用于预测癌症患者的药物反应性的方法
1.序列表
2.本技术含有序列表，该序列表已经以ascii格式通过电子方式提交并且据此以全文引用的方式并入本文。所述ascii副本创建于2020年5月18日，命名为51167-018wo2_sequence_listing_5_18_20_st25，大小为9,273字节。
技术领域
3.生物标志物应用于预测受试者对癌症疗法的反应性。
背景技术：
4.dna微阵列已用于测量患者肿瘤样本中的基因表达，以方便诊断。除了类型、阶段和起源之外，基因表达还可以揭示患者体内癌症的存在。基因表达甚至可能在预测癌症疗法的疗效方面发挥作用。近几十年来，美国国家癌症研究所(nci)已测试了癌症治疗剂在限制60种人类癌细胞系生长方面的作用。nci还利用dna微阵列测量了这60种癌细胞系的基因表达。各种研究均利用nci数据集对基因表达和治疗效果之间的关系进行了探讨。
5.在癌症治疗的过程中，由于采用试错法来寻找有效疗法，往往会错失关键时机。此外，癌细胞通常对先前有效的疗法产生抗性。在此类情况下，通过及早检测此类抗性将大大改善患者的疗效。
6.因此，本领域需要能够预测癌症患者对医疗的反应性的方法和装置。
技术实现要素：
7.本发明提供了用于分别检测在患者(诸如患有癌症(例如乳腺癌、子宫内膜癌、肾细胞癌或胰腺癌或其复发)的患者)体内的生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的一种、两种、三种、四种、五种、十种、十五种、二十种、二十五种或所有生物标志物，诸如ddit4(seq id no:1)和/或scamp3(seq id no:31))的基因表达，以及确定癌症患者(例如患有乳腺癌、子宫内膜癌、肾细胞癌(rcc)、肝细胞癌(hcc)、胃肠道间质瘤(gist)或肺癌或其复发的患者)对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗的反应性的方法。本发明还提供了用于治疗有需要的患者(例如，患有乳腺癌、子宫内膜癌、rcc、hcc、gist或肺癌或其复发的患者)的癌症的方法，包括向患者施用多韦替尼或其药学上可接受的盐，其中根据本文所述的诊断方法，来确定或已经确定患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应。
8.可以用该方法诊断或治疗的示例性癌症类型包括，例如乳腺癌(例如，雌激素受体阳性(er pos)乳腺癌或乳腺癌的转移形式)、子宫内膜癌(例如，fgfr2突变或fgfr2非突变晚期或转移性子宫内膜癌)、肾细胞癌(rcc)、肝细胞癌(hcc)、胃肠道间质瘤(gist)、肺癌(例如，非小细胞肺癌、大细胞癌、支气管癌和乳头状腺癌)、骨髓瘤(例如多发性骨髓瘤)、结肠直肠癌(例如结肠癌和直肠癌)、白血病(例如急性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、急性粒细胞性白血病、急性早幼粒细胞白血病、急性粒单核细胞白血病、急性单核细胞白血病、急性红白血病和慢性白血病)、骨髓增生异常综
合征、淋巴瘤(例如弥漫性大b细胞淋巴瘤、皮肤t细胞淋巴瘤、外周t细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、沃尔登斯特罗姆巨球蛋白血症和淋巴细胞性淋巴瘤)、宫颈癌、前列腺癌、食道癌、黑色素瘤、神经胶质瘤(例如少突胶质细胞瘤)、胰腺癌(例如腺鳞癌、印戒细胞癌、肝样癌、胶样癌、胰岛细胞癌和胰腺神经内分泌癌)、卵巢癌(例如卵巢腺癌或胚胎癌)、胃肠道间质瘤、肉瘤(例如纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨源性肉瘤、血管肉瘤、血管内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、平滑肌肉瘤、尤文氏肉瘤和横纹肌肉瘤)、乳腺癌(例如髓样癌)、er阳性癌、膀胱癌、头颈癌(例如头颈部鳞状细胞癌)、转移癌、口腔癌、子宫癌、睾丸癌(例如精原细胞瘤和胚胎癌)、皮肤癌(例如鳞状细胞癌和基底细胞癌)、甲状腺癌(例如，乳头状癌和髓样癌)、脑癌(例如星形细胞瘤和颅咽管瘤)、胃癌、上皮内癌、骨癌、胆道癌、眼癌、肝癌(例如肝细胞癌或肝细胞瘤)、喉癌、肾癌(例如肾细胞癌和肾母细胞瘤)、胃癌、母细胞瘤(例如肾母细胞瘤、髓母细胞瘤、血管母细胞瘤、神经母细胞瘤和视网膜母细胞瘤)、真性红细胞增多症、脊索瘤、滑膜瘤、间皮瘤、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、囊腺癌、胆管癌、绒毛膜癌、上皮癌、室管膜瘤、松果体瘤、听神经瘤、神经鞘瘤、脑膜瘤、垂体腺瘤、神经鞘瘤、小肠癌、内分泌系统癌、阴茎癌、尿道癌，皮肤或眼内黑色素瘤、妇科肿瘤、儿童期实体瘤或中枢神经系统肿瘤。例如，癌症可以是实体瘤或血液学癌症。
9.第一方面提供了一种确定癌症(例如，上述癌症(例如乳腺癌、子宫内膜癌、rcc、hcc、gist或肺癌)中的一种)患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性的方法。特别地，患者可能患有癌症复发，诸如乳腺癌、子宫内膜癌、rcc、hcc、gist或肺癌的复发。该方法包括：(a)将来自患者的包含一个或多个核酸分子的样本(例如肿瘤样本)与装置(例如微阵列，例如基于脱氧核糖核酸(dna)的平台)接触，该装置包括：(i)一个或多个单链核酸分子，其能够与选自表2的生物标志物的一种或多种敏感性生物标志物(例如，ddit4(seq id no:1))的核苷酸特异性杂交；和/或(ii)一个或多个单链核酸分子，其能够与选自表3的生物标志物的一种或多种抗性生物标志物(例如，scamp3(seq id no:31))的核苷酸特异性杂交；以及(b)测量来自患者的一个或多个核酸分子与装置的单链核酸分子之间的杂交，以检测一种或多种敏感性生物标志物和/或一种或多种抗性生物标志物的表达水平。如果满足以下条件，则确定患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应：(i)敏感性生物标志物(例如，ddit4(seq id no:1))表达水平与已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐敏感的细胞(例如癌细胞)或组织(例如肿瘤组织)(例如，来自与患者具有相同诊断并且已确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的参考受试者的肿瘤样本)中的敏感性生物标志物的表达水平大体上相似；(ii)抗性生物标志物(例如，scamp3(seq id no:31))的表达水平与已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐敏感的细胞(例如癌细胞)或组织(例如肿瘤组织)(例如，来自与患者具有相同诊断并且已确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的参考受试者的肿瘤样本)中的抗性生物标志物的表达水平大体上相似；(iii)敏感性生物标志物(例如，ddit4(seq id no:1))的表达水平与已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐有抗性的细胞(例如癌细胞)或组织(例如肿瘤组织)(例如，来自与患者具有相同诊断并且已确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有抗性的参考受试者的肿瘤样本)中的敏感性生物标志物的表达水平大体上相异；并且/或者(iv)抗性生物标志物(例如，scamp3(seq id no:31))的表达水平与已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐有抗性的细胞(例如癌细胞)或组织(例如肿瘤组织)(例如，来自与患者具有相同诊断并且已确定对多韦替尼或其药学上可接
受的盐有抗性的参考受试者的肿瘤样本)中的抗性生物标志物的表达水平大体上相异。患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性也可以通过计算患者的差异分数(上述敏感性生物标志物的表达的平均值减去上述抗性生物标志物的表达的平均值)来进行评估。
10.第一方面的方法可进一步包括向满足以下条件的患者施用多韦替尼或其药学上可接受的盐：(i)敏感性生物标志物(例如，ddit4(seq id no:1))的表达水平与已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐敏感的细胞(例如癌细胞)或组织(例如肿瘤组织)中的敏感性生物标志物的表达水平大体上相似；(ii)抗性生物标志物(例如scamp3(seq id no:31))的表达水平与已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐敏感的细胞(例如癌细胞)或组织(例如肿瘤组织)中的抗性生物标志物的表达水平大体上相似；(iii)敏感性生物标志物(例如ddit4(seq id no:1))的表达水平与已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐有抗性的细胞(例如癌细胞)或组织(例如肿瘤组织)中的敏感性生物标志物的表达水平大体上相异；并且/或者(iv)抗性生物标志物(例如scamp3(seq id no:31))的表达水平与已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐有抗性的细胞(例如癌细胞)或组织(例如肿瘤组织)中的抗性生物标志物的表达水平大体上相异。该方法可进一步包括如果满足以下条件，则除多韦替尼或其药学上可接受的盐以外还向患者施用一种或多种癌症疗法：(i)敏感性生物标志物(例如，ddit4(seq id no:1))的表达水平与已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐敏感的细胞(例如癌细胞)或组织(例如肿瘤组织)中的敏感性生物标志物的表达水平大体上相异；(ii)抗性生物标志物(例如scamp3(seq id no:31))的表达水平与已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐敏感的细胞(例如癌细胞)或组织(例如肿瘤组织)中的抗性生物标志物的表达水平大体上相异；(iii)敏感性生物标志物(例如ddit4(seq id no:1))的表达水平与已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐有抗性的细胞(例如癌细胞)或组织(例如肿瘤组织)中的敏感性生物标志物的表达水平大体上相似；并且/或者(iv)抗性生物标志物(例如scamp3(seq id no:31))的表达水平与已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐有抗性的细胞(例如癌细胞)或组织(例如肿瘤组织)中的抗性生物标志物的表达水平大体上相似。特别地，所述一种或多种癌症疗法可包括手术、放射或治疗剂，诸如组蛋白去乙酰化酶(hdac)抑制剂、免疫检查点抑制剂(例如，pd1抑制剂、pd-l1抑制剂或ctla-4抑制剂)、伊匹木单抗、周期蛋白依赖性激酶抑制剂(例如，对cdk4和cdk6具有选择性的cdk抑制剂，诸如帕博西尼和阿贝西利)、维奈托克、依鲁替尼、硼替佐米、卡非佐米、沙利度胺、来那度胺、泊马度胺、泼尼松、地塞米松、环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、美法仑、卡培他滨、替加氟、伊立替康、奥沙利铂、西妥昔单抗、亚叶酸、sn-38、依维莫司、替西罗莫司、博来霉素、洛莫司汀、缩酚酸肽、卡铂、厄洛替尼、吉西他滨、米托蒽醌、顺铂、白消安、表柔比星、三氧化二砷、苯达莫司汀、氟维司群、替尼泊苷、阿霉素、地西他滨、雌莫司汀、依托泊苷、氮杂鸟嘌呤、阿克拉比星、米托蒽醌、丝裂霉素、紫杉醇、泰索帝、伊罗福文、5-fu、ara-c、甲基泼尼松龙、甲氨蝶呤、甲基-gag、贝林司他、卡铂、伊达比星、il4-pr38、丙戊酸、全反式维甲酸(atra)、环磷酰胺、拓扑替康、辛二酰苯胺异羟肟酸、瘤可宁、氟达拉滨、长春碱、达卡巴嗪、羟基脲、替加氟、柔红霉素、二氯甲基二乙胺、链脲菌素、卡莫司汀、巯基嘌呤、更生霉素、维甲酸、异环磷酰胺、他莫昔芬、氟尿苷、硫鸟嘌呤、psc 833、赫赛汀、贝伐单抗、塞来昔布、易瑞沙、阿那曲唑、来曲唑或利妥昔单抗。
11.本发明还提供了一种治疗有需要的患者(例如患有上述癌症(诸如乳腺癌、子宫内膜癌、rcc、hcc、gist或肺癌)中的一者的患者)的癌症的方法，包括向患者施用多韦替尼或其药学上可接受的盐，其中已根据本发明第一方面的方法确定患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应。特别地，患者可能患有癌症复发，诸如乳腺癌、子宫内膜癌、rcc、hcc、gist或肺癌的复发。
12.第二方面提供了一种治疗癌症(例如，上述癌症(诸如乳腺癌、子宫内膜癌、rcc、hcc、gist或肺癌)中的一者)患者的方法。特别地，患者可能患有癌症复发，诸如乳腺癌、子宫内膜癌、rcc、hcc、gist或肺癌的复发。该方法包括：(a)将来自患者的包括一个或多个核酸分子的样本(例如肿瘤样本)与装置接触，该装置包括：(i)一个或多个单链核酸分子，其能够与选自表2的生物标志物的一种或多种敏感性生物标志物(例如，ddit4(seq id no:1))的核苷酸特异性杂交；和/或(ii)一个或多个单链核酸分子，其能够与选自表3的生物标志物的一种或多种抗性生物标志物(例如，scamp3(seq id no:31))；(b)测量来自患者的一个或多个核酸分子与装置的单链核酸分子之间的杂交，以检测一种或多种敏感性生物标志物和/或一种或多种抗性生物标志物的表达水平；(c)向患者施用多韦替尼或其药学上可接受的盐。如果满足以下条件，则可向患者施用多韦替尼或其药学上可接受的盐：(i)敏感性生物标志物(例如，ddit4(seq id no:1))的表达水平与已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐敏感的细胞(例如癌细胞)或组织(例如肿瘤组织)中的敏感性生物标志物的表达水平大体上相似；(ii)抗性生物标志物(例如scamp3(seq id no:31))的表达水平与已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐敏感的细胞(例如癌细胞)或组织(例如肿瘤组织)中的抗性生物标志物的表达水平大体上相似；(iii)敏感性生物标志物(例如ddit4(seq id no:1))的表达水平与已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐有抗性的细胞(例如癌细胞)或组织(例如肿瘤组织)中的敏感性生物标志物的表达水平大体上相异；并且/或者(iv)抗性生物标志物(例如scamp3(seq id no:31))的表达水平与已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐有抗性的细胞(例如癌细胞)或组织(例如肿瘤组织)中的抗性生物标志物的表达水平大体上相异。
13.第二方面的方法可以进一步包括在施用多韦替尼或其药学上可接受的盐之前、同时或之后，向患者施用一种或多种附加疗法(例如手术、放射或治疗剂)。在一些实施例中，在施用多韦替尼或其药学上可接受的盐之前、同时或之后，向患者施用的治疗剂为以下项中的一项或多项：组蛋白去乙酰化酶(hdac)抑制剂、免疫检查点抑制剂、抗雌激素、芳香化酶抑制剂、抗促性腺激素、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、糖皮质激素、叶酸、单克隆抗体或抗肿瘤剂。在特定实施例中，在施用多韦替尼或其药学上可接受的盐之前、同时或之后，向患者施用的治疗剂为以下项中的一项或多项：hdac抑制剂、免疫检查点抑制剂(例如，pd1抑制剂(例如，派姆单抗、纳武单抗和西米普利单抗)、pd-l1抑制剂(例如，阿特珠单抗、阿维鲁单抗和德瓦鲁单抗)和ctla-4抑制剂(例如，伊匹木单抗和曲美木单抗))、芳香化酶抑制剂(例如，非选择性芳香化酶抑制剂，诸如氨鲁米特和睾内酯；选择性芳香化酶抑制剂，诸如阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、伏氯唑、福美斯坦和法倔唑；以及其他芳香化酶抑制剂，诸如雄甾-1,4,6-三烯-3,17-二酮(atd)和雄甾-4-烯-3,6,17-三酮(6-oxo))、抗雌激素(例如选择性雌激素受体调节剂(serm)(例如他莫昔芬、氯米芬和雷洛昔芬)、雌激素受体沉默拮抗剂和选择性雌激素受体降解剂(serd)(例如氟维司群))、抗促性腺激素(例如促性腺激素释放
激素(gnrh)类似物、作用于性类固醇激素受体的化合物(例如孕激素、雄激素和雌激素)和类固醇合成抑制剂(例如达那唑和孕三烯酮))、周期蛋白依赖性激酶抑制剂(例如，对cdk4和cdk6具有选择性的cdk抑制剂，诸如帕博西尼和阿贝西利)、维奈托克、依鲁替尼、硼替佐米、卡非佐米、沙利度胺、来那度胺、泊马度胺、泼尼松、地塞米松、环磷酰胺(cyclophosphamide)、长春新碱、多柔比星、美法仑、卡培他滨、替加氟、伊立替康、奥沙利铂、西妥昔单抗、亚叶酸、sn-38、依维莫司、替西罗莫司、博来霉素、洛莫司汀、缩酚酸肽、卡铂、厄洛替尼、吉西他滨、米托蒽醌、顺铂、白消安、表柔比星、三氧化二砷、苯达莫司汀、替尼泊苷、阿霉素、地西他滨、雌莫司汀、依托泊苷、氮杂鸟嘌呤、阿克拉比星、米托蒽醌、丝裂霉素、紫杉醇、泰索帝、伊罗福文、5-fu、ara-c、甲基泼尼松龙、甲氨蝶呤、甲基-gag、贝林司他、卡铂、伊达比星、il4-pr38、丙戊酸、全反式维甲酸(atra)、环磷酰胺(cytoxan)、拓扑替康、辛二酰苯胺异羟肟酸、瘤可宁、氟达拉滨、长春碱、达卡巴嗪、羟基脲、替加氟、柔红霉素、二氯甲基二乙胺、链脲菌素、卡莫司汀、巯基嘌呤、更生霉素、维甲酸、异环磷酰胺、氟尿苷、硫鸟嘌呤、psc 833、赫赛汀、贝伐单抗、塞来昔布、易瑞沙、阿那曲唑、来曲唑或利妥昔单抗。治疗剂可以肠胃外地(例如，静脉内地、肌内地、经皮地、皮内地、动脉内地、颅内地、皮下地、眶内地、脑室内地、椎管内地、腹膜内地或鼻内地)、肠道内地或局部地施用。
14.在一些实施例中，与多韦替尼或其药学上可接受的盐组合施用免疫检查点抑制剂的方法进一步包括确定样本(例如，肿瘤样本，例如来自受试者的肿瘤样本)对免疫检查点抑制剂的反应性的步骤。该方法包括评估检查点抑制的三基因生物标志物的表达水平，其中检查点抑制的三基因生物标志物的表达水平可以包括例如表4中列出的三个基因(例如pd-1(例如，seq id no:59)、pd-l1(例如，seq id no:60)和fas(例如，seq id no:61))的表达水平的平均值。在特定实施例中，可将检查点抑制的三基因生物标志物的表达水平与参考群体(例如，对应于与测试样本相同类型的肿瘤样本(例如，来自被诊断患有相同类型的肿瘤的受试者))进行比较，其中在参考群体的第50百分位、或第60百分位、或第70百分位、或第80百分位，或第90百分位或更大的百分位的表达水平表明预测该样本(或从中采集样本的受试者)对使用免疫检查点抑制剂的治疗有反应。预测的置信度随着百分位水平的增加而增加(例如，高于参考群体的第90百分位的表达水平表明治疗有反应性的可能性大于第50百分位的表达水平)。相反，低于参考群体的第50百分位的测试样本中的表达水平表明预测该样本(或从中采集样本的受试者)对使用免疫检查点抑制剂的治疗无反应。
15.在第一或第二方面，多韦替尼或其药学上可接受的盐可以肠胃外地(例如，静脉内地、肌内地、经皮地、皮内地、动脉内地、颅内地、皮下地、眶内地、脑室内地、椎管内地、腹膜内地或鼻内地)、肠道内地(例如，口服)或局部地施用。优选地，口服施用多韦替尼或其药学上可接受的盐。可向患者施用多韦替尼或其药学上可接受的盐两次或更多次，诸如每天(例如每天一次，最多达六天)、每周、每两周、每三周或每月一次或多次。优选地，每天施用一次多韦替尼或其药学上可接受的盐。特别地，每天施用一次多韦替尼或其药学上可接受的盐，持续五天。在上述任一方面的一些实施例中，多韦替尼或其药学上可接受的盐可以用药:停药时间表(例如，包括用药时间表和停药时间表的时间表)施用，其中在用药时间表期间施用多韦替尼或其药学上可接受的盐，并且在停药时间表期间不施用多韦替尼或其药学上可
接受的盐。在一些实施例中，以一至十天(例如，一天、两天、三天、四天、五天、六天、七天、八天、九天或十天)用药:一至十天(例如，一天、两天、三天、四天、五天、六天、七天、八天、九天或十天)停药时间表来施用多韦替尼或其药学上可接受的盐，其中在用药时间表期间施用多韦替尼或其药学上可接受的盐一至十天，并且在停药时间表期间不施用多韦替尼或其药学上可接受的盐一至十天(例如，在用药时间表后一至十天(例如，一天、两天、三天、四天、五天、六天、七天、八天、九天或十天))。优选地，以五天用药:两天停药时间表来施用多韦替尼或其药学上可接受的盐。该方法可进一步包括在施用第一剂量的多韦替尼或其药学上可接受的盐后的两天、四天、六天、一周、两周、三周、四周或五周，向受试者(例如，患者)施用第二剂量的多韦替尼或其药学上可接受的盐。多韦替尼或其药学上可接受的盐可以特定剂型(例如，液体、片剂、胶囊等)施用，并且其可以约5-5000mg(例如，约50-800mg)的剂量施用。特别地，可以约10mg、50mg、200mg或500mg的剂量施用多韦替尼或其药学上可接受的盐。优选地，每天施用约500mg的多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，每天一次，例如每天一次500mg)。在特定实施例中，可每天一次施用约500mg的多韦替尼或其药学上可接受的盐，持续五天。优选地，以五天用药:两天停药时间表每天施用一次约500mg的多韦替尼或其药学上可接受的盐。多韦替尼或其药学上可接受的盐可以硬明胶胶囊(例如，10mg、50mg、100mg、200mg或250mg的硬明胶胶囊)或薄膜包衣片剂(例如，10mg、50mg、100mg、200mg或250mg的薄膜包衣片剂)的形式施用。优选地，多韦替尼或其药学上可接受的盐以100mg的硬明胶胶囊(例如，每天5
×
100mg硬明胶胶囊)或250mg的薄膜包衣片剂(例如，每天2
×
250mg薄膜包衣片剂)的形式施用。在第一和第二方面的特定实施例中，接触步骤(a)和测量步骤(b)可在向患者施用多韦替尼或其药学上可接受的盐之前、同时或之后发生。接触步骤(a)和测量步骤(b)中的每一个均可以发生多次。
16.在上述任一方面，该装置(例如，微阵列，例如基于dna的平台)可包括至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个或更多个单链核酸分子，其能够与选自表2的生物标志物的一种或多种敏感性生物标志物(例如，ddit4(seq id no:1))的核苷酸特异性杂交；和/或至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个或更多个单链核酸分子，其能够与选自表3的生物标志物的一种或多种抗性生物标志物(例如，scamp3(seq id no:31))的核苷酸特异性杂交。例如，该装置可具有单链核酸分子，该单链核酸分子具有选自表2的生物标志物的每种敏感性生物标志物的序列和选自表3的生物标志物的每种抗性生物标志物的序列，或具有与之互补的序列，该单链核酸分子附连至装置并可用于例如通过杂交来检测生物标志物的表达水平。特别地，该装置的一个或多个单链核酸分子的长度在10至100个核苷酸的范围内(例如，长度在20至60个核苷酸的范围内)。
17.在上述任一方面，已知对多韦替尼敏感的和/或有抗性的细胞(例如癌细胞)或组织(例如肿瘤组织)的敏感性和/或抗性基于nci60细胞系的g150数据。
18.在上述任一方面，该方法可包括将一种或多种敏感性生物标志物(例如，表2中所示的一种、两种、三种、四种、五种、十种、十五种、二十种、二十五种或所有生物标志物(例如，表2中所示的前一种生物标志物、前两种生物标志物、前三种生物标志物、前四种生物标志物、前五种生物标志物、前十种生物标志物、前十五种生物标志物、前二十种生物标志物、前二十五种生物标志物或所有生物标志物)，例如ddit4(seq id no:1))和/或一种或多种
抗性生物标志物(例如，表3中所示的一种、两种、三种、四种、五种、十种、十五种、二十种、二十五种或所有生物标志物(例如，表3中所示的前一种生物标志物、前两种生物标志物、前三种生物标志物、前四种生物标志物、前五种生物标志物、前十种生物标志物、前十五种生物标志物、前二十种生物标志物、前二十五种生物标志物或所有生物标志物)，例如scamp3(seq id no:31))的表达水平转化为平均分数，其中该平均分数表示患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。该方法可进一步包括从一种或多种敏感性生物标志物(例如，表2中所示的一种、两种、三种、四种、五种、十种、十五种、二十种、二十五种或所有生物标志物(例如，表2中所示的前一种生物标志物、前两种生物标志物、前三种生物标志物、前四种生物标志物、前五种生物标志物、前十种生物标志物、前十五种生物标志物、前二十种生物标志物、前二十五种生物标志物或所有生物标志物)，例如ddit4(seq id no:1))的平均分数中，减去一种或多种抗性生物标志物(例如，表3中所示的一种、两种、三种、四种、五种、十种、十五种、二十种、二十五种或所有生物标志物(例如，表3中所示的前一种生物标志物、前两种生物标志物、前三种生物标志物、前四种生物标志物、前五种生物标志物、前十种生物标志物、前十五种生物标志物、前二十种生物标志物、前二十五种生物标志物或所有生物标志物)，例如scamp3(seq id no:31))的平均分数，以获得差异分数，其中该差异分数表示患者对多韦替尼的反应性。特别地，可将平均分数和/或差异分数与相同类型的肿瘤样本(例如，来自被诊断患有相同类型的肿瘤的受试者)的参考群体进行比较，其中参考群体的第50百分位、或第60百分位、或第70百分位、或第80百分位、或第90百分位或更大的百分位可用于预测肿瘤(或从中采集肿瘤样本的受试者)将对治疗(例如，使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗)有反应或无反应的可能性。例如，样本(例如，来自受试者的肿瘤样本)在参考群体的第50百分位、或第60百分位、或第70百分位、或第80百分位，或第90百分位或更大的百分位的表达水平(或其平均分数和/或差异分数)表明预测该样本(或从中采集样本的受试者)对多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗有反应。预测的置信度随着百分位水平的增加而增加(例如，高于参考群体的第90百分位的表达水平表明治疗有反应性的可能性大于第50百分位的表达水平)。相反，低于参考群体的第50百分位的测试样本中的表达水平表明预测该样本(或从中采集样本的受试者)对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗无反应。
19.在上述任一方面，该装置可为微阵列(例如基于dna的平台)。敏感性生物标志物(例如，表2中所示的一种、两种、三种、四种、五种、十种、十五种、二十种、二十五种或所有生物标志物(例如，表2中所示的前一种生物标志物、前两种生物标志物、前三种生物标志物、前四种生物标志物、前五种生物标志物、前十种生物标志物、前十五种生物标志物、前二十种生物标志物、前二十五种生物标志物或所有生物标志物)，例如ddit4(seq id no:1))和/或抗性生物标志物(例如，表3中所示的一种、两种、三种、四种、五种、十种、十五种、二十种、二十五种或所有生物标志物(例如，表3中所示的前一种生物标志物、前两种生物标志物、前三种生物标志物、前四种生物标志物、前五种生物标志物、前十种生物标志物、前十五种生物标志物、前二十种生物标志物、前二十五种生物标志物或所有生物标志物)，例如scamp3(seq id no:31))的表达水平可使用微阵列分析或核酸扩增方法(例如逆转录定量实时聚合酶链反应(rt-qpcr))进行测量。特别地，敏感性生物标志物和/或抗性生物标志物的表达水平是通过检测转录自编码表2和/或表3的一种或多种生物标志物的基因的mrna的水平而
确定的。
20.在上述任一方面，敏感性生物标志物可选自以下中的一者或多者：ddit4(seq id no:1)、znf395(seq id no:2)、lncrna(seq id no:3)、lsm4(seq id no:4)、sel1l3(seq id no:5)、fabp5(seq id no:6)、trim22(seq id no:7)、tpk1(seq id no:8)、slc16a3(seq id no:9)、insig1(seq id no:10)、hoxa10-hoxa9 hoxa9 mir196b(seq id no:11)、dpp4(seq id no:12)、ldlr(seq id no:13)、hspe1(seq id no:14)、vegfa(seq id no:15)、tmsb10(seq id no:16)、slc16a3(seq id no:17)、vegfa(seq id no:18)、cav2(seq id no:19)、p4ha1(seq id no:20)、apol1(seq id no:21)、cav2(seq id no:22)、ptpre(seq id no:23)、dpysl2(seq id no:24)、anp32b(seq id no:25)、stat6(seq id no:26)、rpl27a snora3(seq id no:27)、epb41l2(seq id no:28)、rpl38(seq id no:29)和rnu86 rpl3snord83b(seq id no:30)。
21.在上述任一方面，抗性生物标志物可选自以下中的一者或多者：scamp3(seq id no:31)、bag5(seq id no:32)、abcf1(seq id no:33)、march6(seq id no:34)、emc3(seq id no:35)、ucp2(seq id no:36)、tug1(seq id no:37)、clptm1(seq id no:38)、igfbp5(seq id no:39)、magea1(seq id no:40)、atm(seq id no:41)、gata3(seq id no:42)、spdef(seq id no:43)、ldoc1(seq id no:44)、hras(seq id no:45)、srm(seq id no:46)、znf331(seq id no:47)、gata3(seq id no:48)、tob1(seq id no:49)、apitd1 cort(seq id no:50)、ndufv1(seq id no:51)、bag6(seq id no:52)、cul3(seq id no:53)、ccdc90a(seq id no:54)、cers2(seq id no:55)、loc100506032 nbpf10 nbpf11 nbpf12 nbpf15 nbpf16 nbpf24nbpf7 nbpf8 nbpf9(seq id no:56)、ppp1r11(seq id no:57)和ckb(seq id no:58)。
22.在特定实施例中，敏感性生物标志物可以包括以下中的一者或多者：(a)seq id no:1至seq id no:15；和/或(b)seq id no:16至seq id no:30。在更具体的实施例中，敏感性生物标志物可以是ddit4(seq id no:1)。
23.在特定实施例中，抗性生物标志物可以包括以下中的一者或多者：(a)seq id no:31至seq id no:45；和/或(b)seq id no:46至seq id no:58。在更具体的实施例中，抗性生物标志物可为scamp3(seq id no:31)。
24.在特定实施例中，敏感性生物标志物可为ddit4(例如seq id no:1)并且抗性生物标志物可为scamp3(例如，seq id no:31)。
25.在特定实施例中，敏感性生物标志物可选自表2的生物标志物中的至少5种、至少10种、至少15种、至少20种、至少25种或至少27种(例如，表2的至少前5种生物标志物，至少前10种生物标志物，至少前15种生物标志物，至少前20种生物标志物，至少前25种生物标志物，或至少前27种生物标志物)。抗性生物标志物可选自表3的生物标志物中的至少5种、至少10种、至少15种、至少20种、至少25种或至少27种(例如，表3的至少前5种生物标志物，至少前10种生物标志物，至少前15种生物标志物，至少前20种生物标志物，至少前25种生物标志物，或至少前27种生物标志物)。
26.在上述任一方面，癌症选自实体瘤癌症和血液学癌症。例如，癌症为例如多发性骨髓瘤、乳腺癌、急性髓性白血病(aml)、急性淋巴性白血病(all)、慢性淋巴细胞白血病(cll)、骨髓增生异常综合征(mds)、慢性骨髓性白血病-慢性期(cmlcp)、弥漫性大b细胞淋
巴瘤(dlbcl)、皮肤t细胞淋巴瘤(ctcl)、外周t细胞淋巴瘤(ptcl)、霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌(hcc)、宫颈癌、前列腺癌、肾癌、肾细胞癌(rcc)、食道癌、黑色素瘤、神经胶质瘤、胰腺癌、卵巢癌、胃肠道间质瘤(gist)、肉瘤、乳腺癌、雌激素受体阳性(erpos)乳腺癌、转移性乳腺癌、子宫内膜癌、肺癌、非小细胞肺癌(nsclc)、间皮瘤、肠癌、结肠癌、膀胱癌、肾上腺癌、胆囊癌或头颈部鳞状细胞癌(scchn)。在一些实施例中，癌症为乳腺癌(例如，雌激素受体阳性(er pos)乳腺癌或乳腺癌的转移形式)。在其他实施例中，癌症为子宫内膜癌。在一些实施例中，癌症为肾细胞癌(rcc)。在另一个实施例中，癌症为肝细胞癌(hcc)。在一些实施例中，癌症为胃肠道间质瘤(gist)。在另一个实施例中，癌症为肺癌。
27.定义
28.如本文所用的“一(a/an)”是指“至少一个”或“一个或多个”，除非另有说明。此外，单数形式“一”、“一个”和“所述”包括复数指代物，除非上下文另有明确指示。
29.如本文所用的“约”是指所述值的
±
10％。
30.如本文所用，术语“多韦替尼”、“tki-258”或“tki 258”是指4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1h-苯并咪唑-2-基]-1h-喹啉-2-酮或其互变异构体，或其互变异构体的混合物。4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1h-苯并咪唑-2-基]-1h-喹啉-2-酮具有以下结构：
[0031][0032]
多韦替尼是一种蛋白激酶的小分子靶向抑制剂(例如，酪氨酸受体激酶(rtk))。受体酪氨酸激酶(rtk)是一种跨膜多肽，其可调节发育细胞的生长和分化、成体组织的重塑和再生。已知被称为生长因子或细胞因子的多肽配体可活化rtk。信号传导rtk涉及配体结合和受体外部结构域的构象变化，导致其二聚化。配体与rtk的结合导致特定酪氨酸残基的受体转磷酸化，随后活化催化结构域以用于磷酸化细胞质基质。
[0033]
多韦替尼或其水合物或溶剂化物以多种多晶型物存在。多韦替尼或其水合物或溶剂化物，或其多晶型物可用于抑制血管生成并治疗增殖性疾病。
[0034]
在wo 2002/022598和wo 2012/001074中描述了4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1h-苯并咪唑-2-基]-1h-喹啉-2-酮或其互变异构体的结构和活性，在此通过引用的方式并入。
[0035]“生物标志物”是指存在于或来自细胞或组织的核酸分子(例如，mrna或其互补物(例如cdna))或由核酸分子编码的蛋白质。生物标志物的表达与细胞或组织(以及因此，包含细胞或组织的患者或提供细胞或组织的患者)对癌症治疗(例如，多韦替尼或其药学上可接受的盐)的反应性(例如，敏感性或抗性)相关。特别地，敏感性生物标志物是表2中所示的基因中任一者表达的核酸分子(例如，mrna或其互补物)或由核酸分子编码的蛋白质，并且抗性生物标志物是表3中所示的基因中任一者表达的核酸分子(例如，mrna或其互补物)或由核酸分子编码的蛋白质。
[0036]
术语“癌症”和“癌性”是指或描述通常以不受控制的细胞增殖为特征的哺乳动物
(例如人)体内的生理状况。癌症的实例包括但不限于骨髓瘤(例如多发性骨髓瘤)、结肠直肠癌(例如结肠癌和直肠癌)、白血病(例如急性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、急性粒细胞性白血病、急性早幼粒细胞白血病、急性粒单核细胞白血病、急性单核细胞白血病、急性红白血病和慢性白血病)、骨髓增生异常综合征、淋巴瘤(例如弥漫性大b细胞淋巴瘤、皮肤t细胞淋巴瘤、外周t细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、沃尔登斯特罗姆巨球蛋白血症和淋巴细胞性淋巴瘤)、宫颈癌、前列腺癌、食道癌、黑色素瘤、神经胶质瘤(例如少突胶质细胞瘤)、胰腺癌(例如腺鳞癌、印戒细胞癌、肝样癌、胶样癌、胰岛细胞癌和胰腺神经内分泌癌)、卵巢癌(例如卵巢腺癌或胚胎癌)、胃肠道间质瘤、肉瘤(例如纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨源性肉瘤、血管肉瘤、血管内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、平滑肌肉瘤、尤文氏肉瘤和横纹肌肉瘤)、乳腺癌(例如髓样癌)、er阳性癌、膀胱癌、头颈癌(例如头颈部鳞状细胞癌)、肺癌(例如非小细胞肺癌、大细胞癌、支气管癌和乳头状腺癌)、转移癌、口腔癌、子宫癌、睾丸癌(例如精原细胞瘤和胚胎癌)、皮肤癌(例如鳞状细胞癌和基底细胞癌)、甲状腺癌(例如，乳头状癌和髓样癌)、脑癌(例如星形细胞瘤和颅咽管瘤)、胃癌、上皮内癌、骨癌、胆道癌、眼癌、肝癌(例如肝细胞癌或肝细胞瘤)、喉癌、肾癌(例如肾细胞癌和肾母细胞瘤)、胃癌、母细胞瘤(如肾母细胞瘤、髓母细胞瘤、血管母细胞瘤、神经母细胞瘤和视网膜母细胞瘤)、真性红细胞增多症、脊索瘤、滑膜瘤、间皮瘤、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、囊腺癌、胆管癌、绒毛膜癌、上皮癌、室管膜瘤、松果体瘤、听神经瘤、神经鞘瘤、脑膜瘤、垂体腺瘤、神经鞘瘤、小肠癌、内分泌系统癌、阴茎癌、尿道癌，皮肤或眼内黑色素瘤、妇科肿瘤、儿童期实体瘤和中枢神经系统肿瘤。术语癌症包括血液学癌症(例如，血液癌症(诸如多发性骨髓瘤))和实体瘤(例如，乳腺癌)。
[0037]
如本文可互换使用的术语“表达水平”和“表达的水平”是指细胞、组织、生物样本、生物体或患者中基因产物的量，例如，给定基因的dna、rna(例如信使rna(mrna))或蛋白质的量。
[0038]
如本文所用的“基因”表示编码或非编码基因，其活性可以通过测量产生的rna来确定。实例包括蛋白质编码基因、微小rna、小核rna和其他具有催化、调节或编码特性的rna。
[0039]
如本文所用的“抑制生长”是指在体内或体外引起细胞生长(例如，癌细胞的生长(例如，与作为参考的nci60癌细胞系的生长抑制进行比较))下降了例如10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或99％或更多，其明证在于：相对于未经治疗的细胞的增殖，暴露于治疗(例如，多韦替尼或其药学上可接受的盐)的细胞增殖发生下降。生长抑制可能是诱导细胞凋亡、诱导细胞坏死、减缓细胞周期进程、破坏细胞代谢、诱导细胞溶解或诱导一些其他降低细胞增殖的机制的治疗(例如，多韦替尼或其药学上可接受的盐)的结果。
[0040]
如本文所用的“微阵列”是指通过一次量化一种或多种受试寡核苷酸(例如，rna、dna、cdna或其类似物)的任何方法而使用的装置。例如，许多dna微阵列，包括由affymetrix制造的dna微阵列(例如，affymetrix hg-u133a阵列)，使用多个探针，用于确定单个基因的表达。dna微阵列可能包含寡核苷酸探针，其可能是例如，与rna互补的全长cdna或与rna的一部分杂交的cdna片段。dna微阵列还可以包含dna或rna的修饰版本，诸如锁定的核酸或lna。示例性rna包括mrna、mirna和mirna前体。
[0041]
如本文所用的术语“序列一致性百分比(％)”是指在比对序列并引入空位(如果需要的话)以实现最大序列一致性百分比之后(例如，可以在候选序列和参考序列中的一者或两者中引入空位，用于实现最优比对，并且为了进行比较，可以忽略异源序列)，候选序列(例如，本发明的探针或引物)的核酸残基与参考序列(例如，本发明的生物标志物序列)的核酸残基相同的百分比。用于确定百分比序列一致性的比对可以通过本领域技术内的各种方式来实现，例如，使用诸如blast、blast-2、blast-p、blast-n、blast-x、wu-blast-2、align、align-2、clustal、megalign(dnastar)等计算机软件。此外，本领域技术人员可以确定用于测量比对的合适参数，包括在所比较序列的长度上实现最优比对所需的任何算法。
[0042]
如本文所用的“nci60”是指来自肺癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、白血病、肾癌、黑色素瘤、前列腺癌和脑癌的60种癌细胞系的组，包括以下癌细胞系:nsclc_ncih23、nsclc_ncih522、nsclc_a549atcc、nsclc_ekvx、nsclc_ncih226、nsclc_ncih332m、nsclc_h460、nsclc_hop62、nsclc_hop92、colon_ht29、colon_hcc-2998、colon_hct116、colon_sw620、colon_colo205、colon_hct15、colon_km12、breast_mcf7、breast_mcf7adrr、breast_mdamb231、breast_hs578t、breast_mdamb435、breast_mdn、breast_bt549、breast_t47d、ovar_ovcar3、ovar_ovcar4、ovar_ovcar5、ovar_ovcar8、ovar_igrov1、ovar_skov3、leuk_ccrfcem、leuk_k562、leuk_molt4、leuk_hl60、leuk_rpmi8266、leuk_sr、renal_uo31、renal_sn12c、renal_a498、renal_caki1、renal_rxf393、renal_7860、renal_achn、renal_tk10、melan_loximvi、melan_malme3m、melan_skmel2、melan_skmel5、melan_skmel28、melan_m14、melan_uacc62、melan_uacc257、prostate_pc3、prostate_du145、cns_snb19、cns_snb75、cns_u251、cns_sf268、cns_sf295和cns_sf539。
[0043]
如本文可互换使用的术语“患者”和“受试者”是指任何动物(例如，诸如人等哺乳动物)。根据本文所述的方法，待治疗或待测试的对治疗(例如，多韦替尼或其药学上可接受的盐)有反应的患者可以是已被诊断出患有癌症(诸如卵巢癌或乳腺癌)的患者。可通过本领域已知的任何方法或技术执行诊断，诸如x射线、mri或活检，并由医生确认。为了使患者最小程度上暴露于可能不是治疗性的药物治疗，根据本文所述的方法可以确定患者对癌症治疗(诸如多韦替尼或其药学上可接受的盐)有反应或无反应。
[0044]
如本文所用的“抗性”是指在体外或体内(例如，患有癌症的受试者(例如人))的细胞(例如癌细胞)或组织(例如肿瘤)对使用抗癌剂(例如，多韦替尼或其药学上可接受的盐)的治疗是耐受的，例如，尽管暴露于抗癌剂(例如，多韦替尼或其药学上可接受的盐)，例如，使用抗癌剂，进行治疗，但细胞或组织仍能够存活和生长。细胞或组织可能通过利用药物失活、药物靶标改变、药物流出、dna损伤修复、细胞死亡抑制、细胞周期调节、上皮-间充质转化(emt)、表观遗传学以及其他机制中的一种或多种而产生抗性。“抗性”细胞或组织分别是指体外或体内(例如，患有癌症的受试者(例如人))获得和/或表现出对治疗(例如，多韦替尼或其药学上可接受的盐)有抗性的细胞(例如癌细胞)或组织(例如肿瘤)。例如，抗性细胞或组织是这样一种细胞或组织，当细胞(例如癌细胞)或组织(例如肿瘤)分别暴露于癌症治疗剂(例如，多韦替尼或其药学上可接受的盐)时，相对于未暴露于治疗的细胞或组织的生长，该抗性细胞或组织分别表现出小于30％、25％、20％、15％、10％、5％或1％的对细胞或肿瘤生长的抑制作用。可以通过细胞增殖试验(例如，基于细胞的测定)来确定对治疗的抗性，该细胞增殖试验根据入射光束的细胞的吸光度来测量接收治疗的细胞的生长，诸如本
文所述的nci60测定法。在此测定中，更高的吸光度表示更快的细胞生长，并且因此对治疗产生抗性。
[0045]
如本文所用的术语“敏感性”和“反应性”是指癌症治疗(例如多韦替尼或其药学上可接受的盐)具有(例如诱导)所需疗效的可能性，或可替代地，指通过在体外或体内(例如患有癌症的受试者(例如人))的细胞(例如癌细胞)或组织(例如肿瘤)中进行治疗而引起或诱导的所需效果的强度。例如，所需疗效可包括相对于未暴露于治疗的细胞(例如癌细胞)的生长，对体外细胞(例如癌细胞)的生长抑制大于30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％。所需疗效还可以包括使肿瘤块减少例如约30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％。如本文所用的“敏感的”或“有反应的”是指在体外或体内(例如，患有癌症的受试者(例如人))对暴露于治疗剂(例如，多韦替尼或其药学上可接受的盐)有反应的细胞(例如癌细胞)或组织(例如肿瘤)。可以通过细胞增殖试验(例如，基于细胞的测定)来确定对治疗的反应性，该细胞增殖试验根据细胞对入射光束的吸光度来测量接收治疗的细胞的生长，诸如本文所述的nci60测定法。在此测定中，更低的吸光度表示更慢的细胞生长，并且因此对治疗敏感或有反应。生长下降越多，表示对治疗的敏感性或反应性越高。
[0046]
如本文所用的术语“样本”是指取自受试者的任何标本(诸如细胞、组织(例如通过活检获得的组织样本)、血液、血清、血浆、尿液、脑脊液或胰液)。优选地，样本取自受癌症影响的身体的一部分(例如，癌症组织的活检)。活检可以涉及细针抽吸活检、空芯针穿刺活检(例如，立体定位空芯针穿刺活检、真空辅助空芯针活检或磁共振成像(mri)指导的活检)或外科活检(例如,切取活检或切除活检)。样本可以进行附加纯化和处理，例如，以除去细胞碎片和其他不需要的分子。附加处理可以进一步涉及例如使用pcr(例如，rt-pcr)的扩增。样本纯化的标准方法(诸如除去不需要的分子)是本领域已知的。
[0047]
关于一种或多种敏感性和/或抗性生物标志物的参数数值(例如生物标志物表达水平、差异分数或平均分数)，例如，如在来自癌症患者的测试样本(例如，肿瘤活检)中所确定的，如本文所用的“大体上相似”或“相对应”是指测试样本中的参数数值是参考样本(例如，已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐敏感或有抗性的细胞(例如癌细胞)或组织(例如肿瘤))中参数数值的
±
0-30％。例如，如果测试样本和参考样本的参数数值相差，例如小于30％、小于29％、小于28％、小于27％、小于26％、小于25％、小于24％、小于23％、小于22％、小于21％、小于20％、小于19％、小于18％、小于17％、小于16％、小于15％、小于14％、小于13％、小于12％、小于11％、小于10％、小于9％、小于8％、小于7％、小于6％、小于5％、小于4％、小于3％、小于2％或小于1％，则测试样本中的参数数值可以与参考样本中的参数数值大体上相似或相对应。
[0048]
关于一种或多种敏感性和/或抗性生物标志物的参数数值(例如生物标志物表达水平、差异分数或平均分数)，例如，如在来自癌症患者的测试样本(例如，肿瘤活检)中所确定的，如本文所用的“大体上相异”是指测试样本中的参数数值与参考样本(例如，已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐敏感或有抗性的细胞(例如癌细胞)或组织(例如肿瘤))中的参数数值相差大于30％。例如，如果测试样本和参考样本的参数数值相差例如大于35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％或更多，则测试样本中的参数数值可能与参考样本中的参数数值大体上相异。
[0049]
如本文可互换使用的“治疗”、“医疗”、“进行治疗”和“疗法”是指将患有癌症、癌细胞或肿瘤的患者(例如人)施用或暴露于抗癌剂(例如药物、蛋白质、抗体、核酸、化疗剂或放射性试剂)，或用于治疗或预防疾病、障碍或病症(例如手术、冷冻疗法、放射疗法或其组合)的某种其他形式的医学干预。特别地，医疗可包括多韦替尼或其药学上可接受的盐。例如，待治疗的癌症是血液学癌症或实体瘤。癌症的实例包括，例如骨髓瘤(例如多发性骨髓瘤)、结肠直肠癌(例如结肠癌和直肠癌)、白血病(例如急性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、急性粒细胞性白血病、急性早幼粒细胞白血病、急性粒单核细胞白血病、急性单核细胞白血病、急性红白血病和慢性白血病)、骨髓增生异常综合征、淋巴瘤(例如弥漫性大b细胞淋巴瘤、皮肤t细胞淋巴瘤、外周t细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、沃尔登斯特罗姆巨球蛋白血症和淋巴细胞性淋巴瘤)、宫颈癌、前列腺癌、食道癌、黑色素瘤、神经胶质瘤(例如少突胶质细胞瘤)、胰腺癌(例如腺鳞癌、印戒细胞癌、肝样癌、胶样癌、胰岛细胞癌和胰腺神经内分泌癌)、卵巢癌(例如卵巢腺癌或胚胎癌)、胃肠道间质瘤、肉瘤(例如纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨源性肉瘤、血管肉瘤、血管内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、平滑肌肉瘤、尤文氏肉瘤和横纹肌肉瘤)、乳腺癌(例如髓样癌)、er阳性癌、子宫内膜癌、膀胱癌、头颈癌(例如头颈部鳞状细胞癌)、肺癌(例如非小细胞肺癌、大细胞癌、支气管癌和乳头状腺癌)、转移癌、口腔癌、子宫癌、睾丸癌(例如精原细胞瘤和胚胎癌)、皮肤癌(例如鳞状细胞癌和基底细胞癌)、甲状腺癌(例如，乳头状癌和髓样癌)、脑癌(例如星形细胞瘤和颅咽管瘤)、胃癌、上皮内癌、骨癌、胆道癌、眼癌、肝癌(例如肝细胞癌或肝细胞瘤)、喉癌、肾癌(例如肾细胞癌和肾母细胞瘤)、胃癌、母细胞瘤(如肾母细胞瘤、髓母细胞瘤、血管母细胞瘤、神经母细胞瘤和视网膜母细胞瘤)、真性红细胞增多症、脊索瘤、滑膜瘤、间皮瘤、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、囊腺癌、胆管癌、绒毛膜癌、上皮癌、室管膜瘤、松果体瘤、听神经瘤、神经鞘瘤、脑膜瘤、垂体腺瘤、神经鞘瘤、小肠癌、内分泌系统癌、阴茎癌、尿道癌，皮肤或眼内黑色素瘤、妇科肿瘤、儿童期实体瘤或中枢神经系统肿瘤。放射疗法包括向患者施用放射性试剂或使患者暴露于放射中。可以从诸如发射例如x射线，伽马射线或电子(β射线)束的粒子加速器及相关医疗设备或试剂中生成放射。治疗可以是或进一步包括外科手术，例如，以便从受试者或活生物体体内移除肿瘤。
[0050]
通过以下详细说明、附图和权利要求，本发明的其他特征和优点将变得显而易见。
附图说明
[0051]
图1为示出五个试验的剂量反应预测因子(drp)分数与临床反应之间的比较的图片。百分位分数与临床反应之间的皮尔逊相关系数(完全缓解(cr)＝1，部分反应(pr)＝2，病情稳定(sd)＝3，进行性疾病(pd)＝4，非cr/非pd＝3，未经确认的中央评估，如果可用)为-0.25，单侧p＝0.0013。水平线示出截止值为50。rcc，n＝73；gist，n＝14；子宫内膜癌，n＝29；hcc，n＝6；和乳腺癌，n＝19。
[0052]
图2为示出了反应率作为drp分数截止值的函数的图片。
[0053]
图3为示出检查点抑制的三基因生物标志物的drp分数与65种实体瘤(包括，例如，非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌和黑色素瘤)对pd-1抑制剂、派姆单抗和纳武单抗的临床反应之间的相关性的图。百分位分数与临床反应之间的皮尔逊相关系数(完全缓解(cr)＝
1，部分反应(pr)＝2，病情稳定(sd)＝3，进行性疾病(pd)＝4，非cr/非pd＝3，未经确认的中央评估，如果可用)为-0.27，单侧p＝0.014。水平线示出截止值为50。
具体实施方式
[0054]
我们已经发现，表2和/或表3中所示的生物标志物的表达水平可用于确定患有癌症的受试者是否可能对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应。根据本文所述的方法，可使用具有一个或多个单链寡核苷酸探针的装置(例如微阵列)来评估癌症患者对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗的反应性，所述一个或多个单链寡核苷酸探针和与表2和/或表3中所示的一种或多种(例如，所有)生物标志物的核酸序列互补或相同的序列大体上一致(例如，至少85％、90％、95％、99％或100％的序列一致性)。例如，在来自患有癌症的患者的样本(例如肿瘤样本)中，探针可用于检测表2中列出的一种或多种(例如，两种、三种、四种、五种、十种、十五种、二十种、二十五种或所有)敏感性生物标志物，例如ddit4(seq id no:1)。另外，在来自患有癌症的患者的样本(例如，肿瘤样本)中，探针可用于检测表3中列出的一种或多种(例如，两种、三种、四种、五种、十种、十五种、二十种、二十五种或所有)抗性生物标志物，例如scamp3(seq id no:31)。因此，本发明提供了单独的生物标志物(例如，ddit4(seq id no:1)或scamp3(seq id no:31))和表2和/或表3中所示的生物标志物组，所述生物标志物组可用于确定癌症患者在疾病进展的各个阶段(例如，被诊断为患有癌症的患者或癌症复发后的患者)以及在治疗过程中的不同时间(例如，在施用任何癌症治疗之前，在施用除多韦替尼或其药学上可接受的盐以外的一种或多种癌症治疗之后，在施用多韦替尼或其药学上可接受的盐之前，或在施用多韦替尼或其药学上可接受的盐的过程中)对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。表2.对多韦替尼敏感的生物标志物。破折号表示affymetrix探针组尚未定位到特定基因。affymetrix ids是指阵列类型hg-u133_plus_2。
[0055][0056][0057]
请注意，vegfa由两个不同的探针组(seq id no:15和seq id no:18)靶向，
slc16a3由两个探针组(seq id no:9和seq id no:17)靶向，并且cav2由两个探针组(seq id no:19和seq id no:22)靶向。表3.对多韦替尼有抗性的生物标志物。破折号表示affymetrix探针组尚未定位到特定基因。affymetrix ids是指阵列类型hg-u133_plus_2。所有相关性均为负。
[0058]
no:6)、trim22(seq id no:7)、tpk1(seq id no:8)、slc16a3(seq id no:9)、insig1(seq id no:10)、hoxa10-hoxa9 hoxa9 mir196b(seq id no:11)、dpp4(seq id no:12)、ldlr(seq id no:13)、hspe1(seq id no:14)、vegfa(seq id no:15)、tmsb10(seq id no:16)、slc16a3(seq id no:17)、vegfa(seq id no:18)、cav2(seq id no:19)、p4ha1(seq id no:20)、apol1(seq id no:21)、cav2(seq id no:22)、ptpre(seq id no:23)、dpysl2(seq id no:24)、anp32b(seq id no:25)、stat6(seq id no:26)、rpl27a snora3(seq id no:27)、epb41l2(seq id no:28)、rpl38(seq id no:29)和rnu86 rpl3 snord83b(seq id no:30)中的一者或多者)的表达水平与已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐敏感的细胞(例如癌细胞)或组织(例如肿瘤)(例如，来自与患者具有相同诊断并且已确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的参考受试者的肿瘤样本)中的敏感性生物标志物的表达水平大体上相似，则患者可能对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应。如果一种或多种抗性生物标志物(例如，scamp3(seq id no:31)、bag5(seq id no:32)、abcf1(seq id no:33)、march6(seq id no:34)、emc3(seq id no:35)、ucp2(seq id no:36)、tug1(seq id no:37)、clptm1(seq id no:38)、igfbp5(seq id no:39)、magea1(seq id no:40)、atm(seq id no:41)、gata3(seq id no:42)、spdef(seq id no:43)、ldoc1(seq id no:44)、hras(seq id no:45)、srm(seq id no:46)、znf331(seq id no:47)、gata3(seq id no:48)、tob1(seq id no:49)、apitd1 cort(seq id no:50)、ndufv1(seq id no:51)、bag6(seq id no:52)、cul3(seq id no:53)、ccdc90a(seq id no:54)、cers2(seq id no:55)、loc100506032 nbpf10 nbpf11 nbpf12nbpf15 nbpf16 nbpf24 nbpf7 nbpf8 nbpf9(seq id no:56)、ppp1r11(seq id no:57)和ckb(seq id no:58)中的一者或多者)的表达水平与已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐敏感的细胞或组织(例如，来自与患者具有相同诊断并且已确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的参考受试者的肿瘤样本)中的抗性生物标志物的表达水平大体上相似，则患者也可能对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应。如果一种或多种敏感性生物标志物的表达水平与已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐有抗性的细胞(例如癌细胞)或组织(例如肿瘤)(例如，来自与患者具有相同诊断并且已确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有抗性的参考受试者的肿瘤样本)中的敏感性生物标志物的表达水平大体上相异，则患者也可能对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应。同样，如果一种或多种抗性生物标志物的表达水平与已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐有抗性的细胞或组织(例如，来自与患者具有相同诊断并且已确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有抗性的参考受试者的肿瘤样本)中的抗性生物标志物的表达水平大体上相异，则患者可能对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应。
[0063]
本发明还提供了用于治疗患有癌症的患者(诸如患有癌症复发的患者)的方法，该方法通过检测表2和/或表3中所示的患者样本(例如肿瘤样本)中的一种或多种生物标志物(例如ddit4(seq id no:1)和/或scamp3(seq id no:31))的表达水平，然后基于生物标志物的表达水平施用多韦替尼或其药学上可接受的盐来进行治疗。特别地，如果一种或多种敏感性生物标志物的表达水平与已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐敏感的细胞或组织中的敏感性生物标志物的表达水平大体上相似，则可以向癌症患者施用多韦替尼或其药学上可接受的盐。再则，如果一种或多种抗性生物标志物的表达水平与已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐敏感的细胞或组织中的抗性生物标志物的表达水平大体上相似，则可
以向癌症患者施用多韦替尼或其药学上可接受的盐。另外，如果一种或多种敏感性生物标志物的表达水平与已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐有抗性的细胞或组织中的敏感性生物标志物的表达水平大体上相异，则可以向癌症患者施用多韦替尼或其药学上可接受的盐。同样，如果一种或多种抗性生物标志物的表达水平与已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐有抗性的细胞或组织中的抗性生物标志物的表达水平大体上相异，则可以向癌症患者施用多韦替尼或其药学上可接受的盐。因此，该方法可用于治疗预测对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的癌症患者，诸如患有多发性骨髓瘤、乳腺癌、急性髓性白血病(aml)、急性淋巴性白血病(all)、慢性淋巴细胞白血病(cll)、骨髓增生异常综合征(mds)、慢性骨髓性白血病-慢性期(cmlcp)、弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、皮肤t细胞淋巴瘤(ctcl)、外周t细胞淋巴瘤(ptcl)、霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌(hcc)、宫颈癌、前列腺癌、肾癌、肾细胞癌(rcc)、食道癌、黑色素瘤、神经胶质瘤、胰腺癌、卵巢癌、胃肠道间质瘤(gist)、肉瘤、乳腺癌、雌激素受体阳性(erpos)乳腺癌、转移性乳腺癌、子宫内膜癌、肺癌、非小细胞肺癌(nsclc)、间皮瘤、肠癌、结肠癌、膀胱癌、肾上腺癌、胆囊癌或头颈部鳞状细胞癌(scchn)的患者。
[0064]
本文描述了用于识别药物反应性的生物标志物、检测癌症患者体内生物标志物基因表达、确定癌症患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性以及使用多韦替尼或其药学上可接受的盐治疗患者体内癌症的方法。还描述了用于这些方法的装置和试剂盒。
[0065]
用于识别药物反应性生物标志物的方法
[0066]
本发明还提供了用于识别生物标志物(例如，表2和/或表3的一种或多种生物标志物)的方法，该方法可用于确定癌症患者对癌症治疗(诸如使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗)的反应性。此类方法可以涉及，例如，基于接受使用多韦替尼或其药学上可接受的盐治疗的细胞系(例如nci60细胞系)的生长抑制值(gi50)的算法，然后是基因表达的测量值(例如，使用微阵列(例如，affymetrix hg-u133a基因芯片阵列))。
[0067]
体外肿瘤生长抑制筛选的方法
[0068]
癌症筛查组的人肿瘤细胞系可以在包含5％胎牛血清和2mm l-谷氨酰胺的rpmi 1640培养基中生长。根据单独的细胞系的倍增时间，可以将细胞接种到100μl的96孔微量滴定板中，接种密度范围为5,000至40,000个细胞/孔。细胞接种后，可在添加实验化合物之前，将微量滴定板在37℃、5％co2、95％空气和100％相对湿度下孵育24小时。
[0069]
24小时后，每个细胞系的两个平板可以使用tca原位固定，以表示在添加化合物时每个细胞系的细胞群的测量值(tz)。可以将实验化合物以所需最终最大测试浓度的400倍溶解在二甲亚砜中，并在使用前冷冻保存。在加入化合物(例如多韦替尼或其药学上可接受的盐)时，可以将等份的冷冻浓缩物解冻，并使用包含50μg/ml庆大霉素的完全培养基稀释至所需最终最大测试浓度的两倍。进行附加的4倍、10倍或半对数系列稀释，以提供总共5个浓度加对照。将100μl这些不同化合物稀释液的等分试样加入已经包含100μl培养基的合适的微量滴定孔中，得到所需的最终化合物浓度。
[0070]
加入化合物(例如，多韦替尼或其药学上可接受的盐)后，可将平板在37℃、5％co2、95％空气和100％相对湿度下再孵育48小时。对于贴壁细胞，可通过添加冷tca终止测定。细胞可通过轻轻加入50μl冷的50％(w/v)tca(最终浓度，10％tca)加以原位固定并在4℃下孵育60分钟。可丢弃上清液，用自来水洗涤平板五次并风干。可以向每个孔中加入1％
乙酸中的0.4％(w/v)的磺基罗丹明b(srb)溶液(100μl)，并将平板在室温下孵育10分钟。染色后，可以用1％的乙酸洗涤5次以去除未结合的染料，并将平板风干。随后可以用10mm trizma碱溶解结合的染料，可以在自动酶标仪上以515nm的波长读取吸光度。对于悬浮细胞，方法可以是相同的，除了可以通过轻轻加入50升80％tca(最终浓度，16％tca)将沉积细胞固定在孔底部来终止测定。可以在每种化合物浓度水平下使用七个吸光度测量值[时间零点(tz)、对照生长(c)以及在五种浓度的化合物(例如多韦替尼或其药学上可接受的盐)存在下的实验生长(ti)]计算生长百分比。生长抑制百分比可计算如下：
[0071]
[(ti-tz)/(c-tz)]*100，其中，ti》/＝tz(浓度)
[0072]
[(ti-tz)/tz]*100，其中，ti《tz(浓度)
[0073]
对每种实验剂(例如多韦替尼或其药学上可接受的盐)可计算三个剂量响应参数。根据[(ti-tz)/(c-tz)]*100＝50计算得到50％生长抑制率(gi50)，该gi50是在化合物孵育的过程中引起对照细胞中净蛋白质增加(如通过srb染色测量)减少50％的试剂(例如，多韦替尼)浓度。根据ti＝tz计算得到引起生长完全抑制(tgi)的化合物浓度。根据[(ti-tz)/tz]*100＝-50计算得到lc50(引起在化合物处理结束时测得的蛋白比处理开始时减少50％的化合物浓度)，该lc50表示处理后细胞的净损失。如果达到活动水平，则计算这三个参数中每一个的值；然而，如果未达到或超过该效果，则该参数的值表达为大于或小于所测试的最大或最小浓度。
[0074]
基因表达与生长抑制分析
[0075]
nci60癌细胞系的基因表达测量值可从公开的数据库(例如，美国国家癌症研究所和麻省理工学院)获得。可以对每个数据集进行归一化，以便比较由不同芯片测量的样本表达。归一化的首选方法是logit变换，可以对每个芯片上的每个基因y执行如下操作：
[0076]
logit(y)＝log[(y-背景值)/(饱和度-y)]
[0077]
其中背景值计算为芯片上测得的最小强度减去信号强度范围的0.1％：min-0.001*(max-min)，而饱和度计算为芯片上测得的最大强度加上信号强度范围的0.1％：max 0.001*(max-min)。然后可以将得到的logit变换数据z变换为均值零和标准偏差1。
[0078]
其次，基因表达可以与癌细胞生长抑制相关。存在有癌症治疗(诸如多韦替尼或其药学上可接受的盐)的nci60细胞系的生长抑制数据(gi50)可由nci获得。每个细胞系中每个基因的logit变换表达水平与gi50的对数(导致50％生长抑制的给定化合物的浓度)之间的相关性可以使用例如pearson相关系数或spearman rank-order相关系数来计算。除了使用gi50，患者对给定治疗(例如，多韦替尼或其药学上可接受的盐)的敏感性的任何其他测量可能与患者的基因表达水平相关。由于单个基因可能有多个测量值，因此最精确确定的相关系数可以是例如对测量同一基因表达的所有探针计算的相关系数的中位值。
[0079]
例如，可以对所有目的基因计算在探针上测量的基因表达与生长抑制的中位相关系数或患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐的敏感性。中位相关性高于例如0.25、0.30、0.31、0.32、0.33、0.34、0.35、0.36、0.37、0.38、0.39、0.40或更高的基因可用作敏感性生物标志物，用于评估癌症患者(例如，患有癌症复发的患者)对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。同样，中位相关性低于例如-0.25、-0.30、-0.31、-0.32、-0.33、-0.34、-0.35、-0.36、-0.37、-0.38、-0.39、-0.40或更低的基因可用作抗性生物标志物，用于评估癌症患者(例如，患有癌症复发的患者)对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。优选地，敏感性
生物标志物的相关系数将超过0.25，而抗性生物标志物的相关系数将小于-0.25。结果是与对多韦替尼或其药学上可接受的盐的敏感性或抗性相关的生物标志物基因的列表，分别如表2和表3中所示。
[0080]
癌症类型
[0081]
本发明的方法、装置和试剂盒可用于诊断、预测、监测、治疗和/或减少患有、诊断患有或易患癌症的受试者的癌症。使用该方法可以诊断、预测、监测、治疗或减少的癌症的非限制性实例包括血液学肿瘤和实体瘤。特别地，癌症包括例如结肠直肠癌(例如结肠癌和直肠癌)、白血病(例如急性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、急性粒细胞性白血病、急性早幼粒细胞白血病、急性粒单核细胞白血病、急性单核细胞白血病、急性红白血病和慢性白血病)、骨髓瘤(例如多发性骨髓瘤)、骨髓增生异常综合征、淋巴瘤(例如弥漫性大b细胞淋巴瘤、皮肤t细胞淋巴瘤、外周t细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、沃尔登斯特罗姆巨球蛋白血症和淋巴细胞性淋巴瘤)、宫颈癌、前列腺癌、食道癌、黑色素瘤、神经胶质瘤(例如少突胶质细胞瘤)、胰腺癌(例如腺鳞癌、印戒细胞癌、肝样癌、胶样癌、胰岛细胞癌和胰腺神经内分泌癌)、卵巢癌(例如卵巢腺癌或胚胎癌)、胃肠道间质瘤、肉瘤(例如纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨源性肉瘤、血管肉瘤、血管内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、平滑肌肉瘤、尤文氏肉瘤和横纹肌肉瘤)、乳腺癌(例如髓样癌)、er阳性癌、膀胱癌、头颈癌(例如头颈部鳞状细胞癌)、肺癌(例如非小细胞肺癌、大细胞癌、支气管癌和乳头状腺癌)、转移癌、口腔癌、子宫癌、睾丸癌(例如精原细胞瘤和胚胎癌)、皮肤癌(例如鳞状细胞癌和基底细胞癌)、甲状腺癌(例如，乳头状癌和髓样癌)、脑癌(例如星形细胞瘤和颅咽管瘤)、胃癌、上皮内癌、骨癌、胆道癌、眼癌、肝癌(例如肝细胞癌或肝细胞瘤)、喉癌、肾癌(例如肾细胞癌和肾母细胞瘤)、胃癌、母细胞瘤如肾母细胞瘤、髓母细胞瘤、血管母细胞瘤、神经母细胞瘤和视网膜母细胞瘤)、真性红细胞增多症、脊索瘤、滑膜瘤、间皮瘤、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、囊腺癌、胆管癌、绒毛膜癌、上皮癌、室管膜瘤、松果体瘤、听神经瘤、神经鞘瘤、脑膜瘤、垂体腺瘤、神经鞘瘤、小肠癌、内分泌系统癌、阴茎癌、尿道癌，皮肤或眼内黑色素瘤、妇科肿瘤、儿童期实体瘤或中枢神经系统肿瘤。
[0082]
特别地，该方法可用于诊断、预测、监测、治疗或预防例如多发性骨髓瘤、乳腺癌、急性髓性白血病(aml)、急性淋巴性白血病(all)、慢性淋巴细胞白血病(cll)、骨髓增生异常综合征(mds)、慢性骨髓性白血病-慢性期(cmlcp)、弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、皮肤t细胞淋巴瘤(ctcl)、外周t细胞淋巴瘤(ptcl)、霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌(hcc)、宫颈癌、前列腺癌、肾癌、肾细胞癌(rcc)、食道癌、黑色素瘤、神经胶质瘤、胰腺癌、卵巢癌、胃肠道间质瘤(gist)、肉瘤、乳腺癌、雌激素受体阳性(erpos)乳腺癌、转移性乳腺癌、子宫内膜癌、肺癌、非小细胞肺癌(nsclc)、间皮瘤、肠癌、结肠癌、膀胱癌、肾上腺癌、胆囊癌和/或头颈部鳞状细胞癌(scchn)。例如，癌症可为乳腺癌，例如髓样癌。癌症可以是雌激素受体阳性(er pos)乳腺癌。癌症可以是乳腺癌的一种转移形式。乳腺癌可以是例如0期、i期、ii期、iii期或iv期乳腺癌。可替代地，癌症可为子宫内膜癌。在替代实施例中，癌症可为rcc。可替代地，癌症可为hcc。在替代实施例中，癌症可为gist。可替代地，癌症可为肺癌。
[0083]
用于检测癌症患者体内生物标志物基因表达的方法
[0084]
通过检测从癌症患者(例如，患有癌症或其复发的患者)获得的生物样本中的生物
标志物(例如，表2和/或表3的一种或多种生物标志物)的基因表达，可以评估癌症患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐的敏感性或抗性。生物样本可以包括例如细胞、组织(例如，通过活检获得的组织样本)、血液、血清、血浆、尿液、痰、脑脊液、淋巴组织或液体，或胰液。例如，生物样本可以是从受试者获得的新鲜冷冻或福尔马林固定的石蜡包埋(ffpe)组织，诸如从目的组织(例如淋巴结、胸腺、脾脏、骨髓、乳房、结直肠、胰腺、宫颈、前列腺、膀胱、肺、胃肠道、头部、颈部或卵巢组织)获得的肿瘤样本(例如活检)。
[0085]
rna提取和生物标志物表达测量
[0086]
细胞样本或组织样本可以在液氮中速冻直至加工。按照制造商的指示，可以使用例如invitrogen的trizol试剂提取rna并且直接检测或转化为cdna以用于检测。按照制造商的指示，可以使用ambion的messageamp试剂盒扩增rna。按照制造商的指示，扩增的rna可以使用例如affymetrix公司的hg-u133a或hg-u133_plus2基因芯片和兼容的仪器(例如affymetrix的gcs3000dx)进行量化。affymetrix阵列通常包含11个特定于每个基因的探针(也称为探针组)。一般来讲，反应性或非反应性的预测的置信度随着分析中使用的探针数量的增加而增加。在表2和表3中，示出了每个基因的典型11个探针的代表性探针。如本文所述，可以进一步分析得到的生物标志物表达测量值。所描述的程序可使用例如可从r-project获得的r软件来实现，并使用可从bioconductor获得的软件包进行补充。
[0087]
表2和/或表3中所示的一种或多种生物标志物(例如ddit4(seq id no:1)和/或scamp3(seq id no:31))可以使用例如，聚合酶链反应(pcr)、逆转录酶pcr(rt-pcr)、定量实时pcr(qpcr)、阵列(例如，微阵列)、基因芯片、焦磷酸测序、纳米孔测序、合成测序、扩增测序、单分子实时技术、连接测序、微流体、红外荧光、下一代测序(例如，rna-seq技术)、northern印迹、western印迹、southern印迹、nanostring ncounter技术(例如，美国专利申请号us 2011/0201515、us2011/0229888和us 2013/0017971中所述的那些技术，所述技术中的每个均通过全文引用的方式并入)、蛋白质组学技术(例如，质谱或蛋白质阵列)及其组合在从癌症患者(例如，患有本文所述的任何癌症类型的患者(例如患有癌症复发的患者))获得的生物样本(例如，肿瘤样本)中进行测量。
[0088]
装置
[0089]
本发明的装置可用于检测表2和/或表3中所示的一种或多种生物标志物的表达水平。该装置可包括至少一个单链核酸(例如探针)，所述至少一个单链核酸和与表2和/或表3中所示的一种或多种生物标志物(例如ddit4(seq id no:1)或scamp3(seq id no:31))中的至少5种(例如，至少10种、至少15种、至少20种或更多种)连续核苷酸互补或相同的核酸序列具有至少85％的序列一致性(例如，85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％的序列一致性)，其中至少一个单链核酸足以检测一种或多种生物标志物的表达水平。该装置可用于通过单链核酸和生物标志物(例如，mrna、基因组dna或非编码rna)之间的特异性杂交、编码生物标志物(例如，mrna)的核酸或其互补核酸来检测给定生物标志物的表达水平。该装置可以是或可包括微阵列。该装置还可以包括用于下一代测序(例如，合成测序)的试剂和材料或与所述试剂和材料一起使用。该装置还可以包括nanostring试剂和至少一个ncounter药包或与所述nanostring试剂和至少一个ncounter药包一起使用。该装置可以是包含或包括蛋白质阵列，该蛋白质阵列一个或多个蛋白质结合部分(例如，蛋白质、抗体、核酸、适体、亲和体、脂质、磷脂、小分子、上述任一标记变体以及本领域众所周知的用于蛋白
质检测的任何其他部分)，所述一个或多个蛋白质结合部分能够可检测地结合表2和/或表3中所示的一种或多种生物标志物的多肽产物。例如，该装置可具有单链核酸分子，该单链核酸分子具有选自表2的生物标志物的每种敏感性生物标志物的序列和/或选自表3的生物标志物的每种抗性生物标志物的序列，或具有与之互补的序列，该单链核酸分子附连至装置并可用于例如通过杂交来检测生物标志物的表达水平。
[0090]
微阵列
[0091]
生物标志物(例如，表2和/或表3中所列生物标志物(例如，ddit4(seq id no:1)或scamp3(seq id no:31))的表达水平可以使用高通量表达谱平台(例如微阵列)确定。特别地，用于评估患有癌症的受试者(例如患有癌症复发的患者)对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性的方法中的微阵列包含或产生于生成寡核苷酸探针(例如，dna、cdna或rna探针)，该寡核苷酸探针能够与一种或多种目的生物标志物(例如表2和/或表3的一种或多种生物标志物)或其互补序列杂交。每个探针可具有例如与所选生物标志物的核酸序列互补或相同的至少10、15、20、25、30或更多个连续的核酸残基(例如，至少15个)。探针核酸序列也可以与编码生物标志物(例如ddit4(seq id no:1))或其互补序列的基因的核酸序列具有至少85％(例如90％、95％、99％或100％)的序列一致性。特别地，探针序列可以与生物标志物的全部或部分核酸序列互补。
[0092]
例如，用于确定对多韦替尼(例如多韦替尼或其药学上可接受的盐)反应性的本发明的微阵列可以包括用于表2中所示的一种或多种(例如，至少5种、10种、15种或20种(例如，至少前5种、前10种、前15种或前20种)或更多种(例如，所有))敏感性生物标志物(诸如ddit4(seq id no:1)、znf395(seq id no:2)、lncrna(seq id no:3)、lsm4(seq id no:4)、sel1l3(seq id no:5)、fabp5(seq id no:6)、trim22(seq id no:7)、tpk1(seq id no:8)、slc16a3(seq id no:9)、insig1(seq id no:10)、hoxa10-hoxa9 hoxa9 mir196b(seq id no:11)、dpp4(seq id no:12)、ldlr(seq id no:13)、hspe1(seq id no:14)、vegfa(seq id no:15)、tmsb10(seq id no:16)、slc16a3(seq id no:17)、vegfa(seq id no:18)、cav2(seq id no:19)、p4ha1(seq id no:20)、apol1(seq id no:21)、cav2(seq id no:22)、ptpre(seq id no:23)、dpysl2(seq id no:24)、anp32b(seq id no:25)、stat6(seq id no:26)、rpl27a snora3(seq id no:27)、epb41l2(seq id no:28)、rpl38(seq id no:29)和rnu86 rpl3snord83b(seq id no:30))的探针。
[0093]
用于确定对多韦替尼(例如多韦替尼或其药学上可接受的盐)反应性的本发明的微阵列还可以包括用于表3中所列的一种或多种(例如，至少5种、10种、15种或20种(例如，至少前5种、前10种、前15种或前20种)或更多种(例如，所有))抗性生物标志物(诸如scamp3(seq id no:31)、bag5(seq id no:32)、abcf1(seq id no:33)、march6(seq id no:34)、emc3(seq id no:35)、ucp2(seq id no:36)、tug1(seq id no:37)、clptm1(seq id no:38)、igfbp5(seq id no:39)、magea1(seq id no:40)、atm(seq id no:41)、gata3(seq id no:42)、spdef(seq id no:43)、ldoc1(seq id no:44)、hras(seq id no:45)、srm(seq id no:46)、znf331(seq id no:47)、gata3(seq id no:48)、tob1(seq id no:49)、apitd1 cort(seq id no:50)、ndufv1(seq id no:51)、bag6(seq id no:52)、cul3(seq id no:53)、ccdc90a(seq id no:54)、cers2(seq id no:55)、loc100506032 nbpf10 nbpf11 nbpf12 nbpf15 nbpf16 nbpf24 nbpf7nbpf8 nbpf9(seq id no:56)、ppp1r11(seq id no:
57)和ckb(seq id no:58))的探针。
[0094]
微阵列探针可以是单链或双链的。探针可以被标记(例如，使用荧光分子、染料分子、小分子、表位标签、条形码序列、多肽或任何其他可检测分子来可检测地标记)。探针可以被可检测地标记并固定在固体载体上以形成微阵列。例如，探针可以预制并点样到微阵列的表面或直接合成到微阵列的表面(原位)。微阵列也可以被配置为使得阵列的每个成员(例如探针)的序列和位置是已知的。例如，可以将表达与对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性增加的可能性相关的生物标志物的选择排列在固体支持物上。标记探针与特定靶核酸(例如，对应于表2和/或表3的一种或多种生物标志物的mrna)的杂交表明，提供mrna的样本表达了该生物标志物(例如，对多韦替尼或其药学上可接受的盐敏感或有抗性的生物标志物)。
[0095]
基于pcr的技术
[0096]
使用本文所述的方法，少至一种或多达25种或更多种的生物标志物(例如，表2和/或表3中列出的5种至25种(例如，前5种至前25种)或10种至25种(例如，前10种至前25种)，或至少前25种生物标志物)可用于确定癌症患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。可以使用核酸扩增方法，诸如聚合酶链反应(pcr)，方便地测定来自癌症患者(例如，患有癌症复发的患者)的组织或细胞样本的基因表达水平。此类基于pcr的技术可以包括逆转录pcr(rt-pcr)，定量实时pcr(qpcr)，逆转录qpcr(rt-qpcr)或定量环介导的等温扩增(q-lamp)。例如，可以通过以下方法在生物样本中检测对应于表2或表3的生物标志物的mrna：(a)使用至少一种引物通过逆转录从样本中产生cdna；(b)使用靶多核苷酸作为有义引物和反义引物扩增如此产生的cdna，以扩增其中的靶cdna；(c)使用多核苷酸探针检测扩增的靶cdna的存在。包括表2和/或表3中所示靶序列的引物和探针，诸如ddit4(seq id no:1)和/或scamp3(seq id no:31)，可用于使用pcr来检测一种或多种所示生物标志物的表达水平。该方法可以包括一个或多个步骤，该步骤能够确定生物样本中靶mrna的水平(例如，通过同时检查对比对照mrna序列或“管家”基因(诸如肌动蛋白家族成员或gapdh))。用于这些基于pcr反应的技术的引物可以根据本领域已知的方法进行标记，以用于检测。
[0097]
测序
[0098]
表2和/或表3中所示生物标志物(诸如ddit4(seq id no:1)和/或scamp3(seq id no:31))的表达水平可以使用测序技术来确定，例如下一代测序平台(例如rna-seq)，如mortazavi等人，《自然方法》(nat.methods)5:621-628，2008所述，在此通过引用的方式并入。rna-seq是一种通过直接测序样本中rna分子以用于监测表达的强大技术。此方法可以包括将rna片段化至平均长度(例如200个核苷酸)、通过随机引物转化为cdna，以及合成双链cdna(例如，使用来自agilent technology的just cdna doublestranded cdna synthesis kit)。然后，通过为每个文库添加序列衔接子(例如，来自)，可以将该cdna转换为用于测序的分子文库，并将得到的50至100个核苷酸读数定位到基因组上。适用于根据该方法的用途的示例性测序平台包括例如454焦磷酸测序、illumina边合成边测序、solid测序、ion torrent测序和pacbio rs测序。
[0099]
确定患者对多韦替尼的反应性的方法
[0100]
本发明提供了用于检测和筛选可能对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的癌症患者(例如，患有癌症或其复发的患者)的诊断方法，该方法使用表2和/或表3中所示的
一种或多种生物标志物(例如，ddit4(seq id no:1)和/或scamp3(seq id no:31))。本发明的方法可用于预测患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性，并且任选地，在癌症的整个进展过程中和/或在复发的情况下(例如，在一线治疗、二线治疗和/或三线治疗之后)治疗癌症患者。
[0101]
本发明提供了单独的生物标志物(例如，ddit4(seq id no:1)或scamp3(seq id no:31))和生物标志物组(例如，表2和/或表3中列出的两种或更多种生物标志物)，其表达水平，如从癌症患者(例如患有癌症的人)获得的生物样本(例如肿瘤样本(例如活检))中检测到的，表明对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。使用与先前描述的方法(例如，chen等人《分子癌症治疗》(mol.cancer ther.)11：34-33，2012)，wang等人(《美国国立癌症研究所杂志》(j.nat.cancer inst.)105：1284-1291，2013)，和knudsen等人(《公共科学图书馆期刊》(plos one)，9：e87415，2014)buhl等人(《公共科学图书馆期刊》《(plos one)13(3)：e0194609，2018)相似的方法对生物标志物进行识别，该先前描述的方法中的每个均通过全文引用的方式并入本文。特别地，使用了基于细胞系(例如，nci60细胞)的生长抑制值(gi50)的算法。使用多韦替尼或其药学上可接受的盐对该细胞系进行处理，并确定基线基因表达(例如，通过微阵列分析、rt-pcr、qpcr或下一代测序)。归一化后，具有例如大于0.25或小于-0.25的皮尔逊相关系数的基因可以分别被分类为敏感性生物标志物或抗性生物标志物。特别地，0.25或更大的相关系数是本领域已知的统计上显著的截止值，用于确立例如表2和/或表3中所示基因的表达水平是否与癌症治疗敏感性(例如对多韦替尼或其药学上可接受的盐的敏感性)的可能性相关，如van't veer等人在《自然》(nature)415(6871)：530-536,2002中所述，在此通过引用的方式并入。
[0102]
可替代地，在归一化后，在与患者同等诊断的参考群体中，表达水平高于第50百分位或更大的百分位的截止值(例如，第60百分位、第70百分位、第80百分位或第90百分位或更大的百分位)的基因、或基因的平均值、或基因的平均值之间的差值表明预测样本(或从中采集样本的受试者)分别对治疗(例如使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗)有反应(例如，对于敏感性生物标志物)或无反应(例如，对于抗性生物标志物)。
[0103]
生物标志物表达水平的比较
[0104]
如本文所识别的一种或多种敏感性和/或抗性生物标志物可用于通过测量从癌症患者获得的生物样本中的生物标志物的表达水平来预测对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。单个生物标志物(例如表2或表3的任一生物标志物，诸如ddit4(seq id no:1)或scamp3(seq id no:31))或一组生物标志物(例如，表2和/或表3的一种、两种、三种、四种、五种、十种、十五种、二十种、二十五种或所有生物标志物(例如，表2和/或表3的前一种、前两种、前三种、前四种、前五种、前十种、前十五种、前二十种、前二十五种或所有生物标志物))可用于确定癌症患者(例如癌症复发患者)对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。在确定来自癌症患者的样本(例如，肿瘤样本)中的生物标志物的表达水平之后，可将样本中的生物标志物的表达水平与已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感的细胞(例如癌细胞)或组织(例如肿瘤组织)中的生物标志物的表达水平进行比较。如果来自癌症患者的样本中的生物标志物的表达水平与已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐敏感的细胞或组织中的生物标志物的表达水平大体上相似，则预测该癌症患者对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗有反应。可替代地，如果来自癌症患者的样本中的生物
标志物的表达水平与已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐敏感的细胞或组织中的生物标志物的表达水平大体上相异，则预测该癌症患者对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗无反应。
[0105]
还可以将来自癌症患者的样本中的生物标志物(例如，ddit4(seq id no:1)或scamp3(seq id no:31))的表达水平与已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗有抗性的细胞(例如癌细胞)或组织(例如肿瘤组织)中的生物标志物的表达水平进行比较。如果来自癌症患者的样本中的生物标志物的表达水平与已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐有抗性的细胞或组织中的生物标志物的表达水平大体上相似，则预测该癌症患者对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗无反应。可替代地，如果来自癌症患者的样本中的生物标志物的表达水平与已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐有抗性的细胞或组织中的生物标志物的表达水平大体上相异，则预测该癌症患者对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗有反应。
[0106]
癌症患者(例如，癌症复发患者)对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性也可以通过比较生物标志物(例如，ddit4(seq id no:1)或scamp3(seq id no:31))的表达水平与已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感的一种或多种细胞或组织(例如，来自癌症患者群体)和已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐治疗有抗性的一种或多种细胞或组织(例如，来自癌症患者群体)中的生物标志物的表达水平加以预测。特别地，如果生物标志物的表达水平与已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感的细胞或组织中的生物标志物的表达水平大体上相似，并且如果生物标志物的表达水平与已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗有抗性的细胞或组织中的生物标志物的表达水平大体上相异，则患者可能对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗有反应。可替代地，如果生物标志物的表达水平与已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗有抗性的细胞或组织中的生物标志物的表达水平大体上相似，并且如果生物标志物的表达水平与已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感的细胞或组织中的生物标志物的表达水平大体上相异，则患者可能对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗无反应。
[0107]
另外，一种或多种敏感性生物标志物(例如，ddit4(seq id no:1)、znf395(seq id no:2)、lncrna(seq id no:3)、lsm4(seq id no:4)、sel1l3(seq id no:5)、fabp5(seq id no:6)、trim22(seq id no:7)、tpk1(seq id no:8)、slc16a3(seq id no:9)、insig1(seq id no:10)、hoxa10-hoxa9 hoxa9 mir196b(seq id no:11)、dpp4(seq id no:12)、ldlr(seq id no:13)、hspe1(seq id no:14)、vegfa(seq id no:15)、tmsb10(seq id no:16)、slc16a3(seq id no:17)、vegfa(seq id no:18)、cav2(seq id no:19)、p4ha1(seq id no:20)、apol1(seq id no:21)、cav2(seq id no:22)、ptpre(seq id no:23)、dpysl2(seq id no:24)、anp32b(seq id no:25)、stat6(seq id no:26)、rpl27a snora3(seq id no:27)、epb41l2(seq id no:28)、rpl38(seq id no:29)和rnu86 rpl3 snord83b(seq id no:30)中的一者或多者)和一种或多种抗性生物标志物(例如scamp3(seq id no:31)、bag5(seq id no:32)、abcf1(seq id no:33)、march6(seq id no:34)、emc3(seq id no:35)、ucp2(seq id no:36)、tug1(seq id no:37)、clptm1(seq id no:38)、igfbp5(seq id no:39)、magea1(seq id no:40)、atm(seq id no:41)、gata3(seq id no:42)、spdef(seq id no:
43)、ldoc1(seq id no:44)、hras(seq id no:45)、srm(seq id no:46)、znf331(seq id no:47)、gata3(seq id no:48)、tob1(seq id no:49)、apitd1 cort(seq id no:50)、ndufv1(seq id no:51)、bag6(seq id no:52)、cul3(seq id no:53)、ccdc90a(seq id no:54)、cers2(seq id no:55)、loc100506032 nbpf10 nbpf11 nbpf12 nbpf15 nbpf16 nbpf24nbpf7 nbpf8 nbpf9(seq id no:56)、ppp1r11(seq id no:57)和ckb(seq id no:58)中的一者或多者)可组合用于确定癌症患者(例如，癌症复发患者)对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗的反应性。例如，癌症患者的预测反应性可以根据例如差异分数来确定，该差异分数可以定义为表2的一种或多种敏感性生物标志物(例如ddit4(seq id no:1))的平均分数(即，表达水平的平均值)与表3的一种或多种抗性生物标志物(例如scamp3(seq id no:31))的平均分数(即，表达水平的平均值)之间的差值。
[0108]
然后可以将癌症患者的差异分数与已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感或有抗性的细胞(例如癌细胞)或组织(例如肿瘤组织)中的差异分数进行比较。特别地，如果该差异分数与已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感的细胞或组织中的差异分数大体上相似，则患者可能对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗有反应。另外，如果该差异分数与已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗有抗性的细胞或组织中的差异分数大体上相异，则患者可能对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗有反应。可替代地，如果该差异分数与已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗有抗性的细胞或组织中的差异分数大体上相似，则患者可能对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗无反应。再则，如果该差异分数与已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感的细胞或组织中的差异分数大体上相异，则患者可能对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗无反应。
[0109]
另外，如果相对于已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗有抗性的细胞或组织中的差异分数，该差异分数与已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感的细胞或组织中的差异分数大体上相似，则患者可能对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗有反应。同样，如果相对于已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感的细胞或组织中的差异分数，该差异分数与已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗有抗性的细胞或组织中的差异分数大体上相异，则患者可能对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗有反应。可替代地，如果相对于已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感的细胞或组织中的差异分数，该差异分数与已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗有抗性的细胞或组织中的差异分数大体上相似，则患者可能对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗无反应。此外，如果相对于已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗有抗性的细胞或组织中的差异分数，该差异分数与已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感的细胞或组织中的差异分数大体上相异，则患者可能对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗无反应。
[0110]
另外，如果将差异分数与来自参考群体的分数(例如，使用来自被诊断患有与该受试者相同类型的肿瘤的受试者的肿瘤样本来确定的分数)进行比较，其中在参考群体的第50百分位、或第60百分位、或第70百分位、或第80百分位，或第90百分位或更大的百分位的表达水平表明预测该样本(或从中采集样本的受试者)对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗有反应，则可以确定癌症患者(例如，癌症复发患者)对使用多韦替尼或其药学
上可接受的盐的治疗有反应。预测的置信度随着百分位水平的增加而增加(例如，高于参考群体的第90百分位的表达水平表明治疗有反应性的可能性大于第50百分位的表达水平)。相反，低于参考群体的第50百分位的测试样本中的表达水平表明预测该样本(或从中采集样本的受试者)对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗无反应。
[0111]
另外，表2的一种或多种敏感性生物标志物的平均分数(即表达水平的平均值)和/或表3的一种或多种抗性生物标志物的平均分数(即表达水平的平均值)可用于预测癌症患者(例如癌症复发患者)对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。在确定来自癌症患者的样本(例如，肿瘤样本)中的生物标志物的平均分数之后，可将样本中的生物标志物的平均分数与已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感的细胞(例如癌细胞)或组织(例如肿瘤组织)中的生物标志物的平均分数进行比较。如果来自癌症患者的样本中的生物标志物的平均分数与已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐敏感的细胞或组织中的生物标志物的平均分数大体上相似，则预测该癌症患者对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗有反应。可替代地，如果来自癌症患者的样本中的生物标志物的平均分数与已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐敏感的细胞或组织中的生物标志物的平均分数大体上相异，则预测该癌症患者对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗无反应。
[0112]
在来自癌症患者的样本中的表2的一种或多种敏感性生物标志物的平均分数(即，表达水平的平均值)和/或表3的一种或多种抗性生物标志物的平均分数(即，表达水平的平均值)也可以与已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗有抗性的细胞(例如，癌细胞)或组织(例如，肿瘤组织)中的生物标志物的平均分数进行比较。如果来自癌症患者的样本的平均分数与已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐有抗性的细胞或组织中的生物标志物的平均分数大体上相似，则预测该癌症患者对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗无反应。可替代地，如果来自癌症患者的样本中的生物标志物的平均分数与已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐有抗性的细胞或组织中的生物标志物的平均分数大体上相异，则预测该癌症患者对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗有反应。
[0113]
也可通过比较在来自癌症患者的样本中的表2的一种或多种敏感性生物标志物的平均分数(即表达水平的平均值)和/或表3的一种或多种抗性生物标志物的平均分数(即表达水平的平均值)与已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感的一种或多种细胞或组织(例如，来自癌症患者群体)中的生物标志物和已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗有抗性的一种或多种细胞或组织(例如，来自癌症患者群体)中的生物标志物的平均分数来预测癌症患者(例如癌症复发患者)对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。特别地，如果相对于已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗有抗性的细胞或组织中的平均分数，该生物标志物的平均分数与已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感的细胞或组织中的生物标志物的平均分数大体上相似，则患者可能对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗有反应。另外，如果相对于已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感的细胞或组织中的平均分数，该生物标志物的平均分数与已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗有抗性的细胞或组织中的生物标志物的平均分数大体上相异，则患者可能对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗有反应。可替代地，如果相对于已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感的细胞或组织中的平均分数，该生物标志物的平均分数与已知对使用多韦替尼或其药学上可
接受的盐的治疗有抗性的细胞或组织中的生物标志物的平均分数大体上相似，则患者可能对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗无反应。此外，如果相对于已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗有抗性的细胞或组织中的平均分数，该生物标志物的平均分数与已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感的细胞或组织中的生物标志物的平均分数大体上相异，则患者可能对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗无反应。
[0114]
此外，如果将表2的一种或多种敏感性生物标志物的平均分数(即，表达水平的平均值)与来自参考群体的平均分数(例如，使用来自被诊断患有与该受试者相同类型的肿瘤的受试者的肿瘤样本来确定的平均分数)进行比较，其中在参考群体的第50百分位、或第60百分位、或第70百分位、或第80百分位，或第90百分位或更大的百分位的表达水平表明预测该样本(或从中采集样本的受试者)对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗有反应，则可以确定癌症患者(例如，癌症复发患者)对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗有反应。预测的置信度随着百分位水平的增加而增加(例如，高于参考群体的第90百分位的表达水平表明治疗有反应性的可能性大于第50百分位的表达水平)。相反，低于参考群体的第50百分位的测试样本中的表达水平表明预测该样本(或从中采集样本的受试者)对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗无反应
[0115]
另外，如果将表3的一种或多种抗性生物标志物的平均分数(即，表达水平的平均值)与来自参考群体的平均分数(例如，使用来自被诊断患有与该受试者相同类型的肿瘤的受试者的肿瘤样本来确定的平均分数)进行比较，其中在参考群体的第50百分位、或第60百分位、或第70百分位、或第80百分位，或第90百分位或更大的百分位的表达水平表明预测该样本(或从中采集样本的受试者)对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗无反应，则可以确定癌症患者(例如，癌症复发患者)对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗无反应。预测的置信度随着百分位水平的增加而增加(例如，高于参考群体的第90百分位的表达水平表明治疗无反应性的可能性大于第50百分位的表达水平)。
[0116]
如本文所识别的一种或多种敏感性和/或抗性生物标志物可用于通过测量从癌症患者获得的生物样本中的生物标志物的表达水平来预测对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。单个生物标志物(例如表2和/或表3的任一生物标志物，诸如ddit4(seq id no:1)或scamp3(seq id no:31))或一组生物标志物(例如，表2和/或表3的一种、两种、三种、四种、五种、十种、十五种、二十种、二十五种或所有生物标志物(例如，表2和/或表3的前一种、前两种、前三种、前四种、前五种、前十种、前十五种、前二十种、前二十五种或所有生物标志物))可用于确定癌症患者(例如癌症复发患者)对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。在确定来自癌症患者的样本(例如，肿瘤样本)中的生物标志物的表达水平之后，可将样本中的生物标志物的表达水平与已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感的细胞(例如癌细胞)或组织(例如肿瘤组织)中的生物标志物的表达水平进行比较。如果来自癌症患者的样本中的生物标志物的表达水平与已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐敏感的细胞或组织中的生物标志物的表达水平相对应，则预测该癌症患者对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗有反应。可替代地，如果来自癌症患者的样本中的生物标志物的表达水平与已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐敏感的细胞或组织中的生物标志物的表达水平大体上相异，则预测该癌症患者对使用多韦替尼或其药学上可接受的
盐的治疗无反应。
[0117]
还可以将来自癌症患者的样本中的生物标志物(例如，ddit4(seq id no:1)和/或scamp3(seq id no:31))的表达水平与已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗有抗性的细胞(例如癌细胞)或组织(例如肿瘤组织)中的生物标志物的表达水平进行比较。如果来自癌症患者的样本中的生物标志物的表达水平与已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐有抗性的细胞或组织中的生物标志物的表达水平相对应，则预测该癌症患者对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗无反应。可替代地，如果来自癌症患者的样本中的生物标志物的表达水平与已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐有抗性的细胞或组织中的生物标志物的表达水平大体上相异，则预测该癌症患者对使用多韦替尼的治疗有反应。
[0118]
癌症患者(例如，癌症复发患者)对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性也可以通过比较一种或多种生物标志物(例如，ddit4(seq id no:1)和/或scamp3(seq id no:31))与已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感的一种或多种细胞或组织(例如，来自癌症患者群体，例如与该癌症患者具有相同诊断的癌症患者群体)和已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗有抗性的一种或多种细胞或组织(例如，来自癌症患者群体，例如与该癌症患者具有相同诊断的癌症患者群体)中的生物标志物的表达水平加以预测。特别地，如果相对于已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗有抗性的细胞或组织中的生物标志物的表达水平，该生物标志物的表达水平与已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感的细胞或组织中的生物标志物的表达水平相对应，则患者可能对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗有反应。再则，如果相对于已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感的细胞或组织中的生物标志物的表达水平，该生物标志物的表达水平与已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗有抗性的细胞或组织中的生物标志物的表达水平大体上相异，则患者可能对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗有反应。可替代地，如果相对于已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感的细胞或组织中的生物标志物的表达水平，该生物标志物的表达水平与已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗有抗性的细胞或组织中的生物标志物的表达水平相对应，则患者可能对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗无反应。同样，如果相对于已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗有抗性的细胞或组织中的生物标志物的表达水平，该生物标志物的表达水平与已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感的细胞或组织中的生物标志物的表达水平大体上相异，则患者可能对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗无反应。
[0119]
另外，一种或多种敏感性生物标志物(例如，ddit4(seq id no:1)、znf395(seq id no:2)、lncrna(seq id no:3)、lsm4(seq id no:4)、sel1l3(seq id no:5)、fabp5(seq id no:6)、trim22(seq id no:7)、tpk1(seq id no:8)、slc16a3(seq id no:9)、insig1(seq id no:10)、hoxa10-hoxa9 hoxa9 mir196b(seq id no:11)、dpp4(seq id no:12)、ldlr(seq id no:13)、hspe1(seq id no:14)、vegfa(seq id no:15)、tmsb10(seq id no:16)、slc16a3(seq id no:17)、vegfa(seq id no:18)、cav2(seq id no:19)、p4ha1(seq id no:20)、apol1(seq id no:21)、cav2(seq id no:22)、ptpre(seq id no:23)、dpysl2(seq id no:24)、anp32b(seq id no:25)、stat6(seq id no:26)、rpl27a snora3(seq id no:27)、epb41l2(seq id no:28)、rpl38(seq id no:29)和rnu86 rpl3 snord83b(seq id no:30)
中的一者或多者)和一种或多种抗性生物标志物(例如scamp3(seq id no:31)、bag5(seq id no:32)、abcf1(seq id no:33)、march6(seq id no:34)、emc3(seq id no:35)、ucp2(seq id no:36)、tug1(seq id no:37)、clptm1(seq id no:38)、igfbp5(seq id no:39)、magea1(seq id no:40)、atm(seq id no:41)、gata3(seq id no:42)、spdef(seq id no:43)、ldoc1(seq id no:44)、hras(seq id no:45)、srm(seq id no:46)、znf331(seq id no:47)、gata3(seq id no:48)、tob1(seq id no:49)、apitd1 cort(seq id no:50)、ndufv1(seq id no:51)、bag6(seq id no:52)、cul3(seq id no:53)、ccdc90a(seq id no:54)、cers2(seq id no:55)、loc100506032 nbpf10 nbpf11 nbpf12 nbpf15 nbpf16 nbpf24nbpf7 nbpf8 nbpf9(seq id no:56)、ppp1r11(seq id no:57)和ckb(seq id no:58)中的一者或多者)可组合用于确定癌症患者(例如，癌症复发患者)对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗的反应性。例如，癌症患者的预测反应性可以根据例如差异分数来确定，该差异分数可以定义为表2的一种或多种敏感性生物标志物(例如ddit4(seq id no:1))的平均分数(即，表达水平的平均值)与表3的一种或多种抗性生物标志物(例如scamp3(seq id no:31))的平均分数(即，表达水平的平均值)之间的差值。
[0120]
然后可以将癌症患者的差异分数与已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感或有抗性的细胞(例如癌细胞)或组织(例如肿瘤组织)中的差异分数进行比较。特别地，如果该差异分数与已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感的细胞或组织中的差异分数相对应，则患者可能对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗有反应。另外，如果该差异分数与已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗有抗性的细胞或组织中的差异分数大体上相异，则患者可能对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗有反应。可替代地，如果该差异分数与已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗有抗性的细胞或组织中的差异分数相对应，则患者可能对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗无反应。同样，如果该差异分数与已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感的细胞或组织中的差异分数大体上相异，则患者可能对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗无反应。
[0121]
另外，如果相对于已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗有抗性的细胞或组织中的差异分数，该差异分数与已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感的细胞或组织中的差异分数相对应，则患者可能对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗有反应。此外，如果相对于已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感的细胞或组织中的差异分数，该差异分数与已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗有抗性的细胞或组织中的差异分数大体上相异，则患者可能对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗有反应。可替代地，如果相对于已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感的细胞或组织中的差异分数，该差异分数与已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗有抗性的细胞或组织中的差异分数相对应，则患者可能对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗无反应。另外，如果相对于已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗有抗性的细胞或组织中的差异分数，该差异分数与已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感的细胞或组织中的差异分数大体上相异，则患者可能对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗无反应。
[0122]
可替代地，如果在与患者同等诊断的参考群体中，差异分数高于第50百分位或更
大的百分位的截止值(例如，差异分数高于第60百分位、第70百分位、第80百分位或第90百分位或更大的百分位的截止值，例如参见图1)，则可以确定患者对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗有反应。
[0123]
优选地，已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐敏感或有抗性的细胞或组织与对多韦替尼或其药学上可接受的盐具有未知反应性的癌症患者属于同一癌症类型。例如，癌症患者和已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐敏感或有抗性的细胞或组织可能均具有选自血液学癌症或实体瘤的癌症类型，例如骨髓瘤(例如多发性骨髓瘤)、结肠直肠癌(例如结肠癌和直肠癌)、白血病(例如急性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、急性粒细胞性白血病、急性早幼粒细胞白血病、急性粒单核细胞白血病、急性单核细胞白血病、急性红白血病和慢性白血病)、骨髓增生异常综合征、淋巴瘤(例如弥漫性大b细胞淋巴瘤、皮肤t细胞淋巴瘤、外周t细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、沃尔登斯特罗姆巨球蛋白血症和淋巴细胞性淋巴瘤)、宫颈癌、前列腺癌、食道癌、黑色素瘤、神经胶质瘤(例如少突胶质细胞瘤)、胰腺癌(例如腺鳞癌、印戒细胞癌、肝样癌、胶样癌、胰岛细胞癌和胰腺神经内分泌癌)、卵巢癌(例如卵巢腺癌或胚胎癌)、胃肠道间质瘤、肉瘤(例如纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨源性肉瘤、血管肉瘤、血管内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、平滑肌肉瘤、尤文氏肉瘤和横纹肌肉瘤)、乳腺癌(例如髓样癌)、er阳性癌、子宫内膜癌、膀胱癌、头颈癌(例如头颈部鳞状细胞癌)、肺癌(例如非小细胞肺癌、大细胞癌、支气管癌和乳头状腺癌)、转移癌、口腔癌、子宫癌、睾丸癌(例如精原细胞瘤和胚胎癌)、皮肤癌(例如鳞状细胞癌和基底细胞癌)、甲状腺癌(例如，乳头状癌和髓样癌)、脑癌(例如星形细胞瘤和颅咽管瘤)、胃癌、上皮内癌、骨癌、胆道癌、眼癌、肝癌(例如肝细胞癌或肝细胞瘤)、喉癌、肾癌(例如肾细胞癌和肾母细胞瘤)、胃癌、母细胞瘤(例如肾母细胞瘤、髓母细胞瘤、血管母细胞瘤、神经母细胞瘤和视网膜母细胞瘤)、真性红细胞增多症、脊索瘤、滑膜瘤、间皮瘤、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、囊腺癌、胆管癌、绒毛膜癌、上皮癌、室管膜瘤、松果体瘤、听神经瘤、神经鞘瘤、脑膜瘤、垂体腺瘤、神经鞘瘤、小肠癌、内分泌系统癌、阴茎癌、尿道癌，皮肤或眼内黑色素瘤、妇科肿瘤、儿童期实体瘤和中枢神经系统肿瘤。特别地，患者和对多韦替尼或其药学上可接受的盐具有已知抗性或敏感性的细胞或组织的癌症是，例如：多发性骨髓瘤、乳腺癌、急性髓性白血病(aml)、急性淋巴性白血病(all)、慢性淋巴细胞白血病(cll)、骨髓增生异常综合征(mds)、慢性骨髓性白血病-慢性期(cmlcp)、弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、皮肤t细胞淋巴瘤(ctcl)、外周t细胞淋巴瘤(ptcl)、霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌(hcc)、宫颈癌、前列腺癌、肾癌、肾细胞癌(rcc)、食道癌、黑色素瘤、神经胶质瘤、胰腺癌、卵巢癌、胃肠道间质瘤(gist)、肉瘤、乳腺癌、雌激素受体阳性(erpos)乳腺癌、转移性乳腺癌、子宫内膜癌、肺癌、非小细胞肺癌(nsclc)、间皮瘤、肠癌、结肠癌、膀胱癌、肾上腺癌、胆囊癌或头颈部鳞状细胞癌(scchn)。特别地，患者和对多韦替尼或其药学上可接受的盐具有已知抗性或敏感性的细胞或组织的癌症可以是雌激素受体阳性(er pos)乳腺癌。在特定情况下，患者和对多韦替尼或其药学上可接受的盐具有已知抗性或敏感性的细胞或组织的癌症可以是乳腺癌的转移形式。可替代地，患者和对多韦替尼或其药学上可接受的盐具有已知抗性或敏感性的细胞或组织的癌症可以是子宫内膜癌。在其他实施例中，患者和对多韦替尼或其药学上可接受的盐具有已知抗性或敏感性的细胞或组织的癌症可以是rcc。可替代地，患者和对多韦替尼或其药学上可接受的盐具有已知抗性或敏感性的
细胞或组织的癌症可以是hcc。在其他实施例中，患者和对多韦替尼或其药学上可接受的盐具有已知抗性或敏感性的细胞或组织的癌症可以是gist。可替代地，患者和对多韦替尼或其药学上可接受的盐具有已知抗性或敏感性的细胞或组织的癌症可以是肺癌。本文所述的方法、装置和试剂盒可用于确定多种类型的癌症(例如，乳腺癌、子宫内膜癌、rcc、hcc、gist、肺癌(例如，非小细胞肺癌)、头颈部鳞状细胞癌、黑色素瘤或其他)对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。根据图1所描绘的剂量反应预测因子(drp)分数与临床反应的比较，这是显而易见的，该图示出了来自与不同癌症类型相关联的临床试验的汇总数据。
[0124]
本文还描述了确定多种类型的癌症(例如，乳腺癌、子宫内膜癌、rcc、hcc、gist、肺癌(例如，非小细胞肺癌)、头颈部鳞状细胞癌、黑色素瘤或其他)对免疫检查点抑制剂(例如pd-1抑制剂、pd-l1抑制剂或ctla-4抑制剂)的反应性的方法，该免疫检查点抑制剂可在施用多韦替尼或其药学上可接受的盐之前、同时或之后向患者施用。根据图3所描绘的检查点抑制的三基因生物标志物的drp分数与临床反应的比较，这是显而易见的，该图示出了来自不同类型的实体瘤的汇总数据。
[0125]
机器学习技术(诸如神经网络、支持向量机、k最近邻和最近质心)也可用于开发模型，所述模型使用生物标志物表达作为模型变量来区分对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感的患者与对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗有抗性的患者，所述模型将每位患者分类为对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感或有抗性的。在美国专利第5,822,715号；美国专利申请公开号2003/0073083、2005/0227266、2005/0208512、2005/0123945、2003/0129629和2002/0006613；以及在vapnik v n《统计学习理论》(statistical learning theory)，john wiley&sons，纽约，1998；hastie等人，2001，《统计学习精要：数据挖掘、推理与预测》(the elements of statistical learning:data mining,inference,and prediction)，springer，纽约；agresti，1996，《属性数据分析引论》(an introduction to categorical data analysis)，john wiley&sons，纽约；v.tresp等人，《生理过程的神经网络建模》(neural network modeling of physiological processes)中，在hanson s.j.等人(编辑)，《计算学习理论与自然学习系统2》(computational learning theory and natural learning systems 2)，麻省理工学院出版社，1994中描述了用于通过各种测量值对患者进行分类的机器学习技术，上述文献中的每者在此通过全文引用的方式并入。
[0126]
敏感性和抗性生物标志物
[0127]
表2和/或表3的一种或多种生物标志物的表达水平可用于确定癌症患者对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗的反应性。在某些实施例中，敏感性生物标志物可以选自表2的(a)seq id no:1至seq id no:15中的一者或多者；和/或(b)seq id no:16至seq id no:30中的一者或多者。再则，在某些实施例中，抗性生物标志物可以选自表3的(a)seq id no:31至seq id no:45中的一者或多者；和/或(b)seq id no:46至seq id no:58中的一者或多者。在特定实施例中，表2的敏感性生物标志物中的至少一种(例如，至少1种、至少5种、至少10种、至少15种、至少20种、至少25种或至少27种(例如，至少前1种、至少前5种、至少前10种、至少前15种、至少前20种、至少前25种或至少前27种))和/或表3的抗性生物标志物中的至少一种(例如，至少1种、至少5种、至少10种、至少15种、至少20种、至少25种或至少27种(例如，至少前1种、至少前5种、至少前10种、至少前15种、至少前20种、至少前25种或至
少前27种))可用于确定癌症患者对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗的反应性。在更具体的实施例中，来自表2中的一种敏感性生物标志物(例如，ddit4(seq id no:1))，和/或来自表3中的一种抗性生物标志物(例如，scamp3(seq id no:31))可用于确定癌症患者对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗的反应性。一旦确定为敏感患者，可使用多韦替尼或其药学上可接受的盐进行治疗。
[0128]
特别地，seq id no:1生物标志物可用于评估癌症患者(例如，患有癌症或其复发的患者)对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:1生物标志物的表达水平可以使用核酸扩增方法(例如pcr)或装置(例如微阵列)进行评估。如上所述，患者样本中的seq id no:1生物标志物的表达水平可以与例如已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感或有抗性的细胞(例如，癌细胞)或组织(例如，肿瘤组织)中的seq id no:1的生物标志物的表达水平相比较，并且用于确定癌症患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:1生物标志物可以单独或与一种或多种附加的生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的一种、两种、三种、四种、五种、十种、十五种、二十种、二十五种或所有生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的前一种生物标志物、表2和/或表3中所示的前两种生物标志物、表2和/或表3中所示的前三种生物标志物、表2和/或表3中所示的前四种生物标志物、表2和/或表3中所示的前五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十五种生物标志物或表2和/或表3中所示的所有生物标志物))诸如seq id no:2至seq id no:58的生物标志物组合使用，以预测癌症患者对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗的反应性。生物标志物的表达水平可以使用例如微阵列、pcr或本文所述的其他技术来确定，例如，使用基于表2和3中所示的基于靶序列的核酸探针序列。
[0129]
seq id no:2生物标志物可用于评估癌症患者(例如，患有癌症或其复发的患者)对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:2生物标志物的表达水平可以使用核酸扩增方法(例如pcr)或装置(例如微阵列)进行评估。如上所述，患者样本中的seq id no:2生物标志物的表达水平可以与例如已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感或有抗性的细胞(例如，癌细胞)或组织(例如，肿瘤组织)中的seq id no:2的生物标志物的表达水平相比较，并且用于确定癌症患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:2生物标志物可以单独或与一种或多种附加的生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的一种、两种、三种、四种、五种、十种、十五种、二十种、二十五种或所有生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的前一种生物标志物、表2和/或表3中所示的前两种生物标志物、表2和/或表3中所示的前三种生物标志物、表2和/或表3中所示的前四种生物标志物、表2和/或表3中所示的前五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十五种生物标志物或表2和/或表3中所示的所有生物标志物))诸如seq id no:1、seq id no:3至seq id no:58的生物标志物组合使用，以预测癌症患者对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗的反应性。生物标志物的表达水平可以使用例如微阵列、pcr或本文所述的其他技术来确定，例如，使用基于表2和3中所示的基于靶序列的核酸探针序列。
[0130]
seq id no:3生物标志物可用于评估癌症患者(例如，患有癌症或其复发的患者)对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:3生物标志物的表达水平可以使用核酸扩增方法(例如pcr)或装置(例如微阵列)进行评估。如上所述，患者样本中的seq id no:3生物标志物的表达水平可以与例如已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感或有抗性的细胞(例如，癌细胞)或组织(例如，肿瘤组织)中的seq id no:3的生物标志物的表达水平相比较，并且用于确定癌症患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:3生物标志物可以单独或与一种或多种附加的生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的一种、两种、三种、四种、五种、十种、十五种、二十种、二十五种或所有生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的前一种生物标志物、表2和/或表3中所示的前两种生物标志物、表2和/或表3中所示的前三种生物标志物、表2和/或表3中所示的前四种生物标志物、表2和/或表3中所示的前五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十五种生物标志物或表2和/或表3中所示的所有生物标志物))诸如seq id no:1、seq id no:2、seq id no:4至seq id no:58的生物标志物组合使用，以预测癌症患者对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗的反应性。生物标志物的表达水平可以使用例如微阵列、pcr或本文所述的其他技术来确定，例如，使用基于表2和3中所示的基于靶序列的核酸探针序列。
[0131]
seq id no:4生物标志物可用于评估癌症患者(例如，患有癌症或其复发的患者)对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:4生物标志物的表达水平可以使用核酸扩增方法(例如pcr)或装置(例如微阵列)进行评估。如上所述，患者样本中的seq id no:4生物标志物的表达水平可以与例如已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感或有抗性的细胞(例如，癌细胞)或组织(例如，肿瘤组织)中的seq id no:4的生物标志物的表达水平相比较，并且用于确定癌症患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:4生物标志物可以单独或与一种或多种附加的生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的一种、两种、三种、四种、五种、十种、十五种、二十种、二十五种或所有生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的前一种生物标志物、表2和/或表3中所示的前两种生物标志物、表2和/或表3中所示的前三种生物标志物、表2和/或表3中所示的前四种生物标志物、表2和/或表3中所示的前五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十五种生物标志物或表2和/或表3中所示的所有生物标志物))诸如seq id no:1至seq id no:3、seq id no:5至seq id no:58的生物标志物组合使用，以预测癌症患者对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗的反应性。生物标志物的表达水平可以使用例如微阵列、pcr或本文所述的其他技术来确定，例如，使用基于表2和3中所示的基于靶序列的核酸探针序列。
[0132]
seq id no:5生物标志物可用于评估癌症患者(例如，患有癌症或其复发的患者)对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:5生物标志物的表达水平可以使用核酸扩增方法(例如pcr)或装置(例如微阵列)进行评估。如上所述，患者样本中的seq id no:5生物标志物的表达水平可以与例如已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感或有抗性的细胞(例如，癌细胞)或组织(例如，肿瘤组织)中的seq id no:5的生物标
志物的表达水平相比较，并且用于确定癌症患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:5生物标志物可以单独或与一种或多种附加的生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的一种、两种、三种、四种、五种、十种、十五种、二十种、二十五种或所有生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的前一种生物标志物、表2和/或表3中所示的前两种生物标志物、表2和/或表3中所示的前三种生物标志物、表2和/或表3中所示的前四种生物标志物、表2和/或表3中所示的前五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十五种生物标志物或表2和/或表3中所示的所有生物标志物))诸如seq id no:1至seq id no:4、seq id no:6至seq id no:58的生物标志物组合使用，以预测癌症患者对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗的反应性。生物标志物的表达水平可以使用例如微阵列、pcr或本文所述的其他技术来确定，例如，使用基于表2和3中所示的基于靶序列的核酸探针序列。
[0133]
seq id no:6生物标志物可用于评估癌症患者(例如，患有癌症或其复发的患者)对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:6生物标志物的表达水平可以使用核酸扩增方法(例如pcr)或装置(例如微阵列)进行评估。如上所述，患者样本中的seq id no:6生物标志物的表达水平可以与例如已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感或有抗性的细胞(例如，癌细胞)或组织(例如，肿瘤组织)中的seq id no:6的生物标志物的表达水平相比较，并且用于确定癌症患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:6生物标志物可以单独或与一种或多种附加的生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的一种、两种、三种、四种、五种、十种、十五种、二十种、二十五种或所有生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的前一种生物标志物、表2和/或表3中所示的前两种生物标志物、表2和/或表3中所示的前三种生物标志物、表2和/或表3中所示的前四种生物标志物、表2和/或表3中所示的前五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十五种生物标志物或表2和/或表3中所示的所有生物标志物))诸如seq id no:1至seq id no:5、seq id no:7至seq id no:58的生物标志物组合使用，以预测癌症患者对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗的反应性。生物标志物的表达水平可以使用例如微阵列、pcr或本文所述的其他技术来确定，例如，使用基于表2和3中所示的基于靶序列的核酸探针序列。
[0134]
seq id no:7生物标志物可用于评估癌症患者(例如，患有癌症或其复发的患者)对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:7生物标志物的表达水平可以使用核酸扩增方法(例如pcr)或装置(例如微阵列)进行评估。如上所述，患者样本中的seq id no:7生物标志物的表达水平可以与例如已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感或有抗性的细胞(例如，癌细胞)或组织(例如，肿瘤组织)中的seq id no:7的生物标志物的表达水平相比较，并且用于确定癌症患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:7生物标志物可以单独或与一种或多种附加的生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的一种、两种、三种、四种、五种、十种、十五种、二十种、二十五种或所有生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的前一种生物标志物、表2和/或表3中所示的前两种生物标志物、表2和/或表3中所示的前三种生物标志物、表2和/或表3中所示的前四种生物标志物、表
2和/或表3中所示的前五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十五种生物标志物或表2和/或表3中所示的所有生物标志物))诸如seq id no:1至seq id no:6、seq id no:8至seq id no:58的生物标志物组合使用，以预测癌症患者对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗的反应性。生物标志物的表达水平可以使用例如微阵列、pcr或本文所述的其他技术来确定，例如，使用基于表2和3中所示的基于靶序列的核酸探针序列。
[0135]
seq id no:8生物标志物可用于评估癌症患者(例如，患有癌症或其复发的患者)对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:8生物标志物的表达水平可以使用核酸扩增方法(例如pcr)或装置(例如微阵列)进行评估。如上所述，患者样本中的seq id no:8生物标志物的表达水平可以与例如已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感或有抗性的细胞(例如，癌细胞)或组织(例如，肿瘤组织)中的seq id no:8的生物标志物的表达水平相比较，并且用于确定癌症患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:8生物标志物可以单独或与一种或多种附加的生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的一种、两种、三种、四种、五种、十种、十五种、二十种、二十五种或所有生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的前一种生物标志物、表2和/或表3中所示的前两种生物标志物、表2和/或表3中所示的前三种生物标志物、表2和/或表3中所示的前四种生物标志物、表2和/或表3中所示的前五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十五种生物标志物或表2和/或表3中所示的所有生物标志物))诸如seq id no:1至seq id no:7、seq id no:9至seq id no:58的生物标志物组合使用，以预测癌症患者对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗的反应性。生物标志物的表达水平可以使用例如微阵列、pcr或本文所述的其他技术来确定，例如，使用基于表2和3中所示的基于靶序列的核酸探针序列。
[0136]
seq id no:9生物标志物可用于评估癌症患者(例如，患有癌症或其复发的患者)对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:9生物标志物的表达水平可以使用核酸扩增方法(例如pcr)或装置(例如微阵列)进行评估。如上所述，患者样本中的seq id no:9生物标志物的表达水平可以与例如已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感或有抗性的细胞(例如，癌细胞)或组织(例如，肿瘤组织)中的seq id no:9的生物标志物的表达水平相比较，并且用于确定癌症患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:9生物标志物可以单独或与一种或多种附加的生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的一种、两种、三种、四种、五种、十种、十五种、二十种、二十五种或所有生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的前一种生物标志物、表2和/或表3中所示的前两种生物标志物、表2和/或表3中所示的前三种生物标志物、表2和/或表3中所示的前四种生物标志物、表2和/或表3中所示的前五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十五种生物标志物或表2和/或表3中所示的所有生物标志物))诸如seq id no:1至seq id no:8、seq id no:10至seq id no:58的生物标志物组合使用，以预测癌症患者对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗的反应性。生物标志物的表达水平可
no:12生物标志物的表达水平可以与例如已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感或有抗性的细胞(例如，癌细胞)或组织(例如，肿瘤组织)中的seq id no:12的生物标志物的表达水平相比较，并且用于确定癌症患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:12生物标志物可以单独或与一种或多种附加的生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的一种、两种、三种、四种、五种、十种、十五种、二十种、二十五种或所有生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的前一种生物标志物、表2和/或表3中所示的前两种生物标志物、表2和/或表3中所示的前三种生物标志物、表2和/或表3中所示的前四种生物标志物、表2和/或表3中所示的前五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十五种生物标志物或表2和/或表3中所示的所有生物标志物))诸如seq id no:1至seq id no:11、seq id no:13至seq id no:58的生物标志物组合使用，以预测癌症患者对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗的反应性。生物标志物的表达水平可以使用例如微阵列、pcr或本文所述的其他技术来确定，例如，使用基于表2和3中所示的基于靶序列的核酸探针序列。
[0140]
seq id no:13生物标志物可用于评估癌症患者(例如，患有癌症或其复发的患者)对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:13生物标志物的表达水平可以使用核酸扩增方法(例如pcr)或装置(例如微阵列)进行评估。如上所述，患者样本中的seq id no:13生物标志物的表达水平可以与例如已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感或有抗性的细胞(例如，癌细胞)或组织(例如，肿瘤组织)中的seq id no:13的生物标志物的表达水平相比较，并且用于确定癌症患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:13生物标志物可以单独或与一种或多种附加的生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的一种、两种、三种、四种、五种、十种、十五种、二十种、二十五种或所有生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的前一种生物标志物、表2和/或表3中所示的前两种生物标志物、表2和/或表3中所示的前三种生物标志物、表2和/或表3中所示的前四种生物标志物、表2和/或表3中所示的前五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十五种生物标志物或表2和/或表3中所示的所有生物标志物))诸如seq id no:1至seq id no:12、seq id no:14至seq id no:58的生物标志物组合使用，以预测癌症患者对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗的反应性。生物标志物的表达水平可以使用例如微阵列、pcr或本文所述的其他技术来确定，例如，使用基于表2和3中所示的基于靶序列的核酸探针序列。
[0141]
seq id no:14生物标志物可用于评估癌症患者(例如，患有癌症或其复发的患者)对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:14生物标志物的表达水平可以使用核酸扩增方法(例如pcr)或装置(例如微阵列)进行评估。如上所述，患者样本中的seq id no:14生物标志物的表达水平可以与例如已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感或有抗性的细胞(例如，癌细胞)或组织(例如，肿瘤组织)中的seq id no:14的生物标志物的表达水平相比较，并且用于确定癌症患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:14生物标志物可以单独或与一种或多种附加的生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的一种、两种、三种、四种、五种、十种、十五种、二十种、二十五种或所有生物标
志物(例如，表2和/或表3中所示的前一种生物标志物、表2和/或表3中所示的前两种生物标志物、表2和/或表3中所示的前三种生物标志物、表2和/或表3中所示的前四种生物标志物、表2和/或表3中所示的前五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十五种生物标志物或表2和/或表3中所示的所有生物标志物))诸如seq id no:1至seq id no:13、seq id no:15至seq id no:58的生物标志物组合使用，以预测癌症患者对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗的反应性。生物标志物的表达水平可以使用例如微阵列、pcr或本文所述的其他技术来确定，例如，使用基于表2和3中所示的基于靶序列的核酸探针序列。
[0142]
seq id no:15生物标志物可用于评估癌症患者(例如，患有癌症或其复发的患者)对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:15生物标志物的表达水平可以使用核酸扩增方法(例如pcr)或装置(例如微阵列)进行评估。如上所述，患者样本中的seq id no:15生物标志物的表达水平可以与例如已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感或有抗性的细胞(例如，癌细胞)或组织(例如，肿瘤组织)中的seq id no:15的生物标志物的表达水平相比较，并且用于确定癌症患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:15生物标志物可以单独或与一种或多种附加的生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的一种、两种、三种、四种、五种、十种、十五种、二十种、二十五种或所有生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的前一种生物标志物、表2和/或表3中所示的前两种生物标志物、表2和/或表3中所示的前三种生物标志物、表2和/或表3中所示的前四种生物标志物、表2和/或表3中所示的前五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十五种生物标志物或表2和/或表3中所示的所有生物标志物))诸如seq id no:1至seq id no:14、seq id no:16至seq id no:58的生物标志物组合使用，以预测癌症患者对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗的反应性。生物标志物的表达水平可以使用例如微阵列、pcr或本文所述的其他技术来确定，例如，使用基于表2和3中所示的基于靶序列的核酸探针序列。
[0143]
seq id no:16生物标志物可用于评估癌症患者(例如，患有癌症或其复发的患者)对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:16生物标志物的表达水平可以使用核酸扩增方法(例如pcr)或装置(例如微阵列)进行评估。如上所述，患者样本中的seq id no:16生物标志物的表达水平可以与例如已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感或有抗性的细胞(例如，癌细胞)或组织(例如，肿瘤组织)中的seq id no:16的生物标志物的表达水平相比较，并且用于确定癌症患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:16生物标志物可以单独或与一种或多种附加的生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的一种、两种、三种、四种、五种、十种、十五种、二十种、二十五种或所有生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的前一种生物标志物、表2和/或表3中所示的前两种生物标志物、表2和/或表3中所示的前三种生物标志物、表2和/或表3中所示的前四种生物标志物、表2和/或表3中所示的前五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十五种生物标志物或表2和/或表3中所示的所有生物标志物))诸如
seq id no:1至seq id no:15、seq id no:17至seq id no:58的生物标志物组合使用，以预测癌症患者对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗的反应性。生物标志物的表达水平可以使用例如微阵列、pcr或本文所述的其他技术来确定，例如，使用基于表2和3中所示的基于靶序列的核酸探针序列。
[0144]
seq id no:17生物标志物可用于评估癌症患者(例如，患有癌症或其复发的患者)对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:17生物标志物的表达水平可以使用核酸扩增方法(例如pcr)或装置(例如微阵列)进行评估。如上所述，患者样本中的seq id no:17生物标志物的表达水平可以与例如已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感或有抗性的细胞(例如，癌细胞)或组织(例如，肿瘤组织)中的seq id no:17的生物标志物的表达水平相比较，并且用于确定癌症患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:17生物标志物可以单独或与一种或多种附加的生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的一种、两种、三种、四种、五种、十种、十五种、二十种、二十五种或所有生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的前一种生物标志物、表2和/或表3中所示的前两种生物标志物、表2和/或表3中所示的前三种生物标志物、表2和/或表3中所示的前四种生物标志物、表2和/或表3中所示的前五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十五种生物标志物或表2和/或表3中所示的所有生物标志物))诸如seq id no:1至seq id no:16、seq id no:18至seq id no:58的生物标志物组合使用，以预测癌症患者对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗的反应性。生物标志物的表达水平可以使用例如微阵列、pcr或本文所述的其他技术来确定，例如，使用基于表2和3中所示的基于靶序列的核酸探针序列。
[0145]
seq id no:18生物标志物可用于评估癌症患者(例如，患有癌症或其复发的患者)对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:18生物标志物的表达水平可以使用核酸扩增方法(例如pcr)或装置(例如微阵列)进行评估。如上所述，患者样本中的seq id no:18生物标志物的表达水平可以与例如已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感或有抗性的细胞(例如，癌细胞)或组织(例如，肿瘤组织)中的seq id no:18的生物标志物的表达水平相比较，并且用于确定癌症患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:18生物标志物可以单独或与一种或多种附加的生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的一种、两种、三种、四种、五种、十种、十五种、二十种、二十五种或所有生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的前一种生物标志物、表2和/或表3中所示的前两种生物标志物、表2和/或表3中所示的前三种生物标志物、表2和/或表3中所示的前四种生物标志物、表2和/或表3中所示的前五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十五种生物标志物或表2和/或表3中所示的所有生物标志物))诸如seq id no:1至seq id no:17、seq id no:19至seq id no:58的生物标志物组合使用，以预测癌症患者对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗的反应性。生物标志物的表达水平可以使用例如微阵列、pcr或本文所述的其他技术来确定，例如，使用基于表2和3中所示的基于靶序列的核酸探针序列。
[0146]
seq id no:19生物标志物可用于评估癌症患者(例如，患有癌症或其复发的患者)
对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:19生物标志物的表达水平可以使用核酸扩增方法(例如pcr)或装置(例如微阵列)进行评估。如上所述，患者样本中的seq id no:19生物标志物的表达水平可以与例如已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感或有抗性的细胞(例如，癌细胞)或组织(例如，肿瘤组织)中的seq id no:19的生物标志物的表达水平相比较，并且用于确定癌症患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:19生物标志物可以单独或与一种或多种附加的生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的一种、两种、三种、四种、五种、十种、十五种、二十种、二十五种或所有生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的前一种生物标志物、表2和/或表3中所示的前两种生物标志物、表2和/或表3中所示的前三种生物标志物、表2和/或表3中所示的前四种生物标志物、表2和/或表3中所示的前五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十五种生物标志物或表2和/或表3中所示的所有生物标志物))诸如seq id no:1至seq id no:18、seq id no:20至seq id no:58的生物标志物组合使用，以预测癌症患者对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗的反应性。生物标志物的表达水平可以使用例如微阵列、pcr或本文所述的其他技术来确定，例如，使用基于表2和3中所示的基于靶序列的核酸探针序列。
[0147]
seq id no:20生物标志物可用于评估癌症患者(例如，患有癌症或其复发的患者)对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:20生物标志物的表达水平可以使用核酸扩增方法(例如pcr)或装置(例如微阵列)进行评估。如上所述，患者样本中的seq id no:20生物标志物的表达水平可以与例如已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感或有抗性的细胞(例如，癌细胞)或组织(例如，肿瘤组织)中的seq id no:20的生物标志物的表达水平相比较，并且用于确定癌症患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:20生物标志物可以单独或与一种或多种附加的生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的一种、两种、三种、四种、五种、十种、十五种、二十种、二十五种或所有生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的前一种生物标志物、表2和/或表3中所示的前两种生物标志物、表2和/或表3中所示的前三种生物标志物、表2和/或表3中所示的前四种生物标志物、表2和/或表3中所示的前五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十五种生物标志物或表2和/或表3中所示的所有生物标志物))诸如seq id no:1至seq id no:19、seq id no:21至seq id no:58的生物标志物组合使用，以预测癌症患者对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗的反应性。生物标志物的表达水平可以使用例如微阵列、pcr或本文所述的其他技术来确定，例如，使用基于表2和3中所示的基于靶序列的核酸探针序列。
[0148]
seq id no:21生物标志物可用于评估癌症患者(例如，患有癌症或其复发的患者)对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:21生物标志物的表达水平可以使用核酸扩增方法(例如pcr)或装置(例如微阵列)进行评估。如上所述，患者样本中的seq id no:21生物标志物的表达水平可以与例如已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感或有抗性的细胞(例如，癌细胞)或组织(例如，肿瘤组织)中的seq id no:21的生物标志物的表达水平相比较，并且用于确定癌症患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反
应性。seq id no:21生物标志物可以单独或与一种或多种附加的生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的一种、两种、三种、四种、五种、十种、十五种、二十种、二十五种或所有生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的前一种生物标志物、表2和/或表3中所示的前两种生物标志物、表2和/或表3中所示的前三种生物标志物、表2和/或表3中所示的前四种生物标志物、表2和/或表3中所示的前五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十五种生物标志物或表2和/或表3中所示的所有生物标志物))诸如seq id no:1至seq id no:20、seq id no:22至seq id no:58的生物标志物组合使用，以预测癌症患者对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗的反应性。生物标志物的表达水平可以使用例如微阵列、pcr或本文所述的其他技术来确定，例如，使用基于表2和3中所示的基于靶序列的核酸探针序列。
[0149]
seq id no:22生物标志物可用于评估癌症患者(例如，患有癌症或其复发的患者)对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:22生物标志物的表达水平可以使用核酸扩增方法(例如pcr)或装置(例如微阵列)进行评估。如上所述，患者样本中的seq id no:22生物标志物的表达水平可以与例如已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感或有抗性的细胞(例如，癌细胞)或组织(例如，肿瘤组织)中的seq id no:22的生物标志物的表达水平相比较，并且用于确定癌症患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:22生物标志物可以单独或与一种或多种附加的生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的一种、两种、三种、四种、五种、十种、十五种、二十种、二十五种或所有生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的前一种生物标志物、表2和/或表3中所示的前两种生物标志物、表2和/或表3中所示的前三种生物标志物、表2和/或表3中所示的前四种生物标志物、表2和/或表3中所示的前五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十五种生物标志物或表2和/或表3中所示的所有生物标志物))诸如seq id no:1至seq id no:21、seq id no:23至seq id no:58的生物标志物组合使用，以预测癌症患者对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗的反应性。生物标志物的表达水平可以使用例如微阵列、pcr或本文所述的其他技术来确定，例如，使用基于表2和3中所示的基于靶序列的核酸探针序列。
[0150]
seq id no:23生物标志物可用于评估癌症患者(例如，患有癌症或其复发的患者)对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:23生物标志物的表达水平可以使用核酸扩增方法(例如pcr)或装置(例如微阵列)进行评估。如上所述，患者样本中的seq id no:23生物标志物的表达水平可以与例如已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感或有抗性的细胞(例如，癌细胞)或组织(例如，肿瘤组织)中的seq id no:23的生物标志物的表达水平相比较，并且用于确定癌症患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:23生物标志物可以单独或与一种或多种附加的生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的一种、两种、三种、四种、五种、十种、十五种、二十种、二十五种或所有生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的前一种生物标志物、表2和/或表3中所示的前两种生物标志物、表2和/或表3中所示的前三种生物标志物、表2和/或表3中所示的前四种生物标志物、表2和/或表3中所示的前五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十种生物标志物、表2
和/或表3中所示的前十五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十五种生物标志物或表2和/或表3中所示的所有生物标志物))诸如seq id no:1至seq id no:22、seq id no:24至seq id no:58的生物标志物组合使用，以预测癌症患者对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗的反应性。生物标志物的表达水平可以使用例如微阵列、pcr或本文所述的其他技术来确定，例如，使用基于表2和3中所示的基于靶序列的核酸探针序列。
[0151]
seq id no:24生物标志物可用于评估癌症患者(例如，患有癌症或其复发的患者)对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:24生物标志物的表达水平可以使用核酸扩增方法(例如pcr)或装置(例如微阵列)进行评估。如上所述，患者样本中的seq id no:24生物标志物的表达水平可以与例如已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感或有抗性的细胞(例如，癌细胞)或组织(例如，肿瘤组织)中的seq id no:24的生物标志物的表达水平相比较，并且用于确定癌症患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:24生物标志物可以单独或与一种或多种附加的生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的一种、两种、三种、四种、五种、十种、十五种、二十种、二十五种或所有生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的前一种生物标志物、表2和/或表3中所示的前两种生物标志物、表2和/或表3中所示的前三种生物标志物、表2和/或表3中所示的前四种生物标志物、表2和/或表3中所示的前五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十五种生物标志物或表2和/或表3中所示的所有生物标志物))诸如seq id no:1至seq id no:23、seq id no:25至seq id no:58的生物标志物组合使用，以预测癌症患者对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗的反应性。生物标志物的表达水平可以使用例如微阵列、pcr或本文所述的其他技术来确定，例如，使用基于表2和3中所示的基于靶序列的核酸探针序列。
[0152]
seq id no:25生物标志物可用于评估癌症患者(例如，患有癌症或其复发的患者)对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:25生物标志物的表达水平可以使用核酸扩增方法(例如pcr)或装置(例如微阵列)进行评估。如上所述，患者样本中的seq id no:25生物标志物的表达水平可以与例如已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感或有抗性的细胞(例如，癌细胞)或组织(例如，肿瘤组织)中的seq id no:25的生物标志物的表达水平相比较，并且用于确定癌症患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:25生物标志物可以单独或与一种或多种附加的生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的一种、两种、三种、四种、五种、十种、十五种、二十种、二十五种或所有生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的前一种生物标志物、表2和/或表3中所示的前两种生物标志物、表2和/或表3中所示的前三种生物标志物、表2和/或表3中所示的前四种生物标志物、表2和/或表3中所示的前五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十五种生物标志物或表2和/或表3中所示的所有生物标志物))诸如seq id no:1至seq id no:24、seq id no:26至seq id no:58的生物标志物组合使用，以预测癌症患者对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗的反应性。生物标志物的表达水平可以使用例如微阵列、pcr或本文所述的其他技术来确定，例如，使用基于表2和3中所示
的基于靶序列的核酸探针序列。
[0153]
seq id no:26生物标志物可用于评估癌症患者(例如，患有癌症或其复发的患者)对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:26生物标志物的表达水平可以使用核酸扩增方法(例如pcr)或装置(例如微阵列)进行评估。如上所述，患者样本中的seq id no:26生物标志物的表达水平可以与例如已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感或有抗性的细胞(例如，癌细胞)或组织(例如，肿瘤组织)中的seq id no:26的生物标志物的表达水平相比较，并且用于确定癌症患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:26生物标志物可以单独或与一种或多种附加的生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的一种、两种、三种、四种、五种、十种、十五种、二十种、二十五种或所有生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的前一种生物标志物、表2和/或表3中所示的前两种生物标志物、表2和/或表3中所示的前三种生物标志物、表2和/或表3中所示的前四种生物标志物、表2和/或表3中所示的前五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十五种生物标志物或表2和/或表3中所示的所有生物标志物))诸如seq id no:1至seq id no:25、seq id no:27至seq id no:58的生物标志物组合使用，以预测癌症患者对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗的反应性。生物标志物的表达水平可以使用例如微阵列、pcr或本文所述的其他技术来确定，例如，使用基于表2和3中所示的基于靶序列的核酸探针序列。
[0154]
seq id no:27生物标志物可用于评估癌症患者(例如，患有癌症或其复发的患者)对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:27生物标志物的表达水平可以使用核酸扩增方法(例如pcr)或装置(例如微阵列)进行评估。如上所述，患者样本中的seq id no:27生物标志物的表达水平可以与例如已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感或有抗性的细胞(例如，癌细胞)或组织(例如，肿瘤组织)中的seq id no:27的生物标志物的表达水平相比较，并且用于确定癌症患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:27生物标志物可以单独或与一种或多种附加的生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的一种、两种、三种、四种、五种、十种、十五种、二十种、二十五种或所有生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的前一种生物标志物、表2和/或表3中所示的前两种生物标志物、表2和/或表3中所示的前三种生物标志物、表2和/或表3中所示的前四种生物标志物、表2和/或表3中所示的前五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十五种生物标志物或表2和/或表3中所示的所有生物标志物))诸如seq id no:1至seq id no:26、seq id no:28至seq id no:58的生物标志物组合使用，以预测癌症患者对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗的反应性。生物标志物的表达水平可以使用例如微阵列、pcr或本文所述的其他技术来确定，例如，使用基于表2和3中所示的基于靶序列的核酸探针序列。
[0155]
seq id no:28生物标志物可用于评估癌症患者(例如，患有癌症或其复发的患者)对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:28生物标志物的表达水平可以使用核酸扩增方法(例如pcr)或装置(例如微阵列)进行评估。如上所述，患者样本中的seq id no:28生物标志物的表达水平可以与例如已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治
疗敏感或有抗性的细胞(例如，癌细胞)或组织(例如，肿瘤组织)中的seq id no:28的生物标志物的表达水平相比较，并且用于确定癌症患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:28生物标志物可以单独或与一种或多种附加的生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的一种、两种、三种、四种、五种、十种、十五种、二十种、二十五种或所有生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的前一种生物标志物、表2和/或表3中所示的前两种生物标志物、表2和/或表3中所示的前三种生物标志物、表2和/或表3中所示的前四种生物标志物、表2和/或表3中所示的前五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十五种生物标志物或表2和/或表3中所示的所有生物标志物))诸如seq id no:1至seq id no:27、seq id no:29至seq id no:58的生物标志物组合使用，以预测癌症患者对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗的反应性。生物标志物的表达水平可以使用例如微阵列、pcr或本文所述的其他技术来确定，例如，使用基于表2和3中所示的基于靶序列的核酸探针序列。
[0156]
seq id no:29生物标志物可用于评估癌症患者(例如，患有癌症或其复发的患者)对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:29生物标志物的表达水平可以使用核酸扩增方法(例如pcr)或装置(例如微阵列)进行评估。如上所述，患者样本中的seq id no:29生物标志物的表达水平可以与例如已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感或有抗性的细胞(例如，癌细胞)或组织(例如，肿瘤组织)中的seq id no:29的生物标志物的表达水平相比较，并且用于确定癌症患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:29生物标志物可以单独或与一种或多种附加的生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的一种、两种、三种、四种、五种、十种、十五种、二十种、二十五种或所有生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的前一种生物标志物、表2和/或表3中所示的前两种生物标志物、表2和/或表3中所示的前三种生物标志物、表2和/或表3中所示的前四种生物标志物、表2和/或表3中所示的前五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十五种生物标志物或表2和/或表3中所示的所有生物标志物))诸如seq id no:1至seq id no:28、seq id no:30至seq id no:58的生物标志物组合使用，以预测癌症患者对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗的反应性。生物标志物的表达水平可以使用例如微阵列、pcr或本文所述的其他技术来确定，例如，使用基于表2和3中所示的基于靶序列的核酸探针序列。
[0157]
seq id no:30生物标志物可用于评估癌症患者(例如，患有癌症或其复发的患者)对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:30生物标志物的表达水平可以使用核酸扩增方法(例如pcr)或装置(例如微阵列)进行评估。如上所述，患者样本中的seq id no:30生物标志物的表达水平可以与例如已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感或有抗性的细胞(例如，癌细胞)或组织(例如，肿瘤组织)中的seq id no:30的生物标志物的表达水平相比较，并且用于确定癌症患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:30生物标志物可以单独或与一种或多种附加的生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的一种、两种、三种、四种、五种、十种、十五种、二十种、二十五种或所有生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的前一种生物标志物、表2和/或表3中所示的前两种生物标
志物、表2和/或表3中所示的前三种生物标志物、表2和/或表3中所示的前四种生物标志物、表2和/或表3中所示的前五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十五种生物标志物或表2和/或表3中所示的所有生物标志物))诸如seq id no:1至seq id no:29、seq id no:31至seq id no:58的生物标志物组合使用，以预测癌症患者对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗的反应性。生物标志物的表达水平可以使用例如微阵列、pcr或本文所述的其他技术来确定，例如，使用基于表2和3中所示的基于靶序列的核酸探针序列。
[0158]
seq id no:31生物标志物可用于评估癌症患者(例如，患有癌症或其复发的患者)对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:31生物标志物的表达水平可以使用核酸扩增方法(例如pcr)或装置(例如微阵列)进行评估。如上所述，患者样本中的seq id no:31生物标志物的表达水平可以与例如已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感或有抗性的细胞(例如，癌细胞)或组织(例如，肿瘤组织)中的seq id no:31的生物标志物的表达水平相比较，并且用于确定癌症患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:31生物标志物可以单独或与一种或多种附加的生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的一种、两种、三种、四种、五种、十种、十五种、二十种、二十五种或所有生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的前一种生物标志物、表2和/或表3中所示的前两种生物标志物、表2和/或表3中所示的前三种生物标志物、表2和/或表3中所示的前四种生物标志物、表2和/或表3中所示的前五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十五种生物标志物或表2和/或表3中所示的所有生物标志物))诸如seq id no:1至seq id no:30、seq id no:32至seq id no:58的生物标志物组合使用，以预测癌症患者对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗的反应性。生物标志物的表达水平可以使用例如微阵列、pcr或本文所述的其他技术来确定，例如，使用基于表2和3中所示的基于靶序列的核酸探针序列。
[0159]
seq id no:32生物标志物可用于评估癌症患者(例如，患有癌症或其复发的患者)对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:32生物标志物的表达水平可以使用核酸扩增方法(例如pcr)或装置(例如微阵列)进行评估。如上所述，患者样本中的seq id no:32生物标志物的表达水平可以与例如已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感或有抗性的细胞(例如，癌细胞)或组织(例如，肿瘤组织)中的seq id no:32的生物标志物的表达水平相比较，并且用于确定癌症患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:32生物标志物可以单独或与一种或多种附加的生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的一种、两种、三种、四种、五种、十种、十五种、二十种、二十五种或所有生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的前一种生物标志物、表2和/或表3中所示的前两种生物标志物、表2和/或表3中所示的前三种生物标志物、表2和/或表3中所示的前四种生物标志物、表2和/或表3中所示的前五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十五种生物标志物或表2和/或表3中所示的所有生物标志物))诸如seq id no:1至seq id no:31、seq id no:33至seq id no:58的生物标志物组合使用，以预
测癌症患者对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗的反应性。生物标志物的表达水平可以使用例如微阵列、pcr或本文所述的其他技术来确定，例如，使用基于表2和3中所示的基于靶序列的核酸探针序列。
[0160]
seq id no:33生物标志物可用于评估癌症患者(例如，患有癌症或其复发的患者)对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:33生物标志物的表达水平可以使用核酸扩增方法(例如pcr)或装置(例如微阵列)进行评估。如上所述，患者样本中的seq id no:33生物标志物的表达水平可以与例如已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感或有抗性的细胞(例如，癌细胞)或组织(例如，肿瘤组织)中的seq id no:33的生物标志物的表达水平相比较，并且用于确定癌症患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:33生物标志物可以单独或与一种或多种附加的生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的一种、两种、三种、四种、五种、十种、十五种、二十种、二十五种或所有生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的前一种生物标志物、表2和/或表3中所示的前两种生物标志物、表2和/或表3中所示的前三种生物标志物、表2和/或表3中所示的前四种生物标志物、表2和/或表3中所示的前五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十五种生物标志物或表2和/或表3中所示的所有生物标志物))诸如seq id no:1至seq id no:32、seq id no:34至seq id no:58的生物标志物组合使用，以预测癌症患者对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗的反应性。生物标志物的表达水平可以使用例如微阵列、pcr或本文所述的其他技术来确定，例如，使用基于表2和3中所示的基于靶序列的核酸探针序列。
[0161]
seq id no:34生物标志物可用于评估癌症患者(例如，患有癌症或其复发的患者)对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:34生物标志物的表达水平可以使用核酸扩增方法(例如pcr)或装置(例如微阵列)进行评估。如上所述，患者样本中的seq id no:34生物标志物的表达水平可以与例如已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感或有抗性的细胞(例如，癌细胞)或组织(例如，肿瘤组织)中的seq id no:34的生物标志物的表达水平相比较，并且用于确定癌症患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:34生物标志物可以单独或与一种或多种附加的生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的一种、两种、三种、四种、五种、十种、十五种、二十种、二十五种或所有生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的前一种生物标志物、表2和/或表3中所示的前两种生物标志物、表2和/或表3中所示的前三种生物标志物、表2和/或表3中所示的前四种生物标志物、表2和/或表3中所示的前五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十五种生物标志物或表2和/或表3中所示的所有生物标志物))诸如seq id no:1至seq id no:33、seq id no:35至seq id no:58的生物标志物组合使用，以预测癌症患者对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗的反应性。生物标志物的表达水平可以使用例如微阵列、pcr或本文所述的其他技术来确定，例如，使用基于表2和3中所示的基于靶序列的核酸探针序列。
[0162]
seq id no:35生物标志物可用于评估癌症患者(例如，患有癌症或其复发的患者)对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:35生物标志物的表达水平可以使
用核酸扩增方法(例如pcr)或装置(例如微阵列)进行评估。如上所述，患者样本中的seq id no:35生物标志物的表达水平可以与例如已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感或有抗性的细胞(例如，癌细胞)或组织(例如，肿瘤组织)中的seq id no:35的生物标志物的表达水平相比较，并且用于确定癌症患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:35生物标志物可以单独或与一种或多种附加的生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的一种、两种、三种、四种、五种、十种、十五种、二十种、二十五种或所有生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的前一种生物标志物、表2和/或表3中所示的前两种生物标志物、表2和/或表3中所示的前三种生物标志物、表2和/或表3中所示的前四种生物标志物、表2和/或表3中所示的前五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十五种生物标志物或表2和/或表3中所示的所有生物标志物))诸如seq id no:1至seq id no:34、seq id no:36至seq id no:58的生物标志物组合使用，以预测癌症患者对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗的反应性。生物标志物的表达水平可以使用例如微阵列、pcr或本文所述的其他技术来确定，例如，使用基于表2和3中所示的基于靶序列的核酸探针序列。
[0163]
seq id no:36生物标志物可用于评估癌症患者(例如，患有癌症或其复发的患者)对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:36生物标志物的表达水平可以使用核酸扩增方法(例如pcr)或装置(例如微阵列)进行评估。如上所述，患者样本中的seq id no:36生物标志物的表达水平可以与例如已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感或有抗性的细胞(例如，癌细胞)或组织(例如，肿瘤组织)中的seq id no:36的生物标志物的表达水平相比较，并且用于确定癌症患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:36生物标志物可以单独或与一种或多种附加的生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的一种、两种、三种、四种、五种、十种、十五种、二十种、二十五种或所有生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的前一种生物标志物、表2和/或表3中所示的前两种生物标志物、表2和/或表3中所示的前三种生物标志物、表2和/或表3中所示的前四种生物标志物、表2和/或表3中所示的前五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十五种生物标志物或表2和/或表3中所示的所有生物标志物))诸如seq id no:1至seq id no:35、seq id no:37至seq id no:58的生物标志物组合使用，以预测癌症患者对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗的反应性。生物标志物的表达水平可以使用例如微阵列、pcr或本文所述的其他技术来确定，例如，使用基于表2和3中所示的基于靶序列的核酸探针序列。
[0164]
seq id no:37生物标志物可用于评估癌症患者(例如，患有癌症或其复发的患者)对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:37生物标志物的表达水平可以使用核酸扩增方法(例如pcr)或装置(例如微阵列)进行评估。如上所述，患者样本中的seq id no:37生物标志物的表达水平可以与例如已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感或有抗性的细胞(例如，癌细胞)或组织(例如，肿瘤组织)中的seq id no:37的生物标志物的表达水平相比较，并且用于确定癌症患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:37生物标志物可以单独或与一种或多种附加的生物标志物(例如，表2和/
或表3中所示的一种、两种、三种、四种、五种、十种、十五种、二十种、二十五种或所有生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的前一种生物标志物、表2和/或表3中所示的前两种生物标志物、表2和/或表3中所示的前三种生物标志物、表2和/或表3中所示的前四种生物标志物、表2和/或表3中所示的前五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十五种生物标志物或表2和/或表3中所示的所有生物标志物))诸如seq id no:1至seq id no:36、seq id no:38至seq id no:58的生物标志物组合使用，以预测癌症患者对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗的反应性。生物标志物的表达水平可以使用例如微阵列、pcr或本文所述的其他技术来确定，例如，使用基于表2和3中所示的基于靶序列的核酸探针序列。
[0165]
seq id no:38生物标志物可用于评估癌症患者(例如，患有癌症或其复发的患者)对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:38生物标志物的表达水平可以使用核酸扩增方法(例如pcr)或装置(例如微阵列)进行评估。如上所述，患者样本中的seq id no:38生物标志物的表达水平可以与例如已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感或有抗性的细胞(例如，癌细胞)或组织(例如，肿瘤组织)中的seq id no:38的生物标志物的表达水平相比较，并且用于确定癌症患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:38生物标志物可以单独或与一种或多种附加的生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的一种、两种、三种、四种、五种、十种、十五种、二十种、二十五种或所有生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的前一种生物标志物、表2和/或表3中所示的前两种生物标志物、表2和/或表3中所示的前三种生物标志物、表2和/或表3中所示的前四种生物标志物、表2和/或表3中所示的前五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十五种生物标志物或表2和/或表3中所示的所有生物标志物))诸如seq id no:1至seq id no:37、seq id no:39至seq id no:58的生物标志物组合使用，以预测癌症患者对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗的反应性。生物标志物的表达水平可以使用例如微阵列、pcr或本文所述的其他技术来确定，例如，使用基于表2和3中所示的基于靶序列的核酸探针序列。
[0166]
seq id no:39生物标志物可用于评估癌症患者(例如，患有癌症或其复发的患者)对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:39生物标志物的表达水平可以使用核酸扩增方法(例如pcr)或装置(例如微阵列)进行评估。如上所述，患者样本中的seq id no:39生物标志物的表达水平可以与例如已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感或有抗性的细胞(例如，癌细胞)或组织(例如，肿瘤组织)中的seq id no:39的生物标志物的表达水平相比较，并且用于确定癌症患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:39生物标志物可以单独或与一种或多种附加的生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的一种、两种、三种、四种、五种、十种、十五种、二十种、二十五种或所有生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的前一种生物标志物、表2和/或表3中所示的前两种生物标志物、表2和/或表3中所示的前三种生物标志物、表2和/或表3中所示的前四种生物标志物、表2和/或表3中所示的前五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十种生物标志物、表2
和/或表3中所示的前二十五种生物标志物或表2和/或表3中所示的所有生物标志物))诸如seq id no:1至seq id no:38、seq id no:40至seq id no:58的生物标志物组合使用，以预测癌症患者对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗的反应性。生物标志物的表达水平可以使用例如微阵列、pcr或本文所述的其他技术来确定，例如，使用基于表2和3中所示的基于靶序列的核酸探针序列。
[0167]
seq id no:40生物标志物可用于评估癌症患者(例如，患有癌症或其复发的患者)对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:40生物标志物的表达水平可以使用核酸扩增方法(例如pcr)或装置(例如微阵列)进行评估。如上所述，患者样本中的seq id no:40生物标志物的表达水平可以与例如已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感或有抗性的细胞(例如，癌细胞)或组织(例如，肿瘤组织)中的seq id no:40的生物标志物的表达水平相比较，并且用于确定癌症患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:40生物标志物可以单独或与一种或多种附加的生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的一种、两种、三种、四种、五种、十种、十五种、二十种、二十五种或所有生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的前一种生物标志物、表2和/或表3中所示的前两种生物标志物、表2和/或表3中所示的前三种生物标志物、表2和/或表3中所示的前四种生物标志物、表2和/或表3中所示的前五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十五种生物标志物或表2和/或表3中所示的所有生物标志物))诸如seq id no:1至seq id no:39、seq id no:41至seq id no:58的生物标志物组合使用，以预测癌症患者对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗的反应性。生物标志物的表达水平可以使用例如微阵列、pcr或本文所述的其他技术来确定，例如，使用基于表2和3中所示的基于靶序列的核酸探针序列。
[0168]
seq id no:41生物标志物可用于评估癌症患者(例如，患有癌症或其复发的患者)对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:41生物标志物的表达水平可以使用核酸扩增方法(例如pcr)或装置(例如微阵列)进行评估。如上所述，患者样本中的seq id no:41生物标志物的表达水平可以与例如已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感或有抗性的细胞(例如，癌细胞)或组织(例如，肿瘤组织)中的seq id no:41的生物标志物的表达水平相比较，并且用于确定癌症患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:41生物标志物可以单独或与一种或多种附加的生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的一种、两种、三种、四种、五种、十种、十五种、二十种、二十五种或所有生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的前一种生物标志物、表2和/或表3中所示的前两种生物标志物、表2和/或表3中所示的前三种生物标志物、表2和/或表3中所示的前四种生物标志物、表2和/或表3中所示的前五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十五种生物标志物或表2和/或表3中所示的所有生物标志物))诸如seq id no:1至seq id no:40、seq id no:42至seq id no:58的生物标志物组合使用，以预测癌症患者对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗的反应性。生物标志物的表达水平可以使用例如微阵列、pcr或本文所述的其他技术来确定，例如，使用基于表2和3中所示的基于靶序列的核酸探针序列。
[0169]
seq id no:42生物标志物可用于评估癌症患者(例如，患有癌症或其复发的患者)对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:42生物标志物的表达水平可以使用核酸扩增方法(例如pcr)或装置(例如微阵列)进行评估。如上所述，患者样本中的seq id no:42生物标志物的表达水平可以与例如已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感或有抗性的细胞(例如，癌细胞)或组织(例如，肿瘤组织)中的seq id no:42的生物标志物的表达水平相比较，并且用于确定癌症患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:42生物标志物可以单独或与一种或多种附加的生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的一种、两种、三种、四种、五种、十种、十五种、二十种、二十五种或所有生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的前一种生物标志物、表2和/或表3中所示的前两种生物标志物、表2和/或表3中所示的前三种生物标志物、表2和/或表3中所示的前四种生物标志物、表2和/或表3中所示的前五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十五种生物标志物或表2和/或表3中所示的所有生物标志物))诸如seq id no:1至seq id no:41、seq id no:43至seq id no:58的生物标志物组合使用，以预测癌症患者对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗的反应性。生物标志物的表达水平可以使用例如微阵列、pcr或本文所述的其他技术来确定，例如，使用基于表2和3中所示的基于靶序列的核酸探针序列。
[0170]
seq id no:43生物标志物可用于评估癌症患者(例如，患有癌症或其复发的患者)对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:43生物标志物的表达水平可以使用核酸扩增方法(例如pcr)或装置(例如微阵列)进行评估。如上所述，患者样本中的seq id no:43生物标志物的表达水平可以与例如已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感或有抗性的细胞(例如，癌细胞)或组织(例如，肿瘤组织)中的seq id no:43的生物标志物的表达水平相比较，并且用于确定癌症患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:43生物标志物可以单独或与一种或多种附加的生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的一种、两种、三种、四种、五种、十种、十五种、二十种、二十五种或所有生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的前一种生物标志物、表2和/或表3中所示的前两种生物标志物、表2和/或表3中所示的前三种生物标志物、表2和/或表3中所示的前四种生物标志物、表2和/或表3中所示的前五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十五种生物标志物或表2和/或表3中所示的所有生物标志物))诸如seq id no:1至seq id no:42、seq id no:44至seq id no:58的生物标志物组合使用，以预测癌症患者对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗的反应性。生物标志物的表达水平可以使用例如微阵列、pcr或本文所述的其他技术来确定，例如，使用基于表2和3中所示的基于靶序列的核酸探针序列。
[0171]
seq id no:44生物标志物可用于评估癌症患者(例如，患有癌症或其复发的患者)对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:44生物标志物的表达水平可以使用核酸扩增方法(例如pcr)或装置(例如微阵列)进行评估。如上所述，患者样本中的seq id no:44生物标志物的表达水平可以与例如已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感或有抗性的细胞(例如，癌细胞)或组织(例如，肿瘤组织)中的seq id no:44的生物
标志物的表达水平相比较，并且用于确定癌症患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:44生物标志物可以单独或与一种或多种附加的生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的一种、两种、三种、四种、五种、十种、十五种、二十种、二十五种或所有生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的前一种生物标志物、表2和/或表3中所示的前两种生物标志物、表2和/或表3中所示的前三种生物标志物、表2和/或表3中所示的前四种生物标志物、表2和/或表3中所示的前五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十五种生物标志物或表2和/或表3中所示的所有生物标志物))诸如seq id no:1至seq id no:43、seq id no:45至seq id no:58的生物标志物组合使用，以预测癌症患者对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗的反应性。生物标志物的表达水平可以使用例如微阵列、pcr或本文所述的其他技术来确定，例如，使用基于表2和3中所示的基于靶序列的核酸探针序列。
[0172]
seq id no:45生物标志物可用于评估癌症患者(例如，患有癌症或其复发的患者)对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:45生物标志物的表达水平可以使用核酸扩增方法(例如pcr)或装置(例如微阵列)进行评估。如上所述，患者样本中的seq id no:45生物标志物的表达水平可以与例如已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感或有抗性的细胞(例如，癌细胞)或组织(例如，肿瘤组织)中的seq id no:45的生物标志物的表达水平相比较，并且用于确定癌症患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:45生物标志物可以单独或与一种或多种附加的生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的一种、两种、三种、四种、五种、十种、十五种、二十种、二十五种或所有生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的前一种生物标志物、表2和/或表3中所示的前两种生物标志物、表2和/或表3中所示的前三种生物标志物、表2和/或表3中所示的前四种生物标志物、表2和/或表3中所示的前五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十五种生物标志物或表2和/或表3中所示的所有生物标志物))诸如seq id no:1至seq id no:44、seq id no:46至seq id no:58的生物标志物组合使用，以预测癌症患者对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗的反应性。生物标志物的表达水平可以使用例如微阵列、pcr或本文所述的其他技术来确定，例如，使用基于表2和3中所示的基于靶序列的核酸探针序列。
[0173]
seq id no:46生物标志物可用于评估癌症患者(例如，患有癌症或其复发的患者)对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:46生物标志物的表达水平可以使用核酸扩增方法(例如pcr)或装置(例如微阵列)进行评估。如上所述，患者样本中的seq id no:46生物标志物的表达水平可以与例如已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感或有抗性的细胞(例如，癌细胞)或组织(例如，肿瘤组织)中的seq id no:46的生物标志物的表达水平相比较，并且用于确定癌症患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:46生物标志物可以单独或与一种或多种附加的生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的一种、两种、三种、四种、五种、十种、十五种、二十种、二十五种或所有生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的前一种生物标志物、表2和/或表3中所示的前两种生物标志物、表2和/或表3中所示的前三种生物标志物、表2和/或表3中所示的前四种生物标志物、
表2和/或表3中所示的前五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十五种生物标志物或表2和/或表3中所示的所有生物标志物))诸如seq id no:1至seq id no:45、seq id no:47至seq id no:58的生物标志物组合使用，以预测癌症患者对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗的反应性。生物标志物的表达水平可以使用例如微阵列、pcr或本文所述的其他技术来确定，例如，使用基于表2和3中所示的基于靶序列的核酸探针序列。
[0174]
seq id no:47生物标志物可用于评估癌症患者(例如，患有癌症或其复发的患者)对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:47生物标志物的表达水平可以使用核酸扩增方法(例如pcr)或装置(例如微阵列)进行评估。如上所述，患者样本中的seq id no:47生物标志物的表达水平可以与例如已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感或有抗性的细胞(例如，癌细胞)或组织(例如，肿瘤组织)中的seq id no:47的生物标志物的表达水平相比较，并且用于确定癌症患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:47生物标志物可以单独或与一种或多种附加的生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的一种、两种、三种、四种、五种、十种、十五种、二十种、二十五种或所有生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的前一种生物标志物、表2和/或表3中所示的前两种生物标志物、表2和/或表3中所示的前三种生物标志物、表2和/或表3中所示的前四种生物标志物、表2和/或表3中所示的前五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十五种生物标志物或表2和/或表3中所示的所有生物标志物))诸如seq id no:1至seq id no:46、seq id no:48至seq id no:58的生物标志物组合使用，以预测癌症患者对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗的反应性。生物标志物的表达水平可以使用例如微阵列、pcr或本文所述的其他技术来确定，例如，使用基于表2和3中所示的基于靶序列的核酸探针序列。
[0175]
seq id no:48生物标志物可用于评估癌症患者(例如，患有癌症或其复发的患者)对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:48生物标志物的表达水平可以使用核酸扩增方法(例如pcr)或装置(例如微阵列)进行评估。如上所述，患者样本中的seq id no:48生物标志物的表达水平可以与例如已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感或有抗性的细胞(例如，癌细胞)或组织(例如，肿瘤组织)中的seq id no:48的生物标志物的表达水平相比较，并且用于确定癌症患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:48生物标志物可以单独或与一种或多种附加的生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的一种、两种、三种、四种、五种、十种、十五种、二十种、二十五种或所有生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的前一种生物标志物、表2和/或表3中所示的前两种生物标志物、表2和/或表3中所示的前三种生物标志物、表2和/或表3中所示的前四种生物标志物、表2和/或表3中所示的前五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十五种生物标志物或表2和/或表3中所示的所有生物标志物))诸如seq id no:1至seq id no:47、seq id no:49至seq id no:58的生物标志物组合使用，以预测癌症患者对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗的反应性。生物标志物的表达水
no:51生物标志物的表达水平可以与例如已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感或有抗性的细胞(例如，癌细胞)或组织(例如，肿瘤组织)中的seq id no:51的生物标志物的表达水平相比较，并且用于确定癌症患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:51生物标志物可以单独或与一种或多种附加的生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的一种、两种、三种、四种、五种、十种、十五种、二十种、二十五种或所有生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的前一种生物标志物、表2和/或表3中所示的前两种生物标志物、表2和/或表3中所示的前三种生物标志物、表2和/或表3中所示的前四种生物标志物、表2和/或表3中所示的前五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十五种生物标志物或表2和/或表3中所示的所有生物标志物))诸如seq id no:1至seq id no:50、seq id no:52至seq id no:58的生物标志物组合使用，以预测癌症患者对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗的反应性。生物标志物的表达水平可以使用例如微阵列、pcr或本文所述的其他技术来确定，例如，使用基于表2和3中所示的基于靶序列的核酸探针序列。
[0179]
seq id no:52生物标志物可用于评估癌症患者(例如，患有癌症或其复发的患者)对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:52生物标志物的表达水平可以使用核酸扩增方法(例如pcr)或装置(例如微阵列)进行评估。如上所述，患者样本中的seq id no:52生物标志物的表达水平可以与例如已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感或有抗性的细胞(例如，癌细胞)或组织(例如，肿瘤组织)中的seq id no:52的生物标志物的表达水平相比较，并且用于确定癌症患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:52生物标志物可以单独或与一种或多种附加的生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的一种、两种、三种、四种、五种、十种、十五种、二十种、二十五种或所有生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的前一种生物标志物、表2和/或表3中所示的前两种生物标志物、表2和/或表3中所示的前三种生物标志物、表2和/或表3中所示的前四种生物标志物、表2和/或表3中所示的前五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十五种生物标志物或表2和/或表3中所示的所有生物标志物))诸如seq id no:1至seq id no:51、seq id no:53至seq id no:58的生物标志物组合使用，以预测癌症患者对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗的反应性。生物标志物的表达水平可以使用例如微阵列、pcr或本文所述的其他技术来确定，例如，使用基于表2和3中所示的基于靶序列的核酸探针序列。
[0180]
seq id no:53生物标志物可用于评估癌症患者(例如，患有癌症或其复发的患者)对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:53生物标志物的表达水平可以使用核酸扩增方法(例如pcr)或装置(例如微阵列)进行评估。如上所述，患者样本中的seq id no:53生物标志物的表达水平可以与例如已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感或有抗性的细胞(例如，癌细胞)或组织(例如，肿瘤组织)中的seq id no:53的生物标志物的表达水平相比较，并且用于确定癌症患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:53生物标志物可以单独或与一种或多种附加的生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的一种、两种、三种、四种、五种、十种、十五种、二十种、二十五种或所有生物标
志物(例如，表2和/或表3中所示的前一种生物标志物、表2和/或表3中所示的前两种生物标志物、表2和/或表3中所示的前三种生物标志物、表2和/或表3中所示的前四种生物标志物、表2和/或表3中所示的前五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十五种生物标志物或表2和/或表3中所示的所有生物标志物))诸如seq id no:1至seq id no:52、seq id no:54至seq id no:58的生物标志物组合使用，以预测癌症患者对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗的反应性。生物标志物的表达水平可以使用例如微阵列、pcr或本文所述的其他技术来确定，例如，使用基于表2和3中所示的基于靶序列的核酸探针序列。
[0181]
seq id no:54生物标志物可用于评估癌症患者(例如，患有癌症或其复发的患者)对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:54生物标志物的表达水平可以使用核酸扩增方法(例如pcr)或装置(例如微阵列)进行评估。如上所述，患者样本中的seq id no:54生物标志物的表达水平可以与例如已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感或有抗性的细胞(例如，癌细胞)或组织(例如，肿瘤组织)中的seq id no:54的生物标志物的表达水平相比较，并且用于确定癌症患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:54生物标志物可以单独或与一种或多种附加的生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的一种、两种、三种、四种、五种、十种、十五种、二十种、二十五种或所有生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的前一种生物标志物、表2和/或表3中所示的前两种生物标志物、表2和/或表3中所示的前三种生物标志物、表2和/或表3中所示的前四种生物标志物、表2和/或表3中所示的前五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十五种生物标志物或表2和/或表3中所示的所有生物标志物))诸如seq id no:1至seq id no:53、seq id no:55至seq id no:58的生物标志物组合使用，以预测癌症患者对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗的反应性。生物标志物的表达水平可以使用例如微阵列、pcr或本文所述的其他技术来确定，例如，使用基于表2和3中所示的基于靶序列的核酸探针序列。
[0182]
seq id no:55生物标志物可用于评估癌症患者(例如，患有癌症或其复发的患者)对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:55生物标志物的表达水平可以使用核酸扩增方法(例如pcr)或装置(例如微阵列)进行评估。如上所述，患者样本中的seq id no:55生物标志物的表达水平可以与例如已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感或有抗性的细胞(例如，癌细胞)或组织(例如，肿瘤组织)中的seq id no:55的生物标志物的表达水平相比较，并且用于确定癌症患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:55生物标志物可以单独或与一种或多种附加的生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的一种、两种、三种、四种、五种、十种、十五种、二十种、二十五种或所有生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的前一种生物标志物、表2和/或表3中所示的前两种生物标志物、表2和/或表3中所示的前三种生物标志物、表2和/或表3中所示的前四种生物标志物、表2和/或表3中所示的前五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十五种生物标志物或表2和/或表3中所示的所有生物标志物))诸如
seq id no:1至seq id no:54、seq id no:56至seq id no:58的生物标志物组合使用，以预测癌症患者对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗的反应性。生物标志物的表达水平可以使用例如微阵列、pcr或本文所述的其他技术来确定，例如，使用基于表2和3中所示的基于靶序列的核酸探针序列。
[0183]
seq id no:56生物标志物可用于评估癌症患者(例如，患有癌症或其复发的患者)对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:56生物标志物的表达水平可以使用核酸扩增方法(例如pcr)或装置(例如微阵列)进行评估。如上所述，患者样本中的seq id no:56生物标志物的表达水平可以与例如已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感或有抗性的细胞(例如，癌细胞)或组织(例如，肿瘤组织)中的seq id no:56的生物标志物的表达水平相比较，并且用于确定癌症患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:56生物标志物可以单独或与一种或多种附加的生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的一种、两种、三种、四种、五种、十种、十五种、二十种、二十五种或所有生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的前一种生物标志物、表2和/或表3中所示的前两种生物标志物、表2和/或表3中所示的前三种生物标志物、表2和/或表3中所示的前四种生物标志物、表2和/或表3中所示的前五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十五种生物标志物或表2和/或表3中所示的所有生物标志物))诸如seq id no:1至seq id no:55、seq id no:57、seq id no:58的生物标志物组合使用，以预测癌症患者对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗的反应性。生物标志物的表达水平可以使用例如微阵列、pcr或本文所述的其他技术来确定，例如，使用基于表2和3中所示的基于靶序列的核酸探针序列。
[0184]
seq id no:57生物标志物可用于评估癌症患者(例如，患有癌症或其复发的患者)对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:57生物标志物的表达水平可以使用核酸扩增方法(例如pcr)或装置(例如微阵列)进行评估。如上所述，患者样本中的seq id no:57生物标志物的表达水平可以与例如已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感或有抗性的细胞(例如，癌细胞)或组织(例如，肿瘤组织)中的seq id no:57的生物标志物的表达水平相比较，并且用于确定癌症患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:57生物标志物可以单独或与一种或多种附加的生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的一种、两种、三种、四种、五种、十种、十五种、二十种、二十五种或所有生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的前一种生物标志物、表2和/或表3中所示的前两种生物标志物、表2和/或表3中所示的前三种生物标志物、表2和/或表3中所示的前四种生物标志物、表2和/或表3中所示的前五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十五种生物标志物或表2和/或表3中所示的所有生物标志物))诸如seq id no:1至seq id no:56、seq id no:58的生物标志物组合使用，以预测癌症患者对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗的反应性。生物标志物的表达水平可以使用例如微阵列、pcr或本文所述的其他技术来确定，例如，使用基于表2和3中所示的基于靶序列的核酸探针序列。
[0185]
seq id no:58生物标志物可用于评估癌症患者(例如，患有癌症或其复发的患者)
对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:58生物标志物的表达水平可以使用核酸扩增方法(例如pcr)或装置(例如微阵列)进行评估。如上所述，患者样本中的seq id no:58生物标志物的表达水平可以与例如已知对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗敏感或有抗性的细胞(例如，癌细胞)或组织(例如，肿瘤组织)中的seq id no:58的生物标志物的表达水平相比较，并且用于确定癌症患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。seq id no:58生物标志物可以单独或与一种或多种附加的生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的一种、两种、三种、四种、五种、十种、十五种、二十种、二十五种或所有生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的前一种生物标志物、表2和/或表3中所示的前两种生物标志物、表2和/或表3中所示的前三种生物标志物、表2和/或表3中所示的前四种生物标志物、表2和/或表3中所示的前五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前十五种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十种生物标志物、表2和/或表3中所示的前二十五种生物标志物或表2和/或表3中所示的所有生物标志物))诸如seq id no:1至seq id no:57的生物标志物组合使用，以预测癌症患者对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗的反应性。生物标志物的表达水平可以使用例如微阵列、pcr或本文所述的其他技术来确定，例如，使用基于表2和3中所示的基于靶序列的核酸探针序列。
[0186]
确定患者对免疫检查点抑制剂的反应性的方法
[0187]
本文还描述了一种确定患者对免疫检查点抑制剂的反应性的方法，该免疫检查点抑制剂为诸如pd-1抑制剂(例如，派姆单抗、纳武单抗和西米普利单抗)、pd-l1抑制剂(例如，阿特珠单抗、阿维鲁单抗和德瓦鲁单抗)或ctla-4抑制剂(例如，伊匹木单抗和曲美木单抗)。可基于一种或多种免疫检查点生物标志物(例如，pd-1、pd-l1、ctla-4和fas受体)的表达水平来确定患者对免疫检查点抑制剂(例如，pd-1抑制剂、pd-l1抑制剂、ctla-4抑制剂或fas受体抑制剂)的反应性(例如，患者肿瘤的反应性)。该方法可涉及评估免疫检查点生物标志物中的两种、三种或更多种的表达水平。例如，检查点抑制的三基因生物标志物包括pd-1、pd-l1和fas受体的生物标志物。
[0188]
在一些实施例中，检查点抑制的三基因生物标志物的表达水平包括表4中列出的基因(例如pd-1(例如，seq id no:59)、pd-l1(例如，seq id no:60)和fas(例如，seq id no:61))的表达水平的平均值。
[0189]
在特定实施例中，可将免疫检查点抑制的一种或多种生物标志物(例如，三基因生物标志物组，诸如pd-1、pd-l1和fas受体的组)的表达水平与参考中的生物标志物的表达水平(例如，来自肿瘤的样本的参考群体的生物标志物的表达水平，该肿瘤与来自待测试的受试者的样本的肿瘤类型相同)进行比较，其中参考的第50百分位、或第60百分位、或第70百分位、或第80百分位数，或第90百分位数或更大可用于将预测对免疫检查点抑制剂有反应的肿瘤与预测对免疫检查点抑制剂无反应的肿瘤进行分层。
[0190]
多韦替尼的剂量反应预测因子(drp)分数可与免疫检查点预测因子分数(例如表4中列出的基因(例如pd-1(例如，seq id no:59)、pd-l1(例如，seq id no:60)和fas(例如，seq id no:61))的表达水平的平均值)结合，以识别可能对使用多韦替尼和免疫检查点抑制剂的组合疗法有反应的受试者。多韦替尼drp和例如检查点抑制生物标志物的三基因组
可被赋予相同的权重，例如通过将它们归一化至从零至100的范围后取其平均值。
[0191]
在一些实施例中，通过本文所述的方法确定对免疫检查点抑制剂有反应的患者的肿瘤(以及因此，患者)可使用一种或多种免疫检查点抑制剂(例如，pd-1抑制剂、pd-l1抑制剂或ctla-4抑制剂中的一者或多者)来进行治疗。在特定实施例中，通过本文所述的方法确定对免疫检查点抑制剂有反应的患者可使用一种或多种免疫检查点抑制剂(例如，pd-1抑制剂、pd-l1抑制剂或ctla-4抑制剂中的一者或多者)与多韦替尼或其药学上可接受的盐组合来进行治疗。例如，通过上文所述的方法确定对(a)免疫检查点抑制剂和(b)多韦替尼或其药学上可接受的盐均有反应的患者可使用(a)免疫检查点抑制剂(例如，pd-1抑制剂、pd-l1抑制剂或ctla-4抑制剂中的一者或多者)和(b)多韦替尼或其药学上可接受的盐的组合来进行治疗。
[0192]
可替代地，通过本文所述的方法确定对免疫检查点抑制剂无反应的患者可使用除免疫检查点抑制剂以外的治疗剂(诸如，使用抗雌激素、芳香化酶抑制剂或抗促性腺激素中的一种或多种)来进行治疗。在特定实施例中，通过本文所述的方法确定对免疫检查点抑制剂无反应的患者可使用除免疫检查点抑制剂以外的治疗剂(例如，抗雌激素、芳香化酶抑制剂或抗促性腺激素中的一种或多种)与多韦替尼或其药学上可接受的盐组合来进行治疗。例如，通过上文所述的方法确定对免疫检查点抑制剂无反应但对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者可使用除免疫检查点抑制剂以外的治疗剂(例如，抗雌激素、芳香化酶抑制剂或抗促性腺激素中的一种或多种)和多韦替尼或其药学上可接受的盐的组合来进行治疗。
[0193]
治疗方法
[0194]
本发明的诊断方法允许评估患者是否可能对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗有反应，因此可用于指导患者的治疗(例如作为一线治疗和/或作为二线或三线治疗)。根据上述方法，待治疗或待测试的对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者可包括，例如，已被诊断患有癌症的患者、尚未接受癌症治疗(例如，除多韦替尼或其药学上可接受的盐之外的抗癌剂或放射)的患者、已接受癌症治疗(例如，除多韦替尼之外的抗癌剂或放射)的患者或在使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗过程中的患者。例如，患者可能患有血液学癌症或实体瘤，诸如选自如下的一种癌症类型：骨髓瘤(例如多发性骨髓瘤)、结肠直肠癌(例如结肠癌和直肠癌)、白血病(例如急性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、急性粒细胞性白血病、急性早幼粒细胞白血病、急性粒单核细胞白血病、急性单核细胞白血病、急性红白血病和慢性白血病)、骨髓增生异常综合征、淋巴瘤(例如弥漫性大b细胞淋巴瘤、皮肤t细胞淋巴瘤、外周t细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、沃尔登斯特罗姆巨球蛋白血症和淋巴细胞性淋巴瘤)、宫颈癌、前列腺癌、食道癌、黑色素瘤、神经胶质瘤(例如少突胶质细胞瘤)、胰腺癌(例如腺鳞癌、印戒细胞癌、肝样癌、胶样癌、胰岛细胞癌和胰腺神经内分泌癌)、卵巢癌(例如卵巢腺癌或胚胎癌)、胃肠道间质瘤、肉瘤(例如纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨源性肉瘤、血管肉瘤、血管内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、平滑肌肉瘤、尤文氏肉瘤和横纹肌肉瘤)、乳腺癌(例如髓样癌)、er阳性癌、膀胱癌、头颈癌(例如头颈部鳞状细胞癌)、肺癌(例如非小细胞肺癌、大细胞癌、支气管癌和乳头状腺癌)、转移癌、口腔癌、子宫癌、睾丸癌(例如精原细胞瘤和胚胎癌)、皮肤癌(例如鳞状细胞癌和基底细胞癌)、甲状腺癌(例如，乳头状癌
和髓样癌)、脑癌(例如星形细胞瘤和颅咽管瘤)、胃癌、上皮内癌、骨癌、胆道癌、眼癌、肝癌(例如肝细胞癌或肝细胞瘤)、喉癌、肾癌(例如肾细胞癌和肾母细胞瘤)、胃癌、母细胞瘤(例如肾母细胞瘤、髓母细胞瘤、血管母细胞瘤、神经母细胞瘤和视网膜母细胞瘤)、真性红细胞增多症、脊索瘤、滑膜瘤、间皮瘤、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、囊腺癌、胆管癌、绒毛膜癌、上皮癌、室管膜瘤、松果体瘤、听神经瘤、神经鞘瘤、脑膜瘤、垂体腺瘤、神经鞘瘤、小肠癌、内分泌系统癌、阴茎癌、尿道癌，皮肤或眼内黑色素瘤、妇科肿瘤、儿童期实体瘤和中枢神经系统肿瘤。特别地，患者癌症如下：例如，多发性骨髓瘤、乳腺癌、急性髓性白血病(aml)、急性淋巴性白血病(all)、慢性淋巴细胞白血病(cll)、骨髓增生异常综合征(mds)、慢性骨髓性白血病-慢性期(cmlcp)、弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、皮肤t细胞淋巴瘤(ctcl)、外周t细胞淋巴瘤(ptcl)、霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌(hcc)、宫颈癌、前列腺癌、肾癌、肾细胞癌(rcc)、食道癌、黑色素瘤、神经胶质瘤、胰腺癌、卵巢癌、胃肠道间质瘤(gist)、肉瘤、雌激素受体阳性(erpos)乳腺癌、子宫内膜癌、肺癌、非小细胞肺癌(nsclc)、间皮瘤、肠癌、结肠癌、膀胱癌、肾上腺癌、胆囊癌和头颈部鳞状细胞癌(scchn)。患者可能患有雌激素受体阳性(er pos)乳腺癌。患者也可能患有乳腺癌的一种转移形式。可替代地，患者可能患有子宫内膜癌。在一些实施例中，患者可能患有rcc。在其他实施例中，患者可能患有hcc。可替代地，患者可能患有gist。在替代实施例中，患者可能患有肺癌。患者还可能患有癌症复发，诸如上述癌症类型中的任何一种的复发形式，例如复发乳腺癌、复发子宫内膜癌、复发rcc、复发hcc、复发gist或复发肺癌。
[0195]
根据本发明的方法发现对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者可以被优选地选择使用多韦替尼或其药学上可接受的盐进行治疗。例如，通过确定在从患者获得的生物样本(例如肿瘤样本)中的一种或多种生物标志物(例如表2和/或表3中所示的一种或多种生物标志物，诸如ddit4(seq id no:1)和/或scamp3(seq id no:31))的表达水平，患者可被识别为对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应，并且随后向该患者施用多韦替尼或其药学上可接受的盐。在施用多韦替尼或其药学上可接受的盐之前、同时或之后，也可以向患者施用一种或多种附加疗法(例如手术、放射或治疗剂)。可在施用多韦替尼或其药学上可接受的盐之前、同时或之后，向患者施用的治疗剂可能为以下项中的一项或多项：组蛋白去乙酰化酶(hdac)抑制剂、免疫检查点抑制剂、抗雌激素、芳香化酶抑制剂、抗促性腺激素、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、糖皮质激素、叶酸、单克隆抗体或抗肿瘤剂。特别地，可在施用多韦替尼或其药学上可接受的盐之前、同时或之后，向患者施用的治疗剂可能为以下项中的一项或多项：hdac抑制剂、免疫检查点抑制剂(例如，pd1抑制剂(例如，派姆单抗、纳武单抗和西米普利单抗)、pd-l1抑制剂(例如，阿特珠单抗、阿维鲁单抗和德瓦鲁单抗)和ctla-4抑制剂(例如，伊匹木单抗和曲美木单抗))、芳香化酶抑制剂(例如，非选择性芳香化酶抑制剂，诸如氨鲁米特和睾内酯；选择性芳香化酶抑制剂，诸如阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、伏氯唑、福美斯坦和法倔唑；以及其他芳香化酶抑制剂，诸如雄甾-1,4,6-三烯-3,17-二酮(atd)和雄甾-4-烯-3,6,17-三酮(6-oxo))、抗雌激素(例如选择性雌激素受体调节剂(serm)(例如他莫昔
芬、氯米芬和雷洛昔芬)、雌激素受体沉默拮抗剂和选择性雌激素受体降解剂(serd)(例如氟维司群))、抗促性腺激素(例如促性腺激素释放激素(gnrh)类似物、作用于性类固醇激素受体的化合物(例如孕激素、雄激素和雌激素)和类固醇合成抑制剂(例如达那唑和孕三烯酮))、周期蛋白依赖性激酶抑制剂(例如，对cdk4和cdk6具有选择性的cdk抑制剂，诸如帕博西尼和阿贝西利(、))、维奈托克、依鲁替尼、硼替佐米、卡非佐米、沙利度胺、来那度胺、泊马度胺、泼尼松、地塞米松、环磷酰胺(cyclophosphamide)、长春新碱、多柔比星、美法仑、卡培他滨、替加氟、伊立替康、奥沙利铂、西妥昔单抗、亚叶酸、sn-38、依维莫司、替西罗莫司、博来霉素、洛莫司汀、缩酚酸肽、卡铂、厄洛替尼、吉西他滨、米托蒽醌、顺铂、白消安、表柔比星、三氧化二砷、苯达莫司汀、替尼泊苷、阿霉素、地西他滨、雌莫司汀、依托泊苷、氮杂鸟嘌呤、阿克拉比星、米托蒽醌、丝裂霉素、紫杉醇、泰索帝、伊罗福文、5-fu、ara-c、甲基泼尼松龙、甲氨蝶呤、甲基-gag、贝林司他、卡铂、伊达比星、il4-pr38、丙戊酸、全反式维甲酸(atra)、环磷酰胺(cytoxan)、拓扑替康、辛二酰苯胺异羟肟酸、瘤可宁、氟达拉滨、长春碱、达卡巴嗪、羟基脲、替加氟、柔红霉素、二氯甲基二乙胺、链脲菌素、卡莫司汀、巯基嘌呤、更生霉素、维甲酸、异环磷酰胺、氟尿苷、硫鸟嘌呤、psc 833、赫赛汀、贝伐单抗、塞来昔布、易瑞沙、阿那曲唑、来曲唑和利妥昔单抗。
[0196]
在一些实施例中，治疗剂可为免疫检查点抑制剂，诸如pd1抑制剂、pd-l1抑制剂或ctla-4抑制剂。多酪氨酸激酶抑制剂(例如，乐伐替尼)与免疫检查点抑制剂(例如，pd1抑制剂，例如派姆单抗)的组合是为患者获得优越治疗益处的既定方法。多韦替尼还可与多种免疫检查点抑制剂(诸如pd-1抑制剂、pd-l1抑制剂或ctla-4抑制剂)结合。例如，可在施用多韦替尼或其药学上可接受的盐之前、同时或之后，向患者施用pd1抑制剂(例如，派姆单抗、纳武单抗和西米普利单抗)、pd-l1抑制剂(例如，阿特珠单抗、阿维鲁单抗和德瓦鲁单抗)和/或ctla-4抑制剂(例如，伊匹木单抗和曲美木单抗)。在一些实施例中，一种将免疫检查点抑制剂(例如，pd1抑制剂、pd-l1抑制剂或ctla-4抑制剂)与多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，在施用多韦替尼或其药学上可接受的盐之前、同时或之后)组合施用的方法，上文所述的多韦替尼drp可与检查点抑制的生物标志物(或检查点抑制剂的生物标志物的组，诸如检查点抑制的2种、3种或更多种生物标志物的组(例如，pd-1、pd-l1、ctla-4和fas受体)的表达水平结合。在特定实施例中，检查点抑制的三基因生物标志物的表达水平可包括表4中列出的基因(例如pd-1(例如，seq id no:59)、pd-l1(例如，seq id no:60)和fas(例如，seq id no:61))的表达水平的平均值。多韦替尼drp和检查点抑制的三基因生物标志物可被赋予相同的权重，例如通过将它们归一化至从零至100的范围后取其平均值。
[0197]
附加地或替代地，可在施用多韦替尼或其药学上可接受的盐之前、同时或之后，向患者施用芳香化酶抑制剂(例如，非选择性芳香化酶抑制剂，诸如氨鲁米特和睾内酯；选择性芳香化酶抑制剂，诸如阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、伏氯唑、福美斯坦和法倔
唑；以及其他芳香化酶抑制剂，诸如雄甾-1,4,6-三烯-3,17-二酮(atd)和雄甾-4-烯-3,6,17-三酮(6-oxo))。
[0198]
附加地或替代地，可在施用多韦替尼或其药学上可接受的盐之前、同时或之后，向患者施用抗雌激素(例如选择性雌激素受体调节剂(serm)(例如他莫昔芬、氯米芬和雷洛昔芬)、雌激素受体沉默拮抗剂和选择性雌激素受体降解剂(serd)(例如氟维司群))。
[0199]
附加地或替代地，可在施用多韦替尼或其药学上可接受的盐之前、同时或之后，向患者施用抗促性腺激素(例如促性腺激素释放激素(gnrh)类似物、作用于性类固醇激素受体的化合物(例如孕激素、雄激素和雌激素)和类固醇合成抑制剂(例如达那唑和孕三烯酮))。
[0200]
治疗剂(例如免疫检查点抑制剂(例如，pd1抑制剂、pd-l1抑制剂或ctla-4抑制剂)、芳香化酶抑制剂和/或抗雌激素(例如氟维司群))可以肠胃外地(例如，静脉内地、肌内地、经皮地、皮内地、动脉内地、颅内地、皮下地、眶内地、脑室内地、椎管内地、腹膜内地或鼻内地)、肠道内地或局部地施用。
[0201]
可替代地，通过确定在从患者获得的生物样本中的一种或多种生物标志物(例如表2和/或表3中所示的一种或多种生物标志物，诸如ddit4(seq id no:1)和/或scamp3(seq id no:31))的表达水平，患者可例如被识别为对多韦替尼或其药学上可接受的盐不太可能有反应。如果患者表现出了表明对多韦替尼无反应的一种或多种生物标志物的表达水平，则可以向患者施用除多韦替尼或其药学上可接受的盐之外的治疗(例如手术、放射或治疗剂)。特别地，治疗剂可以是以下项的中的一项或多项：组蛋白去乙酰化酶(hdac)抑制剂、pd1或pd-l1抑制剂、伊匹木单抗、周期蛋白依赖性激酶抑制剂(例如，对cdk4和cdk6具有选择性的cdk抑制剂，诸如帕博西尼和阿贝西利(、))、维奈托克、依鲁替尼、硼替佐米、卡非佐米、沙利度胺、来那度胺、泊马度胺、泼尼松、地塞米松、环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、美法仑、卡培他滨、替加氟、伊立替康、奥沙利铂、西妥昔单抗、亚叶酸、sn-38、依维莫司、替西罗莫司、博来霉素、洛莫司汀、缩酚酸肽、卡铂、厄洛替尼、吉西他滨、米托蒽醌、顺铂、白消安、表柔比星、三氧化二砷、苯达莫司汀、氟维司群、替尼泊苷、阿霉素、地西他滨、雌莫司汀、依托泊苷、氮杂鸟嘌呤、阿克拉比星、米托蒽醌、丝裂霉素、紫杉醇、泰索帝、伊罗福文、5-fu、ara-c、甲基泼尼松龙、甲氨蝶呤、甲基-gag、贝林司他、卡铂、伊达比星、il4-pr38、丙戊酸、全反式维甲酸(atra)、环磷酰胺、拓扑替康、辛二酰苯胺异羟肟酸、瘤可宁、氟达拉滨、长春碱、达卡巴嗪、羟基脲、替加氟、柔红霉素、二氯甲基二乙胺、链脲菌素、卡莫司汀、巯基嘌呤、更生霉素、维甲酸、异环磷酰胺、他莫昔芬、氟尿苷、硫鸟嘌呤、psc 833、赫赛汀、贝伐单抗、塞来昔布、易瑞沙、阿那曲唑、来曲唑和利妥昔单抗。治疗剂可以肠胃外地(例如，静脉内地、肌内地、经皮地、皮内地、动脉内地、颅内地、皮下地、眶内地、脑室内地、椎管内地、腹膜内地或鼻内地)、肠道内地或局部地施用。特别地，患者可以通过使用例如手术、放射和/或施用治疗剂(诸如组蛋白去乙酰化酶(hdac)抑制剂和/或多西他赛)来治疗。
[0202]
施用多韦替尼
[0203]
根据本文所述的方法，一旦确定患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应，
则可向患者施用多韦替尼或其药学上可接受的盐，例如肠胃外地、肠道内地或局部地。多韦替尼(例如，多韦替尼或其药学上可接受的盐)的肠内施用途径可以包括口服、经颊、唇下、舌下或吸入。多韦替尼(例如，多韦替尼或其药学上可接受的盐)的肠胃外施用途径包括静脉内地、经皮地、皮内地、肌内地、动脉内地、颅内地、皮下地、眶内地、脑室内地、椎管内地、腹膜内地或鼻内地。多韦替尼的优选施用途径可为口服。
[0204]
多韦替尼或其药学上可接受的盐可以按如下剂量施用：例如约5-5000mg、10-4500mg、15-4000mg、20-3500mg、25-3000mg、30-2500mg、35-2000mg、40-1500mg、45-1000mg、50-1000mg、50-950mg、50-900mg、50-850mg、50-800mg、55-800mg、60-800mg、65-800mg、70-800mg、75-800mg、80-800mg、85-800mg、90-800mg、90-500mg、90-300mg、95-800mg、100-800mg、100-500mg、100-250mg、125-800mg、150-800mg、175-800mg、200-800mg、225-800mg、250-800mg、250-500mg、275-800mg、300-800mg、325-800mg、350-800g、375-800mg、400-800mg、425-800mg、450-800mg、475-800mg、500-800mg、525-800mg、550-800mg、575-800mg、600-800mg、625-800mg、650-800mg、675-800mg、700-800mg、725-800mg、750-800mg或775-800mg。特别地，多韦替尼或其药学上可接受的盐可以约10mg、50mg、100mg、200mg、250mg、500mg、600mg或750mg的剂量施用。特别地，多韦替尼或其药学上可接受的盐可以约10mg、50mg、200mg或500mg的剂量施用。优选地，多韦替尼或其药学上可接受的盐可以约500mg的剂量施用。例如，可口服施用约500mg的多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，可口服施用5
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100mg多韦替尼或其药学上可接受的盐的硬明胶胶囊，或2
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250mg多韦替尼或其药学上可接受的盐的薄膜包衣片剂)，如sarantopoulos等人(《癌症化疗与药理学》(cancer chemother pharmacol)5:621-628,2008；在此通过引用的方式并入)所述。可向患者施用多韦替尼或其药学上可接受的盐两次或更多次，诸如每小时、每天(例如，每天一次，最多达六天(例如，每天一次，持续一天；每天一次，持续两天；每天一次，持续三天；每天一次，持续四天；每天一次，持续五天；或每天一次，持续六天))、每周、每两周、每三周、每四周、每月、每两个月、每三个月、每六个月或每年一次或多次。优选地，可每天施用一次多韦替尼。例如，可以每天一次约500mg的剂量口服施用多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，多韦替尼或其药学上可接受的盐可作为5
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100mg硬明胶胶囊或2
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250mg薄膜包衣片剂每天口服施用一次)。优选地，可以每天一次约500mg的剂量口服施用多韦替尼或其药学上可接受的盐，持续五天(例如，多韦替尼或其药学上可接受的盐可作为5
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250mg薄膜包衣片剂每天口服施用一次，持续五天)。
[0205]
可以用药:停药时间表(例如，包括用药时间表和停药时间表的时间表)施用多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
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250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在用药时间表期间向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用多韦替尼或其药学上可接受的盐，并且在停药时间表期间不向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐无反应的患者)施用多韦替尼或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，用药时间表可持续一至十天，诸如一天、两天、三天、四天、五天、六天、七天、八天、九天或十天。在一些实施例中，停药时间表可持续一至十天，诸如一天、两天、三天、四天、五天、六天、七天、八天、九天或十天。例如，可以一至十天用药:一至十天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一
种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用多韦替尼或其药学上可接受的盐，其中向受试者(例如，患者)施用多韦替尼或其药学上可接受的盐一至十天(例如，在用药时间表期间持续一天、两天、三天、四天、五天、六天、七天、八天、九天或十天)，并且不向受试者(例如，患者)施用多韦替尼或其药学上可接受的盐一至十天(例如，在停药时间表期间持续一天、两天、三天、四天、五天、六天、七天、八天、九天或十天)。在一些实施例中，停药时间表可在用药时间表之后。例如，受试者(例如，患者)在施用多韦替尼或其药学上可接受的盐一至十天(在用药时间表期间持续一至十天)后，不施用多韦替尼或其药学上可接受的盐一至十天(例如，在停药时间表期间持续一至十天)。
[0206]
特别地，可以一天用药:一天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
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250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在一天(例如，在用药时间表期间持续一天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的一天(例如，在停药时间表期间持续一天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0207]
可以两天用药:一天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
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250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在两天(例如，在用药时间表期间持续两天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的一天(例如，在停药时间表期间持续一天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0208]
可以三天用药:一天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
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250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在三天(例如，在用药时间表期间持续三天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的一天(例如，在停药时间表期间持续一天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0209]
可以四天用药:一天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
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250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在四天(例如，在用药时间表期间持续四天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的一天(例如，在停药时间表期间持续一天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0210]
可以五天用药:一天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
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250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在五天(例如，在用药时间表期间持续五天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的一天(例如，在停药时间表期间持续一天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0211]
可以六天用药:一天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种
或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
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250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在六天(例如，在用药时间表期间持续六天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的一天(例如，在停药时间表期间持续一天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0212]
可以七天用药:一天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
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250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在七天(例如，在用药时间表期间持续七天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的一天(例如，在停药时间表期间持续一天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0213]
可以八天用药:一天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
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250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在八天(例如，在用药时间表期间持续八天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的一天(例如，在停药时间表期间持续一天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0214]
可以九天用药:一天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
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250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在九天(例如，在用药时间表期间持续九天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的一天(例如，在停药时间表期间持续一天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0215]
可以十天用药:一天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
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250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在十天(例如，在用药时间表期间持续十天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的一天(例如，在停药时间表期间持续一天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0216]
可以一天用药:两天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
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250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在一天(例如，在用药时间表期间持续一天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的两天(例如，在停药时间表期间持续两天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0217]
可以两天用药:两天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
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250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在两天(例如，在用药时间表期间持续两
天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的两天(例如，在停药时间表期间持续两天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0218]
可以三天用药:两天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
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100mg硬明胶胶囊或2
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250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在三天(例如，在用药时间表期间持续三天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的两天(例如，在停药时间表期间持续两天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0219]
可以四天用药:两天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
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100mg硬明胶胶囊或2
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250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在四天(例如，在用药时间表期间持续四天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的两天(例如，在停药时间表期间持续两天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0220]
可以五天用药:两天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
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250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在五天(例如，在用药时间表期间持续五天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的两天(例如，在停药时间表期间持续两天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0221]
可以六天用药:两天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
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250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在六天(例如，在用药时间表期间持续六天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的两天(例如，在停药时间表期间持续两天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0222]
可以七天用药:两天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
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100mg硬明胶胶囊或2
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250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在七天(例如，在用药时间表期间持续七天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的两天(例如，在停药时间表期间持续两天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0223]
可以八天用药:两天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
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100mg硬明胶胶囊或2
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250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在八天(例如，在用药时间表期间持续八天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的两天(例如，在停药时间表期间持续两天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0224]
可以九天用药:两天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种
或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
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100mg硬明胶胶囊或2
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250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在九天(例如，在用药时间表期间持续九天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的两天(例如，在停药时间表期间持续两天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0225]
可以十天用药:两天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
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100mg硬明胶胶囊或2
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250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在十天(例如，在用药时间表期间持续十天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的两天(例如，在停药时间表期间持续两天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0226]
可以一天用药:三天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
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250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在一天(例如，在用药时间表期间持续一天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的三天(例如，在停药时间表期间持续三天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0227]
可以两天用药:三天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
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100mg硬明胶胶囊或2
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250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在两天(例如，在用药时间表期间持续两天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的三天(例如，在停药时间表期间持续三天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0228]
可以三天用药:三天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
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100mg硬明胶胶囊或2
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250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在三天(例如，在用药时间表期间持续三天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的三天(例如，在停药时间表期间持续三天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0229]
可以四天用药:三天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
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250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在四天(例如，在用药时间表期间持续四天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的三天(例如，在停药时间表期间持续三天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0230]
可以五天用药:三天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
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250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在五天(例如，在用药时间表期间持续五
天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的三天(例如，在停药时间表期间持续三天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0231]
可以六天用药:三天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
×
100mg硬明胶胶囊或2
×
250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在六天(例如，在用药时间表期间持续六天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的三天(例如，在停药时间表期间持续三天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0232]
可以七天用药:三天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
×
100mg硬明胶胶囊或2
×
250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在七天(例如，在用药时间表期间持续七天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的三天(例如，在停药时间表期间持续三天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0233]
可以八天用药:三天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
×
100mg硬明胶胶囊或2
×
250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在八天(例如，在用药时间表期间持续八天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的三天(例如，在停药时间表期间持续三天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0234]
可以九天用药:三天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
×
100mg硬明胶胶囊或2
×
250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在九天(例如，在用药时间表期间持续九天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的三天(例如，在停药时间表期间持续三天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0235]
可以十天用药:三天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
×
100mg硬明胶胶囊或2
×
250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在十天(例如，在用药时间表期间持续十天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的三天(例如，在停药时间表期间持续三天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0236]
可以一天用药:四天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
×
100mg硬明胶胶囊或2
×
250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在一天(例如，在用药时间表期间持续一天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的四天(例如，在停药时间表期间持续四天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0237]
可以两天用药:四天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种
或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
×
100mg硬明胶胶囊或2
×
250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在两天(例如，在用药时间表期间持续两天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的四天(例如，在停药时间表期间持续四天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0238]
可以三天用药:四天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
×
100mg硬明胶胶囊或2
×
250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在三天(例如，在用药时间表期间持续三天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的四天(例如，在停药时间表期间持续四天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0239]
可以四天用药:四天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
×
100mg硬明胶胶囊或2
×
250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在四天(例如，在用药时间表期间持续四天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的四天(例如，在停药时间表期间持续四天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0240]
可以五天用药:四天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
×
100mg硬明胶胶囊或2
×
250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在五天(例如，在用药时间表期间持续五天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的四天(例如，在停药时间表期间持续四天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0241]
可以六天用药:四天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
×
100mg硬明胶胶囊或2
×
250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在六天(例如，在用药时间表期间持续六天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的四天(例如，在停药时间表期间持续四天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0242]
可以七天用药:四天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量)，其中在七天(例如，在用药时间表期间持续七天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的四天(例如，在停药时间表期间持续四天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0243]
可以八天用药:四天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
×
100mg硬明胶胶囊或2
×
250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在八天(例如，在用药时间表期间持续八
天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的四天(例如，在停药时间表期间持续四天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0244]
可以九天用药:四天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
×
100mg硬明胶胶囊或2
×
250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在九天(例如，在用药时间表期间持续九天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的四天(例如，在停药时间表期间持续四天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0245]
可以十天用药:四天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
×
100mg硬明胶胶囊或2
×
250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在十天(例如，在用药时间表期间持续十天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的四天(例如，在停药时间表期间持续四天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0246]
可以一天用药:五天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
×
100mg硬明胶胶囊或2
×
250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在一天(例如，在用药时间表期间持续一天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的五天(例如，在停药时间表期间持续五天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0247]
可以两天用药:五天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
×
100mg硬明胶胶囊或2
×
250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在两天(例如，在用药时间表期间持续两天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的五天(例如，在停药时间表期间持续五天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0248]
可以三天用药:五天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
×
100mg硬明胶胶囊或2
×
250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在三天(例如，在用药时间表期间持续三天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的五天(例如，在停药时间表期间持续五天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0249]
可以四天用药:五天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
×
100mg硬明胶胶囊或2
×
250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在四天(例如，在用药时间表期间持续四天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的五天(例如，在停药时间表期间持续五天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0250]
可以五天用药:五天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种
或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
×
100mg硬明胶胶囊或2
×
250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在五天(例如，在用药时间表期间持续五天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的五天(例如，在停药时间表期间持续五天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0251]
可以六天用药:五天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
×
100mg硬明胶胶囊或2
×
250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在六天(例如，在用药时间表期间持续六天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的五天(例如，在停药时间表期间持续五天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0252]
可以七天用药:五天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
×
100mg硬明胶胶囊或2
×
250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在七天(例如，在用药时间表期间持续七天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的五天(例如，在停药时间表期间持续五天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0253]
可以八天用药:五天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
×
100mg硬明胶胶囊或2
×
250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在八天(例如，在用药时间表期间持续八天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的五天(例如，在停药时间表期间持续五天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0254]
可以九天用药:五天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
×
100mg硬明胶胶囊或2
×
250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在九天(例如，在用药时间表期间持续九天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的五天(例如，在停药时间表期间持续五天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0255]
可以十天用药:五天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
×
100mg硬明胶胶囊或2
×
250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在十天(例如，在用药时间表期间持续十天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的五天(例如，在停药时间表期间持续五天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0256]
可以一天用药:六天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
×
100mg硬明胶胶囊或2
×
250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在一天(例如，在用药时间表期间持续一
天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的六天(例如，在停药时间表期间持续六天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0257]
可以两天用药:六天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
×
100mg硬明胶胶囊或2
×
250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在两天(例如，在用药时间表期间持续两天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的六天(例如，在停药时间表期间持续六天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0258]
可以三天用药:六天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
×
100mg硬明胶胶囊或2
×
250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在三天(例如，在用药时间表期间持续三天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的六天(例如，在停药时间表期间持续六天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0259]
可以四天用药:六天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
×
100mg硬明胶胶囊或2
×
250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在四天(例如，在用药时间表期间持续四天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的六天(例如，在停药时间表期间持续六天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0260]
可以五天用药:六天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
×
100mg硬明胶胶囊或2
×
250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在五天(例如，在用药时间表期间持续五天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的六天(例如，在停药时间表期间持续六天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0261]
可以六天用药:六天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
×
100mg硬明胶胶囊或2
×
250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在六天(例如，在用药时间表期间持续六天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的六天(例如，在停药时间表期间持续六天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0262]
可以七天用药:六天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
×
100mg硬明胶胶囊或2
×
250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在七天(例如，在用药时间表期间持续七天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的六天(例如，在停药时间表期间持续六天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0263]
可以八天用药:六天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种
或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
×
100mg硬明胶胶囊或2
×
250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在八天(例如，在用药时间表期间持续八天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的六天(例如，在停药时间表期间持续六天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0264]
可以九天用药:六天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
×
100mg硬明胶胶囊或2
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250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在九天(例如，在用药时间表期间持续九天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的六天(例如，在停药时间表期间持续六天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0265]
可以十天用药:六天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
×
100mg硬明胶胶囊或2
×
250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在十天(例如，在用药时间表期间持续十天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的六天(例如，在停药时间表期间持续六天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0266]
可以一天用药:七天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
×
100mg硬明胶胶囊或2
×
250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在一天(例如，在用药时间表期间持续一天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的七天(例如，在停药时间表期间持续七天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0267]
可以两天用药:七天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
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100mg硬明胶胶囊或2
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250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在两天(例如，在用药时间表期间持续两天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的七天(例如，在停药时间表期间持续七天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0268]
可以三天用药:七天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
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100mg硬明胶胶囊或2
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250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在三天(例如，在用药时间表期间持续三天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的七天(例如，在停药时间表期间持续七天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0269]
可以四天用药:七天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
×
100mg硬明胶胶囊或2
×
250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在四天(例如，在用药时间表期间持续四
天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的七天(例如，在停药时间表期间持续七天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0270]
可以五天用药:七天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
×
100mg硬明胶胶囊或2
×
250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在五天(例如，在用药时间表期间持续五天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的七天(例如，在停药时间表期间持续七天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0271]
可以六天用药:七天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
×
100mg硬明胶胶囊或2
×
250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在六天(例如，在用药时间表期间持续六天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的七天(例如，在停药时间表期间持续七天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0272]
可以七天用药:七天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
×
100mg硬明胶胶囊或2
×
250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在七天(例如，在用药时间表期间持续七天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的七天(例如，在停药时间表期间持续七天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0273]
可以八天用药:七天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
×
100mg硬明胶胶囊或2
×
250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在八天(例如，在用药时间表期间持续八天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的七天(例如，在停药时间表期间持续七天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0274]
可以九天用药:七天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
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100mg硬明胶胶囊或2
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250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在九天(例如，在用药时间表期间持续九天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的七天(例如，在停药时间表期间持续七天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0275]
可以十天用药:七天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
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100mg硬明胶胶囊或2
×
250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在十天(例如，在用药时间表期间持续十天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的七天(例如，在停药时间表期间持续七天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0276]
可以一天用药:八天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种
或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
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100mg硬明胶胶囊或2
×
250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在一天(例如，在用药时间表期间持续一天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的八天(例如，在停药时间表期间持续八天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0277]
可以两天用药:八天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
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100mg硬明胶胶囊或2
×
250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在两天(例如，在用药时间表期间持续两天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的八天(例如，在停药时间表期间持续八天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0278]
可以三天用药:八天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
×
100mg硬明胶胶囊或2
×
250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在三天(例如，在用药时间表期间持续三天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的八天(例如，在停药时间表期间持续八天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0279]
可以四天用药:八天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
×
100mg硬明胶胶囊或2
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250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在四天(例如，在用药时间表期间持续四天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的八天(例如，在停药时间表期间持续八天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0280]
可以五天用药:八天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
×
100mg硬明胶胶囊或2
×
250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在五天(例如，在用药时间表期间持续五天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的八天(例如，在停药时间表期间持续八天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0281]
可以六天用药:八天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
×
100mg硬明胶胶囊或2
×
250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在六天(例如，在用药时间表期间持续六天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的八天(例如，在停药时间表期间持续八天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0282]
可以七天用药:八天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
×
100mg硬明胶胶囊或2
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250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在七天(例如，在用药时间表期间持续七
天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的八天(例如，在停药时间表期间持续八天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0283]
可以八天用药:八天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
×
100mg硬明胶胶囊或2
×
250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在八天(例如，在用药时间表期间持续八天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的八天(例如，在停药时间表期间持续八天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0284]
可以九天用药:八天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
×
100mg硬明胶胶囊或2
×
250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在九天(例如，在用药时间表期间持续九天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的八天(例如，在停药时间表期间持续八天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0285]
可以十天用药:八天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
×
100mg硬明胶胶囊或2
×
250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在十天(例如，在用药时间表期间持续十天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的八天(例如，在停药时间表期间持续八天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0286]
可以一天用药:九天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
×
100mg硬明胶胶囊或2
×
250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在一天(例如，在用药时间表期间持续一天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的九天(例如，在停药时间表期间持续九天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0287]
可以两天用药:九天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
×
100mg硬明胶胶囊或2
×
250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在两天(例如，在用药时间表期间持续两天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的九天(例如，在停药时间表期间持续九天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0288]
可以三天用药:九天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
×
100mg硬明胶胶囊或2
×
250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在三天(例如，在用药时间表期间持续三天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的九天(例如，在停药时间表期间持续九天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0289]
可以四天用药:九天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种
或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
×
100mg硬明胶胶囊或2
×
250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在四天(例如，在用药时间表期间持续四天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的九天(例如，在停药时间表期间持续九天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0290]
可以五天用药:九天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
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100mg硬明胶胶囊或2
×
250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在五天(例如，在用药时间表期间持续五天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的九天(例如，在停药时间表期间持续九天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0291]
可以六天用药:九天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
×
100mg硬明胶胶囊或2
×
250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在六天(例如，在用药时间表期间持续六天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的九天(例如，在停药时间表期间持续九天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0292]
可以七天用药:九天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
×
100mg硬明胶胶囊或2
×
250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在七天(例如，在用药时间表期间持续七天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的九天(例如，在停药时间表期间持续九天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0293]
可以八天用药:九天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
×
100mg硬明胶胶囊或2
×
250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在八天(例如，在用药时间表期间持续八天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的九天(例如，在停药时间表期间持续九天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0294]
可以九天用药:九天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
×
100mg硬明胶胶囊或2
×
250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在九天(例如，在用药时间表期间持续九天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的九天(例如，在停药时间表期间持续九天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0295]
可以十天用药:九天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
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100mg硬明胶胶囊或2
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250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在十天(例如，在用药时间表期间持续十
天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的九天(例如，在停药时间表期间持续九天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0296]
可以一天用药:十天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
×
100mg硬明胶胶囊或2
×
250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在一天(例如，在用药时间表期间持续一天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的十天(例如，在停药时间表期间持续十天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0297]
可以两天用药:十天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
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100mg硬明胶胶囊或2
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250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在两天(例如，在用药时间表期间持续两天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的十天(例如，在停药时间表期间持续十天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0298]
可以三天用药:十天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
×
100mg硬明胶胶囊或2
×
250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在三天(例如，在用药时间表期间持续三天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的十天(例如，在停药时间表期间持续十天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0299]
可以四天用药:十天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
×
100mg硬明胶胶囊或2
×
250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在四天(例如，在用药时间表期间持续四天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的十天(例如，在停药时间表期间持续十天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0300]
可以五天用药:十天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
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100mg硬明胶胶囊或2
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250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在五天(例如，在用药时间表期间持续五天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的十天(例如，在停药时间表期间持续十天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0301]
可以六天用药:十天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
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100mg硬明胶胶囊或2
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250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在六天(例如，在用药时间表期间持续六天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的十天(例如，在停药时间表期间持续十天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0302]
可以七天用药:十天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种
或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
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100mg硬明胶胶囊或2
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250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在七天(例如，在用药时间表期间持续七天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的十天(例如，在停药时间表期间持续十天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0303]
可以八天用药:十天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
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100mg硬明胶胶囊或2
×
250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在八天(例如，在用药时间表期间持续八天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的十天(例如，在停药时间表期间持续十天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0304]
可以九天用药:十天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
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100mg硬明胶胶囊或2
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250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在九天(例如，在用药时间表期间持续九天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的十天(例如，在停药时间表期间持续十天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0305]
可以十天用药:十天停药时间表向受试者(例如，患者，例如通过本文所述的一种或多种方法确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者)施用(例如，口服)多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，以每天一次约500mg的剂量(例如，作为5
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100mg硬明胶胶囊或2
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250mg薄膜包衣片剂，每天一次))，其中在十天(例如，在用药时间表期间持续十天)向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐，并且在接下来的十天(例如，在停药时间表期间持续十天)不向受试者施用多韦替尼或将其药学上可接受的盐。
[0306]
该方法可进一步包括在施用第一剂量的多韦替尼或其药学上可接受的盐后的两天、四天、六天、一周、两周、三周、四周或五周，向患者施用第二剂量的多韦替尼或其药学上可接受的盐。多韦替尼或其药学上可接受的盐的施用可以在此类频率下重复一定的时间，随后一段时间不进行治疗。此类重复施用可以在治疗过程中持续规定的时间长度(例如，至少1周、2周、3周、1个月、2个月、3个月、6个月、8个月、10个月、12个月、18个月、24个月、36个月、48个月或60个月)。
[0307]
可向患者施用多韦替尼的药学上可接受的盐。本文所述的多韦替尼的药学上可接受的盐可包括在合理的医学判断范围内，适用于与人和动物的组织接触而没有异常毒性、刺激性和过敏反应，并与合理的益处/风险比相称的盐。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，对药学上可接受的盐的描述可见于如下著作中：berge等人，《药学科学杂志》(j.pharmaceutical sciences)66:1-19，1977，以及《药用盐:特性、选择和使用》(pharmaceutical salts:properties,selection,and use)，(p.h.stahl和c.g.wermuth编辑)，wiley-vch，2008。这些盐可以在本文所述的多韦替尼的最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过使游离碱基团与合适的有机酸反应单独制备。
[0308]
多韦替尼可以具有可电离基团，以能够制备药学上可接受的盐。这些盐可以是涉及无机酸或有机酸的酸加成盐，或者是在多韦替尼的酸性形式的情况下由无机或有机碱制
备而成的盐。通常，多韦替尼可以作为制备为药学上可接受的酸或碱的加成产物的药学上可接受的盐来制备或使用。用于制备合适盐的合适的药学上可接受的酸和碱以及方法是本领域众所周知的。盐可以由药学上可接受的无毒酸和碱(包括无机和有机的酸和碱)制备。
[0309]
代表性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘化物、2-任选被取代的羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子盐(包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等)。
[0310]
多韦替尼或其药学上可接受的盐可以在包括一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物中施用。多韦替尼或其药学上可接受的盐的合适的载体、赋形剂或稀释剂的实例包括例如盐水、无菌水、聚亚烷基二醇、植物油、氢化萘、合适的缓冲液、1,3-丁二醇、林格氏溶液和/或氯化钠溶液。用于肠胃外给药的示例性制剂可以包括在水中制备的溶液，该溶液适当地混合有表面活性剂，例如羟丙基纤维素。分散液也可以在甘油、液体聚乙二醇、二甲基亚砜及其含或不含醇的混合物以及油中制备。在正常的储存和使用条件下，这些制剂可能包含防腐剂，以预防微生物的生长。其他示例性载体、赋形剂或稀释剂的描述见《药用赋形剂手册》(handbook ofpharmaceutical excipients)，第6版，rowe等人编辑，医药出版社(2009)，在此通过全文引用的方式并入。
[0311]
药物组合物可以配制成与其预期给药途径相容。用于胃肠外、皮内或皮下施用的溶液或悬浮液可包括以下组分：无菌稀释剂(诸如注射用水、盐溶液)、不挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗菌剂(诸如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯)；抗氧化剂(诸如抗坏血酸或亚硫酸氢钠)；螯合剂(诸如乙二胺四乙酸)；缓冲剂(诸如醋酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐)以及用于调节张力的试剂(诸如氯化钠或葡萄糖)。ph可以用酸或碱进行调整，诸如盐酸或氢氧化钠。肠胃外制剂可以装入玻璃或塑料制成的安瓿瓶、一次性注射器或多剂量小瓶中。
[0312]
适于注射使用的药物组合物包括无菌水溶液(水溶性的)或分散液以及用于临时制备无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。对于静脉施用，适用的载体包括生理盐水、抑菌水或磷酸盐缓冲盐水(pbs)。在所有情况下，该组合物必须是无菌的，并且应该是易注射的流体。它必须在生产和储存条件下保持稳定，并且保存以防止微生物(诸如细菌和真菌)的污染作用。载体可以是溶剂或分散介质，其包含例如水、乙醇，多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)及其合适的混合物。适当的流动性可以通过，例如使用包衣(诸如卵磷脂)、在分散的情况下保持所需的粒径和使用表面活性剂，来保持。对微生物作用的预防可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等加以实现。在许多情况下，优选在组合物中包括等渗剂，例如糖、多元醇(诸如甘露醇)、山梨醇和氯化钠。可注射组合物的延长吸收可以通过在组合物中包括延迟吸收的试剂来实现，例
如单硬脂酸铝和明胶。
[0313]
无菌注射液可通过将所需量的多韦替尼或其药学上可接受的盐与上述一种或多种成分的组合按需要掺入合适的溶剂中，然后过滤灭菌来制备。分散液可以通过将多韦替尼或其药学上可接受的盐掺入无菌媒介物来制备，该载体包含碱性分散介质和上述所需其他成分。至于无菌注射溶液的无菌粉末的制备，优选的制备方法可以是真空干燥和冷冻干燥，其可以产生多韦替尼或其药学上可接受的盐的粉末，外加来自其先前无菌过滤溶液的任何额外的所需成分。
[0314]
口服组合物可以包括惰性稀释剂或可食用载体。该组合物可以包封在明胶胶囊中或压制成片剂。为了口服治疗施用，多韦替尼或其药学上可接受的盐可与赋形剂合并，并以片剂、锭剂或明胶胶囊的形式使用。特别地，多韦替尼或其药学上可接受的盐可以配制成硬明胶胶囊(例如，10mg、50mg、100mg、200mg或250mg的硬明胶胶囊)或薄膜包衣片剂(例如，10mg、50mg、100mg、200mg或250mg的薄膜包衣片剂)。优选地，多韦替尼或其药学上可接受的盐可以配制成硬明胶胶囊(例如，100mg的硬明胶胶囊)或薄膜包衣片剂(例如，250mg的薄膜包衣片剂)，如sarantopoulos等人(《癌症化疗与药理学》(cancer chemother pharmacol)
[0315]
5:621-628,2008；在此通过引用的方式并入)所述。口服组合物也可以使用用作漱口水的液体载体来制备，其中液体载体中的化合物可以口服和漂洗并且咳出或吞服。药学上相容的粘合剂和/或佐剂材料可以作为组合物的一部分包括在内。片剂、丸剂、胶囊、锭剂等可包含任何下列成分或类似性质的化合物：粘合剂，诸如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，诸如淀粉或乳糖；崩解剂，诸如藻酸或玉米淀粉；润滑剂，诸如硬脂酸镁；助流剂，诸如胶体二氧化硅；甜味剂，诸如蔗糖或糖精；或调味剂，诸如薄荷、水杨酸甲酯或桔子香精。
[0316]
全身施用也可以通过透粘膜或透皮方式。对于透粘膜或透皮施用，适合于待渗透屏障的渗透剂可以用于制剂中。此类渗透剂是众所周知的，并且包括例如透粘膜施用的去污剂、胆汁盐和夫西地酸衍生物透粘膜施用可以通过使用鼻喷雾剂或栓剂来完成。对于透皮施用，多韦替尼或其药学上可接受的盐可配制成本领域已知的软膏、油膏、凝胶或乳膏。
[0317]
多韦替尼或其药学上可接受的盐可使用载体加以制备，该载体(诸如控释剂(包括植入物和微囊传递系统))会防止化合物从体内快速清除。可以施用可生物降解的生物相容性聚合物，诸如乙烯醋酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。此类制剂的制备方法对本领域技术人员是显而易见的。脂质体悬浮液也可用作药学上可接受的载体。这些可以根据本领域技术人员已知的方法来制备。
[0318]
药物组合物可以与施用说明书一起包含在容器、包装或分配器中。
[0319]
药剂的配制方法是本领域已知的，例如，niazi，《药物制剂学手册》(第二版)，crc出版社2009，其中描述了液体、无菌、压缩、半压缩和otc形式的制剂开发。透皮和粘膜传递、淋巴系统传递、纳米颗粒、药物控释系统、治疗剂、蛋白质和肽药物以及生物制剂传递描述于wang等人的《给药：原则和应用》(drug delivery:principles and applications)(第二版)，wiley 2016；关于肽和蛋白质制剂的配制和传递描述于例如banga，《治疗性多肽和蛋白质：配制、加工和给药系统》(therapeutic peptides and proteins：formulation,processing,and delivery systems)(第三版)，crc出版社2015。
[0320]
试剂盒
[0321]
本发明的试剂盒可用于确定癌症患者(例如，血液学癌症(诸如多发性骨髓瘤)或
实体瘤(诸如乳腺癌或卵巢癌))对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。本发明的试剂盒可包括试剂和/或材料，该试剂和/或材料用于例如收集和/或纯化来自生物样本(诸如从要用多韦替尼或其药学上可接受的盐进行治疗的患者获得)的核酸；用于扩增此类核酸以产生扩增样本的试剂和/或本发明的至少一种装置。用于扩增核酸的试剂可包括例如pcr试剂，其包括但不限于dna聚合酶、rna聚合酶、pcr缓冲液、氯化镁溶液、核酸引物(例如，设计为用于靶向对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的特定生物标志物的引物)和/或本领域众所周知的任何其他pcr试剂。特别地，可用于该方法的试剂盒可包括以下中的一者或多者：用于从肿瘤中提取rna的试剂盒(例如，用于mrna的trizol，来自ambion inc的mirvana mirna分离试剂盒)、用于rna标记的试剂盒(例如，来自ambion inc的messageamp和来自genisphere inc的flashtag)、用于测量生物标志物表达的微阵列(例如，来自affymetrix inc.的hg-u133a、hg-u133_plus2或mirna-1.0)、微阵列杂交工作站和扫描仪(例如，来自affymetrix的genechip system 3000dx)和/或本文所述的(例如，在来自r-project的r或来自insightful corp.的s-plus中实施)用于分析生物标志物基因或rna(例如，mirna)的表达的软件。
[0322]
例如，本发明的试剂盒可以包括能够检测表2和/或3的一种或多种生物标志物的一种或多种探针(例如，该试剂盒可包括用于表2和表3的生物标志物的探针)。此类探针可以例如包括能够基于核酸序列互补性与生物标志物杂交的核酸。特别地，探针与核酸序列具有至少85％的序列一致性(例如85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％的序列一致性)，该核酸序列与一种或多种生物标志物的至少5个(例如，至少15个)连续核苷酸互补或相同。探针可以附着于固体表面，诸如微阵列。试剂盒可包括nanostring捕获探针、nanostring报告探针和/或一个或多个ncounter药包。试剂盒可包括用于下一代测序的试剂，该试剂包括但不限于聚(t)寡核苷酸、染料终止子、测序衔接子、衔接子连接试剂、逆转录酶、引物(例如随机引物)、dna切割酶、聚合酶和/或其任意组合。试剂盒也可以包括用于检测表2和/或3的一种或多种生物标志物的多肽产物的蛋白质阵列和/或试剂。
[0323]
进一步的实施例包括以下项：
[0324]
1.一种确定患有癌症的受试者对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性的方法，所述方法包括：
[0325]
(a)将来自所述受试者的包含一个或多个核酸分子的样本与装置接触，所述装置包括：
[0326]
(i)一个或多个单链核酸分子，其能够与选自表2的生物标志物的一种或多种敏感性生物标志物的核苷酸特异性杂交；和/或
[0327]
(ii)一个或多个单链核酸分子，其能够与选自表3的生物标志物的一种或多种抗性生物标志物的核苷酸特异性杂交；以及
[0328]
(b)测量来自所述样本的所述一个或多个核酸分子与所述装置的所述单链核酸分子之间的杂交，以检测所述一种或多种敏感性生物标志物和/或所述一种或多种抗性生物标志物的表达水平。
[0329]
2.根据项1所述的方法，其中如果满足以下条件，则确定受试者对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应：
[0330]
(i)所述一种或多种敏感性生物标志物的表达水平与已知对多韦替尼或其药学上
可接受的盐敏感的细胞或组织中的所述一种或多种敏感性生物标志物的表达水平大体上相似；
[0331]
(ii)所述一种或多种抗性生物标志物的表达水平与已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐敏感的细胞或组织中的所述一种或多种抗性生物标志物的表达水平大体上相似；
[0332]
(iii)所述一种或多种敏感性生物标志物的表达水平与已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐有抗性的细胞或组织中的所述一种或多种敏感性生物标志物的表达水平大体上相异；和/或
[0333]
(iv)所述一种或多种抗性生物标志物的表达水平与已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐有抗性的细胞或组织中的所述一种或多种抗性生物标志物的表达水平大体上相异。
[0334]
3.根据项1或2所述的方法，其进一步包括向受试者施用多韦替尼或其药学上可接受的盐。
[0335]
4.根据项1所述的方法，其进一步包括向受试者施用除多韦替尼或其药学上可接受的盐以外的一种或多种癌症疗法。
[0336]
5.根据项4所述的方法，其中：
[0337]
(i)所述一种或多种敏感性生物标志物的表达水平与已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐敏感的细胞或组织中的所述一种或多种敏感性生物标志物的表达水平大体上相异；
[0338]
(ii)所述一种或多种抗性生物标志物的表达水平与已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐敏感的细胞或组织中的所述一种或多种抗性生物标志物的表达水平大体上相异；
[0339]
(iii)所述一种或多种敏感性生物标志物的表达水平与已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐有抗性的细胞或组织中的所述一种或多种敏感性生物标志物的表达水平大体上相似；并且/或者
[0340]
(iv)所述一种或多种抗性生物标志物的表达水平与已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐有抗性的细胞或组织中的所述一种或多种抗性生物标志物的表达水平大体上相似。
[0341]
6.根据项2-5中任一项所述的方法，其中：
[0342]
(i)已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐敏感的细胞或组织的敏感性基于nci60细胞系的gi50数据；并且/或者
[0343]
(ii)已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐有抗性的细胞或组织的抗性基于nci60细胞系的gi50数据。
[0344]
7.根据项4所述的方法，其中所述一种或多种癌症疗法包括手术、放射或治疗剂。
[0345]
8.根据项7所述的方法，其中治疗剂选自由以下项组成的组：组蛋白去乙酰化酶(hdac)抑制剂、免疫检查点抑制剂、周期蛋白依赖性激酶(cdk)抑制剂、硼替佐米、卡非佐米、沙利度胺、来那度胺、泊马度胺、泼尼松、地塞米松、环磷酰胺(cyclophosphamide)、长春新碱、多柔比星、美法仑、卡培他滨、替加氟、伊立替康、奥沙利铂、西妥昔单抗、亚叶酸、sn-38、依维莫司、替西罗莫司、博来霉素、洛莫司汀、缩酚酸肽、卡铂、厄洛替尼、吉西他滨、米托
蒽醌、顺铂、白消安、表柔比星、三氧化二砷、苯达莫司汀、氟维司群、替尼泊苷、阿霉素、地西他滨、雌莫司汀、依托泊苷、氮杂鸟嘌呤、阿克拉比星、米托蒽醌、丝裂霉素、紫杉醇、泰索帝、伊罗福文、5-fu、ara-c、甲基泼尼松龙、甲氨蝶呤、甲基-gag、贝林司他、卡铂、伊达比星、il4-pr38、丙戊酸、全反式维甲酸(atra)、环磷酰胺(cytoxan)、拓扑替康、辛二酰苯胺异羟肟酸、瘤可宁、氟达拉滨、长春碱、达卡巴嗪、羟基脲、替加氟、柔红霉素、二氯甲基二乙胺、链脲菌素、卡莫司汀、巯基嘌呤、更生霉素、维甲酸、异环磷酰胺、他莫昔芬、氟尿苷、硫鸟嘌呤、psc 833、赫赛汀、贝伐单抗、塞来昔布、易瑞沙、阿那曲唑、来曲唑和利妥昔单抗。
[0346]
9.根据项8所述的方法，其中免疫检查点抑制剂为pd1抑制剂、pd-l1抑制剂或ctla-4抑制剂。
[0347]
10.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，其包括向受试者施用多韦替尼或其药学上可接受的盐，其中已根据项1所述的方法确定受试者对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应。
[0348]
11.一种治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括：
[0349]
(a)将来自所述受试者的包含一个或多个核酸分子的样本与装置接触，所述装置包括：
[0350]
(i)一个或多个单链核酸分子，其能够与选自表2的生物标志物的一种或多种敏感性生物标志物的核苷酸特异性杂交；和/或
[0351]
(ii)一个或多个单链核酸分子，其能够与选自表3的生物标志物的一种或多种抗性生物标志物的核苷酸特异性杂交；
[0352]
(b)测量来自所述样本的所述一个或多个核酸分子与所述装置的所述单链核酸分子之间的杂交，以检测所述一种或多种敏感性生物标志物和/或所述一种或多种抗性生物标志物的表达水平；以及
[0353]
(c)向受试者施用多韦替尼或其药学上可接受的盐。
[0354]
12.根据项11所述的方法，其中如果满足以下条件，则向受试者施用多韦替尼或其药学上可接受的盐：
[0355]
(i)所述一种或多种敏感性生物标志物的表达水平与已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐敏感的细胞或组织中的所述一种或多种敏感性生物标志物的表达水平大体上相似；
[0356]
(ii)所述一种或多种抗性生物标志物的表达水平与已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐敏感的细胞或组织中的所述一种或多种抗性生物标志物的表达水平大体上相似；
[0357]
(iii)所述一种或多种敏感性生物标志物的表达水平与已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐有抗性的细胞或组织中的所述一种或多种敏感性生物标志物的表达水平大体上相异；和/或
[0358]
(iv)所述一种或多种抗性生物标志物的表达水平与已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐有抗性的细胞或组织中的所述一种或多种抗性生物标志物的表达水平大体上相异。
[0359]
13.根据项12所述的方法，其中：
[0360]
(i)已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐敏感的细胞或组织的敏感性基于
nci60细胞系的gi50数据；并且/或者
[0361]
(ii)已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐有抗性的细胞或组织的抗性基于nci60细胞系的gi50数据。
[0362]
14.根据项11所述的方法，其进一步包括在施用多韦替尼或其药学上可接受的盐之前、同时或之后向受试者施用一种或多种附加疗法。
[0363]
15.根据项14所述的方法，其中所述一种或多种附加疗法包括手术、放射或治疗剂。
[0364]
16.根据项15所述的方法，其中治疗剂选自由以下项组成的组：组蛋白去乙酰化酶(hdac)抑制剂、免疫检查点抑制剂、抗雌激素、芳香化酶抑制剂、抗促性腺激素、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、糖皮质激素、叶酸、单克隆抗体和抗肿瘤剂，其中任选地，所述治疗剂为氟维司群、伊匹木单抗、周期蛋白依赖性激酶(cdk)抑制剂、硼替佐米、卡非佐米、沙利度胺、来那度胺、泊马度胺、泼尼松、地塞米松、环磷酰胺(cyclophosphamide)、长春新碱、多柔比星、美法仑、卡培他滨、替加氟、伊立替康、奥沙利铂、西妥昔单抗、亚叶酸、sn-38、依维莫司、替西罗莫司、博来霉素、洛莫司汀、缩酚酸肽、卡铂、厄洛替尼、吉西他滨、米托蒽醌、顺铂、白消安、表柔比星、三氧化二砷、苯达莫司汀、替尼泊苷、阿霉素、地西他滨、雌莫司汀、依托泊苷、氮杂鸟嘌呤、阿克拉比星、米托蒽醌、丝裂霉素、紫杉醇、泰索帝、伊罗福文、5-fu、ara-c、甲基泼尼松龙、甲氨蝶呤、甲基-gag、贝林司他、卡铂、伊达比星、il4-pr38、丙戊酸、全反式维甲酸(atra)、环磷酰胺(cytoxan)、拓扑替康、辛二酰苯胺异羟肟酸、瘤可宁、氟达拉滨、长春碱、达卡巴嗪、羟基脲、替加氟、柔红霉素、二氯甲基二乙胺、链脲菌素、卡莫司汀、巯基嘌呤、更生霉素、维甲酸、异环磷酰胺、他莫昔芬、氯米芬、雷洛昔芬、氟尿苷、硫鸟嘌呤、psc 833、赫赛汀、贝伐单抗、塞来昔布、易瑞沙、阿那曲唑、来曲唑或利妥昔单抗。
[0365]
17.根据项16所述的方法，其中治疗剂为免疫检查点抑制剂，其中任选地，免疫检查点抑制剂为pd1抑制剂、pd-l1抑制剂或ctla-4抑制剂。
[0366]
18.根据项1-17中任一项所述的方法，其进一步包括确定对免疫检查点抑制剂有反应性的一种或多种生物标志物的表达水平，
[0367]
其中优选地，所述一种或多种生物标志物选自由以下项组成的组：
[0368]
pd-1、pd-l1、ctla-4和fas受体，例如pd-1、pd-l1和fas受体的三基因生物标志物，其中任选地，检查点抑制的三基因生物标志物的表达水平包括表4中列出的基因的表达水平的平均值；并且
[0369]
其中优选地，该方法进一步包括向已确定对免疫检查点抑制剂有反应的受试者施用免疫检查点抑制剂。
[0370]
19.根据项16所述的方法，其中治疗剂为抗雌激素，其中任选地，抗雌激素为选择性雌激素受体调节剂、雌激素受体沉默拮抗剂或选择性雌激素受体降解剂。
[0371]
20.根据项19所述的方法，其中抗雌激素为氟维司群。
[0372]
21.根据项16所述的方法，其中治疗剂为芳香化酶抑制剂。
[0373]
22.根据项16所述的方法，其中治疗剂为抗促性腺激素，其中任选地，抗促性腺激素为促性腺激素释放激素(gnrh)类似物、孕激素或雄激素。
[0374]
23.根据项16-22中任一项所述的方法，其中治疗剂是胃肠外地、肠道内地或局部地施用的。
[0375]
24.根据项23所述的方法，其中治疗剂是静脉内地、肌内地、经皮地、皮内地、动脉内地、颅内地、皮下地、眶内地、脑室内地、椎管内地、腹膜内地或鼻内地施用的。
[0376]
25.根据项3和10-24中任一项所述的方法，其中多韦替尼或其药学上可接受的盐是胃肠外地、肠道内地或局部地施用的。
[0377]
26.根据项24所述的方法，其中多韦替尼或其药学上可接受的盐是静脉内地、肌内地、经皮地、皮内地、动脉内地、颅内地、皮下地、眶内地、脑室内地、椎管内地、腹膜内地或鼻内地施用的。
[0378]
27.根据项24所述的方法，其中多韦替尼或其药学上可接受的盐是口服施用的。
[0379]
28.根据项3和10-27中任一项所述的方法，其包括向受试者施用多韦替尼或其药学上可接受的盐两次或更多次。
[0380]
29.根据项28所述的方法，其包括每天、每周、每两周、每三周或每月一次或多次向受试者施用多韦替尼或其药学上可接受的盐。
[0381]
30.根据项29所述的方法，其包括每天一次向受试者施用多韦替尼或其药学上可接受的盐。
[0382]
31.根据项30所述的方法，其包括每天一次向受试者施用多韦替尼或其药学上可接受的盐，持续五天。
[0383]
32.根据项3和10-31中任一项所述的方法，其包括以用药:停药时间表向受试者施用多韦替尼或其药学上可接受的盐。
[0384]
33.根据项32所述的方法，其包括以五天用药:两天停药时间表来向受试者施用多韦替尼或其药学上可接受的盐。
[0385]
34.根据项3和10-33中任一项所述的方法，其包括在施用第一剂量的多韦替尼或其药学上可接受的盐后的两天、四天、六天、一周、两周、三周、四周或五周，向受试者施用第二剂量的多韦替尼或其药学上可接受的盐。
[0386]
35.根据项3和10-34中任一项所述的方法，其中多韦替尼或其药学上可接受的盐以剂型施用。
[0387]
36.根据项35所述的方法，其中以约5-5000mg的剂量向受试者施用多韦替尼或其药学上可接受的盐。
[0388]
37.根据项36所述的方法，其中以约10mg、50mg或200mg的剂量向受试者施用多韦替尼或其药学上可接受的盐。
[0389]
38.根据项36所述的方法，其中以约50-800mg的剂量向受试者施用多韦替尼或其药学上可接受的盐。
[0390]
39.根据项38所述的方法，其中以约500mg的剂量向受试者施用多韦替尼或其药学上可接受的盐。
[0391]
40.根据项39所述的方法，其中以约500mg的剂量每天一次向受试者施用多韦替尼或其药学上可接受的盐。
[0392]
41.根据项40所述的方法，其中以约500mg的剂量每天一次向受试者施用多韦替尼或其药学上可接受的盐，持续五天。
[0393]
42.根据项41所述的方法，其中以五天用药:两天停药时间表、以约500mg的剂量每天一次向受试者施用多韦替尼或其药学上可接受的盐。
[0394]
43.根据项3和10-42中任一项所述的方法，其中接触步骤(a)和测量步骤(b)在向受试者施用多韦替尼或其药学上可接受的盐之前、同时或之后发生。
[0395]
44.根据项3和10-43中任一项所述的方法，其中接触步骤(a)和/或测量步骤(b)多次发生。
[0396]
45.根据项1-44中任一项所述的方法，其中该装置为微阵列。
[0397]
46.根据项45所述的方法，其中微阵列为基于脱氧核糖核酸(dna)的平台。
[0398]
47.根据项1-46中任一项所述的方法，其中该装置包括(i)和/或(ii)的至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个或更多个单链核酸分子。
[0399]
48.根据项1-47中任一项所述的方法，其中该装置的一个或多个单链核酸分子的长度在10-100个核苷酸的范围内。
[0400]
49.根据项48所述的方法，其中一个或多个单链核酸分子的长度在20-60个核苷酸的范围内。
[0401]
50.根据项1-49中任一项所述的方法，其中该方法包括将所述一种或多种敏感性生物标志物和/或所述一种或多种抗性生物标志物的表达水平转化为平均分数，其中平均分数表示受试者对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。
[0402]
51.根据项50所述的方法，其进一步包括从所述一种或多种敏感性生物标志物的平均分数中减去所述一种或多种抗性生物标志物的平均分数，以获得差异分数，其中差异分数表示受试者对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性。
[0403]
52.根据项50或51所述的方法，其中平均分数和/或差异分数高于截止值表示受试者对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应。
[0404]
53.根据项52所述的方法，其中将截止值确定为参考群体中的第50百分位、或第60百分位、或第70百分位、或第80百分位、或第90百分位或更大的百分位，该参考群体为例如来自肿瘤的样本，该肿瘤与该受试者的肿瘤的类型相同。
[0405]
54.根据项1-53中任一项所述的方法，其中所述一种或多种敏感性生物标志物和/或所述一种或多种抗性生物标志物的表达水平通过微阵列分析或核酸扩增方法来确定。
[0406]
55.根据项54所述的方法，其中核酸扩增方法为逆转录定量实时聚合酶链反应(rt-qpcr)。
[0407]
56.根据项1-55中任一项所述的方法，其中：
[0408]
(i)所述敏感性生物标志物的所述表达水平是通过检测转录自编码所述表2的生物标志物中的一种或多种生物标志物的基因的mrna水平而确定的；并且/或者
[0409]
(ii)所述抗性生物标志物的所述表达水平是通过检测转录自编码所述表3的生物标志物中的一种或多种生物标志物的基因的mrna水平而确定的。
[0410]
57.根据项1-56中任一项所述的方法，其中敏感性生物标志物选自：
[0411]
(a)seq id no:1至seq id no:15中的一者或多者；和/或
[0412]
(b)seq id no:16至seq id no:30。
[0413]
58.根据项1-57中任一项所述的方法，其中抗性生物标志物选自：
[0414]
(a)seq id no:31至seq id no:45中的一者或多者；和/或
[0415]
(b)seq id no:46至seq id no:58。
[0416]
59.根据项1-58中任一项所述的方法，其中：
[0417]
(i)敏感性生物标志物选自表2的生物标志物中的至少5种、至少10种、至少15种、至少20种、至少25种或至少27种；并且/或者
[0418]
(ii)抗性生物标志物选自表3的生物标志物中的至少5种、至少10种、至少15种、至少20种、至少25种或至少27种。
[0419]
60.根据项1-59中任一项所述的方法，其中：
[0420]
(i)所述敏感性生物标志物为ddit4(seq id no:1)；并且/或者
[0421]
(ii)抗性生物标志物为scamp3(seq id no:31)。
[0422]
61.根据项1-60中任一项所述的方法，其中癌症选自实体瘤癌症和血液学癌症。
[0423]
62.根据项1-61中任一项所述的方法，其中癌症选自由以下项组成的组：
[0424]
多发性骨髓瘤、乳腺癌、急性髓性白血病(aml)、急性淋巴性白血病(all)、慢性淋巴细胞白血病(cll)、骨髓增生异常综合征(mds)、慢性骨髓性白血病-慢性期(cmlcp)、弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、皮肤t细胞淋巴瘤(ctcl)、外周t细胞淋巴瘤(ptcl)、霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌(hcc)、宫颈癌、前列腺癌、肾癌、肾细胞癌(rcc)、食道癌、黑色素瘤、神经胶质瘤、胰腺癌、卵巢癌、胃肠道间质瘤(gist)、肉瘤、乳腺癌、雌激素受体阳性(erpos)乳腺癌、转移性乳腺癌、子宫内膜癌、肺癌、非小细胞肺癌(nsclc)、间皮瘤、肠癌、结肠癌、膀胱癌、肾上腺癌、胆囊癌和头颈部鳞状细胞癌(scchn)。
[0425]
63.根据项62所述的方法，其中癌症为乳腺癌。
[0426]
64.根据项63所述的方法，其中乳腺癌为雌激素受体阳性(er pos)乳腺癌或为乳腺癌的转移形式。
[0427]
65.根据项62所述的方法，其中癌症为子宫内膜癌。
[0428]
66.根据项62所述的方法，其中癌症为肾细胞癌(rcc)。
[0429]
67.根据项62所述的方法，其中癌症为肝细胞癌(hcc)。
[0430]
68.根据项62所述的方法，其中癌症为胃肠道间质瘤(gist)。
[0431]
69.根据项62所述的方法，其中癌症为肺癌。
[0432]
70.根据项1-69中任一项所述的方法，其中受试者患有癌症复发。
[0433]
71.根据项1-70中任一项所述的方法，其中来自受试者的样本为肿瘤样本。
[0434]
以下实例旨在说明而不是限制本发明。
[0435]
实例
[0436]
实例1.对多韦替尼敏感和有抗性的生物标志物的识别。
[0437]
药物多韦替尼被提交至nci以用于在其nci60细胞系的组中进行测试。测得的生长抑制(表达为组中的细胞系的
–
log(gi
50
)值)如表1所示：
[0438]
表1.测得的在nci60组中的由多韦替尼导致的生长抑制。
[0439]
[0440]
[0441][0442]
使用affymetrix hg-u133plus2阵列和归一化logit测量表1中的61个癌细胞系(不包括m14 hec-1 ecc-1 sng-ll hec-88nu sr im-9 namalwa mc/car u266 jvm-13 nceb-1 arh-77)的基线dna芯片。对于每个阵列，先执行logit变换，然后执行z变换，使平均值为零，sd为1，并且该logit变换与生长抑制相关(-log(gi50))。在多韦替尼存在的情况下，每个细胞系中表2和表3的每个基因的表达水平与这些细胞系的生长(log(gi50))相关。然后确定皮尔逊相关系数，以识别与多韦替尼敏感性正相关和负相关的基因。表2和表3示出了最高的正相关基因(敏感性生物标志物)和负相关基因(抗性生物标志物)。特别地，皮尔逊相关大于0.25或小于-0.25的基因可以分别被分类为敏感性生物标志物或抗性生物标志物。
[0443]
实例2.用于转移性肾细胞癌患者的三线靶向治疗的多韦替尼对比索拉非尼：开放标签、随机3期试验(clinicaltrials.gov，编号nct01223027)
[0444]
基因表达数据(affymetrix)和临床反应数据是从多韦替尼组的73位患者中获得的。将drp应用于计算每位患者的分数(表2中的基因的平均值减去表3中的基因的平均值)。将每位患者的分数与具有相同诊断的参考群体进行比较。对于参考群体，多韦替尼和索拉非尼组被合并(n＝148)。这允许计算每位患者的百分位分数。患者根据recist v1.1反应(中央评估)进行分组并被包含在图1中。如图1所示，患者的百分位分数越高，对治疗有反应的预测可能性就越高。
[0445]
实例3.用于对伊马替尼难治和/或不耐受的胃肠道间质瘤患者的多韦替尼(clinicaltrials.gov标识符：nct01478373)
[0446]
基因表达数据(affymetrix)和临床反应数据是从14位患者中获得的。将drp应用于计算每位患者的分数(表2中的基因的平均值减去表3中的基因的平均值)。将每位患者的分数与具有相同诊断的参考群体进行比较。对于参考群体，公共数据集是从geo数据库(gse20708、gse17743、gse8167，n＝83)下载的。这允许计算每位患者的百分位分数。患者根据recist v1.1反应(局部评估，无中央评估)进行分组并被包含在图1中。如图1所示，患者的百分位分数越高，对治疗有反应的预测可能性就越高。
[0447]
实例4.用于fgfr2突变或fgfr2非突变晚期或转移性子宫内膜癌患者的二线多韦替尼(tki258)：非随机、开放标签、两组、两个阶段、2期研究(clinicaltrials.gov标识符：nct01379534)
[0448]
基因表达数据(affymetrix)和临床反应数据是从29位患者中获得的。将drp应用于计算每位患者的分数(表2中的基因的平均值减去表3中的基因的平均值)。将每位患者的分数与具有相同诊断的参考群体进行比较。对于参考群体，公共数据集是从geo数据库(gse17025，n＝91)下载的。这允许计算每位患者的百分位分数。患者根据recist v1.1反应(中央评估)进行分组并被包含在图1中。如图1所示，患者的百分位分数越高，对治疗有反应的预测可能性就越高。
[0449]
实例5.对用于晚期肝细胞癌患者的一线多韦替尼与索拉非尼进行比较的随机、开放标签2期研究(clinicaltrials.gov标识符：nct01232296)
[0450]
基因表达数据(affymetrix)和临床反应数据是从多韦替尼组的6位患者中获得的。将drp应用于计算每位患者的分数(表2中的基因的平均值减去表3中的基因的平均值)。将每位患者的分数与具有相同诊断的参考群体进行比较。对于参考群体，索拉非尼 多韦替尼组被合并(n＝18)并且公共数据集是从geo数据库(gse6222，n＝13)下载的。这允许计算每位患者的百分位分数。患者根据recist v1.1反应(经修改的中央评估)进行分组并被包含在图1中。如图1所示，患者的百分位分数越高，对治疗有反应的预测可能性就越高。
[0451]
实例6.多韦替尼与氟维司群组合用于在先前内分泌治疗期间或之后已出现进展的、患有hr 、her2-乳腺癌的绝经后患者的ii期随机安慰剂对照研究(clinicaltrials.gov标识符：nct01528345)
[0452]
基因表达数据(affymetrix)和临床反应数据是从多韦替尼加氟维司群组的19名患者中获得的。将drp应用于计算每位患者的分数(表2中的基因的平均值减去表3中的基因的平均值)。将每位患者的分数与具有相同诊断的参考群体进行比较。对于参考群体，使用了针对丹麦liplacis试验进行筛查的819位乳腺癌患者(clinicaltrials.gov标识符：(图nct01861496)具有相对均匀的电压。这允许计算每位患者的百分位分数。患者根据recist v1.1反应(局部评估，未执行中央评估)进行分组并被包含在图1中。如图1所示，患者的百分位分数越高，对治疗有反应的预测可能性就越高。
[0453]
实例7.预测反应率作为drp截止值的函数。
[0454]
如图2所示，反应率取决于应用于图1所示的drp分数的截止值；截止值越高，对治疗有反应的预测可能性和对治疗的反应率就越高。使用图2作为指导，很明显，多韦替尼drp生物标志物可显著增加在任何癌症类型中的患者的所选子集的反应率。对于来自实例2-6的所有五个群组(曲线标记为“所有群组”)，没有drp的平均总反应率(orr＝cr pr)为16％。在截止值为50时，orr为26％。在截止值为80时，orr为35％。然而，对于组合治疗，反应率可
以高得多。标记为“仅乳腺组合治疗”的曲线示出了用于乳腺癌的多韦替尼 氟维司群组合疗法中的反应率。该反应率达到80％，其中截止值为80。
[0455]
实例8.预测乳腺癌患者对多韦替尼的反应性
[0456]
本文所述的诊断方法可用于预测乳腺癌患者对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗的反应性。特别地，该乳腺癌患者可以是先前未接受过任何癌症治疗的患者，或是接受过除多韦替尼或其药学上可接受的盐以外的癌症治疗的患者。再则，患者可以是被诊断患有乳腺癌或患有乳腺癌复发的患者。
[0457]
生物样本(例如，乳腺组织样本(诸如通过活检获得的乳腺组织样本))可以通过本领域众所周知的方法从患者获得。该样本可以通过例如福尔马林固定和石蜡包埋来冷冻和/或制备。特别地，针对表2和/或表3中所示的一种或多种生物标志物，可以从样本中分离mrna，并且可以确定基因表达谱，例如，使用微阵列平台(诸如affymetrix hg-u133a)。表2和/或3中所示的一种或多种生物标志物也可通过例如测序或基于pcr的技术(诸如本文所述的技术)进行测量。
[0458]
例如，可在来自患者的样本中确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐敏感的一种或多种生物标志物的表达水平，诸如seq id no:1，seq id no:1至seq id no:5，seq id no:1至seq id no:10，seq id no:1至seq id no:15，seq id no:1至seq id no:20，或seq id no:1至seq id no:25中的一种或多种生物标志物。特别地，该生物标志物是ddit4(seq id no:1)。也可以在患者样本中确定对多韦替尼有抗性的一种或多种生物标志物的表达水平，诸如seq id no:31，seq id no:31至seq id no:35，seq id no:31至seq id no:40，seq id no:31至seq id no:45，seq id no:31至seq id no:50，或seq id no:31至seq id no:55中的一种或多种生物标志物。特别地，该生物标志物是scamp3(seq id no:31)。患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性也可以通过计算患者的差异分数(上述敏感性生物标志物的表达的平均值减去上述抗性生物标志物的表达的平均值)来进行评估。
[0459]
当一种或多种敏感性生物标志物的表达水平与已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐敏感的细胞或组织中的敏感性生物标志物的表达水平相似(例如，大体上相似)时，可以确定该乳腺癌患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应。当一种或多种抗性生物标志物的表达水平与已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐敏感的细胞或组织中的抗性生物标志物的表达水平相似(例如，大体上相似)时，也可以确定该乳腺癌患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应。当患者的差异分数与已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐敏感的细胞或组织中的差异分数(例如，与已确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者具有相同诊断的参考受试者的差异分数)相似(例如，大体上相似)时，也可以确定乳腺癌患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应。
[0460]
可替代地，如果一种或多种敏感性生物标志物的表达水平与已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐有抗性的细胞或组织中的敏感性生物标志物的表达水平相异(例如，大体上相异)，则可以确定该乳腺癌患者可能对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应。如果一种或多种抗性生物标志物的表达水平与已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐有抗性的细胞或组织中的抗性生物标志物的表达水平相异(例如，大体上相异)，则该乳腺癌患者也可能对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应。当患者的差异分数与已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐有抗性的细胞或组织中的差异分数(例如，与已确定对多韦替尼或其
药学上可接受的盐有抗性的患者具有相同诊断的参考受试者的差异分数)相异(例如，大体上相异)时，也可以确定乳腺癌患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应。
[0461]
如果预测患者有反应，则可以向患者施用多韦替尼或其药学上可接受的盐，诸如，可以约5-5000mg(例如约50-800mg)的剂量口服施用多韦替尼或其药学上可接受的盐。相反，如果预测患者对使用多韦替尼(例如，多韦替尼或其药学上可接受的盐)的治疗无反应，则可向患者施用除多韦替尼或其药学上可接受的盐之外的一种或多种疗法，诸如，放射或治疗剂(例如多柔比星、表柔比星、紫杉醇、多西他赛、5-氟尿嘧啶(5-fu)、环磷酰胺、卡铂、顺铂、长春瑞滨、吉西他滨、米托蒽醌、伊沙匹隆、艾日布林、伊立替康、卡培他滨、替加氟、奥沙利铂和/或本文所述的另一种治疗剂)。
[0462]
实例9.预测子宫内膜癌患者对多韦替尼的反应性
[0463]
本发明的诊断方法可用于预测子宫内膜癌患者对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗的反应性。特别地，该子宫内膜癌患者可以是先前未接受过任何癌症治疗的患者，或是接受过除多韦替尼或其药学上可接受的盐以外的癌症治疗的患者。再则，患者可以是被诊断患有子宫内膜癌或患有子宫内膜癌复发的患者。
[0464]
生物样本(例如，卵巢组织样本(诸如通过活检获得的子宫内膜组织样本))可以通过本领域众所周知的方法从患者获得。该样本可以通过例如福尔马林固定和石蜡包埋来冷冻和/或制备。特别地，针对表2和/或表3中所示的一种或多种生物标志物，可以从样本中分离mrna，并且可以确定基因表达谱，例如，使用微阵列平台(诸如affymetrix hg-u133a)。表2和/或3中所示的一种或多种生物标志物也可通过例如测序或基于pcr的技术(诸如本文所述的技术)进行测量。
[0465]
例如，可在来自患者的样本中确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐敏感的一种或多种生物标志物的表达水平，诸如seq id no:1，seq id no:1至seq id no:5，seq id no:1至seq id no:10，seq id no:1至seq id no:15，seq id no:1至seq id no:20，或seq id no:1至seq id no:25中的一种或多种生物标志物。特别地，该生物标志物是ddit4(seq id no:1)。也可以在患者样本中确定对多韦替尼有抗性的一种或多种生物标志物的表达水平，诸如seq id no:31，seq id no:31至seq id no:35，seq id no:31至seq id no:40，seq id no:31至seq id no:45，seq id no:31至seq id no:50，或seq id no:31至seq id no:55中的一种或多种生物标志物。特别地，该生物标志物是scamp3(seq id no:31)。患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性也可以通过计算患者的差异分数(上述敏感性生物标志物的表达的平均值减去上述抗性生物标志物的表达的平均值)来进行评估。
[0466]
当一种或多种敏感性生物标志物的表达水平与已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐敏感的细胞或组织中的敏感性生物标志物的表达水平相似(例如，大体上相似)时，可以确定该子宫内膜癌患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应。当一种或多种抗性生物标志物的表达水平与已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐敏感的细胞或组织中的抗性生物标志物的表达水平相似(例如，大体上相似)时，也可以确定该子宫内膜癌患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应。当患者的差异分数与已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐敏感的细胞或组织中的差异分数(例如，与已确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的患者具有相同诊断的参考受试者的差异分数)相似(例如，大体上相似)时，也可以确定子宫内膜癌患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应。
[0467]
可替代地，当一种或多种敏感性生物标志物的表达水平与已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐有抗性的细胞或组织中的敏感性生物标志物的表达水平相异(例如，大体上相异)时，可以确定该子宫内膜癌患者可能对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应。当一种或多种抗性生物标志物的表达水平与已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐有抗性的细胞或组织中的抗性生物标志物的表达水平相异(例如，大体上相异)时，也可以确定该子宫内膜癌患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应。当患者的差异分数与已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐有抗性的细胞或组织中的差异分数(例如，与已确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有抗性的患者具有相同诊断的参考受试者的差异分数)相异(例如，大体上相异)时，也可以确定子宫内膜癌患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应。
[0468]
如果预测患者有反应，则可以向患者施用多韦替尼或其药学上可接受的盐，诸如，可以约5-5000mg(例如约50-800mg，例如约500mg)的剂量口服施用多韦替尼或其药学上可接受的盐。相反，如果预测患者对使用多韦替尼(例如，多韦替尼或其药学上可接受的盐)的治疗无反应，则可向患者施用除多韦替尼或其药学上可接受的盐之外的一种或多种疗法，诸如，放射或治疗剂(例如卡铂、顺铂、多西他赛、紫杉醇和/或本文所述的其他治疗剂)。
[0469]
实例10.用多韦替尼治疗癌症患者
[0470]
通过本文所述的方法，在预测癌症患者(例如，诊断患有乳腺癌、子宫内膜癌、rcc、hcc、gist或肺癌的那些患者)对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗有反应之后，可使用多韦替尼或其药学上可接受的盐对该癌症患者进行治疗。特别地，该癌症患者可以是先前未接受过任何癌症治疗的患者，或是接受过除多韦替尼或其药学上可接受的盐以外的癌症治疗的患者。再则，患者可以是被诊断患有癌症(例如，乳腺癌、子宫内膜癌、rcc、hcc、gist或肺癌)或患有其复发的患者。
[0471]
按照上述实例8和实例9中举例说明的方法，可以确定癌症患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应。根据本文所述的方法，一旦确定患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应，可向患者施用多韦替尼或其药学上可接受的盐，例如，以500mg的每日剂量口服(例如，可向患者施用包含500mg多韦替尼或其药学上可接受的盐的硬明胶胶囊或薄膜包衣片剂)。也可以施用多韦替尼或其药学上可接受的盐的替代给药方案和形式(例如，10mg、50mg、100mg、200mg、250mg或500mg的硬明胶胶囊，例如100mg的硬明胶胶囊(例如，每天5
×
100mg硬明胶胶囊))或薄膜包衣片剂(例如，10mg、50mg、100mg、200mg、250mg或500mg的薄膜包衣片剂，例如250mg的薄膜包衣片剂(例如，每天2
×
250mg薄膜包衣片剂))。多韦替尼或其药学上可接受的盐可以单独或与附加疗法(诸如，pd1或pdl1抑制剂、芳香化酶抑制剂和/或氟维司群，其可以在施用多韦替尼或其药学上可接受的盐之前、同时或之后进行施用)组合向患者施用。
[0472]
可以在第一治疗方案的过程中向患者施用一次或多次多韦替尼或其药学上可接受的盐(例如，每天一次或多次，最多达六天或更多天，例如每天一次，持续五天)。可以用药:停药时间表(例如，一至十天用药:一至十天停药时间表(例如五天用药:两天停药时间表))来向患者施用多韦替尼或其药学上可接受的盐。在施用第一治疗方案的多韦替尼或其药学上可接受的盐后的两天、四天、六天、一周、两周、三周、四周或五周，可以向患者施用第二治疗方案的多韦替尼或其药学上可接受的盐。多韦替尼或其药学上可接受的盐的施用可
以在此类频率下重复一定的时间，随后一段时间不进行治疗。此类重复施用可以在治疗过程中持续规定的时间长度(例如，至少1周、2周、3周、1个月、2个月、3个月、6个月或1年或更长时间)。
[0473]
实例11.将多韦替尼与免疫检查点抑制剂结合
[0474]
检查点抑制剂的生物标志物(例如pd-1、pd-l1、ctla-4、fas受体，细胞凋亡和经由颗粒酶和穿孔素进行的t细胞杀伤)可用于确定受试者对使用免疫检查点抑制剂的治疗的反应性。图3示出了每位患者的肿瘤(测试了来自65位患者的实体瘤)中的pd-1、pd-l1和fas受体的表达的平均值如何与对检查点抑制剂(在患者中测试了纳武单抗和派姆单抗)的敏感性相关联。在该实例中，临床和nanostring表达数据是从prat等人(癌症研究(cancer res.)77:3540-3550,2017)获得的，其使用来自患有非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌和黑色素瘤的受试者的肿瘤样本。相对于图3所示的百分位，对其样本进行这些生物标志物水平测试的患者的百分位分数越高，对使用免疫检查点抑制剂的治疗有反应的预测可能性就越高。
[0475]
如图3所示，检查点抑制的三基因生物标志物(其包括表4中列出的基因(例如pd-1(例如，seq id no:59)、pd-l1(例如，seq id no:60)和fas(例如，seq id no:61))的表达水平的平均值)可用于预测测试对象(例如，可使用来自测试对象的肿瘤样本)将对一种或多种免疫检查点抑制剂有反应的可能性。当确定表4的基因的平均表达水平时，不应赋予fas基因多于pd-1和pd-l1基因的权重。因此，例如，如果使用affymetrix阵列(其可能包含探针组中的多个fas基因探针)，则在将数字与pd-1和pd-l1探针组组合之前，应对fas基因(诸如表4中列出的那些)的表达取平均值。相对于图3所示的百分位，对其样本进行这些生物标志物水平测试的测试对象的百分位分数越高，对使用免疫检查点抑制剂的治疗有反应的预测可能性就越高。
[0476]
当预测对使用多韦替尼(或其药学上可接受的盐)和免疫检查点抑制剂(例如pd-1抑制剂、pd-l1抑制剂或ctla-4抑制剂)的组合疗法的反应性时，多韦替尼drp和检查点抑制的三基因生物标志物可被赋予相同的权重，例如通过将它们归一化至从零至100的范围后取其平均值。
[0477]
表4.检查点抑制的三基因生物标志物
[0478][0479]
其他实施例
[0480]
在上述说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请在此通过引用的方式并入。在不脱离本发明的范围和精神的情况下，本发明的装置和使用方法的各种修改和变化对于本领域技术人员来说是显而易见的。尽管已经结合具体实施例描述了本发明，但是应当理
解，所要求保护的本发明不应不适当地受限于此类具体实施例。实际上，对于本领域技术人员显而易见的是，用于实施本发明的所述方式的各种修改均在本发明的范围内。例如，可以预期的是，测量蛋白质、代谢物的水平，识别基因突变和dna拷贝数变异，都将有助于确定患者的反应性。
再多了解一些
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