大麻二酚口腔崩解片的制作方法

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1.本发明涉及一种药物组合物，其包含载有药物活性大麻素物质的开放基质网络、作为悬浮液或乳液的离散单元提供的药学上可接受的水溶性或水分散性载体材料，该载体材料的形式为以合适模具袋装的液体单元、固体单元如冷冻单元、凝胶单元或冷冻离散单元，其中组合物的形式选自舌下片剂、口腔片剂和快速崩解片剂。
2.发明背景和现有技术:
3.大麻素的医学用途已为人所知多年，甚至数百年。然而，大麻和大麻素对人的精神影响作用给其种植、贸易和使用带来了各种限制和控制。最近，各种大麻成分和衍生物的合法、药用和药学益处得以恢复，尤其是因为源自大麻素的药物剂型副作用较低。美国批准使用基于大麻素的药物制剂治疗绝症患者的慢性疼痛和治疗肌肉痉挛。美国食品和药物管理局已经批准来自大麻的药物活性物质(api)。大麻二酚(cbd)、屈大麻酚和纳比隆是fda批准的药物(marinol、syndros、epidiolex)，已获得监管部门的批准，产品已上市，如大麻二酚(cbd)获批准用于治疗癫痫发作，尤其是lennox-gastaut综合征和dravet综合征。大麻二酚cbd的药物用途最为有益，特别是因为大麻二酚cbd不像四氢大麻酚(大麻的精神有效成分)那样会引起中毒或药物成瘾。因此，美国食品和药物管理局和美国专利商标局正在批准这些产品的剂型及其专利和商标。因此，对大麻二酚药物制剂和剂型的研究和开发最近一直在增加。
4.pct公开号wo2015/065179公开了一种大麻二酚的压制片剂剂型。美国专利公开号2018/0221332涉及速溶大麻树脂和提取物口服剂型的生产。美国专利9,555,019描述了一种用蔗糖衍生物基制粒液制备大麻素颗粒的方法。美国专利9,30,8175公开了大麻素微粒的口服剂型。美国专利公开号2018/0078504中要求保护基于明胶基质丸粒的大麻素组合物，包括大麻二酚。一种治疗dravet综合征中局灶性癫痫发作的方法是美国专利2017/0007551中发明的主题。美国专利2015/0342902和美国专利20190167583中描述了大麻二酚的口服溶液。美国专利10,213,390涉及脆性x综合征的治疗方法。
5.美国专利us2016/0058866描述了包含形成开放基质网络的pvp/乙酸乙烯酯共聚物中的至少一种和所述基质中的至少一种四氢大麻酚和大麻二酚的组合物。虽然本说明书涉及冷冻干燥法的选择，但其过程或用于此种剂型的详细组合物并未具体公开或能够实施。所述美国专利公开号2016/0058866未公开冷冻干燥过程，也未提供描述该过程的任何具体示例。此外，所述现有技术公开涉及四氢大麻酚和大麻二酚，其具有相互矛盾的治疗益处。
6.很大一部分患者在急性期有吞咽方面的困难(医学术语：吞咽困难)，许多患者会有持续的问题。当给这些患者服用必须完整吞咽的口服制剂时，可能会导致患者依从性降低。其他患者也可能患有吞咽困难，这种现象在所有年龄组中都很常见，且在大约35％的普通人群中、养老护理院中高达60％的老年人、和长期护理机构中大约20％的患者中观察到吞咽困难。
7.如果片剂在口腔内崩解，药物可能会在口腔、咽部和胃部吸收。这可能有助于快速
药物治疗干预和提高药物的生物利用度。因为胃前药物吸收避免了首过代谢，如果大量药物通过肝代谢损失，则可减少药物剂量。此外，大麻素给药的缺点是吸收不稳定、生物利用度差、需要持续达到令人满意或治疗性的血浆水平，且药物作用起效快。
8.正是由于感知到对治疗有效成分大麻二酚(cbd)口腔崩解剂型的需求，本发明人提出用于通过冷冻干燥法制备大麻二酚(cbd)口腔崩解片剂剂型的详细过程和具体组合物，其离散单元通过冷冻干燥填充有冷冻液体/悬浮液的泡罩并在cgmp条件下包装而获得，所述剂型在口中崩解的时间不到10秒。
9.发明概述:
10.本发明的一个方面提供了组合物，其包含a)浓度为组合物重量的1％至50％的大麻素，b)浓度为组合物重量的0.2％至12％的粘合剂/基质形成剂，c)浓度为组合物重量的2％至10％的结构形成剂，d)浓度为0.1％至20％的乳化剂或油质载体；e)浓度范围为0-25％的增溶剂和其它药学上可接受的赋形剂。
11.本发明的第二方面提供了一种制备包含大麻素的快速崩解的冻干固体口服片剂组合物的方法，所述方法包括：
12.(i)制备包含大麻二酚、乳化/油质载体、基质形成剂/粘合剂、结构形成剂(a)的悬浮液；将增溶剂和其他药学上可接受的成分溶解在溶剂中以获得均匀的悬浮液，
13.(ii)将均匀的悬浮液转移到配料罐中，并搅拌/均化所述悬浮液，直到填充过程结束，
14.(iii)在泡罩包装机中形成泡罩袋，
15.(iv)使用蠕动泵或任何同等性能的泵将精确量的悬浮液注入预制的泡罩袋中，
16.(v)通过在-160℃至-70℃的温度范围和3千克/平方厘米至9千克/平方厘米的压力范围内通过液氮冷冻隧道来冷冻充满泡罩袋的药物悬浮液，以获得冷冻产品，
17.(vi)将冷冻产品放入冻干机中，
18.(vii)在-30℃至0℃的第一干燥温度下冻干所述冷冻泡罩片，然后在15℃至40℃的第二干燥温度下冻干，以获得包含大麻二酚的快速崩解固体口服片剂组合物。
19.第三方面，本发明提供了在生理溶液(例如唾液)中表现出大麻素快速分散(例如以颗粒形式)的组合物。这种快速分散便于患者吞咽药物。大麻素的溶解速率也应保持在可接受的参数范围内。如果片剂符合要求:45分钟后q＝70％，则通常认为片剂具有合适的溶出度。根据欧洲药典，这种测量的合适条件包括仪器2、桨速75转/分、溶出介质900毫升和0.2％(重量/体积)吐温80。
20.在另一个实施例中，提供了如图1所示的实施例2-5中片剂组合物的对比溶出曲线，达到45分钟后q＝70％。
21.在另一个实施例中，本发明提供了根据实施例8和10制备的冻干组合物的稳定性研究，其中泡罩包装的片剂在20℃
±
5℃和40℃的不同储存条件下储存3个月后，发现这些片剂在这些储存条件下是稳定的，没有检测到不明杂质，储存后大麻素含量完全在限制范围内(四氢大麻酚成分bql)。
附图说明:
22.图1显示了实施例2-5的片剂组合物的对比溶出曲线。
23.发明详述:
24.现将结合某些优选和可选的实施例详细说明本发明，从而更全面地理解和领会本发明的各个方面。
25.本发明提供了包含大麻素的快速崩解(rdt)冻干片剂组合物，其克服了患有吞咽困难或胃反射问题的人的用药依从性问题。
26.术语“冻干”和“冷冻干燥”在整个说明书中交替使用；如本领域技术人员可理解的那样，这些术语彼此同义。
27.类似地，术语“片剂剂型”和“片剂组合物”在整个说明书中交替使用；如本领域技术人员可理解的那样，这些术语彼此同义。
28.剂型(df)定义为用于给药或消费的药物或药剂的化合物剂量的物理形式。
29.本发明公开了快速崩解固体口服片剂剂型的组合物，其包括载有药物活性物质如大麻二酚或大麻素以及药学上可接受的赋形剂和载体溶剂如有或没有共溶剂如乙醇的水的开放基质网络，其中组合物填充的泡罩被直接冷冻干燥和密封以形成即食包装，且所述剂型在口腔中崩解的时间不到10秒。
30.因此，在一个实施例中，本发明提供了快速崩解的冻干片剂组合物，其包含a)浓度为组合物重量的1％至50％的大麻素，b)浓度为组合物重量的0.2％至12％的粘合剂/基质形成剂，c)浓度为组合物重量的2％至10％的结构形成剂，d)浓度为0.1％至20％的乳化剂或水溶性赋形剂。
31.根据本发明的片剂组合物可选地包含浓度范围为0-25％的增溶剂和其他药学上可接受的赋形剂。
32.其它药用赋形剂选自稀释剂、填充剂、粘合剂、软化剂、表面活性剂聚合物、着色剂、甜味剂、芳香剂、掩味剂或防腐剂。
33.在一个优选的实施例中，本发明提供了一种制备包含大麻素的快速崩解冻干固体口服片剂组合物的方法，该方法包含:
34.(i)制备包含大麻二酚、乳化/油质载体、基质形成剂/粘合剂、结构形成剂(a)的悬浮液；增溶剂和其他药学上可接受的成分，以获得均匀的悬浮液，
35.(ii)将均匀的悬浮液转移到配料罐中，并搅拌/均化所述悬浮液，直到填充过程结束，
36.(iii)在泡罩包装机中形成泡罩袋，
37.(iv)使用蠕动泵(或任何同等性能的泵)将精确量的悬浮液注入预制泡罩袋中，
38.(v)通过在-160℃至-70℃的温度范围和3千克/平方厘米至9千克/平方厘米的压力范围内通过液氮冷冻隧道来冷冻充满泡罩袋的药物悬浮液，以获得冷冻产品，
39.(vi)将冷冻产品放入冻干机中，
40.(vii)在-30℃至0℃的第一干燥温度下冻干所述冷冻泡罩片，然后在15℃至40℃的第二干燥温度下冻干，以获得包含大麻二酚的快速崩解固体口服片剂组合物。
41.因此，本发明提供了冻干的固体口服快速崩解片剂剂型，其包含大麻素或其衍生物以及油质载体、乳化剂、基质形成剂或粘合剂；增溶剂和结构形成剂，以及其它药物赋形剂/载体。
42.用于本发明组合物的药物活性成分，即大麻素，可以选自合成的、半合成的或天然
的大麻素和大麻植物的提取物、大麻素的衍生物和大麻植物成分的组合。
43.因此，大麻素包括但不限于大麻二酚(cbd)、δ-9-四氢大麻酚(thc)、大麻酚(cbn)、大麻萜酚(cbg)、大麻色烯(cbc)、大麻二环醇(cbl)、次大麻酚(cbv)、四氢次大麻酚(thcv)、次大麻二酚(cbvd)、次大麻环萜酚(cbvc)、次大麻萜酚(cbvg)、大麻二酚单乙醚(cbgm)、衍生物、酸形式、前体及其组合。活性成分可以以固体、晶体形式的粉末、油形式、掩味式、肠溶或控释形式存在。
44.基质形成剂或粘合剂选自鱼明胶海藻酸钠、普鲁兰多糖、麦芽糊精、海藻酸钠、黄原胶和羟丙甲纤维素。
45.油质载体或乳化剂或分散剂选自植物油、芝麻油、蓖麻油、椰子油玉米油、卵磷脂、异山梨醇、甘氨酸、聚山梨酯20或聚山梨酯80。
46.结构形成剂是甘露醇或葡聚糖。
47.该组合物可选地包含选自β-环糊精、羟丙基β-环糊精或磺丁基β-环糊精的增溶剂。
48.此外，在本发明所述方法的步骤(ii)中进行的均质化过程是为了确保和保持悬浮液的均匀性，直到填充过程结束。
49.在一个实施例中，本发明提供了一种生产包含大麻二酚的冻干快速崩解固体口服剂量的方法，所述方法包括:
50.(i)在溶剂中制备包含大麻二酚、油质载体、羟丙甲纤维素和其他药学上可接受的成分的悬浮液，以获得均匀的悬浮液，
51.(ii)将均匀的悬浮液转移到配料罐中，并搅拌/均化所述悬浮液，直到填充过程结束，
52.(iii)在泡罩成型机中形成泡罩袋，
53.(iv)使用蠕动泵(或任何同等性能的泵)将精确量的悬浮液注入预制泡罩袋中，
54.(v)通过在-160℃至-70℃的温度和5千克/平方厘米至7千克/平方厘米的压力下通过液氮冷冻隧道来冷冻充满泡罩袋的药物悬浮液，
55.(vi)将冷冻产品放入冻干机中，在-35℃至-5℃的第一干燥温度下冷冻干燥所述泡罩片，然后在20℃至40℃的第二干燥温度下冷冻干燥，以获得包含大麻二酚的快速崩解固体口服剂型。
56.根据上述实施例，本发明提供了一种组合物，其包含油-水乳液形式的冻干口服固体快速崩解剂型，所述组合物包含大麻二酚和选自橄榄油、芝麻油、蓖麻油、椰子油、玉米油的油质载体，以及选自乳化剂、基质形成剂或粘合剂和结构形成剂的药学上可接受的赋形剂。
57.在另一个实施例中，本发明提供了一种生产包含大麻二酚的冻干快速崩解固体口服片剂组合物的方法，所述方法包括:
58.(i)在溶剂中制备包含作为油的大麻二酚、羟丙甲纤维素和其他药学上可接受的成分的悬浮液，以获得均匀的悬浮液，
59.(ii)将均匀的悬浮液转移到配料罐中，并搅拌/均化所述悬浮液，直到填充过程结束
60.(iii)在泡罩成型机中形成泡罩袋
61.(iv)使用蠕动泵(或任何同等性能的泵)将精确量的悬浮液注入预制泡罩袋中。
62.(v)通过在-160℃至-70℃的温度和5千克/平方厘米至7千克/平方厘米的压力下通过液氮冷冻隧道来冷冻充满泡罩袋的药物悬浮液，
63.(vi)将含有产品的冷冻泡罩片放入冻干机中
64.(vii)在-35℃至-5℃的第一干燥温度下冻干所述冷冻泡罩袋，然后在20℃至40℃的第二干燥温度下冻干，以获得包含大麻二酚的快速崩解固体口服片剂。
65.根据上述实施例，本发明提供了一种组合物，其包含固体口服快速崩解片剂剂型，该剂型包含作为油的大麻二酚在包含乳化剂、基质形成剂或粘合剂和结构形成剂的水悬浮液中。
66.在另一实施例中，本发明提供了一种生产包含大麻二酚的冻干快速崩解固体口服片剂剂型的方法，所述方法包括:
67.(i)在溶剂中制备包含大麻二酚、普鲁兰多糖和其他药学上可接受的成分的悬浮液，以获得均匀的悬浮液，
68.(ii)将均匀的悬浮液转移到配料罐中，并搅拌/均化所述悬浮液，直到填充过程结束，
69.(iii)在泡罩成型机中形成泡罩袋，
70.(iv)使用蠕动泵(或任何同等性能的泵)将精确量的悬浮液注入预制泡罩袋中。
71.(v)通过在-160℃至-70℃的温度和5千克/平方厘米至7千克/平方厘米的压力下通过液氮冷冻隧道来冷冻充满泡罩袋的药物悬浮液，
72.(vi)将含有产品的冷冻泡罩片放入冻干机中
73.(vii)在-35℃至-5℃的第一干燥温度下冻干所述冷冻泡罩袋，随后在20℃至40℃的第二干燥温度下冻干，以获得包含大麻二酚的快速崩解固体口服片剂剂量单位。
74.根据上述实施例，本发明提供了一种快速崩解的冻干片剂组合物，其包含作为基质形成剂或粘合剂的普鲁兰多糖、分散剂和结构形成剂。
75.在另一个实施例中，本发明提供了一种生产包含大麻二酚的快速崩解冻干片剂组合物的方法，所述方法包括:
76.(i)在溶剂中制备包含大麻二酚、海藻酸钠和其他药学上可接受的成分的悬浮液，以获得均匀的悬浮液，
77.(ii)将均匀的悬浮液转移到配料罐中，并搅拌/均化所述悬浮液，直到填充过程结束
78.(iii)在泡罩成型机中形成泡罩袋
79.(iv)使用蠕动泵(或任何同等性能的泵)将精确量的悬浮液注入预制泡罩袋中。
80.(v)通过在-160℃至-70℃的温度和5千克/平方厘米至7千克/平方厘米的压力下通过液氮冷冻隧道来冷冻充满泡罩袋的药物悬浮液
81.(vi)将含有产品的冷冻泡罩片放入冻干机中
82.(vii)在-35℃至-5℃的第一干燥温度下冻干所述冷冻泡罩袋，然后在20℃至40℃的第二干燥温度下冻干，以获得包含大麻二酚的快速崩解固体口服片剂单元。
83.上述方法形成冻干、口服、固体、快速崩解片剂，其包含大麻二酚、作为基质形成剂的海藻酸钠、分散剂和用于快速分散的结构形成剂。
84.在一个实施例中，本发明提供了一种生产包含大麻二酚的冻干快速崩解固体口服片剂的方法，所述方法包括:
85.(i)在溶剂中制备包含大麻二酚、鱼明胶和其他药学上可接受的成分的悬浮液，以获得均匀的悬浮液，
86.(ii)将均匀的悬浮液转移到配料罐中，并搅拌/均化所述悬浮液，直到填充过程结束，
87.(iii)在泡罩成型机中形成泡罩袋，
88.(iv)使用蠕动泵(或任何同等性能的泵)将精确量的悬浮液注入预制泡罩袋中。
89.(v)通过在-160℃至-70℃的温度和5千克/平方厘米至7千克/平方厘米的压力下通过液氮冷冻隧道来冷冻充满泡罩袋的药物悬浮液
90.(vi)将含有产品的冷冻泡罩片放入冻干机中，和
91.(vii)在-35℃至-5℃的第一干燥温度下冻干所述冷冻泡罩袋，然后在20℃至40℃的第二干燥温度下冻干，以获得包含大麻二酚的快速崩解固体口服片剂单元。
92.上述方法形成冻干、口服、固体、快速崩解片剂，其包含大麻二酚、作为基质形成剂的鱼明胶、分散剂和用于快速分散的结构形成剂。
93.悬浮液或溶液或乳液的离散单元可以是液体单元或悬浮液单元的形式，例如包含在合适模具的袋中，固体单元，例如冷冻单元，或其中载体材料易形成凝胶的凝胶单元。
94.包含在以合适模具袋装的液体溶液或悬浮液被冷冻，例如通过使气态冷却介质如液氮通过模具，或者通过将模具插入氮喷雾冷冻室，或者通过使用液氮将模具通过冷表面进行冷却。在剂型冷冻后，将模具装入冷冻干燥机/冻干机进行冷冻干燥，或者可以在装入冷冻干燥机/冻干机之前、在干燥之前储存在冷藏设备中。
95.固体剂型通过升华或从包含药物活性物质和载体材料的溶液或悬浮液或乳液中除去溶剂/水来制备。通过冷冻干燥进行升华或除去溶剂或水。
96.溶剂或水在减压下的冷冻干燥过程中升华，将固体溶剂直接转化为蒸汽。冷冻干燥过程通常在冷冻干燥室中进行，冷冻干燥室通常在0.1-1.0毫巴的真空下操作100-800分钟。
97.本发明的方法也旨在应用于活性成分或药物的药学上可接受的盐的形式。
98.其它赋形剂选自稀释剂如微晶纤维素、填充剂如乳糖一水合物、粘合剂如马铃薯淀粉和支链淀粉、软化剂、表面活性剂聚合物如聚乙二醇、着色剂、甜味剂、芳香剂、掩味剂或防腐剂，可加入到本发明组合物的水相中。
99.掩味过程可以通过本领域已知的任何方法进行，不限于与环糊精、离子交换树脂或任何其它合适的试剂络合。还可以通过用水溶性或不溶性聚合物或具有依赖于酸碱度的溶解度的聚合物或蜡包覆固体药物剂型来实现。
100.用于形成药物活性物质的溶液或悬浮液的溶剂优选纯净水，但如果希望提高活性物质的溶解度，可与共溶剂如乙醇混合。
101.组合物及其方法的具体实例将在下文中描述。以下以图解的方式给出的实施例将用于解释说明本发明的实践，因此不应解释为限制本发明的范围。
102.例1:
103.序号配料功能类别％构成
01大麻二酚(固体形式)活性4.0002麦芽糊精基质形成剂(粘合剂)0.40-6.0003羟丙甲纤维素基质形成剂(粘合剂)0.40-6.0004甘露醇结构形成剂(稀释剂)2.00-10.0005橄榄油/芝麻油油质载体2.00-20.0006聚山梨酯80乳化剂0.05-1.5007天门冬氨酰甜味剂0.20-0.6008香料芳香剂0.40-2.4009纯净水*载体(赋形剂)90.55
–
49.50
104.注-*加工过程中去除水分
105.制造工艺:
106.成分大麻二酚，麦芽糊精，羟丙甲纤维素，甘露醇，橄榄油，聚山梨酯80，阿斯巴甜和香料准确称重和分配。使用以下程序制备水包油乳液。
107.步骤1:将称量的纯净水转移到烧杯中，将搅拌器置于烧杯的中心，并以500转/分的速度搅拌。
108.注意:步骤2至步骤6中的每一项都是在200至4000转/分钟的稳定搅拌下加入的，并以1000-10，000转/分钟的速度均质化。
109.步骤2:在连续搅拌和均质化下，将称量的麦芽糖糊精缓慢加入烧杯中
110.步骤3:将称重的羟丙甲纤维素添加到步骤2的溶液中，并充分搅拌/均化，直至获得澄清溶液。
111.步骤4:将称重的甘露醇添加到步骤3的溶液中，并充分搅拌/均化，直至获得澄清溶液。
112.步骤5:将称量的阿斯巴甜加入到步骤4的悬浮液中，并充分搅拌/均化，直到获得均匀的悬浮液。
113.步骤6:将称量的香料加入步骤5的悬浮液中，并充分搅拌/均化，直到获得均匀的悬浮液。
114.步骤7:在单独的容器中向橄榄油中加入称量的大麻二酚，并充分混合/均质，直到获得均匀的粘液。
115.步骤8:在连续搅拌和均化的情况下，将称量的聚山梨酯80加入步骤7的粘液中。
116.步骤9:在连续混合和均质化的情况下，将上述步骤7的粘液逐滴加入到步骤6的悬浮液中，直到获得均匀的乳液。
117.填充和装载
118.将步骤9得到的乳液转移到配量罐中，配量罐的组件与蠕动泵相连。将上述悬浮液保持在300转/分至1000转/分的搅拌下，并以1000-5000转/分的速度均质化，直到填充过程结束。
119.速冻
120.将充满悬浮液的泡罩板通过液氮冷冻隧道，目标液氮隧道温度为-110
±
40℃，压力变化范围为5-7千克/平方厘米
121.低压冻干法
122.装入所需数量的冷冻泡罩片后，关闭冻干机的门，按照以下冻干循环参数冻干产品。
123.冻干循环参数
–
124.一次干燥温度-35℃至-5℃，二次干燥温度20℃至40℃
125.卸载:完成冻干循环后，小心地将泡罩从冻干机中卸载。
126.密封:卸载的泡罩用纸铝箔封口，密封温度范围为180
±
30℃，以满足泄漏测试通过标准。
127.例2:
[0128][0129][0130]
*冷冻干燥过程中去除水分
[0131]
例3:
[0132]
序号配料功能类别％构成01大麻二酚(分离物)活性6.7002β-环糊精增溶剂3.30
–
20.0003甘露醇结构形成剂(稀释剂)3.00
–
6.0004普鲁兰多糖基质形成剂1.00
–
3.0004天门冬氨酰甜味剂0.50-2.0005聚山梨酯80乳化剂0.5
–
2.0006香料芳香剂0.5
–
2.0007纯净水*载体(赋形剂)60.00
–
80.00
[0133]
*冷冻干燥过程中去除水分
[0134]
实施例2和3的制造工艺:
[0135]
(i)制备复合悬浮液，包含大麻二酚、羟丙基β-环糊精/β-环糊精(标准)、油质载体、粘合剂、基质形成剂(a)和药学上可接受的成分，以获得均匀的悬浮液，
[0136]
(ii)将均匀的悬浮液转移到配料罐中，并搅拌/均质化所述悬浮液，直到填充过程结束
[0137]
(iii)在泡罩灌装机中形成泡罩袋，随后通过使用蠕动泵(或任何同等性能的泵)
将悬浮液精确地定量加入预成型泡罩袋中
[0138]
(iv)在-70℃至-160℃的温度范围内和在3千克/平方厘米至9千克/平方厘米的压力范围内通过液氮冷冻隧道来冷冻充满泡罩袋的药物悬浮液
[0139]
(v)将冷冻产品放入冻干机中，在-30℃至0℃的第一干燥温度下冷冻干燥所述冷冻泡罩片，然后在15℃至20℃的第二干燥温度下在特定的真空范围内冷冻干燥，以获得包含大麻二酚的快速崩解固体口服/舌下剂型。
[0140]
分析由此获得的冻干片剂的完整成品规格(描述、鉴定、分析、相关物质、溶出度和含水量)。冻干片剂崩解时间为5至15秒(限nmt 30秒)。发现样品在含有2％可溶性固形物的水中的溶出度在3至15分钟内为80q，相对标准偏差nmt为5％。
[0141]
例4
[0142]
序号配料功能类别％构成01大麻二酚(分离物)活性12.5002羟丙基β-环糊精增溶剂6.25-25.0003甘露醇结构形成剂(稀释剂)4.00
–
6.0004普鲁兰多糖基质形成剂1.00
–
3.0004天门冬氨酰甜味剂0.50-2.0005聚山梨酯80乳化剂0.5
–
2.0006香料芳香剂0.5
–
2.0007纯净水*载体(赋形剂)45.00
–
60.00
[0143]
*冷冻干燥过程中去除水分
[0144]
例5
[0145][0146][0147]
*冷冻干燥过程中去除水分
[0148]
实施例4和5的制造工艺:
[0149]
(i)制备复合悬浮液，包含大麻二酚、羟丙基β-环糊精/β-环糊精(标准)、油质载体、粘合剂、基质形成剂(a)和药学上可接受的成分，以获得均匀的悬浮液。
[0150]
(ii)将均匀的悬浮液转移到配料罐中，并搅拌/均质化所述悬浮液，直到填充过程
结束
[0151]
(iii)在泡罩灌装机中形成泡罩袋，随后通过使用蠕动泵(或任何同等性能的泵)将悬浮液精确地定量加入预成型泡罩袋中
[0152]
(iv)在-160℃至-70℃的温度范围和3千克/平方厘米至9千克/平方厘米的压力范围内通过液氮冷冻隧道来冷冻充满泡罩袋的药物悬浮液。
[0153]
(v)将冷冻产品放入冻干机中，在-30℃至0℃的第一干燥温度下冷冻干燥所述冷冻泡罩片，然后在15℃至20℃的第二干燥温度下在特定的真空范围内冷冻干燥，以获得包含大麻二酚的快速崩解固体口服/舌下剂型。
[0154]
分析由此获得的冻干片剂的完整成品规格(描述、鉴定、分析、相关物质、溶出度和含水量)。冻干片剂崩解时间为5至15秒(限nmt 30秒)。发现样品在含有2％可溶性固形物sls的水中的溶出度在3至15分钟内为80q，相对标准偏差nmt为5％。
[0155]
实施例7至10的对比溶解曲线如图1所示。
[0156]
稳定性研究
[0157]
最后的成分包装在商业包装泡罩中。这些包装的片剂在20℃
±
5℃和40℃的不同储存条件下储存3个月，实施例3和5的稳定性数据如下。发现片剂在这些储存条件下是稳定的，未检测到不明杂质，储存后的cbd含量完全在限值范围内(四氢大麻酚成分bql)。
[0158]
实施例3和5的稳定性数据如下表所示。
[0159][0160]
m-月rh相对湿度
[0161]
例6:
[0162]
cbd rdt 20毫克(冻干舌下片剂给药)
[0163]
序号配料功能类别％构成01大麻二酚(分离物)活性1.43至4.302β-环糊精增溶剂5
–
2003微晶纤维素稀释剂/粘合剂1
–
204乳糖一水合物填充剂4
–
805马铃薯淀粉和支链淀粉粘合剂2-506甘氨酸软化剂/乳化剂0.25-107聚乙二醇表面活性剂聚合物0.25-108甘露醇结构形成剂(稀释剂)5.00-20.0009普鲁兰多糖基质形成剂2.00
–
5.0010天门冬氨酰甜味剂0.50-2.00
11聚山梨酯80乳化剂0.1
–
1.0012香料芳香剂0.1
–
3.0013纯净水*载体(赋形剂)45.00
–
60.00
[0164]
*冷冻干燥过程中去除水分
[0165]
实施例6的制造过程:
[0166]
(i)加入纯净水，并用搅拌器充分混合，制备马铃薯淀粉和支链淀粉(粘合剂)的溶液。然后将混合物加热至40℃至50℃10至30分钟，使聚合物溶解。
[0167]
(ii)一旦溶液冷却至室温，边搅拌边分别加入表面活性剂聚合物、乳化剂、稀释剂、填充剂、基质形成剂和结构形成剂，即聚乙二醇、甘氨酸、聚山梨酯80、微晶纤维素、乳糖、普鲁兰和甘露醇，以获得均匀的溶液。
[0168]
(iii)制备复合悬浮液，向上述溶液中加入大麻二酚、羟丙基β-环糊精/β-环糊精(标准)、增溶剂、甜味剂和芳香剂以获得均匀的悬浮液。
[0169]
(iv)将均匀的悬浮液转移到配料罐中，并搅拌/均质化所述悬浮液，直到填充过程结束
[0170]
(v)在泡罩包装机中形成泡罩袋。使用蠕动泵(或任何同等性能的泵)将精确量的悬浮液注入预制泡罩袋中
[0171]
(vi)在-160℃至-70℃的温度范围和3千克/平方厘米至9千克/平方厘米的压力范围内通过液氮冷冻隧道来冷冻充满泡罩袋的药物悬浮液，
[0172]
(vii)然后将冷冻产品放入冻干机中。在-30℃至0℃的第一干燥温度下冻干所述冷冻泡罩片，然后在15℃至20℃的第二干燥温度下在特定的真空范围内冻干，以获得包含大麻二酚的快速崩解固体口服/舌下剂型。
[0173]
(viii)分析冻干片剂的完整成品规格(描述、鉴定、分析、相关物质、溶出度和含水量)。
[0174]
例7:
[0175]
定性和定量成分cbd纳米乳快速崩解10毫克
[0176]
[0177]
*冷冻干燥过程中去除水分
[0178]
制造过程:
[0179]
纳米乳液制备:
[0180]
水包油乳液制备程序。
[0181]
将聚山梨酯80和大麻二酚油置于单独的烧杯中，并使用超声波发生器进行超声波处理。将该混合物缓慢加入到卵磷脂/水预混合物中，置于30％-90％振幅的水浴或高压均质机中欠离子化10分钟，形成纳米乳液。
[0182]
具有60纳米至5微米的液滴尺寸。
[0183]
快速崩解片剂工艺的混悬剂：
[0184]
(i)制备复合悬浮液，包含大麻二酚水包油乳液、油质载体、粘合剂、基质形成剂(a)和药学上可接受的成分以获得均匀的悬浮液，
[0185]
(ii)将均匀的悬浮液转移到配料罐中，并搅拌/均质化所述悬浮液，直到填充过程结束
[0186]
(iii)在泡罩包装机中形成泡罩袋。使用蠕动泵(或任何同等性能的泵)将精确量的悬浮液注入预制的泡罩袋中
[0187]
(iv)在-160℃至-70℃的温度范围和3千克/平方厘米至9千克/平方厘米的压力范围内通过液氮冷冻隧道来冷冻充满泡罩袋的药物悬浮液，
[0188]
(v)将冷冻产品放入冻干机中，并在-30℃至0℃的第一干燥温度下冻干所述冷冻泡罩片，随后在15℃至25℃的第二干燥温度下在一定的真空范围内冻干，得到包含大麻二酚的快速崩解固体口服/舌下剂型。
[0189]
分析由此获得的冻干片剂的完整成品规格(描述、鉴定、分析、相关物质、溶出度和含水量)。
[0190]
冻干片剂崩解时间为5至15秒(限nmt 30秒)。
[0191]
例8:
[0192]
cbd纳米乳舌下含片10毫克
[0193]
定性和定量成分cbd快速崩解20毫克
[0194]
[0195][0196]
*冷冻干燥过程中去除水分
[0197]
制造过程:
[0198]
纳米乳液制备:
[0199]
水包油乳液制备过程。
[0200]
将聚山梨酯80和大麻二酚油置于单独的烧杯中，并使用超声波发生器进行超声波处理。将该混合物缓慢加入到卵磷脂/水预混合物中，置于30％-90％振幅或高压均质机下水浴10分钟，形成液滴尺寸为60纳米至5微米的纳米乳液。
[0201]
用于冻干舌下分散片剂工艺的散装悬浮液制备:
[0202]
(i)加入纯净水，并用搅拌器充分混合，制备马铃薯淀粉和支链淀粉(粘合剂)的溶液。然后将混合物加热至40℃至50℃10至30分钟，使聚合物溶解。
[0203]
(ii)一旦溶液冷却至室温，边搅拌边分别加入表面活性剂聚合物、乳化剂、稀释剂、填充剂、基质形成剂和结构形成剂，即聚乙二醇、甘氨酸、微晶纤维素、乳糖、普鲁兰和甘露醇，以获得均匀的溶液。
[0204]
(iii)制备复合悬浮液，包含大麻二酚水包油乳液、油质载体、粘合剂、基质形成剂(a)和药学上可接受的成分以获得均匀的悬浮液。
[0205]
(iv)将均匀的悬浮液转移到配料罐中，并搅拌/均质化所述悬浮液，直到填充过程结束
[0206]
(v)在泡罩包装机中形成泡罩袋。使用蠕动泵(或任何同等性能的泵)将精确量的悬浮液注入预制的泡罩袋中
[0207]
(vi)在-160℃至-70℃的温度范围和3千克/平方厘米至9千克/平方厘米的压力范围内通过液氮冷冻隧道来冷冻充满泡罩袋的药物悬浮液，
[0208]
(vii)将冷冻产品放入冻干机中。在-30℃至0℃的第一干燥温度下冻干所述冷冻泡罩片，随后在15℃至25℃的第二干燥温度下在一定真空范围内冻干，以获得包含大麻二酚的快速崩解固体口服/舌下剂型。
[0209]
(viii)分析冻干片剂的完整成品规格(描述、鉴定、分析、相关物质、溶出度和含水
量)。
[0210]
(ix)冻干片剂崩解时间为5至15秒(限nmt 30秒)。
[0211]
上述实施例并非限制本发明的范围。成分的量及其工艺步骤可以适当地改变，以满足冻干或冷冻干燥参数以及最终悬浮液或溶液被填充到泡罩腔中用于冷冻干燥和密封的稠度。