制备结晶II型索格列净的方法与流程

制备结晶ii型索格列净的方法
技术领域
1.本发明涉及一种制备结晶ii型索格列净(sotagliflozin)的新方法。


背景技术：

2.索格列净，也称为(2s,3r,4r,5s,6r)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(甲硫基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三醇或甲基(5s)-5-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-1-硫-β-l-木吡喃糖苷，是一种为了治疗糖尿病而开发的药物。
[0003]
如今，已鉴定出13种不同形式的索格列净，特别是两种无水多晶型物形式，命名为1类和4类，分别对应于i型(粗索格列净)和ii型(纯索格列净)。
[0004]
这些形式已经在wo 2010/009197中进行了详细描述。
[0005]
i型和ii型表现得像一个单变系统，所述ii型是热力学最稳定的。
[0006]
因此，ii型是最令人感兴趣的索格列净形式。
[0007]
按照目前的工业方法，以两阶段的方式由甲硫醚衍生物制造ii型索格列净，其中在第一阶段期间使用甲醇和水的混合物作为溶剂，并且在第二阶段期间使用甲乙酮和庚烷的混合物。第一阶段对应于i型索格列净的合成、结晶和分离，并且第二阶段对应于ii型索格列净的结晶和分离。
[0008]
悬浮在甲乙酮/庚烷混合物中的结晶索格列净的纯ii型呈细长针状的形式。结果，结晶结束时的介质难以搅拌，并且过滤后的滤饼难以净化且保持非常湿润，因为它仍然含有50-60％的溶剂。在干燥之后，在干燥过滤器上，索格列净呈非常短的断针形式，有些或多或少地形成硬团块。
[0009]
因此，仍然需要一种避免先前缺点的制备结晶ii型索格列净的新方法。
[0010]
还需要一种制备结晶ii型索格列净的新方法，所述方法的工业生产成本明显降低的。
[0011]
还需要一种制备结晶ii型索格列净的新方法，所述方法易于实施，即不需要进行不连续的步骤。
[0012]
还需要一种制备结晶ii型索格列净的新方法，所述方法可以有利地与所述结晶ii型索格列净的前体的工业制备一起以连续方式进行。


技术实现要素：

[0013]
由此，示例性实施方案涉及一种制备结晶ii型索格列净的特定方法：
[0014]
[0015]
其中所述结晶ii型索格列净由下式(a)的化合物并通过使用甲苯或二甲苯或其混合物作为结晶用溶剂介质而直接得到：
[0016][0017]
有利地，在不形成结晶i型索格列净的情况下制备结晶ii型索格列净。
[0018]
根据一个优选实施方案，所述方法包括如下步骤：
[0019]
a)使式(a)的化合物与醇在非水溶剂介质中反应，所述非水溶剂介质包含碱并包括至少甲苯或二甲苯或其混合物，优选至少甲苯；
[0020]
b)对所述溶剂介质进行水洗；
[0021]
c)对所述溶剂介质进行脱水；
[0022]
d)使所述ii型索格列净结晶；和
[0023]
e)回收所述结晶ii型索格列净。
[0024]
所述方法比现有技术中公开的方法特别有利，因为它以良好的收率和良好的化学纯度提供了结晶ii型索格列净。
[0025]“良好的收率”是指以高于或等于90％的收率得到所述ii型索格列净。
[0026]
如本文中所使用的，“良好的化学纯度”是高于或等于99％的纯度。
[0027]
实际上，所述方法有利地实现清洁合成。在合成中没有发生副反应或降解而导致杂质的形成。
[0028]
另外，这种方法能够有利地连续进行。
[0029]
由此，结晶ii型索格列净可以以间歇式方法或连续方法来合成。
[0030]
特别地，结晶ii型索格列净以间歇式方法来合成。
[0031]
优选地，结晶ii型索格列净以连续方法来合成。
[0032]“连续方法”是指不会中断以用于进料和/或除去涉及的产物而能够连续进行的方法，与“间歇式方法”相对。
[0033]
索格列净的合成
[0034]
由下式(a)的化合物合成索格列净：
[0035][0036]
将这种化合物(a)溶解在非水溶剂介质中，所述非水溶剂介质包括至少甲苯或二甲苯或其混合物，优选至少甲苯。
[0037]
甲苯或二甲苯是特别有利的，因为它们使得化合物(a)和索格列净增溶。
[0038]
在一个优选实施方案中，化合物(a)与醇反应以形成索格列净。
[0039]
所述醇可以选自例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丁醇、戊醇或十六烷醇，特别地选自低级醇如甲醇、乙醇、1-丙醇或2-丙醇，优选选自甲醇和乙醇，更优选甲醇。
[0040]
醇的含量为至少等于催化量，优选高于12当量，更优选为12当量至20当量。
[0041]
在一个优选实施方案中，结晶ii型索格列净的合成在低于甲醇沸点的温度下进行。甲醇在大气压(760mm hg)下的沸点为64.7℃。
[0042]
特别地，所述合成在大气压下在低于65℃并且优选低于63℃的温度下进行。
[0043]
更具体地，其在大气压下在60℃至65℃并优选60℃至63℃的温度下进行。更优选地，所述合成在60℃下进行。
[0044]
在所述合成在高压下进行的情况下，这种温度可能会更高。例如，如果压力为7巴-8巴，则温度可能为约110℃。
[0045]
在一个优选实施方案中，制备化合物(a)在甲苯或二甲苯或甲苯和二甲苯的混合物中的第一溶液。可以加热这种溶液以完全溶解化合物(a)，特别是在25℃至45℃并且优选30℃至40℃的温度下。
[0046]
优选地，根据该实施方案，制备化合物(a)在甲苯中的第一溶液。
[0047]
甲苯的含量可以为5倍体积至19倍体积，特别是10倍体积至19倍体积，优选10倍体积至15倍体积，更优选可以为10倍体积。
[0048]
为了从化合物(a)合成索格列净，非水溶剂介质还有利地包括碱，特别是选自氢氧化钠、甲醇钠或乙醇钠的碱，优选所述碱为甲醇钠。
[0049]
碱的含量为至少等于催化量，特别地高于0.5当量，优选高于0.6当量。
[0050]
优选地，非水溶剂介质包含甲醇钠(meona)和甲醇(meoh)。
[0051]
根据这种变体，并且当非水溶剂介质包含甲苯时，化合物(a)的浓度可以包含10倍体积至19倍体积的甲苯，优选可以包含等于10倍体积的甲苯。
[0052]
当用包含甲苯的非水溶剂介质从化合物(a)合成索格列净时，化合物(a)在甲苯中的溶液有利地用meona和meoh的溶液补充。
[0053]
为此，可以制备meona和meoh的溶液，其中meona的含量为至少等于催化量，特别地高于0.5当量，优选高于0.6当量，并且meoh的含量为至少等于催化量，优选高于12当量。
[0054]
特别地，meona的含量为催化量至1当量，特别地0.5当量至1当量，优选0.6当量至1
当量，并且meoh的含量为12当量至20当量。例如，可以使用0.6当量的meona和15当量的meoh。
[0055]“催化量”是指以相对于起始材料即化合物(a)为较小，但足以进行反应的量使用诸如meona或meoh的材料。
[0056]
还可以在混合到化合物(a)在甲苯中的溶液之前，对所述meona/meoh溶液进行预热。
[0057]
为了进行合成，可以使用连续搅拌釜反应器(cstr)。
[0058]
优选地，合成在搅拌下进行。
[0059]
搅拌速度可由技术人员通过不同路线的实验来设定。这主要取决于所使用的室的体积。
[0060]
例如，对于体积低于1升的反应器，搅拌速度可以为500tr/min。
[0061]
水洗
[0062]
在由化合物a合成索格列净之后，可以考虑进行水洗。
[0063]
优选地，使用0.5倍体积至1倍体积的水对介质进行水洗。
[0064]
水洗期间的温度可以为55℃至65℃，例如为60℃。这样的温度有利于避免中间产物冷却并防止在该工艺阶段发生结晶。
[0065]
该步骤可以用混合器/沉降器进行。
[0066]
优选地，水洗在搅拌下进行。
[0067]
例如，搅拌可以为450tr/min。
[0068]
脱水
[0069]
当进行水洗时，考虑进行后续的脱水步骤。
[0070]
这种脱水步骤有利于防止索格列净水合物的形成，避免索格列净在例如可溶的乙酸甲酯和/或甲醇中的损失，并除去所存在的残留溶剂如乙酸甲酯和甲醇。
[0071]
脱水优选通过蒸发来进行。
[0072]
所述脱水可以在大气压或减压下进行。
[0073]
例如，可以使用降膜蒸发器。
[0074]
优选地，蒸发溶液的至少10体积/体积％，优选至少15体积/体积％。
[0075]
有利地，脱水之后介质中的水含量为小于300ppm。
[0076]
另外，在蒸发之后，所述介质有利地基本不含乙酸甲酯和meoh。
[0077]
优选地，在结晶之前，可以将甲苯溶液的浓度从40g/l调节到80g/l，优选从45g/l调节到50g/l，更优选调节到50g/l。
[0078]
结晶
[0079]
由于所述方法，结晶ii型索格列净直接结晶而没有形成i型索格列净。
[0080]
另外，合成的结晶ii型索格列净在母液中的损失非常低。
[0081]
特别地，索格列净的结晶在ii型索格列净的结晶温度下进行。结晶温度取决于浓度。它可以根据如图1所示的i型和ii型索格列净的溶解度曲线来选择。
[0082]
优选地，所述结晶在大气压下在60℃至70℃、优选62℃至67℃并且更优选65℃的温度下进行。
[0083]
特别地，当非水溶剂介质包含甲苯时，在结晶过程中使用的甲苯的含量可以为
40g/l至80g/l。
[0084]
根据一个优选实施方案，结晶ii型索格列净的形成由预先存在的结晶ii型索格列净来引发。这种预先存在的结晶ii型索格列净可以例如按照wo 2010/009197中描述的方法来合成。
[0085]
特别地，结晶ii型索格列净的形成可以用2重量/重量％至15重量/重量％预先存在的ii型索格列净并优选2重量/重量％至10重量/重量％预先存在的ii型索格列净来引发。
[0086]
在结晶过程中，有利的是，对介质进行湿磨以使其易于进行搅拌。
[0087]
为了进行结晶，可以有利地使用连续搅拌釜反应器(cstr)。
[0088]
根据一个优选实施方案，结晶分两个步骤进行。在第一步骤中，在大气压下将索格列净溶液加热至60℃至70℃、优选62℃至67℃并且更优选65℃的温度。在第二步骤中，将得到的悬浮液冷却至20℃至30℃、优选20℃至25℃的温度，并且更优选20℃的温度。
[0089]
在这种变体中，可以在第一步骤期间进行湿磨。
[0090]
根据这种变体，索格列净的结晶可以在串联的两个以上的连续搅拌釜反应器中进行。
[0091]
优选地，索格列净的结晶在串联的两个连续搅拌釜反应器中进行。
[0092]
过滤和洗涤
[0093]
通过过滤并优选用甲苯或二甲苯或其混合物并且更优选用甲苯进行洗涤，可以回收结晶ii型索格列净。
[0094]
在该步骤中，除去母液和洗涤液。
[0095]
特别地，母液的过滤可以在低于40℃、特别地低于30℃并优选在20℃的温度下进行。
[0096]
优选地，将制得的湿滤饼在25℃下用2倍体积的甲苯洗涤。
[0097]
所述过滤可以在真空或高压下进行。优选地，所述过滤在高压、例如在3巴下进行。
[0098]
例如，所述过滤可以在烧结或过滤池上进行。
[0099]
在连续方法中，所述过滤可以在连续过滤器上进行，例如在旋转压力过滤器上或在真空带式过滤器上进行。
[0100]
所述洗涤可以用溶剂，例如用甲苯或二甲苯或其混合物，优选用甲苯来进行。
[0101]
可以在过滤和洗涤之后进行干燥步骤。
[0102]
干燥
[0103]
特别地，干燥步骤在45℃至65℃并且特别地在50℃至55℃的温度下进行。
[0104]
干燥步骤可以在低于100毫巴并且特别地低于50毫巴的压力下进行。
[0105]
所述干燥步骤可以在真空烘箱中进行。
[0106]
还可以使用锥形螺旋干燥器或托盘干燥器。
[0107]
校准
[0108]
特别地，校准在20℃至30℃并且优选25℃的温度下进行。
[0109]
特别地，可以使用锥形筛磨机。
[0110]
该步骤消除了在干燥步骤过程中形成的团簇。
具体实施方式
[0111]
以下实施例描述了ii型索格列净的制备。这些实施例不是限制性的并且仅用于说明所述方法。
[0112]
实施例
[0113]
实施例1：用甲苯制备结晶ii型索格列净的间歇式方法
[0114]
在甲苯中合成索格列净
[0115]
在间歇式反应器中在60℃的温度和大气压下用10倍体积的甲苯、0.6当量的meona和12当量的meoh合成了索格列净。化合物(a)中的含量等于30g/10倍体积的甲苯。
[0116]
在间歇式反应器中的停留时间为15分钟。
[0117]
在收率为99.5％的条件下合成了索格列净。
[0118]
水洗
[0119]
在60℃下用1倍体积的水对反应介质进行水洗。钠盐被很好地除去。
[0120]
脱水
[0121]
通过蒸发15体积/体积％的溶液使介质脱水。
[0122]
结晶
[0123]
通过在67℃下接种7.5重量/重量％的ii型索格列净并冷却至40℃，进行索格列净的结晶。
[0124]
过滤
[0125]
在40℃下在过滤池上过滤悬浮液。
[0126]
洗涤
[0127]
在25℃下用2倍体积的甲苯来洗涤介质。
[0128]
干燥
[0129]
然后在真空烘箱中在50℃下对介质进行干燥。
[0130]
对ii型索格列净进行结晶，收率为92％。
[0131]
xrpd(x射线衍射)分析证实，得到了ii型索格列净。
[0132]
实施例2：用甲苯制备结晶ii型索格列净的连续方法
[0133]
在甲苯中合成索格列净
[0134]
在反应器体积为230ml的连续搅拌釜反应器中并在500tr/min的搅拌下合成了索格列净。
[0135]
将450g化合物(a)与10倍体积的甲苯一起使用以制备92.3g/l(893kg/m3)的化合物(a)在甲苯中的溶液。将该溶液以372g/h的流量进料至反应器。
[0136]
使用0.6当量的meona和15当量的meoh来制备828kg/m3的meona的甲醇溶液。将该溶液以35.8g/h的流量进料至反应器。
[0137]
在60℃-61℃下进行所述合成。
[0138]
在反应器中的停留时间为30分钟。
[0139]
合成了索格列净，收率为98％。
[0140]
水洗
[0141]
在450tr/min的搅拌下，使用混合器(264ml)和沉降器(631ml)对反应介质进行水洗。
[0142]
在61℃下以460g/h的流量用1倍体积的水/反应介质进行洗涤。
[0143]
在混合器中的停留时间为15分钟。
[0144]
在沉降器中的停留时间为45分钟。
[0145]
钠盐被很好地除去。
[0146]
脱水
[0147]
通过在67℃-109℃下蒸发15体积/体积％的溶液使介质脱水。在蒸发之后，meoh的含量为0重量/重量％，accome的含量为0.15重量/重量％，并且水的含量为140ppm。
[0148]
通过添加甲苯将索格列净的甲苯溶液的浓度调节为50g/l。
[0149]
将索格列净的甲苯溶液(50g/l)保持在70℃-75℃的温度下。
[0150]
结晶
[0151]
在串联的两个连续搅拌釜反应器(每个为600ml)中进行索格列净的结晶。
[0152]
通过压力将溶液输送到反应器中。
[0153]
开始时，在第一个反应器中接种10重量/重量％的ii型索格列净。
[0154]
在400tr/min的搅拌下以1160g/h(1400ml/h)的流量在65℃-66℃下将索格列净的甲苯溶液(50g/l，829kg/m3)进料至第一反应器中。在反应器中的停留时间为30分钟。
[0155]
对在第一结晶室中得到的介质进行收集，湿磨，并反馈回所述第一结晶室中。
[0156]
用蠕动泵将在第一反应器末端得到的索格列净悬浮液输送到第二反应器。
[0157]
在25℃-26℃下，在600tr/min的搅拌下，将在第一反应器末端得到的索格列净的悬浮液进料至第二反应器中。在所述反应器中的停留时间为30分钟。
[0158]
回收在第二反应器末端得到的悬浮液以将其分离(过滤、洗涤和干燥)。
[0159]
过滤
[0160]
在旋转压力过滤器上在25℃下过滤悬浮液。
[0161]
洗涤
[0162]
在25℃下用2倍体积的甲苯洗涤介质。
[0163]
干燥
[0164]
然后在低于50毫巴的压力下在50℃下对介质进行干燥。
[0165]
合成了ii型索格列净，收率为97％。
[0166]
xrpd(x射线衍射)分析证实，得到了ii型索格列净。
[0167]
实施例3：在强化反应器中用甲苯制备结晶ii型索格列净的连续方法
[0168]
在甲苯中合成索格列净
[0169]
在113℃和8巴压力下的强化反应器中合成索格列净。
[0170]
将化合物(a)在10倍体积甲苯中的溶液以1194.6g/h的流量并将meona的甲醇溶液(0.6当量的meona和15当量的meoh)以114.6g/h的流量进料至反应器，所述溶液均在113℃下进行了预热。
[0171]
在反应器中的停留时间为20秒。
[0172]
所述系统保持在8巴的压力下。
[0173]
合成了索格列净，收率为99.7％。
[0174]
按照实施例2进行水洗、脱水、结晶、过滤、洗涤、干燥。
[0175]
xrpd(x射线衍射)分析证实，得到了ii型索格列净。