经取代1-氧代-异吲哚啉-5-羧酰胺化合物，其组合物，及以此治疗的方法与流程

技术特征：
1.一种式(i)化合物：或其药物上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体，其中：r1是c
1-3
烷基或c
1-3
氟烷基；r2是经取代或未经取代的c
1-6
烷基、经取代或未经取代的c
3-10
环烷基、经取代或未经取代的3至6元杂环基、经取代或未经取代的c
6-10
芳基或经取代或未经取代的5至10元杂芳基；r3是h；r4是卤素；及n是0至3。2.如权利要求1的化合物，其中该化合物是式(ii)化合物：或其药物上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体。3.如权利要求1的化合物，其中该化合物是式(iii)化合物：或其药物上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体。4.如权利要求1的化合物，其中该化合物是式(iv)化合物：或其药物上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体。5.如权利要求1的化合物，其中该化合物是式(v)化合物：
或其药物上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体。6.如权利要求1的化合物，其中该化合物是式(vi)化合物：或其药物上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体。7.如权利要求1的化合物，其中该化合物是式(vii)化合物：或其药物上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体。8.如权利要求1的化合物，其中该化合物是式(viii)化合物：或其药物上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体。9.如权利要求1的化合物，其中该化合物是式(ix)化合物：或其药物上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体。10.如权利要求1的化合物，其中该化合物是式(x)化合物：
或其药物上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体。11.如权利要求1的化合物，其中该化合物是式(xi)化合物：或其药物上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体。12.如权利要求1至11中任一项的化合物，其中r1是甲基、乙基、正丙基、异丙基、ch2f、chf2、cf3、ch2ch2f、ch2chf2、ch2cf3、chfch3、cf2ch3或cf2cf3。13.如权利要求1至12中任一项的化合物，其中r1是甲基、乙基、异丙基、chf2、cf3、ch2cf3或cf2ch3。14.如权利要求1至13中任一项的化合物，其中r2是经一或多个选自以下的取代基取代：卤素、cn、or’、经取代或未经取代的c
1-3
烷基及经取代或未经取代的-(c
0-3
烷基)(3至6元杂环基)；其中各r’是独立地选自h、经取代或未经取代的c
1-3
烷基、经取代或未经取代的c
3-6
环烷基及苯基。15.如权利要求1至14中任一项的化合物，其中r2是经一或多个选自以下的取代基取代：f、cl、br、cn、oh、och3、ocf3、och2ch3、o-正丙基、o-异丙基、o-正丁基、o-仲丁基、o-叔丁基、o-环丙基、o-环丁基、o-苯基、ch3、ch2ch3、cf3、ch2cf3、ch2nhch3、ch2n(ch3)2，及-(c
0-3
烷基)(3至6元杂环基)，其选自哌啶基、哌嗪基、吗啉基、ch
2-氮杂环丙基、ch
2-吡咯烷基、ch
2-哌嗪基、ch
2-哌啶基、ch
2-吗啉基及ch2(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基)，其中该-(c
0-3
烷基)(3至6元杂环基)是任选经一或多个f、cl或ch3取代。16.如权利要求1至15中任一项的化合物，其中r2是经一或多个选自以下的取代基取代：f、cl、cn、oh、och3、ocf3、o-异丙基、o-环丙基、o-苯基、ch3、cf3、ch2cf3、ch2n(ch3)2，及-(c
0-3
烷基)(3至6元杂环基)，其选自吗啉基、哌嗪基、ch
2-氮杂环丙基、ch
2-吡咯烷基、ch
2-哌嗪基、ch
2-吗啉基及ch2(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基)，其中该-(c
0-3
烷基)(3至6元杂环基)是任选经一或多个f或ch3取代。17.如权利要求1至16中任一项的化合物，其中r2是c
1-6
烷基，其未经取代或经一或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、cn及or’；c
3-10
环烷基，其未经取代或经一或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、or’及经取代或未经取代的c
1-3
烷基；3至6元杂环基，其未经取代或经一或多个经取代或未经取代的c
1-3
烷基取代；c
6-10
芳基，其未经取代或经一或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、cn、or’、经取代或未经取代的c
1-3
烷基，及经取代或未经取代的-(c
0-3
烷基)(3至6元杂环基)；或未经取代或经一或多个独立地选自以下的取代
基取代的5至10元杂芳基：卤素、or’及经取代或未经取代的c
1-3
烷基；其中各r’是独立地选自h、经取代或未经取代的c
1-3
烷基、经取代或未经取代的c
3-6
环烷基，及苯基。18.如权利要求1至13及17中任一项的化合物，其中r2是c
1-6
烷基，其未经取代或经一或多个独立地选自以下的取代基取代：f、cn及oh。19.如权利要求18的化合物，其中r2是ch3、异丙基、叔丁基、c(ch3)2ch2oh、c(ch3)2cn或c(ch3)2cf3。20.如权利要求1至13中任一项的化合物，其中r2是c
3-10
环烷基，其未经取代或经一或多个独立地选自以下的取代基取代：f、oh、ch3、c(ch3)2oh及cf3。21.如权利要求20的化合物，其中r2是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、螺[3.5]壬基、双环[1.1.1]戊基或螺[2.5]辛基。22.如权利要求1至13中任一项的化合物，其中r2是3至6元杂环基，其未经取代或经一或多个ch3及ch2cf3取代。23.如权利要求22的化合物，其中r2是氧杂环丁烷基、四氢吡喃基或哌啶基。24.如权利要求1至13中任一项的化合物，其中r2是c
6-10
芳基，其未经取代或经一或多个独立地选自以下的取代基取代：f、cl、cn、oh、och3、ocf3、o-异丙基、o-环丙基、o-苯基、ch3、cf3及ch2n(ch3)2；及-(c
0-3
烷基)(3至6元杂环基)，其选自哌嗪基、吗啉基、ch
2-氮杂环丙基、ch
2-吡咯烷基、ch
2-哌嗪基、ch
2-吗啉基及ch2(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基)，其中该-(c
0-3
烷基)(3至6元杂环基)是任选经一或多个f或ch3取代。25.如权利要求24的化合物，其中r2是苯基。26.如权利要求1至13中任一项的化合物，其中r2是5至10元杂芳基，其未经取代或经一或多个独立地选自以下的取代基取代：f、cl、och3、ch3、cf3及ch2n(ch3)2。27.如权利要求1至13及26中任一项的化合物，其中r2是吡唑基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基。28.如权利要求1至27中任一项的化合物，其中r4是f或cl。29.如权利要求1至28中任一项的化合物，其中n是0、1或2。30.一种来自表1的化合物或其药物上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体。31.一种药物组合物，其包含有效量的如权利要求1至30中任一项的化合物，或其药物上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体，及药物上可接受的载剂、赋形剂或媒剂。32.一种用于治疗或预防急性骨髓性白血病的方法，该方法包括向有此需要的个体投与有效量的如权利要求1至30中任一项的化合物。33.一种用于治疗或预防急性骨髓性白血病的方法，该方法包括向有此需要的个体投与有效量的如权利要求31的药物组合物。34.如权利要求32至33中任一项的方法，其中该急性骨髓性白血病是新诊断的急性骨髓性白血病。35.如权利要求32至33中任一项的方法，其中该急性骨髓性白血病是复发性、难治性或对习知疗法有抗性的。36.一种用于降低ck1α蛋白浓度的方法，该方法包括使细胞与有效量的如权利要求1至
30中任一项的化合物接触。37.如权利要求36的方法，其中该细胞系于个体中。38.如权利要求1至30中任一项的化合物或如权利要求31的药物组合物，其用作药物。39.如权利要求1至30中任一项的化合物，其用于治疗或预防急性骨髓性白血病的方法中，该方法包括向有此需要的个体投与有效量的该化合物。40.如权利要求31的药物组合物，其用于治疗或预防急性骨髓性白血病的方法中，该方法包括向有此需要的个体投与有效量的该药物组合物。41.如权利要求39使用的化合物或如权利要求40使用的药物组合物，其中该急性骨髓性白血病是新诊断的急性骨髓性白血病。42.如权利要求39使用的化合物或如权利要求40使用的药物组合物，其中该急性骨髓性白血病是复发性、难治性或对习知疗法有抗性的。43.一种用于降低离体或活体外细胞中ck1α蛋白浓度的方法，该方法包括使细胞与有效量的如权利要求1至30中任一项的化合物接触。

技术总结
本文提供具有下列式(I)的结构的1-氧代-异吲哚啉-5-羧酰胺化合物，其中R1、R2、R3、R4及n是如本文定义；提供包含有效量的1-氧代-异吲哚啉-5-羧酰胺化合物的组合物，及用于治疗或预防病症的方法。预防病症的方法。预防病症的方法。


技术研发人员：F
受保护的技术使用者：细胞基因公司
技术研发日：2020.05.29
技术公布日：2022/4/1