一种碘美普尔的合成方法与流程

1.本发明属于化学合成技术领域，特别是涉及一种碘美普尔的合成方法。


背景技术：

2.碘美普尔，英文通用名iomeprol，其制剂的商品名为iomeron(碘迈伦)，是由意大利bracco公司研制开发的一种非离子型x线造影剂，分别于1993年5月在意大利、1992年12月在英国获批上市。碘美普尔与同类型的非离子型x线造影剂(例如碘帕醇、碘佛醇和碘海醇等)相比，在相同浓度下，具有最低的渗透压及较低的黏度，可制成碘含量400mg/ml的高浓度制剂。其结构式(ⅰ)如下
[0003][0004]
欧洲专利ep0026281a1首先公开了碘美普尔的两种合成方法，分别是：
[0005]
第一种合成方法是以5-氨基-2,4,6-三碘异酞酸为起始原料，先甲基化氨基，氯化制得二酰氯，随后用乙酰氧基乙酰氯进行酰化反应，接着与3-氨基-1,2-丙二醇进行酰胺化反应，最后用氢氧化钠水解，得到碘美普尔，如合成路线1所示
[0006][0007]
合成路线1
[0008]
第二种合成方法是同样以5-氨基-2,4,6-三碘异酞酸为起始原料，先用乙酰氧基乙酰氯进行酰化，随后与3-氨基-1，2-丙二醇进行酰胺化反应，再水解，最后进行甲基化反应，如合成路线2所示
[0009][0010]
合成路线2
[0011]
合成路线1和2的酰氯化反应，都要用到二氯亚砜，反应产生大量废气需要处理，对设备腐蚀性大；另外乙酰氧基乙酰氯稳定性较差。因此，这两个工艺的污染较大，整体工艺成本较高。
[0012]
随后ep0365541公开了不同的合成路线。该方法起始于5-羟基间苯二甲酸，基于其5-羟基衍生物在碱性条件下的smiles重排反应，得到相应的5-氨基衍生物，进而制得碘美普尔。ep1133466a1公开了此工艺的优化方案，如合成路线3所示
[0013]
合成路线3
[0014][0015]
此路线避免了氯化工艺，减少了相应的污染问题。但与其他造影剂使用5-氨基间苯二甲酸不同，此路线使用5-羟基间苯二甲酸，需要配套独立的生产线，无法共用造影剂相关中间体。


技术实现要素：

[0016]
本发明提供一种碘美普尔的合成方法，该方法工艺简单、成本低，排放少，适合工业化生产的合成路线。
[0017]
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
[0018]
一种碘美普尔的合成方法，该合成方法是以5-胺基-n,n
’‑
双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺(化合物ii)为起始原料，依次进行氯乙酰化、甲基化、水解和羟基化反应合成碘美普尔产品，其合成路线如下：
[0019][0020]
本发明制备碘美普尔的化学方法通过以下途径实现，包括酰化反应，甲基化反应，水解反应，羟基化反应。
[0021]
作为优选，该合成方法中，5-胺基-n,n
’‑
双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺(化合物ii)氯乙酰化得到中间体化合物iii，然后甲基化得到中间体化合物iv。
[0022]
作为优选，该方法包括以下步骤：
[0023]
s1、化合物ii与氯乙酰氯进行氯乙酰化反应，以得到5-(2-氯乙酰氨基)-2,4,6-三碘-n,n'-双(2,3-二(2-氯乙酰氧基)丙基)-间苯二甲酰胺(化合物iii)；
[0024]
s2、化合物iii与甲基化试剂进行甲基化反应，以得到5-(n-甲基-2-氯乙酰氨基)-2,4,6-三碘-n,n'-双(2,3-二(2-氯乙酰氧基)丙基)-间苯二甲酰胺(化合物iv)；
[0025]
s3、化合物iv在碱性的醇/水溶液中进行水解反应，以得到5-(n-甲基-2-氯乙酰氨基)-2,4,6-三碘-n,n'-双(2,3-二羟基丙基)-间苯二甲酰胺(化合物v)；
[0026]
s4、化合物iv在乙酸盐的水溶液中进行羟基化反应，以得到5-(n-甲基-2-羟乙酰氨基)-2,4,6-三碘-n,n'-双(2,3-二羟基丙基)-间苯二甲酰胺(化合物i)。
[0027]
作为优选，s2中所述的甲基化试剂为硫酸二甲酯或碘甲烷；
[0028]
s3中所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，所述的醇为甲醇或乙醇；
[0029]
s4中所述的乙酸盐为乙酸钠或乙酸钾。
[0030]
作为优选，s1的具体步骤是：
[0031]
s1、氯乙酰化反应：化合物ii与氯乙酰氯进行氯乙酰化反应，以n,n-二甲基乙酰胺作溶剂，化合物ii与氯乙酰氯的摩尔比控制在1：5.5～10，反应温度为40～60℃，反应至充分，经浓缩，乙酸乙酯萃取，再浓缩后得到，即化合物iii。
[0032]
化合物ii与氯乙酰氯的摩尔比最优选为1：5.5～6.5。
[0033]
作为优选，s2的具体步骤是：
[0034]
s2、甲基化反应：
[0035]
化合物iii与硫酸二甲酯或者碘甲烷进行甲基化反应，以碳酸钾做碱，以丙酮为溶剂，化合物iii与硫酸二甲酯的摩尔比为1：1.1～5.0，硫酸二甲酯与碳酸钾的摩尔比为1：0.5～3.0，反应在0～30℃进行，反应时间6～12小时，反应完成后经浓缩，乙酸乙酯萃取，再浓缩后得到化合物iv。
[0036]
进一步优选的是，化合物iii与硫酸二甲酯的摩尔比为1：1.5～3.0，硫酸二甲酯与碳酸钾的摩尔比为1：0.6～1.0，反应温度为5～10℃。
[0037]
作为优选，s3的具体步骤是：
[0038]
s3、酯水解反应：化合物iv与氢氧化钠进行酯水解反应，反应以甲醇和水为溶剂，
反应温度为10～30℃，水解完成后不分离直接用于下一步羟基化反应。
[0039]
作为优选，s4的具体步骤是：
[0040]
s4、羟基化反应：以乙酸钠为羟基化试剂，乙酸钠与化合物iv的摩尔比为2～10：1反应温度为70～100℃，反应时间为16～24h，结束后经浓缩、脱色、纯化，得到碘美普尔(化合物i)。
[0041]
进一步优选的是，乙酸钠与化合物iv的摩尔比为4：1。
[0042]
本发明开发的碘美普尔的合成方法，与专利ep0026281a1中两种合成方法相比，不使用二氯亚砜，减少了废气处理的难度，不使用乙酰氧基乙酰氯，保障了工艺稳定性。与此同时，所用起始物料(化合物ii)为其他造影剂碘海醇，碘佛醇的共同中间体，减少了相应的配套建设。
[0043]
因此，本发明设计的合成路线反应条件温和，质量稳定，收率高，成本低，更环保，适合于工业化生产。
具体实施方式
[0044]
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的具体说明。应当理解，本发明的实施并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通和/或改变都将落入本发明保护范围。
[0045]
在本发明中，若非特指，所有的份、百分比均为重量单位，所采用的设备和原料等均可从市场购得或是本领域常用的。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。
[0046]
实施例1
[0047]
一种碘美普尔的合成方法，该合成方法是以5-胺基-n,n
’‑
双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺(化合物ii)为起始原料，依次进行氯乙酰化、甲基化、水解和羟基化反应合成碘美普尔产品，其合成路线如下：
[0048][0049]
，具体过程为4个反应步骤：
[0050]
s1、氯乙酰化反应(5-(2-氯乙酰氨基)-2,4,6-三碘-n,n'-双(2,3-二(2-氯乙酰氧基)丙基)-间苯二甲酰胺的制备)：
[0051]
将12g 5-氨基-n.n'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺溶于24g n,n-二甲基乙酰胺中，室温搅拌溶解。控制温度在60℃以下，加入12g氯乙酰氯。加完后保温50-60℃，搅拌4小时，反应完毕后，65℃以下真空浓缩至干。浓缩液中加入36ml乙酸乙酯和36ml的5％碳酸氢钠水溶液萃取。分液后的水层加入10ml乙酸乙酯二次萃取。提取的有机溶液混
合后，加入5％盐水15ml，洗涤，回收有机溶液层后，加入硫酸镁除去水分，过滤，减压蒸馏，得到油状物18.5g。
[0052]
s2、甲基化反应(5-(n-甲基-2-氯乙酰氨基)-2,4,6-三碘-n,n'-双(2,3-二(2-氯乙酰氧基)丙基)-间苯二甲酰胺的制备)：
[0053]
用37ml丙酮溶解上步油状物18.5g并冷却至0℃，加入3.8g碳酸钾，保温搅拌，边搅拌边滴加5.8g硫酸二甲酯，保温反应8小时，反应完毕后，60℃真空浓缩至干，浓缩液溶于50ml乙酸乙酯和50ml水，分离后的水层加入10ml乙酸乙酯二次萃取。提取的有机溶液混合后，加入5％盐水15ml，洗涤，回收有机溶液层后，加入硫酸镁除去水分，过滤，减压蒸馏，得油状物19.3g。
[0054]
s3、酯水解反应(5-(n-甲基-2-氯乙酰氨基)-2,4,6-三碘-n,n'-双(2,3-二羟基丙基)-间苯二甲酰胺的制备)：
[0055]
将上步油状物溶于20ml甲醇，加入6.0g水，加入30.0g 30％的氢氧化钠水溶液，15℃反应4小时，反应完毕，减压蒸去甲醇，得到含目标化合物的水溶液。
[0056]
s4、羟基化反应(5-(n-甲基-2-羟乙酰氨基)-2,4,6-三碘-n,n'-双(2,3-二羟基丙基)-间苯二甲酰胺，即碘美普尔的制备)：
[0057]
在上步水溶液中加入6.0g乙酸钠，加热升温至回流24小时，减压蒸馏去除溶剂，残留物加入甲醇溶解、过滤、滤液蒸去甲醇，残留物溶于纯水中，加入活性碳、加热回流30分钟，过滤、滤液依次通过阳离子树脂、阴离子树脂，蒸去溶剂，加入70ml乙醇重结晶，过滤，50℃减压干燥，得到8.5g白色固体，hplc纯度99.2％，摩尔收率64％。
[0058]
实施例2
[0059]
s1、氯乙酰化反应(5-(2-氯乙酰氨基)-2,4,6-三碘-n,n'-双(2,3-二(2-氯乙酰氧基)丙基)-间苯二甲酰胺的制备)：
[0060]
将500g 5-氨基-n.n'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺溶于1000g n,n-二甲基乙酰胺中，室温搅拌溶解。控制温度在60℃以下，加入500g氯乙酰氯。加完后保温50-60℃，搅拌4小时，反应完毕后，65℃以下真空浓缩至干。浓缩液中加入1500ml乙酸乙酯和1500ml的5％碳酸氢钠水溶液萃取。分液后的水层加入480ml乙酸乙酯二次萃取。提取的有机溶液混合后，加入5％盐水650ml，洗涤，回收有机溶液层后，加入硫酸镁除去水分，过滤，减压蒸馏，得到油状物772.6g。
[0061]
s2、甲基化反应(5-(n-甲基-2-氯乙酰氨基)-2,4,6-三碘-n,n'-双(2,3-二(2-氯乙酰氧基)丙基)-间苯二甲酰胺的制备)：
[0062]
用1545ml丙酮溶解上步油状物772.6g并冷却至0℃，加入158.5g碳酸钾，保温搅拌，边搅拌边滴加241.5g硫酸二甲酯，保温反应8小时，反应完毕后，60℃真空浓缩至干，浓缩液溶于1500ml乙酸乙酯和1500ml水，分离后的水层加入480ml乙酸乙酯二次萃取。提取的有机溶液混合后，加入5％盐水650ml，洗涤，回收有机溶液层后，加入硫酸镁除去水分，过滤，减压蒸馏，得油状物805.7g。
[0063]
s3、酯水解反应(5-(n-甲基-2-氯乙酰氨基)-2,4,6-三碘-n,n'-双(2,3-二羟基丙基)-间苯二甲酰胺的制备)：
[0064]
将上步油状物溶于800ml甲醇，加入250g水，加入1250g 30％的氢氧化钠水溶液，15℃反应4小时，反应完毕，减压蒸去甲醇，得到含目标化合物的水溶液。
[0065]
s4、羟基化反应(5-(n-甲基-2-羟乙酰氨基)-2,4,6-三碘-n,n'-双(2,3-二羟基丙基)-间苯二甲酰胺，即碘美普尔的制备)：
[0066]
在上步水溶液中加入250g乙酸钠，加热升温至回流24小时，减压蒸馏去除溶剂，残留物加入甲醇溶解、过滤、滤液蒸去甲醇，残留物溶于纯水中，加入活性碳、加热回流60分钟，过滤、滤液依次通过阳离子树脂、阴离子树脂，蒸去溶剂，加入3000ml乙醇重结晶，过滤，50℃减压干燥，得到365.0g白色固体，hplc纯度99.1％，摩尔收率66％。
[0067]
本发明开发的碘美普尔的合成方法，与专利ep0026281a1中两种合成方法相比，不使用二氯亚砜，减少了废气处理的难度，不使用乙酰氧基乙酰氯，保障了工艺稳定性。与此同时，所用起始物料(化合物ii)为其他造影剂碘海醇，碘佛醇的共同中间体，减少了相应的配套建设。
[0068]
因此，本发明设计的合成路线反应条件温和，质量稳定，收率高，成本低，更环保，适合于工业化生产。
[0069]
本说明书中各个实施例采用递进的方式描述，每个实施例重点说明的都是与其它实施例的不同之处，各个实施例之间相同或相似部分互相参见即可。对于实施例公开的装置而言，由于其与实施例公开的方法相对应，所以描述的比较简单，相关之处参见方法部分说明即可。
[0070]
以上对本发明所提供的一种碘美普尔的合成方法进行了详细介绍。本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。