一种泊沙康唑异丁酰加合物及其制备方法与流程

1.本发明属于药物合成领域，具体涉及一种泊沙康唑异丁酰加合物及其制备方法。


背景技术：

2.泊沙康唑2005年10月在欧洲首次上市，商品名为noxafil
®
。美国fda于2006年9月批准了泊沙康唑口服混悬液，之后2013年11月及2014年3月美国fda分别批准泊沙康唑缓释片和注射液上市。泊沙康唑适用于因重度免疫缺陷而导致侵袭性由霉菌和念珠菌感染风险增加的患者包括造血干细胞移植（hsct）后发生移植物抗宿主病（gvhd）的患者或化疗导致长时间中性粒细胞减少症的血液系统恶性肿瘤患者的侵袭性真菌感染的预防治疗。同时适用于治疗口咽念珠菌病，包括伊由康唑和／或氟康唑难治性口咽念珠菌病。泊沙康唑现行制备工艺主要是abc三个结构通过化学反应相结合而成。
3.其中结构a主要为：该片段最后引入泊沙康唑结构，在引入该片段时，其中残留的杂质会影响泊沙康唑的质量。
4.该片段a的主要制备路线如下：
。
5.在制备过程中使用异丁酸酐，其制备过程中生成的中间产物异丁酸酯脱离后与泊沙康唑反应生成泊沙康唑异丁酰加合物，反应方程式如下：。
6.泊沙康唑原料及其制剂质量控制中需要用到泊沙康唑相关杂质标准品对照。泊沙康唑异丁酰加合物是制备泊沙康唑原料时产生的杂质，目前泊沙康唑异丁酰加合物并未见市场提供，同时未见任何文献报道其具体结构，且无相关的合成方法。因此，有必要研究泊沙康唑异丁酰加合物及其制备方法。


技术实现要素：

7.本发明的目的在于提供一种未见报道的泊沙康唑异丁酰加合物及其制备方法。
8.本发明首先提供了式(ⅰ)所示泊沙康唑异丁酰加合物：。
9.本发明提供了一种泊沙康唑异丁酰加合物的制备方法：将泊沙康唑和异丁酸酐溶于有机溶剂中，加入有机弱碱，于20～30℃反应5～6小时，反应完全后终止反应。简单后处
理，即可得到高收率、高纯度的异丁酰加合物。
10.进一步地，所述有机溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环和乙酸乙酯中的一种或多种。
11.进一步地，所述有机弱碱为三乙胺和n,n-二异丙基乙胺中的一种或两种。
12.进一步地，所述泊沙康唑与有机碱三乙胺及异丁酸酐的摩尔比为1:6:（5～6）。
13.进一步地，所述泊沙康唑与有机碱n,n-二异丙基乙胺和异丁酸酐的摩尔比为1:6:（5～6）。
14.进一步地，对生成的产物进行后处理，用氢氧化钠溶液萃取，盐酸调节ph值，干燥，浓缩得到产物。
15.本发明的泊沙康唑异丁酰加合物可作为我公司研发泊沙康唑原料药及制剂中对照品的用途。
16.本发明的有益效果：1.本发明所提供的合成方法在室温下即能够彻底反应，不需要使用特殊的反应器，操作简单，纯化处理简便，不需繁琐的柱层析即可得到高纯的泊沙康唑异丁酰加合物；2.本路线反应时间短，收率高；3.本发明制备得到的泊沙康唑异丁酰加合物可作为标准对照品用于泊沙康唑及其制剂的质量控制。
17.显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
18.以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
19.图1为实施例1所得产物的核磁谱图。
20.图2为实施例1所得产物的质谱图。
具体实施例
21.实施例1
氮气保护下，泊沙康唑（10.00g，14mmol）、异丁酸酐（11.07g，70mmol）、三乙胺（8.50g，84mmol），四氢呋喃100ml，20～30℃搅拌反应5～6小时，tlc监控反应，反应完全。加入70ml 1mol/l碳酸氢钠水溶液搅拌2h，分液。有机相水洗，加入1m盐酸调ph=5～6，搅拌15min。分液，有机相水洗至中性，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，干燥。得到类白色粉末9.91g，收率92％，纯度97.5％。
22.核磁数据：1h-nmr(dmso-d6，400mhz) δ：8.35-8.37（2h，m），7.78（1h，s），7.45-7.48（2h，m），7.25-7.32（2h，d），7.10-7.12（2h，d），6.94-7.00（3h，m），6.80-6.82（2h，d），5.02-5.05（1h，m），4.58-4.63（2h，m），4.01-4.09（2h，m），3.73-3.79（2h，m），3.66-3.70（1h，m），3.30-3.31（4h，t），3.15-3.18（4h，t），2.53-2.54（1h，q），2.37-2.42（2h，m），2.12-2.17（1h，m），1.73-1.77（2h，m），1.23-1.30（3h，d），0.93-0.97（6h，m），0.77-0.86（3h，t）。质谱数据：ms m/z：771.56[m h]

。
[0023]
实施例2氮气保护下，泊沙康唑（10.02g，14mmol）、异丁酸酐（12.18g，77mmol）、三乙胺（8.50g，84mmol），1,4-二氧六环100ml，20～30℃搅拌反应5～6小时，tlc监控反应，反应完全。加入77ml 1mol/l碳酸氢钠水溶液搅拌2h，分液。有机相水洗，加入1m盐酸调ph=5～6，搅拌15min。分液，有机相水洗至中性，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，干燥。得到类白色粉末10.14g，收率94％，纯度98.2％。
[0024]
实施例3氮气保护下，泊沙康唑（10.01g，14mmol）、异丁酸酐（13.29g，84momol）、三乙胺（8.50g，84mmol），乙酸乙酯100ml，20～30℃搅拌反应5～6小时，tlc监控反应，反应完全。加入84ml 1mol/l碳酸氢钠水溶液搅拌2h，分液。有机相水洗，加入1m盐酸调ph=5～6，搅拌15min。分液，有机相水洗至中性，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，干燥。得到类白色粉末10.25g，收率95％，纯度99.1％。
[0025]
实施例4
氮气保护下，泊沙康唑（10.04g，14mmol）、异丁酸酐（11.07g，70mmol）、n,n-二异丙基乙胺（10.86g，84mmol），四氢呋喃100ml，室温搅拌反应5～6小时，tlc监控反应，反应完全。加入70ml 1mol/l碳酸氢钠水溶液搅拌2h，分液。有机相水洗，加入1m盐酸调ph=5～6，搅拌15min。分液，有机相水洗至中性，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，干燥。得到类白色粉末9.71g，收率90％，纯度97.1％。
[0026]
实施例5氮气保护下，泊沙康唑（10.03g，14mmol）、异丁酸酐（12.18g，77mmol）、n,n-二异丙基乙胺（10.86g，84mmol），1,4-二氧六环100ml，室温搅拌反应5～6小时，tlc监控反应，反应完全。加入77ml 1mol/l碳酸氢钠水溶液搅拌2h，分液。有机相水洗，加入1m盐酸调ph=5～6，搅拌15min。分液，有机相水洗至中性，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，干燥。得到类白色粉末9.82g，收率91％，纯度97.8％。
[0027]
实施例6氮气保护下，泊沙康唑（10.00g，14mmol）、异丁酸酐（13.29g，84momol）、n,n-二异丙基乙胺（10.86g，84mmol），乙酸乙酯100ml，室温搅拌反应5～6小时，tlc监控反应，反应完全。加入84ml 1mol/l碳酸氢钠水溶液搅拌2h，分液。有机相水洗，加入1m盐酸调ph=5～6，搅拌15min。分液，有机相水洗至中性，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，干燥。得到类白色粉末10.14g，收率94％，纯度98.6％。
[0028]
通过以下试验例来说明本发明的有益效果。
[0029]
试验例1已上市泊沙康唑肠溶片中的泊沙康唑异丁酰加合物的检测；参照泊沙康唑原料(bm20201201)的方法对原研上市样品(生产厂家：n.v.organon；批号：9yscv20x14)中泊沙康唑异丁酰加合物进行检测。
[0030]
(1)检测hplc色谱条件用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（waters xbridge c18柱，4.6
×
250mm，5μm适用或效能相当的色谱柱）；流动相a为磷酸盐缓冲液（取无水磷酸氢二钠1.10g和磷酸二氢钠一水合物1.10g，溶于2000ml水中）；流动相b为乙腈-甲醇（20:80），流速为每分钟1.0ml，按下表进行梯度洗脱；柱温为40℃；检测波长为220nm，时间/mina%b515
5505025307045307045.18515508515(2)样品处理定位溶液：取泊沙康唑异丁酰加合物对照品适量，加75％乙腈超声溶解并稀释制成浓度为8μg/ml的溶液；上市样品：取原研上市样品1片，置100ml量瓶中，加75％乙腈80ml，超声20分钟，放至室温，用75％乙腈定容至刻度，摇匀，过滤，取滤液10μl注入液相色谱仪，照高效液相色谱法(中国药典2015年版第四部0512)检测。
[0031]
(3)检测结果 保留时间（min）峰面积百分含量（面积归一法）定位溶液6.753110.66890-上市样品6.7465.491620.0415从上表可以看出，上市样品含有本发明所述的杂质，因此，本发明的泊沙康唑异丁酰加合物可作为标准对照品用于泊沙康唑的质量控制。