一种头孢妥仑匹酯颗粒剂的制备方法与流程

1.本发明涉及一种头孢妥仑匹酯颗粒剂的制备方法。本制备工艺简单且稳定，与原研工艺相比，对生产线、设备及工艺要求低，相比原研需在原料车间转晶，本发明只需制剂生产线即可，制备得到的头孢妥仑匹酯颗粒剂溶出曲线与参比制剂拟合，稳定性不劣于参比制剂。


背景技术：

2.头孢妥仑匹酯(cefditorenpivoxil)，是第三代口服头孢菌素类抗生素，1994年由日本明治制果公司开发，用于治疗革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌引起的感染，尤其是对葡萄球菌属，包括肺炎链球菌在内的链球菌属的革兰氏阳性菌，大肠杆菌、卡他布兰汉球菌、克雷白杆菌属、变形杆菌属、流感嗜血杆菌等革兰氏阴性菌以及消化链球菌属、痤疮丙酸杆菌、拟杆菌属等厌氧菌，都显示出了很强的抗菌力。由于头孢妥仑匹酯抗菌谱广，因而被广泛应用于临床，其化学结构式为：
[0003][0004]
头孢妥仑匹酯以两种晶型存在：结晶态与无定形态。其中结晶态头孢妥仑匹酯相对于无定形态的优势为具有高稳定性：包括高湿热条件下晶型稳定性与化学稳定性。方便贮存与运输，故目前在售的头孢妥仑匹酯原料均为结晶态形式存在。但结晶态头孢妥仑匹酯与无定形态相比亦存在显著的劣势：水溶性差。水溶性差导致其溶解速度、溶解度均较差，从而对其体内溶出产生较大的影响，故无法满足制剂需求。无定形态头孢妥仑匹酯具有良好的水溶性，可以满足制剂需求，目前原研制剂日本明治制果株式会社上市的头孢妥仑匹酯颗粒剂/片剂均采用的是无定形态头孢妥仑匹酯组合物。
[0005]
为方便存储与运输，原料药为结晶态，而为使制剂产品具有溶出和生物利用度，需在制剂制备之前将结晶态头孢妥仑匹酯转化为无定形态使用。经查询原研公司日本明治制果株式会社(专利号为cn99802785.5)所采用的工艺为：结晶态头孢妥仑匹酯与水溶性高分子材料溶解于酸性溶剂，滴加碱性溶液中和酸性溶剂，固体析出，收集并干燥得到无定形态头孢妥仑匹酯组合物(含有一定比例的水溶性高分子材料)。经验证该工艺尽管可行，但存在较大问题：1、转晶工艺所需生产线制剂车间无法满足，故需在原料车间完成，故每批次转晶后无定形态原料在进入制剂车间使用均需要全检(特别是微生物检测，时间最少需7天)，生产效率低；2、转晶后无定形态原料药稳定性差，高温、高湿、光照条件均不稳定，无法长期保存，须现用现制，短时贮存也须在冷冻条件，不利于制剂的生产。
[0006]
综合上述问题，需开发出可行、可产业化、工艺稳定、缩短生产周期提高生产效率的头孢妥仑匹酯颗粒剂的制备方法，以满足后续制剂样品制备。


技术实现要素：

[0007]
发明目的
[0008]
本发明的目的是提供一种头孢妥仑匹酯颗粒剂的制备方法，该方法制备工艺操作简便，生产效率高，对生产线要求低(常规制剂设备即可)，适宜于工业化生产，制备得到的头孢妥仑匹酯颗粒剂溶出曲线与参比制剂一致，稳定性不劣于参比制剂。
[0009]
技术方案
[0010]
为了实现上述技术目的，本发明开发了新的头孢妥仑匹酯颗粒剂的制备方法，其创新点为采用流化床顶喷制粒实现。本发明具体通过以下技术方案实现：
[0011]
所述制剂包含无定型的头孢妥仑匹酯、聚合物基质、填充剂、崩解剂和矫味剂，其特征在于：所述制剂通过流化床顶喷制粒制备而成，按如下步骤实现：
[0012]
(1)物料预处理：蔗糖粉碎过80目筛，崩解剂、矫味剂均过80目筛去结块；
[0013]
(2)粘合剂溶液配制：将结晶态的头孢妥仑匹酯原料药、聚合物基质和氯化钠加入至混合有机溶剂中搅拌至完全溶解，得粘合剂溶液；
[0014]
(3)制粒：将步骤(2)所述粘合剂溶液，步骤(1)中所述崩解剂、矫味剂，蔗糖加入至流化床中顶喷制粒，再与香料总混即得到包含稳定无定型形式头孢妥仑匹酯的目标颗粒剂。
[0015]
所述的制备方法，其特征在于所述混合有机溶剂为丙酮与乙醇。
[0016]
所述的制备方法，其特征在于所述混合溶剂优选丙酮及乙醇按一定比例混合，比例范围为1：2至2：1。
[0017]
所述的制备方法，其特征在于所述的聚合物基质为羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)中的一种。
[0018]
所述的制备方法，其特征在于所述填充剂为蔗糖；崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲淀粉钠中一种；矫味剂为氯化钠与阿司帕坦、三氯蔗糖两种中的一种搭配使用，改善口感，提高儿童顺应性；香料为香兰素、乙基香兰素中的至少一种，用于提高儿童顺应性。
[0019]
有益效果：
[0020]
1、采用流化床顶喷制粒，为制剂常规设备，制剂车间即可满足要求，操作简单、工艺稳定，降低了工艺难度及风险；2、省去了原料车间转晶工序，故节约了车间之间转移物料需较长的检测时间(检测微生物检测最少需7天)，大大的提高了生产效率；3、该制备方法去掉了产生无定形态原料药(稳定性差的中间体，需现用现制)，省去了制剂、原料车间生产计划的协调提高了生产效率；4、无定形态原料药短时贮存也需要在冷冻条件，无产生该原料药也节省了能源的消耗，降低了生产成本。
附图说明
[0021]
图1头孢妥仑匹酯颗粒剂0.1m盐酸溶出曲线；
[0022]
图2头孢妥仑匹酯颗粒剂ph4.0溶出曲线；
[0023]
图3头孢妥仑匹酯颗粒剂水溶出曲线；
[0024]
图4头孢妥仑匹酯颗粒剂ph6.8溶出曲线；
具体实施方式
[0025]
下述实施例用于进一步阐述权利要求的实施方式，不限制本发明内容。
[0026]
实施例1：处方组成如下表，混合有机溶剂的信息：丙酮：乙醇为：1：2。
[0027][0028]
制备工艺：
[0029]
1)物料预处理：蔗糖粉碎过80目筛，阿司帕坦、交联聚维酮均过80目筛去结块；
[0030]
2)粘合剂配置：将丙酮及乙醇按照1：2的比例混合均匀，再加入处方量的原料药、羟丙甲纤维素、氯化钠，搅拌至完全溶解；
[0031]
3)制粒：将处方量蔗糖、交联聚维酮、阿司帕坦加入至流化床中，采用配置好的粘合剂进行顶喷制粒，控制进风温度50-80℃、进风频率为30-50hz、雾化压力0.2-0.4mpa、蠕动泵转速为20
±
3rpm；
[0032]
4)干燥：控制进风温度60-80℃、进风频率为30-50hz，干燥至水分≤1.0％；
[0033]
5)干整粒：干燥后颗粒过35目筛干整粒；
[0034]
6)混合：干整粒后颗粒与香兰素混合3min即可；
[0035]
实施例2：处方组成如下表，混合有机溶剂的信息：丙酮：乙醇比为1：1。
[0036][0037]
制备工艺：
[0038]
1)物料预处理：蔗糖粉碎过80目筛，交联羧甲基纤维素钠、阿司帕坦均过80目筛去结块；
[0039]
2)粘合剂配置：将丙酮及乙醇按照1:1的比例混合均匀，再加入处方量的原料药、
羟丙基纤维素、氯化钠，搅拌至完全溶解；
[0040]
3)制粒：将处方量蔗糖、交联羧甲基纤维素钠、阿司帕坦加入至流化床中，采用配置好的粘合剂进行顶喷制粒，控制进风温度60-90℃、进风频率为35-50hz、雾化压力0.3-0.4mpa、蠕动泵转速为20
±
3rpm；
[0041]
4)干燥：控制进风温度60-80℃、进风频率为30-50hz，干燥至水分≤1.0％；
[0042]
5)干整粒：干燥后颗粒过35目筛干整粒；
[0043]
6)混合：干整粒后颗粒与香兰素混合3min即可；
[0044]
实施例3：处方组成如下表，混合有机溶剂的信息：丙酮：乙醇比为2：1。
[0045][0046]
制备工艺：
[0047]
1)物料预处理：蔗糖粉碎过80目筛，羧甲淀粉钠、三氯蔗糖均过80目筛去结块；
[0048]
2)粘合剂配置：将丙酮及乙醇按照2：1的比例混合均匀，再加入处方量的原料药、聚维酮k30、氯化钠，搅拌至完全溶解；
[0049]
3)制粒：将处方量蔗糖、羧甲淀粉钠、三氯蔗糖加入至流化床中，采用配置好的粘合剂进行顶喷制粒，控制进风温度60-80℃、进风频率为30-50hz、雾化压力0.2-0.4mpa、蠕动泵转速为20
±
3rpm；
[0050]
4)干燥：控制进风温度60-80℃、进风频率为30-50hz，干燥至水分≤1.0％；
[0051]
5)干整粒：干燥后颗粒过35目筛干整粒；
[0052]
6)混合：干整粒后颗粒与香兰素混合3min即可；
[0053]
对比例
[0054]
原料药内加，仅将粘合剂等溶解在粘合剂中，溶剂为纯化水，具体处方如下表。
[0055][0056]
制备工艺：
[0057]
1)物料预处理：蔗糖粉碎过80目筛，原料药、阿司帕坦、交联聚维酮均过80目筛去结块；
[0058]
2)粘合剂配置：将处方量羟丙甲纤维素、氯化钠加入定量纯化水中，搅拌至完全溶解；
[0059]
3)制粒：将处方量原料药、蔗糖、交联聚维酮、阿司帕坦加入至流化床中，采用配置好的粘合剂进行顶喷制粒，控制进风温度60-90℃、进风频率为50hz、雾化压力0.3-0.5mpa、蠕动泵转速为20
±
3rpm；
[0060]
4)干燥：控制进风温度60-90℃、进风频率为50hz，干燥至水分≤1.0％；
[0061]
5)干整粒：干燥后颗粒过35目筛干整粒；
[0062]
6)混合：干整粒后颗粒与香兰素混合3min即可；
[0063]
试验例1：溶出试验
[0064]
测定法：取本品，以37℃、900ml、不同ph(0.1m盐酸、水、ph6.8与ph5.0)溶出介质，转速为50rpm，依法操作，经5、10、15、20、30、45、60min时，取样检测并计算每片的溶出量。检查结果见表2。溶出实验方法参照2015版中国药典0931溶出度与释放度测定法，并取5、10、15、20、30、45、60min测定累计溶出度。
[0065]
其中参比制剂为原研公司日本明治制果株式会社生产的头孢妥仑匹酯颗粒，商品名为“meiact”，规格为50mg(效价)/0.5g/袋。
[0066]
表1参比制剂和实施例溶出数据与相似因子
[0067][0068]
试验结果表明实施例1、2、3在四条溶出介质中溶出数据均可与参比制剂拟合；对比实施例在各介质中溶出数据均与参比制剂无法拟合，各介质溶出速率及平台均慢于参比制剂。
[0069]
试验例2：稳定性实试验
[0070]
取本发明实施例1～3样品，按照中国药典2015年版中附录xixc原料药与药物制剂稳定性试验指导原则，参考参比制剂包装后进行加速稳定性考察，条件为40℃
±
2℃、rh75％
±
5％，并于放置后的0月、1月、2月、3月和6月取样，考察其稳定性，结果见表2。
[0071]
表2头孢妥仑匹酯颗粒剂稳定性试验结果
[0072]
[0073][0074]
注：本品主药占比较小约12％，因辅料干扰，故xrd图谱无法直观判断为无定形态，因本品仅有结晶态与无定形态，且两者溶解度差异巨大，故可通过溶出间接表征本品为无定形态。
[0075]
试验结果表明本发明制备的样品稳定性良好，与参比制剂样品稳定性基本一致；由于对比例的溶出结果不理想故未考察稳定性。