.05g丙烯酸羟乙酯混合均匀，加入100g乙酸乙酯，升温至80℃，加入引发剂偶氮二异丁腈0.4g，反应12小时生成含羟基聚丙烯酸酯压敏胶。
70.实施例14
71.将52.38g单体丙烯酸异辛酯、28.57g乙酸乙烯酯和19.05g丙烯酸羟乙酯混合均匀，加入100g乙酸乙酯，升温至80℃，加入引发剂偶氮二异丁腈0.4g，反应12小时生成含羟基聚丙烯酸酯压敏胶。
72.三、卡巴拉汀贴剂的制备
73.实施例15
74.将1mmol卡巴拉汀游离碱分散于2g含羟基的聚丙烯酸酯压敏胶(实施例10)中充分混合，均匀涂布于防粘层上，经过50℃干燥20min，然后用包括pvc或无纺布的背衬材料覆盖，冲切，制成厚度为75μm的贴剂。
75.实施例16
76.将1mmol正丁酸卡巴拉汀离子液体分散于2g含羟基的聚丙烯酸酯压敏胶(实施例10)中充分混合，均匀涂布于防粘层上，经过50℃干燥20min，然后用包括pvc或无纺布的背衬材料覆盖，冲切，制成厚度为75μm的贴剂。
77.实施例17
78.将1mmol正辛酸卡巴拉汀离子液体分散于2g含羟基的聚丙烯酸酯压敏胶(实施例10)中充分混合，均匀涂布于防粘层上，经过50℃干燥20min，然后用包括pvc或无纺布的背衬材料覆盖，冲切，制成厚度为75μm的贴剂。
79.实施例18
80.将1mmol月桂酸卡巴拉汀离子液体分散于2g含羟基的聚丙烯酸酯压敏胶(实施例10)中充分混合，均匀涂布于防粘层上，经过50℃干燥20min，然后用包括pvc或无纺布的背
衬材料覆盖，冲切，制成厚度为75μm的贴剂。
81.实施例19
82.将1mmol异丁苯丙酸卡巴拉汀离子液体分散于2g含羟基的聚丙烯酸酯压敏胶(实施例10)中充分混合，均匀涂布于防粘层上，经过50℃干燥20min，然后用包括pvc或无纺布的背衬材料覆盖，冲切，制成厚度为75μm的贴剂。
83.实施例20
84.将1mmol苯甲酸卡巴拉汀离子液体分散于2g含羟基的聚丙烯酸酯压敏胶(实施例10)中充分混合，均匀涂布于防粘层上，经过50℃干燥20min，然后用包括pvc或无纺布的背衬材料覆盖，冲切，制成厚度为75μm的贴剂。
85.实施例21
86.将1mmol水杨酸卡巴拉汀离子液体分散于2g含羟基的聚丙烯酸酯压敏胶(实施例10)中充分混合，均匀涂布于防粘层上，经过50℃干燥20min，然后用包括pvc的背衬材料覆盖，冲切，制成厚度为75μm的贴剂。
87.实施例22
88.将0.3mmol水杨酸卡巴拉汀离子液体分散于2g不含基团的聚丙烯酸酯压敏胶87-4098中充分混合，均匀涂布于防粘层上，经过50℃干燥20min，然后用包括pvc或无纺布的背衬材料覆盖，冲切，制成厚度为75μm的贴剂。
89.实施例23
90.将0.3mmol水杨酸卡巴拉汀离子液体分散于2g聚丙烯酸酯压敏胶87-2287中充分混合，均匀涂布于防粘层上，经过50℃干燥20min，然后用背衬材料覆盖，冲切，制成厚度为75μm的贴剂。
91.实施例24
92.将0.3mmol水杨酸卡巴拉汀离子液体分散于2g聚丙烯酸酯压敏胶87-2510中充分混合，均匀涂布于防粘层上，经过50℃干燥20min，然后用背衬材料覆盖，冲切，制成厚度为75μm的贴剂。
93.实施例25
94.将0.3mmol水杨酸卡巴拉汀离子液体分散于2g含羟基聚丙烯酸酯压敏胶(实施例7)中充分混合，均匀涂布于防粘层上，经过50℃干燥20min，然后用背衬材料覆盖，冲切，制成厚度为75μm的贴剂。
95.实施例26
96.将0.3mmol水杨酸卡巴拉汀离子液体分散于2g含羟基聚丙烯酸酯压敏胶(实施例8)中充分混合，均匀涂布于防粘层上，经过50℃干燥20min，然后用背衬材料覆盖，冲切，制成厚度为75μm的贴剂。
97.实施例27
98.将0.3mmol水杨酸卡巴拉汀离子液体分散于2g含羟基聚丙烯酸酯压敏胶(实施例9)中充分混合，均匀涂布于防粘层上，经过50℃干燥20min，然后用背衬材料覆盖，冲切，制成厚度为75μm的贴剂。
99.实施例28
100.将0.3mmol水杨酸卡巴拉汀离子液体分散于2g含羟基聚丙烯酸酯压敏胶(实施例10)中充分混合，均匀涂布于防粘层上，经过50℃干燥20min，然后用背衬材料覆盖，冲切，制成厚度为75μm的贴剂。
101.实施例29
102.将0.3mmol水杨酸卡巴拉汀离子液体分散于2g含羟基聚丙烯酸酯压敏胶(实施例11)中充分混合，均匀涂布于防粘层上，经过50℃干燥20min，然后用背衬材料覆盖，冲切，制成厚度为75μm的贴剂。
103.实施例30
104.将0.3mmol水杨酸卡巴拉汀离子液体分散于2g含羟基聚丙烯酸酯压敏胶(实施例12)中充分混合，均匀涂布于防粘层上，经过50℃干燥20min，然后用背衬材料覆盖，冲切，制成厚度为75μm的贴剂。
105.实施例31
106.将0.3mmol水杨酸卡巴拉汀离子液体分散于2g含羟基聚丙烯酸酯压敏胶(实施例13)中充分混合，均匀涂布于防粘层上，经过50℃干燥20min，然后用背衬材料覆盖，冲切，制成厚度为75μm的贴剂。
107.实施例32
108.将0.3mmol水杨酸卡巴拉汀离子液体分散于2g含羟基聚丙烯酸酯压敏胶(实施例14)中充分混合，均匀涂布于防粘层上，经过50℃干燥20min，然后用背衬材料覆盖，冲切，制成厚度为75μm的贴剂。
109.经皮吸收促进剂的选择试验
110.实施例33
111.将1mmol水杨酸卡巴拉汀离子液体分散于2g含羟基的聚丙烯酸酯压敏胶(实施例10)中充分混合，加入0.1g聚甘油油酸酯(oleique cc497)，待充分混合后均匀涂布于防粘层上，经50℃干燥20min后，用背衬材料覆盖，冲切，制成厚度为120μm的贴剂。
112.实施例34
113.将1mmol水杨酸卡巴拉汀离子液体分散于2g含羟基的聚丙烯酸酯压敏胶(实施例10)中充分混合，加入0.1g油酸，待充分混合后均匀涂布于防粘层上，经50℃干燥20min后，用背衬材料覆盖，冲切，制成厚度为120μm的贴剂。
114.实施例35
115.将1mmol水杨酸卡巴拉汀离子液体分散于2g含羟基的聚丙烯酸酯压敏胶(实施例10)中充分混合，加入0.1g司盘-80，待充分混合后均匀涂布于防粘层上，经50℃干燥20min后，用背衬材料覆盖，冲切，制成厚度为120μm的贴剂。
116.实施例36
117.将1mmol水杨酸卡巴拉汀离子液体分散于2g含羟基的聚丙烯酸酯压敏胶(实施例10)中充分混合，加入0.1g氮酮，待充分混合后均匀涂布于防粘层上，经50℃干燥20min后，用背衬材料覆盖，冲切，制成厚度为120μm的贴剂。
118.实施例37
119.将1mmol水杨酸卡巴拉汀离子液体分散于2g含羟基的聚丙烯酸酯压敏胶(实施例10)中充分混合，加入0.1g薄荷醇，待充分混合后均匀涂布于防粘层上，经50℃干燥20min
后，用背衬材料覆盖，冲切，制成厚度为120μm的贴剂。
120.实施例38
121.将1mmol水杨酸卡巴拉汀离子液体分散于2g含羟基的聚丙烯酸酯压敏胶(实施例10)中充分混合，加入0.1g肉豆蔻酸异丙酯，待充分混合后均匀涂布于防粘层上，经50℃干燥20min后，用背衬材料覆盖，冲切，制成厚度为120μm的贴剂。
122.实施例39
123.将1mmol苯甲酸卡巴拉汀离子液体分散于2g含羟基的聚丙烯酸酯压敏胶(实施例10)中充分混合，加入0.1g聚甘油油酸酯(oleique cc497)，待充分混合后均匀涂布于防粘层上，经50℃干燥20min后，用背衬材料覆盖，冲切，制成厚度为120μm的贴剂。
124.效果试验
125.试验例1
126.体外透皮实验：
127.离体皮肤制备：
128.取健康的猪耳朵皮肤，去除皮肤表面毛发、皮下脂肪层及结缔组织，使用生理盐水清洗皮肤后，确定皮肤完整性。将完整的皮肤放入-70℃冰箱中冷冻保存备用。
129.试验方法：
130.采用franz水平双室扩散池，以新鲜猪耳朵皮肤为透皮屏障，接收介质为ph7.4磷酸盐缓冲液，试验过程中持续磁力搅拌，搅拌转速为350～750rpm，体系温度保持32℃，测量实施例贴剂卡巴拉汀72小时累积透过量。
131.实施例15～21分别制得的卡巴拉汀离子液体经皮吸收贴剂以累积透过量和经皮透过速度为标准进行的离子液体种类的筛选，结果见图1和表1。
132.表1.卡巴拉汀或其离子液体在不同时间段的经皮透过速度
[0133][0134]
结论：卡巴拉汀与有机酸合成离子液体后制备的贴剂在72h内的累积渗透量和渗透速率，均低于卡巴拉汀游离碱贴剂。此外，实施例19(异丁苯丙酸卡巴拉汀离子液体)、实施例20(苯甲酸卡巴拉汀离子液体rvs-ba)和实施例21(水杨酸卡巴拉汀离子液体rvs-sa)贴剂在整个实验过程中通量保持相对稳定，可达到药物恒定释放的目的。
[0135]
实施例22～32分别制得的卡巴拉汀长效经皮吸收贴剂以累积透过量为标准进行的压敏胶种类的筛选，结果见图2。
[0136]
结论：含羟基的聚丙烯酸酯压敏胶(实施例10)的累积透过量最高，故优选含羟基的聚丙烯酸酯压敏胶(实施例10)作为压敏胶。
[0137]
实施例33～38分别制得的卡巴拉汀长效经皮吸收贴剂以累积透过量为标准进行的经皮吸收促进剂种类的筛选，结果见图3。
[0138]
结论：与不含经皮吸收促进剂相比，氮酮、薄荷醇、司盘80、肉豆蔻酸异丙酯、油酸均没有显著促进卡巴拉汀累积透过量，聚甘油油酸酯(oleique cc497)(实施例33)对卡巴拉汀促透效果最显著，故优选聚甘油油酸酯(oleique cc497)作为经皮吸收促进剂。
[0139]
实施例33、39分别制得的卡巴拉汀长效经皮吸收贴剂与市售贴剂进行的体外透皮实验，结果如图4。
[0140]
结论：实施例33和实施例39的72小时累积透过量均为市售贴剂的3倍且恒速释药，说明卡巴拉汀离子液体与高羟基含量的聚丙烯酸酯压敏胶组合可以制备三天长效经皮吸收贴剂。
[0141]
试验例2
[0142]
利用市售贴剂贴剂(9.5mg/24h，诺华欧洲医药有限公司)和实施例33进
行家兔药动学试验。取12只家兔随机分为两组，在家兔腹部剔除毛发处给予贴剂，在预定时间点于耳缘静脉取血，测定血药浓度，72小时后撕除贴剂，结果见表2和图4、图5。
[0143]
表2.市售贴剂和实施例33的家兔体内药动学参数
[0144][0145]
结论：如图4所示，在家兔药动学试验中，优选处方贴剂组(实施例33)的给药面积(10cm2)与市售贴剂贴剂(9.5mg/24h，诺华欧洲医药有限公司)相同，且24h累积透过量相同，72h累计透过量是市售贴剂的大约3倍。累积透过量曲线几乎呈现线性，因此，实施例33可以将给药次数由1天1次减少为3天1次，提高了患者顺应性。
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如表2和图5所示，实施例33的血浆中药物浓度缓慢上升并呈现出一个稳定期(12h～54h)，血浆药物浓度维持在100ng/ml左右，吸收时间显著延长。在72h时，实施例33贴剂相对于市售贴剂的相对生物利用度为87.07％，两者的auc值差异无显著性(p》0.05)。与市售贴剂相比，实施例33贴剂的t
max
延迟，t
1/2
与mrt
0-t
延长，证明实施例33贴剂可以有效的控制卡巴拉汀体内吸收，达到了长效恒速释放的目的。