大环嘧啶衍生物的制作方法

大环嘧啶衍生物
发明领域
1.本发明涉及具有ef2k抑制活性以及任选地还有vps34抑制活性的取代的大环嘧啶衍生物。本发明进一步涉及用于制备此类化合物的方法、包括所述化合物作为活性成分的药物组合物连同所述化合物作为药剂的用途。
2.发明背景
3.在所有真核细胞类型中，蛋白质伸长为新蛋白质的合成中的关键且能量上昂贵的步骤。因此严格调节蛋白质伸长的速率以使资源(能量、氨基酸)的可用性与新合成蛋白质的需求协调。真核细胞伸长因子2(ef2)是对于蛋白质伸长是必不可少的：其对核糖体的亲和力，以及因此蛋白质伸长率由其磷酸化状态控制。通过伸长因子2激酶(ef2k或eef2k)在苏氨酸56的eef2磷酸化降低了ef2对于核糖体的亲合性，并且降低了蛋白质伸长率(browne等人，欧洲生物化学杂志(eur j biochem.)2002，269(22)：5360-5368)。这种调节在各种形式的细胞应激(如营养限制和缺氧)或增加的能量消耗(如肌肉锻炼)条件下是关键的。此外，通过ef2k在神经生长锥或在突触的ef2磷酸化的局部亚细胞调节确保优先翻译某些神经生长因子和神经递质。ef2(thr56)磷酸化的调节异常与若干严重病症、包括癌症以及抑郁症相关联。肿瘤细胞经常经历各种形式的应激(缺氧、营养缺乏)，并且因此激活eef2k活性以平衡蛋白质伸长率与重新蛋白质合成的高需求。的确，相对于正常组织，ef2在肿瘤组织中是高度磷酸化的，作为对营养限制的适应性应答(leprivier等人，细胞(cell)2013，153(5):1064-1079)。通过抑制eef2k的这种控制的失调(deregulation)被认为不可避免地增加在肿瘤细胞中的能量消耗，并且代表通过引发代谢危机的抗肿瘤策略(hait等人，临床癌症研究(clin cancerres.2006，12:1961-1965；jin等人，细胞科学杂志(j cell sci).2007，120(3):379-83；leprivier等人，细胞2013，153(5):1064-1079)。突触蛋白质如bdnf(脑衍生的神经营养因子)的增加的局部翻译在快速作用的nmda(n-甲基-d-天冬氨酸)拮抗剂(如氯胺酮)的抗抑郁活性中起关键作用；降低的ef2磷酸化水平被认为是对于实现bdnf翻译是关键的，并且因此已经提出ef2k抑制作为一种快速作用的抗抑郁疗法(kavalali等人，美国精神病学杂志(am j psychiatry)2012，169(11):1150-1156)。
4.与其在缺氧和不足时的作用一致，ef2k被通过经由ampk的直接磷酸化激活，而ef2k通过经由生长和细胞周期激酶(如s6k和cdk2)的抑制磷酸化被调节。此外，ef2k是一种ca2 /钙调蛋白-依赖性激酶；这种调节可能对于ef2k的突触调节是关键的。(browne等人，欧洲生物化学杂志2002，269(22)：5360-5368)。
5.ef2k是一种非典型的激酶：其催化结构域的初级序列仅极轻地与典型的激酶(如丝氨酸/苏氨酸激酶、酪氨酸激酶，或脂质激酶)的催化结构域有关。具有ef2k抑制活性的化合物可以防止在细胞中和在小鼠中的异种移植的肿瘤中应激-诱导的eef2磷酸化。
6.除了在如以上所描述的细胞应激下的蛋白质合成的严格调节之外，很多细胞类型利用自噬作为再循环机制以应对低养分有效性，缺氧和其他形式的细胞应激。自噬是一种分解代谢过程，其中胞质内含物，包括蛋白质、蛋白质聚集体和整个细胞器被吞没在囊泡(自噬体)中，这些囊泡熔合成溶酶体以使得能够将大分子降解从而复原结构单元(氨基酸、
脂肪酸、核苷酸)和能量(hait等人，临床癌症研究2006，12:1961-1965)。自噬体的双膜很大程度上由磷脂酰肌醇-(3)-磷酸[pi(3)p]，类别iiipi3k、vps34的产物(也称为pik3c3)组成。vps34，和衔接蛋白(beclin1)都对于哺乳动物细胞中的自噬是必不可少的(amaravadi等人，临床癌症研究，2011，17:654-666)。自噬在肿瘤中被上调，并且使用抗溶酶体剂、氯喹(其抑制溶酶体融合为自噬体)、或rnai方法抑制自噬可以减少肿瘤发生。此外，抑制自噬已经显示出使肿瘤对于化疗剂、放射、蛋白酶体抑制剂、和激酶抑制剂(如受体酪氨酸激酶egfr，类别i pi3k，mtor，和akt)敏感(amaravadi等人，临床癌症研究，2011，17:654-666)。氯喹在治疗具有疟疾、类风湿性关节炎、狼疮和hiv的患者中的临床应用也表明自噬抑制剂用于那些病症的潜在效用(ben-zvi等人，变态反应与免疫学临床评论(clin rev allergy immunol.)2012，42(2)：145-53)。
[0007]
抑制类别iii pi3k、vps34可以抑制在应激下的癌症细胞的自噬。此外，发现癌细胞(通过敲低beclin部分地缺乏自噬)是尤其对于vps34抑制敏感的，表明缺乏自噬的肿瘤(例如，由于beclin1的单等位基因缺失，如经常发现于乳癌、卵巢癌和前列腺癌、或其他基因病变中)，(maiuri等人，细胞死亡与分化(cell death differ.)，2009、16(1):87-93)可能是最易受vps34抑制影响的。
[0008]
wo 2009/112439描述了4-芳基-2-苯胺基-嘧啶作为plk激酶抑制剂。
[0009]
存在对于新颖的化合物的强烈需要，这些化合物具有ef2k抑制活性并任选地还具有vps34抑制活性，由此打开用于治疗癌症的新途径。本发明的目的为克服或改善至少一种先前技术的缺点，或提供有用的替代方案。因此本发明的目的是提供此类新颖的化合物。
[0010]
发明概述
[0011]
已经发现本发明的化合物具有ef2k抑制活性并任选地还具有vps34抑制活性。根据本发明的化合物和包含此类化合物的药物组合物可以用于治疗或预防、特别是治疗疾病，如癌症、抑郁症、以及记忆和学习障碍。具体地说，根据本发明的化合物和其药物组合物可以适用于治疗血液恶性病或实体肿瘤。在一个具体的实施例中，所述实体肿瘤选自下组，该组由以下各项组成：成胶质细胞瘤、成神经管细胞瘤、前列腺癌、乳癌、卵巢癌和结肠直肠癌、等。
[0012]
本发明涉及具有式(i)的化合物
[0013]
[0014]
其互变异构体以及立体化学异构形式，其中
[0015]
xa、xb和xc各自独立地表示ch或n；
[0016]-x
1-表示
–
(chr
12
)
s-nr
1-x
e-c
1-4
烷二基-(so2)
p3-或
[0017]
–
(ch2)
s-o-x
e-c
1-4
烷二基-(so2)
p3-：其中所述c
1-4
烷二基部分各自任选被羟基或羟基c
1-4
烷基取代；
[0018]-x
e-表示
–
c(r2)
2-或
–
c(＝o)-；
[0019]
a表示
–
nr
4-c(＝o)
–
[c(r
5b
)2]
r-或
–
nr
4-c(r
5b
)
2-c(＝o)-或
–
c(＝o)-nr
4-c(r
5b
)
2-；
[0020]
b表示
[0021]
其中所述b环可含有额外键以形成桥环体系，该桥环体系选自2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基、3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚基、3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬基；
[0022]
x
d1
表示ch或n；
[0023]
x
d2
表示ch2或nh；
[0024]
其条件是x
d1
和x
d2
中至少一个表示氮；
[0025]
c表示一个键、
–
[c(r
5a
)2]
m-、-c(＝o)-、-o-、-nr
5a
’-、-so
2-、或
–
so-；
[0026]
环表示苯基或吡啶基；
[0027]
r1表示氢、c
1-4
烷基、c
2-4
烯基、c
2-4
炔基、氰基c
1-4
烷基、-c(＝o)-c
1-4
烷基、-c(＝o)-卤代c
1-4
烷基、羟基c
1-4
烷基、卤代c
1-4
烷基、c
1-4
烷基氧基c
1-4
烷基、卤代c
1-4
烷基氧基c
1-4
烷基、-c(＝o)nr7r8、-so
2-nr7r8、-so
2-r9、r
11
、被r
11
取代的c
1-4
烷基、-c(＝o)-r
11
、或-c(＝o)-c
1-4
烷基-r
11
；
[0028]
每个r2独立地表示氢、c
1-4
烷基、被c
3-6
环烷基取代的c
1-4
烷基、羟基c
1-4
烷基、c
1-4
烷基氧基c
1-4
烷基、羧基、-c(＝o)-o-c
1-4
烷基，其中c
1-4
烷基被c
1-4
烷基氧基、-c(＝o)-nh2、-c(＝o)-nh(c
1-4
烷基)任选地取代，其中c
1-4
烷基被c
1-4
烷基氧基、或
–
c(＝o)-n(c
1-4
烷基)2任选地取代，其中每个c
1-4
烷基被c
1-4
烷基氧基任选地取代；
[0029]
或r1和一个r2结合在一起以形成c
1-4
烷二基或c
2-4
烯二基，所述c
1-4
烷二基和c
2-4
烯二基各自任选地被1至4个取代基取代，这些取代基各自独立地选自羟基、氧代基(oxo)、卤素、氰基、n3、羟基c
1-4
烷基、-nr7r8、-so
2-nr7r8、-nh-so
2-nr7r8、-c(＝o)-nr7r8、或
–
nh-c(＝o)-nr7r8；
[0030]
或r1和r
12
结合在一起以形成c
1-4
烷二基或c
2-4
烯二基，所述c
1-4
烷二基和c
2-4
烯二基各自任选地被1至4个取代基取代，这些取代基各自独立地选自羟基、氧代基、卤素、氰基、
n3、羟基c
1-4
烷基、-nr7r8、-so
2-nr7r8、-nh-so
2-nr7r8、-c(＝o)-nr7r8、或
–
nh-c(＝o)-nr7r8；
[0031]
每个r3独立地表示氢；氧代基；羟基；羧基；-nr
3ar3b
；
[0032]-c(＝o)-nr
3ar3b
；羟基c
1-4
烷基；卤代c
1-4
烷基；-(c＝o)-c
1-4
烷基；
[0033]-c(＝o)-o-c
1-4
烷基，其中所述c
1-4
烷基可以任选地被苯基取代；c
1-4
烷基，任选地被氰基、羧基、c
1-4
烷基氧基、-c(＝o)-o-c
1-4
烷基、-o-c(＝o)-c
1-4
烷基、-nr
3er3f
、-c(＝o)-nr
3er3f
、-so
2-nr
3er3f
、q、-c(＝o)-q、或-so
2-q取代；羟基c
1-4
烷基氧基c
1-4
烷基；c
1-4
烷基氧基羟基c
1-4
烷基；
[0034]
羟基c
1-4
烷基氧基羟基c
1-4
烷基；或c
1-4
烷基氧基c
1-4
烷基，任选地被氰基、羟基、c
1-4
烷基氧基、-c(＝o)-o-c
1-4
烷基、-o-c(＝o)-c
1-4
烷基、-nr
3er3f
、-c(＝o)-nr
3er3f
、-so
2-nr
3er3f
、r
10
、-c(＝o)-r
10
、或-so
2-r
10
取代；
[0035]
或附接到同一个碳原子上的两个r3取代基结合在一起以形成c
2-5
烷二基或
–
(ch2)
p-o-(ch2)
p-；
[0036]r3a
和r
3b
各自独立地表示氢；-(c＝o)-c
1-4
烷基；-so
2-nr
3cr3d
；或c
1-4
烷基，任选地被c
1-4
烷基氧基取代；或
[0037]r3a
和r
3b
与它们附接到其上的氮作为整体形成4至7元饱和的单环的杂环，其任选含有1或2个选自n、o或so2的另外的杂原子，所述杂环任选被1至4个取代基取代，这些取代基各自独立地选自c
1-4
烷基、卤素、羟基、或卤代c
1-4
烷基；
[0038]r3c
和r
3d
各自独立地表示氢、c
1-4
烷基或-(c＝o)-c
1-4
烷基；或
[0039]r3c
和r
3d
与它们附接到其上的氮作为整体形成4至7元饱和的单环的杂环，其任选含有1或2个选自n、o或so2的另外的杂原子，所述杂环任选被1至4个取代基取代，这些取代基各自独立地选自c
1-4
烷基、卤素、羟基、或卤代c
1-4
烷基；
[0040]r3e
和r
3f
各自独立地表示氢、任选地被c
1-4
烷基氧基、-(c＝o)-c
1-4
烷基、或-so
2-nr
3cr3d
取代的c
1-4
烷基；
[0041]
r4表示氢、c
1-4
烷基或c
1-4
烷基氧基c
1-4
烷基；
[0042]
每个r
5a
独立地表示氢或c
1-4
烷基；或
[0043]
附接到同一个碳原子上的两个r
5a
取代基结合在一起以形成c
2-5
烷二基或
–
(ch2)
p-o-(ch2)
p-；
[0044]r5a’表示氢或c
1-4
烷基；
[0045]
每个r
5b
独立地表示氢；c
1-4
烷基；被nr
5b1r5b2
取代的c
1-4
烷基；c
1-4
烷基氧基c
1-4
烷基；羟基c
1-4
烷基；羟基；c
3-6
环烷基；或被c
1-4
烷基、卤素、羟基或c
1-4
烷基氧基任选地取代的苯基；或
[0046]
附接到同一个碳原子上的两个r
5b
取代基结合在一起以形成c
2-5
烷二基或
–
(ch2)
p-o-(ch2)
p-；
[0047]r5b1
和r
5b2
独立地表示氢、任选地被c
1-4
烷基氧基、-(c＝o)-c
1-4
烷基、或-so
2-nr
5b3r5b4
取代的c
1-4
烷基；
[0048]r5b3
和r
5b4
独立地表示氢、c
1-4
烷基或-(c＝o)-c
1-4
烷基；或
[0049]r5b3
和r
5b4
与它们附接到其上的氮作为整体形成4至7元饱和的单环的杂环，其任选含有1或2个选自n、o或so2的另外的杂原子，所述杂环任选被1至4个取代基取代，这些取代基各自独立地选自c
1-4
烷基、卤素、羟基、或卤代c
1-4
烷基；
[0050]
每个r6独立地表示氢、卤素、羟基、羧基、氰基、c
1-4
烷基、c
1-4
烷基氧基c
1-4
烷基、羟基c
1-4
烷基、卤代c
1-4
烷基、c
2-4
烯基、c
2-4
炔基、-nr
6ar6b
、或-c(＝o)nr
6ar6b
；
[0051]r6a
和r
6b
各自独立地表示氢或c
1-4
烷基；
[0052]
r7和r8各自独立地表示氢、c
1-4
烷基、卤代c
1-4
烷基、或
[0053]c3-6
环烷基；或
[0054]
r7和r8与它们附接到其上的氮作为整体形成4至7元饱和的单环的杂环，其任选含有1个选自n、o或so2的另外的杂原子，所述杂环任选被1至4个取代基取代，这些取代基各自独立地选自c
1-4
烷基、卤素、羟基、或卤代c
1-4
烷基；
[0055]
r9表示c
1-4
烷基、卤代c
1-4
烷基、或c
3-6
环烷基；
[0056]
每个r
10
独立地表示4至7元饱和的单环的杂环，该杂环含有最高达2个选自n、o或so2的杂原子，所述杂环任选被1至4个取代基取代，这些取代基各自独立地选自c
1-4
烷基、卤素、羟基或卤代c
1-4
烷基；
[0057]
每个r
11
独立地表示c
3-6
环烷基、苯基、或4至7元单环的杂环，该杂环含有最高达3个选自n、o或so2的杂原子，所述杂环任选被1至4个取代基取代，这些取代基各自独立地选自c
1-4
烷基、卤素、羟基或卤代c
1-4
烷基；
[0058]
每个r
12
独立地表示氢或c
1-4
烷基；
[0059]
q表示4至7元饱和的单环的杂环，该杂环含有最高达3个选自n、o或so2的杂原子，所述杂环任选被1至4个取代基取代，这些取代基各自独立地选自c
1-4
烷基、卤素、羟基或卤代c
1-4
烷基；
[0060]
n表示具有值1或2的整数；
[0061]
m表示具有值1或2的整数；
[0062]
p表示具有值1或2的整数；
[0063]
p1表示具有值1或2的整数；
[0064]
每个p2独立地表示具有值0、1或2的整数；
[0065]
r表示具有值0、1或2的整数；
[0066]
每个p3独立地表示具有值0或1的整数。
[0067]
每个s独立地表示具有值0、1或2的整数；
[0068]
及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
[0069]
本发明还涉及用于制备本发明的化合物和包括它们的药物组合物的方法。
[0070]
发现本发明的化合物具有ef2k抑制活性并任选地还具有vps34抑制活性。因此，本发明的化合物可以用于治疗或预防、特别是治疗疾病如癌症、抑郁症、神经可塑性(突触可塑性和非突触可塑性)、以及记忆和学习障碍；具体地说，根据本发明的化合物和其药物组合物可以适用于治疗血液恶性病或实体肿瘤。在一个具体的实施例中，所述实体肿瘤选自下组，该组由以下各项组成：成胶质细胞瘤、成神经管细胞瘤、前列腺癌、乳癌、卵巢癌和结肠直肠癌、等。
[0071]
鉴于上述的具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物的药理学，由此断定这些化合物可以适合用作药剂。
[0072]
具体而言，具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物在治疗或预防(特别是治疗)癌症中可能是适合的。
[0073]
本发明还涉及式(i)的化合物和其药学上可接受的加成盐和溶剂化物用于制造药物的用途，该药物用于治疗或预防，尤其是治疗疾病如癌症、抑郁症、神经可塑性(突触可塑性和非突触可塑性)、以及记忆和学习障碍。
[0074]
现在将进一步描述本发明。在下面的段落中，更加详细地定义本发明的不同方面。除非明确地表示相反，否则如此定义的每个方面可以与任一或多个其他方面结合。具体而言，表示为优选或有利的任何特征可以与表示为优选或有利的任一或多个其他特征相结合。
[0075]
发明详述
[0076]
当描述本发明的化合物时，除非上下文以另外的方式规定，使用的术语旨在依据以下定义而被理解。
[0077]
取代基和/或变量的组合是可容许的，只要这样的组合产生化学上稳定化合物即可。“稳定化合物”意欲指示足够稳健以经受住从反应混合物分离到适用纯度程度和配制为一种治疗剂的化合物。
[0078]
当任何变量在任何组分或任何式(例如式(i))中出现大于一次时，在每次出现时其定义独立于其在所有其他出现时的定义。
[0079]
每当一个原子团或基团在本发明中被定义为“可任选地取代的”时，意指所述原子团或基团是未被取代的或取代的。
[0080]
从取代基画向环系统的线指示该键可以附接至任何适合的环原子。
[0081]
每当术语“被1至4个取代基取代”用于本发明时，它意为指明在使用“取代”的表述中指示的原子或基团上的从1至4个氢(特别是从1至3个氢、优选1或2个氢、更优选1个氢)被来自所指示组的选择项代替，其条件是不超过正常的化合价，并且该取代导致了化学稳定的化合物(即一种足够稳健以经受住从反应混合物分离至一个有用程度的纯度并且足够稳健以经受住配制为治疗剂的化合物)。
[0082]
每当术语“被...取代的”在没有指示取代基的数目下用于本发明时，除非另外指明或从上下文是清楚的，它意为指明在使用“取代”的表述中指示的原子或基团上的一(1)个氢被来自所指示组的取代基代替，其条件是该取代导致了化学稳定的化合物(即一种足够稳健以经受住从反应混合物分离至一个有用程度的纯度并且足够稳健以经受住配制为治疗剂的化合物)。例如“被氰基取代的c
1-4
烷基”是指被一个氰基取代的c
1-4
烷基。“任选地被氰基取代的c
1-4
烷基”是指未取代的c
1-4
烷基或被一个氰基取代的c
1-4
烷基。
[0083]
如在此所用的前缀“c
x-y”(其中x和y是整数)是指给定基团中碳原子的数目。因此，c
1-4
烷基含有从1到4个碳原子，c
3-6
环烷基含有从3到6个碳原子，c
1-4
烷氧基含有从1到4个碳原子，等等。
[0084]
除非另外指明或上下文中是明确的，作为基团或基团的一部分的术语“卤素”对于氟、氯、溴、碘是通用的。
[0085]
作为基团或基团的一部分的术语“c
1-4
烷基”是指具有式c
nh2n 1
的烃基，其中n是在1到4范围内的数字。c
1-4
烷基包括从1至4个碳原子，优选从1至3个碳原子，更优选1至2个碳原子。c
1-4
烷基基团可以是直链的或支链的，并且可以如在此指示的被取代。当在此在碳原子后面使用下标时，下标是指命名的基团可以包含的碳原子的数目。
[0086]c1-4
烷基包括具有1与4个之间的碳原子的所有直链的或支链的烷基，并且因此包
括甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-乙基、丁基及其异构体(例如正丁基、异丁基以及叔丁基)以及类似物。
[0087]
作为基团或基团的一部分的术语“c
1-4
烷基氧基”指的是具有式-orc的基团，其中rc是c
1-4
烷基。适合的c
1-4
烷基氧基的非限制性实例包括甲基氧基(也称为甲氧基)、乙基氧基(也称为乙氧基)、丙基氧基、异丙基氧基、丁基氧基、异丁基氧基、仲丁基氧基以及叔丁基氧基。
[0088]
术语“c
3-6
环烷基”单独的或在组合中，是指具有从3至6个碳原子的环状饱和烃基。合适的c
3-6
环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
[0089]
如在此用作基团或基团的一部分的术语“羟基c
1-4
烷基”是指如在此定义的c
1-4
烷基，其中一个或多于一个氢原子被羟基代替。因此，术语“羟基c
1-4
烷基”包括单羟基c
1-4
烷基以及还有多羟基c
1-4
烷基。可以有一个、两个、三个或更多个氢原子被羟基代替，因此该羟基c
1-4
烷基可以具有一个、两个、三个或更多个羟基。此类基团的实例包括羟甲基、羟乙基、羟丙基以及类似物。
[0090]
在一个具体实施例中“羟基c
1-4
烷基”被限于单羟基c
1-4
烷基。
[0091]
如在此用作基团或基团的一部分的术语“羟基c
1-4
烷基氧基”是指羟基c
1-4
烷基-o-基团，其中“羟基c
1-4
烷基”是如之前定义的。
[0092]
如在此用作基团或基团的一部分的术语“羟基c
1-4
烷基氧基c
1-4
烷基”是指羟基c
1-4
烷基-o-c
1-4
烷基基团，其中“羟基c
1-4
烷基”和“c
1-4
烷基”是如之前定义的。
[0093]
如在此用作基团或基团的一部分的术语“c
1-4
烷基氧基羟基c
1-4
烷基”是指c
1-4
烷基-o-羟基c
1-4
烷基基团，其中“羟基c
1-4
烷基”和“c
1-4
烷基”是如之前定义的。
[0094]
如在此用作基团或基团的一部分的术语“羟基c
1-4
烷基氧基羟基c
1-4
烷基”是指羟基c
1-4
烷基-o-羟基c
1-4
烷基基团，其中“羟基c
1-4
烷基”是如之前定义的。
[0095]
如在此用作基团或基团的一部分的术语“卤代c
1-4
烷基”是指如在此定义的c
1-4
烷基，其中一个或多于一个氢原子被卤素代替。因此，术语“卤代c
1-4
烷基”包括单卤代c
1-4
烷基以及还有多卤代c
1-4
烷基。可以有一个、两个、三个或更多个氢原子被卤素代替，因此该卤代c
1-4
烷基可以具有一个、两个、三个或更多个卤素。此类基团的实例包括氟乙基、氟甲基、三氟甲基或三氟乙基以及类似物。
[0096]
在此使用的术语“氰基c
1-4
烷基”是指如在此定义的c
1-4
烷基，其被一个氰基取代。
[0097]
如在此用作基团或基团的一部分的术语“c
1-4
烷氧基c
1-4
烷基”是指c
1-4
烷基-o-c
1-4
烷基，其中c
1-4
烷基是如在此定义的。此类基团的实例包括甲氧基乙基、乙氧基乙基、丙氧基甲基、丁氧基丙基、和类似物。
[0098]
如在此用作基团或基团的一部分的术语“卤代c
1-4
烷基氧基”是指如在此定义的-o-c
1-4
烷基，其中一个或多于一个氢原子被卤素代替。因此，术语“卤代c
1-4
烷基氧基”包括单卤代c
1-4
烷基氧基以及还有多卤代c
1-4
烷基氧基。可以有一个、两个、三个或更多个氢原子被卤素代替，因此该卤代c
1-4
烷基氧基可以具有一个、两个、三个或更多个卤素。此类基团的实例包括1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基和类似物。
[0099]
如在此用作基团或基团的一部分的术语“卤代c
1-4
烷基氧基c
1-4
烷基”是指被一个卤代c
1-4
烷基氧基取代的c
1-4
烷基。因此术语“卤代c
1-4
烷基氧基c
1-4
烷基”是指卤代c
1-4
烷基氧基-c
1-4
烷基基团，其中卤代c
1-4
烷基氧基和c
1-4
烷基是如以上定义的。此类基团的实例包
括1-氟乙基氧基甲基、2-氟乙基氧基甲基、2-(2,2,2-三氟乙氧基)-乙基等。
[0100]
如在此用作基团或基团的一部分的术语“c
2-4
烯基”是指含有从2到4个碳原子并且含有碳碳双键的直链或支链烃基，如但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基等。
[0101]
如在此用作基团或基团的一部分的术语“c
2-4
炔基”是指具有从2到4个碳原子并且含有碳碳三键的直链或支链烃基。
[0102]
含有最高达2个选自n、o或so2的杂原子的4至7元饱和的单环的杂环(例如在r
10
的定义中)的实例包括但不限于吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢呋喃基以及类似物。
[0103]
含有最高达3个选自n、o或so2的杂原子的4至7元单环的杂环(例如在r
11
的定义中)包括芳环和非芳环体系二者。这包括不饱和的、部分饱和的和饱和的杂环体系。实例包括，但不限于，吡啶基、嘧啶基、吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢呋喃基等。
[0104]
作为基团或基团的一部分的术语“c
1-4
烷二基”定义了具有从1到4个碳原子的二价直链或支链饱和烃基，例如像亚甲基或甲烷二基、乙烷-1,2-二基、乙烷-1,1-二基或亚乙基、丙烷-1,3-二基、丙烷-1,2-二基、丁烷-1,4-二基等。
[0105]
作为基团或基团的一部分的术语“c
2-5
烷二基”定义了具有从2到5个碳原子的二价直链或支链饱和烃基，例如像乙烷-1,2-二基、乙烷-1,1-二基或亚乙基、丙烷-1,3-二基、丙烷-1,2-二基、丁烷-1,4-二基、戊烷-1,5-二基、戊烷-1,1-二基、2-甲基丁烷-1,4-二基等。
[0106]
作为基团或基团的一部分的术语“c
2-4
烯二基”定义了具有从2到4个碳原子并且具有双键的直链或支链二价烃基，例如1,2-乙烯二基、1,3-丙烯二基、1,4-丁烯二基等。
[0107]
是对于的替代表示。
[0108]
经由其例如环b被附接到分子的剩余部分的键被表示为：
[0109][0110]
每当环b被一个或两个r3取代基取代时，那些r3取代基可以代替键合到环b中的碳或氮原子上的任何氢原子，包括桥的原子、包括在该x
d2
的定义中的nh和ch基团、并且包括在该x
d1
的定义中的ch基团。当存在两个r3取代基时，它们可以存在于相同或不同的原子上。例如当x
d2
表示nh时，则该r3取代基可以存在于所述氮原子上(每当可能时)。在所述情况下，x
d2
表示nr3。或者例如，当x
d1
或x
d2
表示碳原子时，则该r3取代基可以存在于所述碳原子上。在所述情况下，x
d1
可以表示cr3并且x
d2
可以表示chr3或c(r3)2。或者例如，当p2不为0时，该r3取代基可以存在于由(ch2)
p2
表示的任何碳原子上。
[0111]
除非另外指明或者是从上下文清楚，否则环b可以经由代替在环b中的任何碳或氮原子(包括在x
d2
定义中的碳和氮原子)上的氢原子附接到变量“a”。
[0112]
在一个具体实施例中，在“b取代基”中，与“a取代基”的连接体(linker)存在于x
d2
上或存在于在x
d2
的α位的碳原子上。
[0113]
在一个具体实施例中，在“b取代基”中，与“a取代基”的连接体存在于x
d2
上。
[0114]
在本发明中，该b环被如下连接到该分子的剩余部分：
[0115][0116]
在本发明中，将连接体(-a-)连接到该分子的剩余部分，如以下描述的：
[0117]-x
1-nr
4-c(＝o)
–
[c(r
5b
)2]
r-b-；-x
1-nr4–
c(r
5b
)
2-c(＝o)-b-；-x
1-c(＝o)-nr
4-c(r
5b
)
2-b-。
[0118]
在本发明中，为
–
(chr
12
)
s-nr
1-x
e-c
1-4
烷二基-(so2)
p3-或
[0119]
–
(ch2)
s-o-x
e-c
1-4
烷二基-(so2)
p3-的x1被如下附接到该分子的剩余部分：
[0120]
或
[0121][0122]
与在含有xa、xb和xc的环的α位的碳原子、氮原子(当式(x1')中s是0时)或氧原子(当在式(x1”)中s是0时)附接、并与变量a的β位的基团((so2)
p3
或c
1-4
烷二基(当p3是0时))附接。在两个x1式中，c
1-4
烷二基是根据本发明范围任选取代的。
[0123]
例如，当-x
1-表示
–
(chr
12
)
s-nr
1-x
e-c
1-4
烷二基-(so2)
p3-时，形成具有式(i’)的化合物：
[0124][0125]
如在此所用，术语“受试者”是指是或已经是治疗、观察或实验的对象的动物，优选是哺乳动物(例如猫、狗、灵长类动物或人类)，更优选是人类。
[0126]
如在此所用，术语“治疗有效量”意指活性化合物或药物试剂的引发组织系统(动物或人类)的生物或医药应答的量，该生物或医药应答正为研究者、兽医、医药医生或其他临床医生所寻求，包括所治疗的疾病或障碍的症状的减轻或逆转。
[0127]
术语“组合物”旨在涵盖包含规定量的规定成分的产品，以及任何直接或间接由规定量的规定成分的组合产生的产品。
[0128]
如在此所用，术语“治疗”旨在是指可能减缓、中断、遏制或阻止疾病的进展的所有过程，但未必指示所有症状都全部消除。
[0129]
如在此所用，术语“本发明的化合物”意在包括具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
[0130]
如在此所用，任何具有仅仅显示为实线并且不显示为实楔形键或虚楔形键的键的式，或者另外表示为围绕一个或多个原子具有特殊构型(例如r，s)的式，考虑每种可能的立体异构体，或者两种或更多种立体异构体的混合物。
[0131]
每当环体系之一被一个或多个取代基取代时，那些取代基可以替换任何连接到该环系统的碳或氮原子上的氢原子。
[0132]
在上下文中，术语“具有式(i)的化合物”意为包括其立体异构体和其互变异构形式。
[0133]
在上文或下文中，术语“立体异构体”、“立体异构形式”或“立体化学同分异构形式”可互换使用。
[0134]
本发明包括为纯立体异构体或为两种或更多种立体异构体的混合物的、本发明的化合物的所有立体异构体。
[0135]
对映异构体是彼此不可重叠镜像的立体异构体。对映异构体对的1:1混合物是外消旋体或外消旋混合物。
[0136]
阻转异构体(atropisomer)(或阻转异构体(atropoisomer))是具有特定空间构型的立体异构体，该特定空间构型由大位阻所致的围绕单键受限制的旋转所产生。对于本发明的化合物，这可以由大环的连接体(
–
x
1-a-b-c-)引起。式(i)化合物的所有阻转异构形式意欲包括在本发明的范围内。
[0137]
非对映体(或非对映异构体)为不是对映体的立体异构体，即它们不是镜像相关的。如果化合物含有双键，那么取代基可以呈e或z构型。二价环状(部分地)饱和基团上的取代基可具有顺式构型或反式构型；例如如果化合物包含一个双取代的环烷基基团，则这些取代基可以处于顺式构型或反式构型。因此，本发明包括对映异构体、阻转异构体、非对映异构体、外消旋体、e异构体、z异构体、顺式异构体、反式异构体以及其混合物，只要化学上可能即可。
[0138]
所有那些术语(即对映异构体、阻转异构体、非对映异构体、外消旋体、e异构体、z异构体、顺式异构体、反式异构体以及其混合物)的含义为熟练的人员所已知。
[0139]
绝对构型是根据卡恩-英戈尔德-普雷洛格(cahn-ingold-prelog)系统指定的。不对称原子处的构型由r或s规定。绝对构型未知的已拆分的立体异构体可以根据它们旋转平面偏振光的方向而由( )或(-)指定。例如，绝对构型未知的已拆分的对映异构体可以根据它们旋转平面偏振光的方向而由( )或(-)指定。
[0140]
当鉴别特定立体异构体时，这意指所述立体异构体基本上不含其他立体异构体，
即与少于50％、优选地少于20％、更优选地少于10％、甚至更优选地少于5％、特别是少于2％并且最优选地少于1％的其他立体异构体相关。因此，当具有式(i)的化合物例如被规定为(r)时，这意指该化合物基本上不含(s)异构体；当具有式(i)的化合物例如被规定为e时，这意指该化合物基本上不含z异构体；当具有式(i)的化合物例如被规定为顺式时，这意指该化合物基本上不含反式异构体。
[0141]
一些具有式(i)的化合物也可以按其互变异构形式存在。此类形式就它们可能存在而言旨在被包括在本发明的范围内。
[0142]
由此得出，单一化合物可以按立体异构和互变异构形式存在。
[0143]
为了治疗用途，具有式(i)的化合物的盐及其溶剂化物是其中的平衡离子是药学上可接受的那些。然而，药学上不可接受的酸和碱的盐也可以发现例如在药学上可接受的化合物的制备或纯化中的用途。所有的盐，不论是药学上可接受的还是不可接受的，均被包括在本发明的范围内。
[0144]
如在上文或下文提及的药学上可接受的加成盐意在包括具有式(i)的化合物及其溶剂化物能够形成的有治疗活性的无毒的酸加成盐和碱加成盐形式。可以方便地通过用此类适当的酸来处理碱形式而获得药学上可接受的酸加成盐。适当的酸包括例如，无机酸，如氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸以及类似酸；或有机酸，例如像乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸以及类似酸。相反地，可以通过用适当的碱处理将所述盐形式转化为游离碱形式。
[0145]
还可以通过用适当的有机和无机碱处理将包含酸性质子的具有式(i)的化合物及其溶剂化物转化为它们的无毒金属或胺加成盐形式。适当的碱盐形式包括例如：铵盐、碱金属及碱土金属盐例如锂、钠、钾、镁、钙盐及类似物，与有机碱例如伯、仲及叔脂族及芳族胺，诸如甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四种丁胺异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺的盐、
[0146]
二正丁胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎宁环定、吡啶、喹啉和异喹啉；苯乍生、n-甲基-d-葡糖胺、海巴明盐、以及与氨基酸(例如，精氨酸、赖氨酸以及类似物)的盐。相反地，该盐形式可以通过用酸处理而转化成游离酸形式。
[0147]
术语溶剂化物包括具有式(i)的化合物连同其药学上可接受的加成盐能够形成的水合物以及溶剂加成形式。此类形式的实例是例如水合物、醇化物以及类似物。
[0148]
如在以下描述的方法中制备的本发明的化合物可以合成为对映异构体的混合物形式，特别是对映异构体的外消旋混合物，这些对映异构体可以根据本领域中已知的拆分程序相互分离。一种分离具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物的对映异构形式的方式涉及使用手性固定相的液相色谱法。所述纯立体化学异构形式还可以衍生自适当起始材料的相对应的纯立体化学异构形式，其条件是反应立体特异性地进行。优选地，如果一种特定立体异构体是所希望的，所述化合物将通过立体定向的制备方法合成。这些方法将有利地使用对映异构体纯的起始材料。
[0149]
在本技术的框架中，元素，尤其当关于具有式(i)的化合物提及时，包括这种元素的所有同位素和同位素混合物，是天然存在的或合成地产生的，具有天然丰度或呈同位素
富集的形式。放射性标记的式(i)化合物可以包含一种选自以下项的组的放射性同位素：2h、3h、
11
c、
18
f、
122
i、
123
i、
125
i、
131
i、
75
br、
76
br、
77
br以及
82
br。优选地，放射性同位素选自以下项的组：2h、3h、
11
c以及
18
f。更优选地，放射性同位素是2h。
[0150]
具体地说，氘化的化合物旨在包括在本发明的范围内。
[0151]
如说明书及所附权利要求书所用，单数形式“一个/一种(a/an)”及“该”也包括复数对象，除非上下文另外明确说明。例如“一种化合物”意指1种化合物或1种以上的化合物。
[0152]
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有式(i)的化合物、其互变异构体及立体异构形式，其中：
[0153]
xa、xb和xc各自独立地表示ch或n；
[0154]-x
1-表示
–
(chr
12
)
s-nr
1-x
e-c
1-4
烷二基-(so2)
p3-或
–
(ch2)
s-o-x
e-c
1-4
烷二基-(so2)
p3-：其中所述c
1-4
烷二基部分各自任选被羟基或羟基c
1-4
烷基取代；
[0155]-x
e-表示
–
c(r2)
2-或
–
c(＝o)-；
[0156]
a表示
–
nr
4-c(＝o)
–
[c(r
5b
)2]
r-或
–
nr
4-c(r
5b
)
2-c(＝o)-；
[0157]
b表示
[0158][0159]
x
d1
表示ch或n；
[0160]
x
d2
表示ch2或nh；
[0161]
其条件是x
d1
和x
d2
中至少一个表示氮；
[0162]
c表示一个键、
–
[c(r
5a
)2]
m-、-c(＝o)-、-so
2-、或
–
so-；
[0163]
环表示苯基或吡啶基；
[0164]
r1表示氢、c
1-4
烷基、c
2-4
烯基、c
2-4
炔基、氰基c
1-4
烷基、
[0165]-c(＝o)-c
1-4
烷基、-c(＝o)-卤代c
1-4
烷基、羟基c
1-4
烷基、卤代c
1-4
烷基、
[0166]c1-4
烷基氧基c
1-4
烷基、卤代c
1-4
烷基氧基c
1-4
烷基、-c(＝o)nr7r8、-so
2-nr7r8、-so
2-r9、r
11
、被r
11
取代的c
1-4
烷基、-c(＝o)-r
11
、或-c(＝o)-c
1-4
烷基-r
11
；
[0167]
r2是氢；
[0168]
或r1和一个r2结合在一起以形成c
1-4
烷二基或c
2-4
烯二基，所述c
1-4
烷二基和c
2-4
烯二基各自任选地被1至4个羟基取代基取代；
[0169]
或r1和r
12
结合在一起以形成c
1-4
烷二基或c
2-4
烯二基，所述c
1-4
烷二基和c
2-4
烯二基各自任选地被1至4个羟基取代基取代；
[0170]
每个r3独立地表示氢；氧代基；羟基；羧基；-nr
3ar3b
；-c(＝o)-nr
3ar3b
；羟基c
1-4
烷基；卤代c
1-4
烷基；-(c＝o)-c
1-4
烷基；-c(＝o)-o-c
1-4
烷基，其中所述c
1-4
烷基可以任选地被
苯基取代；c
1-4
烷基，任选地被氰基、羧基、c
1-4
烷基氧基、-c(＝o)-o-c
1-4
烷基、-o-c(＝o)-c
1-4
烷基、-nr
3er3f
、-c(＝o)-nr
3er3f
、或-so
2-nr
3er3f
取代；羟基c
1-4
烷基氧基c
1-4
烷基；c
1-4
烷基氧基羟基c
1-4
烷基；羟基c
1-4
烷基氧基羟基c
1-4
烷基；或
[0171]c1-4
烷基氧基c
1-4
烷基，任选地被氰基、羟基、c
1-4
烷基氧基、-c(＝o)-o-c
1-4
烷基、-o-c(＝o)-c
1-4
烷基、-nr
3er3f
、-c(＝o)-nr
3er3f
、-so
2-nr
3er3f
、r
10
、-c(＝o)-r
10
、或-so
2-r
10
取代。
[0172]r3a
和r
3b
各自独立地表示氢；-(c＝o)-c
1-4
烷基；或c
1-4
烷基，任选地被c
1-4
烷基氧基取代；
[0173]r3e
和r
3f
各自独立地表示氢、任选地被c
1-4
烷基氧基取代的c
1-4
烷基、或-(c＝o)-c
1-4
烷基；
[0174]
r4表示氢、c
1-4
烷基或c
1-4
烷基氧基c
1-4
烷基；
[0175]
每个r
5a
独立地表示氢或c
1-4
烷基；
[0176]
每个r
5b
独立地表示氢；c
1-4
烷基；c
1-4
烷基氧基c
1-4
烷基；羟基c
1-4
烷基；羟基；c
3-6
环烷基；或被c
1-4
烷基、卤素、羟基或c
1-4
烷基氧基任选地取代的苯基；
[0177]
每个r6独立地表示氢、卤素、羟基、羧基、氰基、c
1-4
烷基、c
1-4
烷基氧基c
1-4
烷基、羟基c
1-4
烷基、卤代c
1-4
烷基、c
2-4
烯基、c
2-4
炔基、-nr
6ar6b
、或-c(＝o)nr
6ar6b
；
[0178]r6a
和r
6b
各自独立地表示氢或c
1-4
烷基；
[0179]
r7和r8各自独立地表示氢、c
1-4
烷基、卤代c
1-4
烷基、或c
3-6
环烷基；或
[0180]
r7和r8与它们附接到其上的氮作为整体形成4至7元饱和的单环的杂环，其任选含有1个选自n、o或so2的另外的杂原子，所述杂环任选被1至4个取代基取代，这些取代基各自独立地选自c
1-4
烷基、卤素、羟基、或卤代c
1-4
烷基；
[0181]
r9表示c
1-4
烷基、卤代c
1-4
烷基、或c
3-6
环烷基；
[0182]
每个r
10
独立地表示4至7元饱和的单环的杂环，该杂环含有最高达2个选自n或o的杂原子，所述杂环任选被1至4个取代基取代，这些取代基各自独立地选自c
1-4
烷基、卤素、羟基或卤代c
1-4
烷基；
[0183]
每个r
11
独立地表示c
3-6
环烷基、苯基、或4至7元单环的杂环，该杂环含有最高达3个选自n或o的杂原子，所述杂环任选被1至4个取代基取代，这些取代基各自独立地选自c
1-4
烷基、卤素、羟基或卤代c
1-4
烷基；
[0184]
每个r
12
独立地表示氢或c
1-4
烷基；特别地r
12
表示氢；
[0185]
n表示具有值1或2的整数；
[0186]
m表示具有值1或2的整数；
[0187]
p1表示具有值1或2的整数；
[0188]
每个p2独立地表示具有值0、1或2的整数；
[0189]
r表示具有值0、1或2的整数；
[0190]
每个p3独立地表示具有值0或1的整数。
[0191]
每个s独立地表示具有值0、1或2的整数；
[0192]
及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
[0193]
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有式(i)的化合物、其互变异构体及立体异构形式，其中：
[0194]
xa、xb和xc各自独立地表示ch或n；
[0195]-x
1-表示
–
(chr
12
)
s-nr
1-x
e-c
1-4
烷二基-(so2)
p3-或
–
(ch2)
s-o-x
e-c
1-4
烷二基-(so2)
p3-：其中所述c
1-4
烷二基部分各自任选被羟基或羟基c
1-4
烷基取代；
[0196]-x
e-表示
–
c(r2)
2-或
–
c(＝o)-；
[0197]
a表示
–
nr
4-c(＝o)
–
[c(r
5b
)2]
r-或
–
nr
4-c(r
5b
)
2-c(＝o)-；
[0198]
b表示
[0199][0200]
x
d1
表示ch或n；x
d2
表示nh；
[0201]
c表示一个键、
–
[c(r
5a
)2]
m-、-c(＝o)-、-so
2-、或
–
so-；
[0202]
环表示苯基或吡啶基；
[0203]
r1表示氢、c
1-4
烷基、c
2-4
烯基、c
2-4
炔基、氰基c
1-4
烷基、
[0204]-c(＝o)-c
1-4
烷基、-c(＝o)-卤代c
1-4
烷基、羟基c
1-4
烷基、卤代c
1-4
烷基、
[0205]c1-4
烷基氧基c
1-4
烷基、卤代c
1-4
烷基氧基c
1-4
烷基、-c(＝o)nr7r8、-so
2-nr7r8、-so
2-r9、r
11
、被r
11
取代的c
1-4
烷基、-c(＝o)-r
11
、或-c(＝o)-c
1-4
烷基-r
11
；
[0206]
r2是氢；
[0207]
或r1和一个r2结合在一起以形成c
1-4
烷二基或c
2-4
烯二基，所述c
1-4
烷二基和c
2-4
烯二基各自任选地被1至4个羟基取代基取代；
[0208]
每个r3独立地表示氢；氧代基；羟基；羧基；-nr
3ar3b
；-c(＝o)-nr
3ar3b
；羟基c
1-4
烷基；卤代c
1-4
烷基；-(c＝o)-c
1-4
烷基；-c(＝o)-o-c
1-4
烷基，其中所述c
1-4
烷基可以任选地被苯基取代；c
1-4
烷基，任选地被氰基、羧基、c
1-4
烷基氧基、-c(＝o)-o-c
1-4
烷基、-o-c(＝o)-c
1-4
烷基、-nr
3er3f
、-c(＝o)-nr
3er3f
、或-so
2-nr
3er3f
取代；
[0209]
羟基c
1-4
烷基氧基c
1-4
烷基；c
1-4
烷基氧基羟基c
1-4
烷基；
[0210]
羟基c
1-4
烷基氧基羟基c
1-4
烷基；或
[0211]c1-4
烷基氧基c
1-4
烷基，任选地被氰基、羟基、c
1-4
烷基氧基、-c(＝o)-o-c
1-4
烷基、-o-c(＝o)-c
1-4
烷基、-nr
3er3f
、-c(＝o)-nr
3er3f
、-so
2-nr
3er3f
、r
10
、-c(＝o)-r
10
、或-so
2-r
10
取代。
[0212]r3a
和r
3b
各自独立地表示氢；
[0213]r3e
和r
3f
各自独立地表示氢、任选地被c
1-4
烷基氧基取代的c
1-4
烷基、或-(c＝o)-c
1-4
烷基；
[0214]
r4表示氢、c
1-4
烷基或c
1-4
烷基氧基c
1-4
烷基；
[0215]
每个r
5a
独立地表示氢；
[0216]
每个r
5b
独立地表示氢；c
1-4
烷基；c
1-4
烷基氧基c
1-4
烷基；羟基c
1-4
烷基；羟基；c
3-6
环烷基；或被c
1-4
烷基、卤素、羟基或c
1-4
烷基氧基任选地取代的苯基；
[0217]
每个r6独立地表示氢、卤素、羟基、羧基、氰基、c
1-4
烷基、c
1-4
烷基氧基c
1-4
烷基、羟基c
1-4
烷基、卤代c
1-4
烷基、c
2-4
烯基、c
2-4
炔基、-nr
6ar6b
、或-c(＝o)nr
6ar6b
；
[0218]r6a
和r
6b
各自独立地表示氢或c
1-4
烷基；
[0219]
r7和r8各自独立地表示氢；或
[0220]
r7和r8与它们附接到其上的氮作为整体形成4至7元饱和的单环的杂环，其任选含有1个选自n、o或so2的另外的杂原子，所述杂环任选被1至4个取代基取代，这些取代基各自独立地选自c
1-4
烷基、卤素、羟基、或卤代c
1-4
烷基；
[0221]
r9表示c
1-4
烷基或卤代c
1-4
烷基；
[0222]
每个r
10
独立地表示4至7元饱和的单环的杂环，该杂环含有最高达2个选自n或o的杂原子，所述杂环任选被1至4个取代基取代，这些取代基各自独立地选自c
1-4
烷基、卤素、羟基或卤代c
1-4
烷基；
[0223]
每个r
11
独立地表示c
3-6
环烷基、苯基、或4至7元单环的杂环，该杂环含有最高达3个选自n或o的杂原子，所述杂环任选被1至4个取代基取代，这些取代基各自独立地选自c
1-4
烷基、卤素、羟基或卤代c
1-4
烷基；
[0224]
每个r
12
独立地表示氢；
[0225]
n表示具有值1或2的整数；
[0226]
m表示具有值1或2的整数；
[0227]
p1表示具有值1或2的整数；
[0228]
每个p2独立地表示具有值0、1或2的整数；
[0229]
r表示具有值1的整数；
[0230]
每个p3独立地表示具有值0或1的整数。
[0231]
每个s独立地表示具有值0、1或2的整数；
[0232]
及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
[0233]
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有式(i)的化合物、其互变异构体及立体异构形式，其中：
[0234]
x是ch或n；
[0235]
xb和xc表示ch；
[0236]-x
1-表示
–
(chr
12
)
s-nr
1-x
e-c
1-4
烷二基-(so2)
p3-或
–
(ch2)
s-o-x
e-c
1-4
烷二基-(so2)
p3-：其中所述c
1-4
烷二基部分各自任选地被羟基取代；
[0237]-x
e-表示
–
c(r2)
2-或
–
c(＝o)-；
[0238]
a表示
–
nr
4-c(＝o)
–
[c(r
5b
)2]
r-或
–
nr
4-c(r
5b
)
2-c(＝o)-；
[0239]
b表示
[0240][0241]
x
d1
表示ch或n；
[0242]
x
d2
表示ch2或nh；
[0243]
其条件是x
d1
和x
d2
中至少一个表示氮；
[0244]
c表示一个键、
–
[c(r
5a
)2]
m-、-c(＝o)-、或-so
2-；
[0245]
环表示苯基或吡啶基；
[0246]
r1表示氢、c
1-4
烷基、c
2-4
烯基、c
2-4
炔基、氰基c
1-4
烷基、-c(＝o)-卤代c
1-4
烷基、c
1-4
烷基氧基c
1-4
烷基、卤代c
1-4
烷基氧基c
1-4
烷基、-so
2-nr7r8、-so
2-r9、被r
11
取代的c
1-4
烷基、或-c(＝o)-r
11
；
[0247]
每个r2独立地表示氢；
[0248]
或r1和一个r2结合在一起以形成c
1-4
烷二基，该烷二基任选地被1个羟基取代基取代；
[0249]
每个r3独立地表示氢；氧代基；羟基；-c(＝o)-nr
3ar3b
；羟基c
1-4
烷基；卤代c
1-4
烷基；-c(＝o)-o-c
1-4
烷基，其中所述c
1-4
烷基可以任选地被苯基取代；c
1-4
烷基，任选地被-o-c(＝o)-c
1-4
烷基取代；羟基c
1-4
烷基氧基c
1-4
烷基；或c
1-4
烷基氧基c
1-4
烷基，任选地被氰基、c
1-4
烷基氧基、-nr
3er3f
、或r
10
取代；
[0250]r3a
和r
3b
表示氢；
[0251]r3e
和r
3f
表示c
1-4
烷基；
[0252]
r4表示氢、c
1-4
烷基或c
1-4
烷基氧基c
1-4
烷基；
[0253]r5a
表示氢；
[0254]
每个r
5b
独立地表示氢；c
1-4
烷基；c
1-4
烷基氧基c
1-4
烷基；羟基c
1-4
烷基；或苯基；
[0255]
每个r6独立地表示氢、卤素、羟基、羧基、氰基、c
1-4
烷基或-c(＝o)nr
6ar6b
；
[0256]r6a
和r
6b
各自独立地表示氢或c
1-4
烷基；
[0257]
r7和r8表示氢；
[0258]
r9表示c
1-4
烷基；
[0259]
每个r
10
独立地表示4至7元饱和的单环的杂环，该杂环含有最高达2个选自n或o的杂原子，所述杂环任选地被1个c
1-4
烷基取代基取代。
[0260]
每个r
11
独立地表示c
3-6
环烷基、或4至7元单环的杂环，所述杂环包含最高达3个氧原子；
[0261]
每个r
12
独立地表示氢；
[0262]
n表示具有值1的整数；
[0263]
m表示具有值1或2的整数；
[0264]
p1表示具有值1的整数；
[0265]
每个p2独立地表示具有值1或2的整数；
[0266]
r表示具有值0或1的整数；
[0267]
每个p3独立地表示具有值0的整数。
[0268]
每个s独立地表示具有值0或1的整数；
[0269]
及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
[0270]
本发明的另一个实施例涉及那些式(i)的化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中以下限制中的一者或多者适用：
[0271]
(i)x是ch或n；xb和xc表示ch；
[0272]
(ii)-x
1-表示
–
(chr
12
)
s-nr
1-x
e-c
1-4
烷二基-(so2)
p3-或
–
(ch2)
s-o-x
e-c
1-4
烷二基-(so2)
p3-：其中所述c
1-4
烷二基部分各自任选地被羟基取代；
[0273]
(iii)a表示
–
nr
4-c(＝o)
–
[c(r
5b
)2]
r-或
–
nr
4-c(r
5b
)
2-c(＝o)-；
[0274]
(iv)b表示
[0275][0276]
(v)c表示一个键、
–
[c(r
5a
)2]
m-、-c(＝o)-、或-so
2-；
[0277]
(vi)r1表示氢、c
1-4
烷基、c
2-4
烯基、c
2-4
炔基、氰基c
1-4
烷基、-c(＝o)-卤代c
1-4
烷基、c
1-4
烷基氧基c
1-4
烷基、卤代c
1-4
烷基氧基c
1-4
烷基、-so
2-nr7r8、-so
2-r9、被r
11
取代的c
1-4
烷基、或-c(＝o)-r
11
；
[0278]
每个r2独立地表示氢；或
[0279]
r1和一个r2结合在一起以形成c
1-4
烷二基，该烷二基任选地被1个羟基取代基取代；
[0280]
(vii)每个r3独立地表示氢；氧代基；羟基；-c(＝o)-nr
3ar3b
；羟基c
1-4
烷基；卤代c
1-4
烷基；-c(＝o)-o-c
1-4
烷基，其中所述c
1-4
烷基可以任选地被苯基取代；c
1-4
烷基，任选地被-o-c(＝o)-c
1-4
烷基取代；羟基c
1-4
烷基氧基c
1-4
烷基；或
[0281]c1-4
烷基氧基c
1-4
烷基，任选地被氰基、c
1-4
烷基氧基、-nr
3er3f
、或r
10
取代；
[0282]
(viii)r
3a
和r
3b
表示氢；
[0283]
(ix)r
3e
和r
3f
表示c
1-4
烷基；
[0284]
(x)r4表示氢、c
1-4
烷基或c
1-4
烷基氧基c
1-4
烷基；
[0285]
(xi)r
5a
表示氢；
[0286]
(xii)每个r
5b
独立地表示氢；c
1-4
烷基；c
1-4
烷基氧基c
1-4
烷基；羟基c
1-4
烷基；或苯基；
[0287]
(xiii)每个r6独立地表示氢、卤素、羟基、羧基、氰基、c
1-4
烷基或-c(＝o)nr
6ar6b
；
[0288]
(xiv)r
6a
和r
6b
各自独立地表示氢或c
1-4
烷基；
[0289]
(xv)r7和r8表示氢；
[0290]
(xvi)r9表示c
1-4
烷基；
[0291]
(xvii)每个r
10
独立地表示4至7元饱和的单环的杂环，该杂环含有最高达2个选自n或o的杂原子，所述杂环任选地被1个c
1-4
烷基取代基取代。
[0292]
(xviii)每个r
11
独立地表示c
3-6
环烷基、或4至7元单环的杂环，所述杂环包含最高达3个氧原子；
[0293]
(xix)每个r
12
独立地表示氢；
[0294]
(xx)n表示具有值1的整数；
[0295]
(xxi)p1表示具有值1的整数；
[0296]
(xxii)每个p2独立地表示具有值1或2的整数；
[0297]
(xxiii)r表示具有值0或1的整数；
[0298]
(xxiv)每个p3独立地表示具有值0的整数。
[0299]
(xxv)每个s独立地表示具有值0或1的整数。
[0300]
本发明的另一个实施例涉及那些式(i)的化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中以下限制中的一者或多者适用：
[0301]
(i)xa、xb和xc表示ch；
[0302]
(ii)-x
1-表示
–
(chr
12
)
s-nr
1-x
e-c
1-4
烷二基-；
[0303]
(iii)-x
e-表示
–
c(r2)
2-；
[0304]
(iv)a表示
–
nr
4-c(＝o)
–
[c(r
5b
)2]
r-或
–
nr
4-c(r
5b
)
2-c(＝o)-；具体地a表示nr
4-c(＝o)
–
[c(r
5b
)2]
r-；
[0305]
(v)b表示
[0306]
其条件是与“a取代基”的连接体存在于x
d2
上或存在于在x
d2
的α位的碳原子上；
[0307]
(vi)c表示ch2或一个键；特别地c表示ch2；特别地c表示一个键；
[0308]
(vii)r是1。
[0309]
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有式(i)的化合物、其互变异构体及立体异构形式，其中：
[0310]
x是ch或n；
[0311]
xb和xc表示ch；
[0312]-x
1-表示
–
(chr
12
)
s-nr
1-x
e-c
1-4
烷二基-或
–
(ch2)s-o-x
e-c
1-4
烷二基-：其中所述c
1-4
烷二基部分各自任选地被羟基取代；
[0313]-x
e-表示
–
c(r2)
2-或
–
c(＝o)-；
[0314]
a表示
–
nr
4-c(＝o)
–
[c(r
5b
)2]
r-或
–
nr
4-c(r
5b
)
2-c(＝o)-；
[0315]
b表示
[0316][0317]
x
d1
表示ch或n；
[0318]
x
d2
表示ch2或nh；
[0319]
其条件是x
d1
和x
d2
中至少一个表示氮；
[0320]
c表示一个键、
–
[c(r
5a
)2]
m-、-c(＝o)-、或-so
2-；
[0321]
环表示苯基或吡啶基；
[0322]
r1表示氢、c
1-4
烷基、c
2-4
烯基、1-丙炔-3-基、2-氰乙基、-c(＝o)-cf3、甲基氧基乙基、三氟甲基氧基c
1-4
烷基、-so
2-nr7r8、-so
2-r9、被r
11
取代的c
1-4
烷基、或-c(＝o)-r
11
；
[0323]
每个r2独立地表示氢；
[0324]
或r1和一个r2结合在一起以形成c
1-4
烷二基，该烷二基任选地被1个羟基取代基取代；
[0325]
每个r3独立地表示氢；氧代基；羟基；-c(＝o)-nr
3ar3b
；羟基c
1-4
烷基；-cf3；-c(＝o)-o-甲基，其中所述甲基可以任选地被苯基取代；甲基，任选地被-o-c(＝o)-甲基取代；羟基乙基氧基甲基；c
1-4
烷基氧基甲基，任选地被氰基、甲基氧基、-nr
3er3f
、或r
10
取代；
[0326]r3a
和r
3b
表示氢；
[0327]r3e
和r
3f
表示甲基；
[0328]
r4表示氢、甲基、异丙基或甲氧基乙基；
[0329]r5a
表示氢；
[0330]
每个r
5b
独立地表示氢；甲基；甲基氧基甲基；羟基甲基；或苯基；
[0331]
每个r6独立地表示氢、氯、氟、羟基、羧基、氰基、甲基或-c(＝o)nr
6ar6b
；
[0332]r6a
和r
6b
各自独立地表示氢或甲基；
[0333]
r7和r8表示氢；
[0334]
r9表示甲基；
[0335]
每个r
10
独立地表示6元饱和的单环的杂环，该杂环含有2个杂原子(选自n或o)，所述杂环任选地被1个甲基取代基取代。
[0336]
每个r
11
独立地表示c
3-6
环丙基、或5至6元单环的杂环，所述杂环包含1个氧原子；
[0337]
每个r
12
独立地表示氢；
[0338]
n表示具有值1的整数；
[0339]
m表示具有值1或2的整数；
[0340]
p1表示具有值1的整数；
[0341]
每个p2独立地表示具有值1或2的整数；
[0342]
r表示具有值0或1的整数；
[0343]
每个p3独立地表示具有值0的整数。
[0344]
每个s独立地表示具有值0或1的整数；
[0345]
及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
[0346]
在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)的化合物和其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中b表示
[0347]
特别是其中b表示
[0348]
在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)的化合物和其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中b表示
[0349][0350]
在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)的化合物和其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中
[0351]
r是1；
[0352]-x
1-表示
–
(chr
12
)-nr
1-x
e-c
1-4
烷二基-，其中c
1-4
烷二基任选地被羟基或羟基c
1-4
烷基取代；或-x
1-表示-nr
1-x
e-c
2-4
烷二基-，其中c
2-4
烷二基任选地被羟基或羟基c
1-4
烷基取代；
[0353]
m是1；
[0354]
r6不同于c
1-4
烷基；
[0355]
r3不同于羟基c
1-4
烷基氧基c
1-4
烷基；并且
[0356]
b表示
[0357]
在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)的化合物和其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中
[0358]
r是1；
[0359]-x
1-表示
–
(chr
12
)-nr
1-x
e-c
1-4
烷二基-，其中c
1-4
烷二基任选地被羟基或羟基c
1-4
烷
基取代；或-x
1-表示-nr
1-x
e-c
2-4
烷二基-，其中c
2-4
烷二基任选地被羟基或羟基c
1-4
烷基取代；
[0360]
m是1；
[0361]
r6不同于c
1-4
烷基；
[0362]
r3不同于羟基c
1-4
烷基氧基c
1-4
烷基；并且
[0363]
b表示
[0364]
在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)的化合物和其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中
[0365]
r是1；
[0366]-x
1-表示
–
(chr
12
)-nr
1-x
e-c
1-4
烷二基-，其中c
1-4
烷二基任选地被羟基或羟基c
1-4
烷基取代；或-x
1-表示-nr
1-x
e-c
2-4
烷二基-，其中c
2-4
烷二基任选地被羟基或羟基c
1-4
烷基取代；
[0367]
c是ch2；
[0368]
r6不同于c
1-4
烷基；
[0369]
r3不同于羟基c
1-4
烷基氧基c
1-4
烷基；并且
[0370]
b表示
[0371]
在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)的化合物和其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中b表示
[0372][0373]
在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)的化合物和其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中r是1；并且b表示
[0374][0375]
在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)化合物和其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中环b不含有形成桥环体系的额外的键。
[0376]
在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)的化合物和其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中r是1；并且x
d2
是nh。
[0377]
在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)的化合物和其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中xa、xb和xc表示ch；r是1；并且x
d2
是nh。
[0378]
在一个实施例中，本发明涉及式(i)的那些化合物和其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中r是1，x
d1
是n并且x
d2
是nh。
[0379]
在一个实施例中，本发明涉及式(i)的那些化合物和其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中x
d1
是n并且x
d2
是nh；并且c表示一个键、
–
[c(r
5a
)2]
m-、-c(＝o)-、-so
2-、或
–
so-。
[0380]
在一个实施例中，本发明涉及式(i)的那些化合物和其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中x
d1
是ch并且x
d2
是nh；并且c表示
–
o-。
[0381]
在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中当x
d1
是n时，则c表示一个键、
–
[c(r
5a
)2]
m-、-c(＝o)-、-so
2-或
–
so-；特别是当x
d1
是n时，则c表示一个键、
–
[c(r
5a
)2]
m-或-c(＝o)-；更特别是当x
d1
是n时，则c表示
–
[c(r
5a
)2]
m-；甚至更特别是当x
d1
是n时，则c表示
–
ch2–
；
[0382]
在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)的化合物和其药学上可接受的加成盐以及其溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中当b表示时，则c不同于-o-或-nr
5a
’-。
[0383]
在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)的化合物和其药学上可接受的加成盐以及其溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中当b表示r11
、或-c(＝o)-c
1-4
烷基-r
11
。
[0401]
在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中r1表示c
1-4
烷基、c
2-4
烯基、c
2-4
炔基、或c
1-4
烷基氧基c
1-4
烷基；具体地r1表示c
1-4
烷基、c
2-4
烯基、或c
1-4
烷基氧基c
1-4
烷基。
[0402]
在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中r1表示c
1-4
烷基、c
2-4
烯基、c
2-4
炔基、-c(＝o)-c
1-4
烷基、-c(＝o)-卤代c
1-4
烷基、羟基c
1-4
烷基、卤代c
1-4
烷基、c
1-4
烷基氧基c
1-4
烷基、卤代c
1-4
烷基氧基c
1-4
烷基、-c(＝o)nr7r8、-so
2-r9、r
11
、被r
11
取代的c
1-4
烷基、-c(＝o)-r
11
、或-c(＝o)-c
1-4
烷基-r
11
；或r1与一个r2或r
12
结合在一起。
[0403]
在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中r1表示c
1-4
烷基、c
2-4
烯基、c
2-4
炔基、-c(＝o)-c
1-4
烷基、-c(＝o)-卤代c
1-4
烷基、羟基c
1-4
烷基、卤代c
1-4
烷基、c
1-4
烷基氧基c
1-4
烷基、卤代c
1-4
烷基氧基c
1-4
烷基、-c(＝o)nr7r8、-so
2-r9、r
11
、被r
11
取代的c
1-4
烷基、-c(＝o)-r
11
、或-c(＝o)-c
1-4
烷基-r
11
；或r1与一个r2结合在一起。
[0404]
在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中当r1和r2结合在一起时，它们形成c
3-4
烷二基或c
3-4
烯二基，所述c
3-4
烷二基和c
3-4
烯二基各自任选地被1至4个取代基取代，这些取代基各自独立地选自羟基、氧代基、卤素、氰基、n3、羟基c
1-4
烷基、-nr7r8、-so
2-nr7r8、-nh-so
2-nr7r8、-c(＝o)-nr7r8、或
–
nh-c(＝o)-nr7r8。
[0405]
在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中当r1和r
12
结合在一起时，它们形成c
3-4
烷二基或c
3-4
烯二基，所述c
3-4
烷二基和c
3-4
烯二基各自任选地被1至4个取代基取代，这些取代基各自独立地选自羟基、氧代基、卤素、氰基、n3、羟基c
1-4
烷基、-nr7r8、-so
2-nr7r8、-nh-so
2-nr7r8、-c(＝o)-nr7r8、或
–
nh-c(＝o)-nr7r8。
[0406]
在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中r1表示氢、c
1-4
烷基、c
2-4
烯基、c
2-4
炔基、氰基c
1-4
烷基、-c(＝o)-c
1-4
烷基、-c(＝o)-卤代c
1-4
烷基、羟基c
1-4
烷基、卤代c
1-4
烷基、c
1-4
烷基氧基c
1-4
烷基、卤代c
1-4
烷基氧基c
1-4
烷基、-c(＝o)nr7r8、-so
2-r7r8、-so
2-r9、r
11
、被r
11
取代的c
1-4
烷基、-c(＝o)-r
11
、或-c(＝o)-c
1-4
烷基-r
11
；
[0407]
r2是氢；
[0408]
或r1和一个r2结合在一起以形成c
3-4
烷二基或c
3-4
烯二基，所述c
3-4
烷二基和c
3-4
烯二基各自任选地被1至4个羟基取代基取代。
[0409]
在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中r1不同于氢。
[0410]
在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中r2表示氢。
[0411]
在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中r2表示氢；或r1和r2结合在一起。
[0412]
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成
盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中r1和一个r2结合在一起形成任选地被1个羟基取代基取代的c
1-4
烷二基。并且其中其他r2变量是氢。
[0413]
在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中每个r
10
独立地表示6元饱和的单环的杂环，该杂环含有最高达2个杂原子(选自n或o)，所述杂环任选地被1个c
1-4
烷基取代基取代。
[0414]
在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中每个r
10
独立地表示任选地被1个c
1-4
烷基取代基取代的吗啉基或哌嗪基。
[0415]
在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中每个r
10
独立地表示4-吗啉基、1-哌嗪基或4-甲基-1-哌嗪基。
[0416]
在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中每个r
11
独立地表示c
3-6
环烷基或含有1个氧原子的4至7元单环的杂环。
[0417]
在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中每个r
11
独立地表示c
3-6
环烷基或含有1个氧原子的4至7元单环的杂环。
[0418]
在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中每个r
11
独立地表示c
3-6
环烷基、四氢吡喃基或四氢呋喃基。
[0419]
在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中c表示一个键、-c(＝o)-、-o-、-nr
5a
’-、-so
2-、或
–
so-；特别是一个键、-c(＝o)-、或-so
2-。
[0420]
在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中c表示一个键、
–
[c(r5a)2]
m-、-c(＝o)-、或-so
2-；
[0421]
在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中chr
12
是ch2。
[0422]
在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中r
12
是h。
[0423]
在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中c表示ch2。
[0424]
在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中c表示
–
[c(r
5a
)2]
m-。
[0425]
在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中a表示
–
nr
4-c(r
5b
)
2-c(＝o)-。
[0426]
在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中
[0427]
a表示
–
nr
4-c(＝o)
–
[c(r
5b
)2]
r-；
[0428]
在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中
[0429]
a表示
–
nr
4-c(＝o)
–
[c(r
5b
)2]
r-；并且r是1。
[0430]
在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中
[0431]
a表示
–
c(＝o)-nr
4-c(r
5b
)
2-；
[0432]
在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)的化合物和其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中在“b取代基”中，与“a取代基”的连接体存在于x
d2
上或存在于在x
d2
的α位的碳原子上。
[0433]
在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)的化合物和其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中在“b取代基”中，与“a取代基”的连接体存在于x
d2
上。
[0434]
在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)的化合物和其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中在“b取代基”中，与“a取代基”的连接体存在于x
d2
上；并且其中p1是1。
[0435]
在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中-x
1-表示
–
(chr
12
)-nr
1-x
e-c
1-4
烷二基-，其中c
1-4
烷二基任选地被羟基或羟基c
1-4
烷基取代；或-x
1-表示-nr
1-x
e-c
2-4
烷二基-，其中c
2-4
烷二基任选地被羟基或羟基c
1-4
烷基取代。
[0436]
在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中-x
1-表示
–
(chr
12
)-nr
1-x
e-c
1-4
烷二基-；或-x
1-表示-nr
1-x
e-c
2-4
烷二基-。
[0437]
在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中r3是h。
[0438]
在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中r6是h。
[0439]
在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中
[0440]-x
1-表示
–
ch
2-nr
1-ch
2-c
1-4
烷二基-、-nr
1-ch
2-c
2-4
烷二基-，或
–
x
1-表示以下基团之一，其中
–
(ch2)
2-附接到
‘
变量a’：
[0441][0442]
r1表示c
1-4
烷基、c
2-4
烯基、或c
1-4
烷基氧基c
1-4
烷基；
[0443]
a表示
–
nr
4-c(＝o)
–
ch
2-；
[0444]
b表示
[0445]
每个r3独立地表示氢；c
1-4
烷基氧基c
1-4
烷基，任选地被氰基取代；或羟基c
1-4
烷基氧基c
1-4
烷基；特别地r3是氢；
[0446]
c是ch2。
[0447]
在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)的化合物和其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中xa、xb和xc是ch；
[0448]-x
1-表示
–
ch
2-nr
1-ch
2-c
1-4
烷二基-、-nr
1-ch
2-c
2-4
烷二基-，或
–
x
1-表示以下基团之一，其中
–
(ch2)
2-附接到
‘
变量a’：
[0449][0450]
r1表示c
1-4
烷基、c
2-4
烯基、c
2-4
炔基、c
1-4
烷基氧基c
1-4
烷基；具体地r1表示c
1-4
烷基、c
2-4
烯基、或c
1-4
烷基氧基c
1-4
烷基；
[0451]
a表示
–
nr
4-c(＝o)
–
ch
2-；
[0452]
b表示
[0453]
p1是1；
[0454]
r3表示氢；c
1-4
烷基氧基c
1-4
烷基，任选地被氰基取代；或羟基c
1-4
烷基氧基c
1-4
烷基；特别地r3是氢；
[0455]
c是ch2；并且
[0456]
r6表示氢。
[0457]
在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中
[0458]-x
1-表示
–
ch
2-nr
1-ch
2-c
1-4
烷二基-、-nr
1-ch
2-c
2-4
烷二基-，或
–
x
1-表示以下基团之一，其中
–
(ch2)
2-附接到
‘
变量a’：
[0459][0460]
r1表示c
1-4
烷基、c
2-4
烯基、c
2-4
炔基、c
1-4
烷基氧基c
1-4
烷基；具体地r1表示c
1-4
烷基、c
2-4
烯基、或c
1-4
烷基氧基c
1-4
烷基；
[0461]
a表示
–
nr
4-c(＝o)
–
[c(r
5b
)2]
r-或
–
nr
4-c(r
5b
)
2-c(＝o)-；具体地a表示nr
4-c(＝o)
–
[c(r
5b
)2]
r-；更具体地a表示
–
nr
4-c(＝o)
–
ch
2-。
[0462]
本发明的另一个实施例涉及那些式(i)的化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中以下限制中的一者或多者适用：
[0463]
(i)xa、xb和xc是ch；
[0464]
(ii)-x
1-表示
–
ch
2-nr
1-ch
2-c
1-4
烷二基-、-nr
1-ch
2-c
2-4
烷二基-，或
–
x
1-表示以下基团之一，其中
–
(ch2)
2-附接到
‘
变量a’：
[0465][0466]
(iii)r1表示c
1-4
烷基、c
2-4
烯基、c
2-4
炔基、c
1-4
烷基氧基c
1-4
烷基；具体地r1表示c
1-4
烷基、c
2-4
烯基、或c
1-4
烷基氧基c
1-4
烷基；
[0467]
(iv)a表示
–
nr
4-c(＝o)
–
ch
2-；
[0468]
(v)b表示
[0469]
(vi)p1是1；
[0470]
(vii)r3表示氢；c
1-4
烷基氧基c
1-4
烷基，任选地被氰基取代；或羟基c
1-4
烷基氧基c
1-4
烷基；特别地r3是氢；
[0471]
(viii)r6表示氢；
[0472]
(ix)r表示1；
[0473]
(x)c是ch2。
[0474]
在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中-x
1-表示
–
ch
2-nr
1-ch
2-c
1-4
烷二基-或-nr
1-ch
2-c
1-4
烷二基-。
[0475]
在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐及
溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中
–
x
1-表示以下基团之一，其中
–
(ch2)
2-附接到
‘
变量a’：
[0476][0477]
a表示
–
nr
4-c(＝o)
–
[c(r
5b
)2]
r-或
–
nr
4-c(r
5b
)
2-c(＝o)-；具体地a表示nr
4-c(＝o)
–
[c(r
5b
)2]
r-；更具体地a表示
–
nr
4-c(＝o)
–
ch
2-。
[0478]
在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中
–
x
1-表示以下基团之一，其中c
1-4
烷二基附接到
‘
变量a’：
[0479][0480]
在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中如果r1与r2结合在一起，则
–
x
1-表示以下基团之一，其中c
1-4
烷二基附接到
‘
变量a’：
[0481][0482]
在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐及
溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中如果r1与一个r2结合在一起，则朝向第二个r2取代基的键如下面所示取向：
[0483][0484]
在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中
[0485]
xa、xb和xc是ch；
[0486]
环a表示苯基；
[0487]
r6是氢；
[0488]
n是1；
[0489]
c表示
–
[c(r
5a
)2]
m-；
[0490]
m是1；
[0491]r5a
是氢；
[0492]
b表示
[0493]
a表示-nr
4-c(＝o)
–
[c(r
5b
)2]
r-；
[0494]
r4表示氢；
[0495]
r表示1；
[0496]r5b
表示氢；
[0497]-x
1-表示
–
ch
2-nr
1-(ch2)
2-；
[0498]
r1表示c
1-4
烷基、c
2-4
烯基、c
1-4
烷基氧基c
1-4
烷基或被r
11
取代的c
1-4
烷基；
[0499]r11
是c
3-6
环烷基；或4至7元单环的杂环，该杂环含有最高达3个选自n或o的杂原子，所述杂环任选被1至2个取代基取代，这些取代基各自独立地选自c
1-4
烷基、卤素、羟基或卤代c
1-4
烷基；特别地r
11
是环丙基或四氢呋喃基。
[0500]
在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中
[0501]
a表示-nr
4-c(＝o)
–
[c(r
5b
)2]
r-；
[0502]-x
1-表示
–
ch
2-nr
1-(ch2)
2-；
[0503]
熟练人员将清楚的是在以上实施例中，其中-x
1-表示例如
–
ch
2-nr
1-(ch2)
2-；
[0504]
该
–
(ch2)
2-基团附接到“变量a”。
[0505]
在一个实施例中，本发明涉及式(i)的那些化合物和其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中x
d1
和x
d2
是n；
[0506]
与“a取代基”的连接体存在于x
d2
上或存在于在x
d2
的α位的碳原子上；
[0507]-x
1-表示-nh-x
e-c
2-4
烷二基-，在这种情况下a表示
–
nr
4-c(＝o)
–
ch
2-或
–
nr
4-ch
2-c(＝o)-；或
[0508]-x
1-表示
–
n(ch3)-x
e-c
2-4
烷二基-，在这种情况下a表示
–
nr
4-ch
2-c(＝o)-；或
[0509]
–
x
1-表示以下基团之一，其中
–
(ch2)
2-附接到
‘
变量a’：
[0510]
在这种情况下a表示
–
nr
4-c(＝o)
–
ch
2-；
[0511]
c是ch2；并且
[0512]
每个r6独立地表示氢、卤素或-c(＝o)nh2。
[0513]
在一个实施例中，本发明涉及式(i)的那些化合物和其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中x
d1
和x
d2
是n；
[0514]
与“a取代基”的连接体存在于x
d2
上或存在于在x
d2
的α位的碳原子上；
[0515]-x
1-表示-nh-x
e-c
2-4
烷二基-，在这种情况下a表示
–
nr
4-c(＝o)
–
ch
2-或
–
nr
4-ch
2-c(＝o)-；或
[0516]-x
1-表示
–
n(ch3)-x
e-c
2-4
烷二基-，在这种情况下a表示
–
nr
4-ch
2-c(＝o)-；或
[0517]
–
x
1-表示以下基团之一，其中
–
(ch2)
2-附接到
‘
变量a’：
[0518]
在这种情况下a表示
–
nr
4-c(＝o)
–
ch
2-；
[0519]
r3是氢；
[0520]
c是ch2；并且
[0521]
每个r6独立地表示氢、卤素或-c(＝o)nh2。
[0522]
在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中如果r1与一个r2结合在一起，则朝向第二个r2取代基的键如下面所示取向：
[0523][0524]
在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中r1总是与一个r2结合在一起。
[0525]
在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中r1总是与一个r2结合在一起，并且朝向第二个r2取代基的键如下面所示取向：
[0526][0527]
在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中每个r3独立地表示氢；氧代基；羟基；羧基；-nr
3ar3b
；-c(＝o)-nr
3ar3b
；羟基c
1-4
烷基；卤代c
1-4
烷基；-(c＝o)-c
1-4
烷基；-c(＝o)-o-c
1-4
烷基，其中所述c
1-4
烷基可以任选地被苯基取代；c
1-4
烷基，任选地被氰基、羧基、c
1-4
烷基氧基、-c(＝o)-o-c
1-4
烷基、-o-c(＝o)-c
1-4
烷基、-nr
3er3f
、-c(＝o)-nr
3er3f
、或-so
2-nr
3er3f
取代；羟基c
1-4
烷基氧基c
1-4
烷基；c
1-4
烷基氧基羟基c
1-4
烷基；羟基c
1-4
烷基氧基羟基c
1-4
烷基；或
[0528]c1-4
烷基氧基c
1-4
烷基，任选地被氰基、羟基、c
1-4
烷基氧基、-c(＝o)-o-c
1-4
烷基、-o-c(＝o)-c
1-4
烷基、-nr
3er3f
、-c(＝o)-nr
3er3f
、-so
2-nr
3er3f
、r
10
、-c(＝o)-r
10
、或-so
2-r
10
取代。
[0529]
在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中
[0530]
a表示
–
nr
4-c(＝o)
–
[c(r
5b
)2]
r-；并且
[0531]
c表示一个键、
–
[c(r
5a
)2]
m-、-o-或-nr
5a
’-。
[0532]
在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中
[0533]
a表示
–
nr
4-c(＝o)
–
[c(r
5b
)2]
r-；r是1；并且
[0534]
c表示一个键、
–
[c(r
5a
)2]
m-、-o-或-nr
5a
’-。
[0535]
在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中
[0536]
a表示
–
nr
4-c(＝o)
–
[c(r
5b
)2]
r-；r是1；并且c表示
–
[c(r
5a
)2]
m-。
[0537]
在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中
[0538]
a表示
–
nr
4-c(＝o)
–
[c(r
5b
)2]
r-；r是1；并且c表示
–
ch
2-。
[0539]
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中附接到同一个碳原子上的两个r
5b
取代基结合在一起以形成c
2-5
烷二基或
–
(ch2)
p-o-(ch2)
p-，特别是c
2-5
烷二基。
[0540]
在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中
[0541]
a表示
–
nr
4-c(＝o)
–
[c(r
5b
)2]
r-；并且其中附接到同一个碳原子上的两个r
5b
取代基结合在一起以形成c
2-5
烷二基或
–
(ch2)p-o-(ch2)p-、特别是c
2-5
烷二基。
[0542]
在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中
[0543]
a表示
–
nr
4-c(＝o)
–
[c(r
5b
)2]
r-；r是1；并且其中附接到同一个碳原子上的两个r
5b
取代基结合在一起以形成c
2-5
烷二基或
–
(ch2)p-o-(ch2)p-、特别是c
2-5
烷二基。
[0544]
在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中
[0545]
a表示
–
nr
4-c(＝o)
–
[c(r
5b
)2]
r-；r是1；其中附接到同一个碳原子上的两个r
5b
取代基结合在一起以形成c
2-5
烷二基或
–
(ch2)p-o-(ch2)p-、特别是c
2-5
烷二基；并且c表示
–
ch
2-。
[0546]
在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中-x
1-表示-nr
1-x
e-c
1-4
烷二基-，其中所述c
1-4
烷二基部分任选地被羟基或羟基c
1-4
烷基取代；
[0547]-x
e-表示
–
c(r2)
2-；并且
[0548]
r1和r1结合在一起以形成c
1-4
烷二基或c
2-4
烯二基，所述c
1-4
烷二基和c
2-4
烯二基各自任选地被1至4个取代基取代，这些取代基各自独立地选自羟基、氧代基、卤素、氰基、n3、羟基c
1-4
烷基、
[0549]-nr7r8、-so
2-nr7r8、-nh-so
2-nr7r8、-c(＝o)-nr7r8、或
–
nh-c(＝o)-nr7r8。
[0550]
在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中-x
1-表示-nr
1-x
e-c
1-4
烷二基-，其中所述c
1-4
烷二基部分任选地被羟基或羟基c
1-4
烷基取代；
[0551]-x
e-表示
–
c(r2)
2-；并且
[0552]
r1和r2结合在一起以形成被1个羟基取代基取代的c
1-4
烷二基。
[0553]
在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中-x
1-表示其中
–
(ch2)
2-附接到
‘
变量a’。
[0554]
在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中-x
1-表示以下基团之一，其中
–
(ch2)
2-附接到
‘
变量a’。
[0555][0556]
在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中
[0557]
a表示
–
nr
4-c(＝o)
–
[c(r
5b
)2]
r-；r是1；其中附接到同一个碳原子上的两个r
5b
取代基结合在一起以形成c
2-5
烷二基；
[0558]
c表示
–
ch
2-；
[0559]-x
1-表示-nr
1-x
e-c
1-4
烷二基-，其中所述c
1-4
烷二基部分任选地被羟基或羟基c
1-4
烷基取代；
[0560]-x
e-表示
–
c(r2)
2-；并且
[0561]
r1和r2结合在一起以形成被1个羟基取代基取代的c
1-4
烷二基。
[0562]
在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中
[0563]
a表示
–
nr
4-c(＝o)
–
[c(r
5b
)2]
r-；r是1；其中附接到同一个碳原子上的两个r
5b
取代基结合在一起以形成c
2-5
烷二基；
[0564]
c表示
–
ch
2-；
[0565]-x
1-表示-nr
1-x
e-c
1-4
烷二基-，其中所述c
1-4
烷二基部分任选地被羟基或羟基c
1-4
烷基取代；
[0566]-x
e-表示
–
c(r2)
2-；并且
[0567]
r1和r1结合在一起以形成c
1-4
烷二基或c
2-4
烯二基，所述c
1-4
烷二基和c
2-4
烯二基各自任选地被1至4个取代基取代，这些取代基各自独立地选自羟基、氧代基、卤素、氰基、n3、羟基c
1-4
烷基、
[0568]-nr7r8、-so
2-nr7r8、-nh-so
2-nr7r8、-c(＝o)-nr7r8、或
–
nh-c(＝o)-nr7r8。
[0569]
在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中
[0570]
a表示
–
nr
4-c(＝o)
–
[c(r
5b
)2]
r-；r是1；其中附接到同一个碳原子上的两个r
5b
取代基结合在一起以形成c
2-5
烷二基；
[0571]
c表示
–
ch
2-；并且
[0572]
–
x
1-表示其中
–
(ch2)
2-附接到
‘
变量a’。
[0573]
在一个实施例中，本发明涉及那些式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如任何其他实施例中提及的其任何子组，其中
[0574]
a表示
–
nr
4-c(＝o)
–
[c(r
5b
)2]
r-；r是1；其中附接到同一个碳原子上的两个r
5b
取代基结合在一起以形成c
2-5
烷二基；
[0575]
c表示
–
ch
2-；并且
[0576]
–
x
1-表示以下基团之一，其中
–
(ch2)
2-附接到
‘
变量a’：
[0577][0578]
在一个实施例中，本发明涉及具有如在通用反应流程中所定义的式(i)的子组。
[0579]
在一个实施例中，式(i)化合物选自下组，该组由以下各项组成：化合物43、96、37、88、45、62、38、91、42、1、102和105，
[0580]
其互变异构体及立体异构形式，以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
[0581]
在一个实施例中，式(i)化合物选自下组，该组由以下各项组成：化合物70、56、71、59、48、61、89、15、112、134、3、5、83、25、86、137和54，
[0582]
其互变异构体及立体异构形式，以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
[0583]
在一个实施例中，式(i)化合物选自下组，该组由以下各项组成：化合物88、91、45、35、37、42、38、40和43，
[0584]
其互变异构体及立体异构形式，以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
[0585]
在一个实施例中，式(i)化合物选自下组，该组由以下各项组成：示例的化合物中任一者，
[0586]
其互变异构体及立体异构形式，以及其游离碱、药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
[0587]
以上指示的实施例的所有可能组合都视为包涵在本发明的范围内。
[0588]
用于制备具有式(i)的化合物的方法
[0589]
在这一部分中，如在所有其他部分中，除非上下文另有说明，否则提及式(i)还包括所有其他的子组和其实例，如在此所定义的。
[0590]
具有式(i)的化合物的一些典型实例的一般制备在下文以及在具体实例中进行了描述，并且通常制备自可商购的或通过本领域的普通技术人员常用的标准合成工艺制备的
起始材料。以下方案仅意在代表本发明的实例并且决不意在是本发明的限制。
[0591]
可替代地，还可以通过将如在下面的通用方案中所描述的类似反应试验方案与有机化学领域的普通技术人员常用的标准合成工艺组合来制备本发明的化合物。此外，还可以通过将如在下面的通用方案中所描述的类似反应试验方案与wo 2009112439中描述的方法组合来制备本发明的化合物。起始材料还可通过如文献中所描述的方法例如通过以下项中描述的程序制备：wo 2011008788、wo 2004105765、wo 2005058318、wo 2005058913、wo 2006061415、wo 2006061417、wo 2009016132、wo 2008155421和wo 2007003525；或burger等人，药物化学快报(medicinal chemistry letters)(2011)，2(1)，34-38。
[0592]
熟练人员将认识到在这些方案中描述的反应中，可能必要的是保护在终产物中是所希望的反应性官能团，例如羟基、氨基(例如在式(v-a)的中间体(其中r1和r4是不同的)中的nhr4)、或羧基，以避免它们在这些反应中的不希望的参与。可根据标准实践使用常规保护基团。这在具体实例中说明。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段除去保护基团。
[0593]
技术人员将认识到，在方案中所描述的反应中，在惰性气氛下进行反应或许是可取的或必要的，例如像在n2气氛下，比如当nah被用于反应时。
[0594]
技术人员将清楚的是，可能有必要在反应处理(work-up)前冷却反应混合物，该反应处理指的是分离和纯化化学反应的一种或多种产物所要求的系列操作，例如像淬灭、柱色谱法、萃取。
[0595]
熟练人员将认识到，在搅拌下加热该反应混合物可以提高反应结果。在一些反应中，可使用微波加热替代常规的加热以缩短整个反应时间。
[0596]
熟练人员将认识到在以下方案中示出的另一序列的化学反应也可能导致所希望的式(i)的化合物。
[0597]
熟练人员将认识到，在以下方案中示出的中间体和最终化合物可以根据本领域的普通技术人员众所周知的方法进一步功能化。实例在具体实验部分中示出。
[0598]
熟练人员将认识到更多的式(i)的化合物可以通过使用如以下方案中所述的类似合成试验方案制备。例如，在方案1中，式(iii)的中间体可以被式(lxvi)中间体替代。或式(v-a)中间体可以典型地被式
–
nhr
1-x
e-c
1-4
烷二基-(so2)
p3-nhr
4-中间体替代。
[0599]
在起始材料之一是以盐的形式可获得的情况下，熟练人员将认识到，可能有必要首先用碱例如像dipea处理该盐。
[0600]
尽管未示于这些通用方案中，在环b的位置的这些环还可以含有额外键以根据本发明范围形成桥环。
[0601]
在以下方案中，在这些中间体和最终化合物中的c
1-4
烷二基部分，例如像在方案1的式(v-a)、(vi)、(vii)和(i-a)中的c
1-4
烷二基部分，任选地如在本发明范围内定义的被取代。
[0602]
所有变量都如以上提到的定义，除非另外指明或从上下文清楚。
[0603]
总体上，具有式(i-a)的化合物可以根据方案1来制备：
[0604]
方案1
[0605]
在方案1中，“卤素”被定义为br、cl或f；“pg”被定义为一个保护基团，例如像叔丁氧基羰基、甲氧基羰基或乙氧基羰基；“c
1”被定义为一个键、
–
[c(r
5a
)2]
m-、-c(＝o)-、-so
2-、或
–
so-；并且“ra”被定义为1或2。在方案1中的所有其他变量是根据本发明的范围定义的。
[0606]
在方案1中，以下反应条件适用：
[0607]
1：进行式(ii)的中间体中的硝基的还原
[0608]
a)在氢化条件下：h
2-气氛，在催化剂例如像拉尼ni、pd/c(例如5wt％或10wt％)或pt/c(例如5wt％)存在下，在合适的溶剂例如像甲醇(meoh)、乙醇(etoh)或四氢呋喃(thf)中；或
[0609]
b)在fe和nh4cl存在下在适合的溶剂混合物例如像thf/h2o/meoh中；
[0610]
2：在甲酸苯酯存在下，并且在合适的溶剂例如像二氯甲烷(dcm)中；
[0611]
3：在碱例如像nah存在下，并且一种合适的溶剂例如像n,n-二甲基甲酰胺(dmf)中；
[0612]
4：任选地在合适的碱如像na2co3存在下，任选地在合适的溶剂例如像n,n-二甲基乙酰胺(dma)或1-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)、或溶剂的混合物例如像dma/dmso(“dmso”是指二甲亚砜)存在下；
[0613]
5：在酸(例如像在溶剂如例如dcm中的三氟乙酸(tfa))存在下；或
[0614]
可替代地在酸(例如像在溶剂如像1,4-二噁烷中的hcl)存在下任选在水存在下；或
[0615]
可替代地，首先在碱如像naoh存在下、并且随后在酸例如像hcl存在下，在合适的溶剂例如像thf存在下；
[0616]
6：在偶联剂如像氰基膦酸二乙酯、(1h-苯并三唑-1-基氧基)(三吡咯烷-1-基)鏻六氟磷酸盐(pybop)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(hbtu)或1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(hatu)存在下，在碱例如像三乙胺(et3n)或n,n-二异丙基乙胺(dipea)存在下，在合适的溶剂例如像dmf中。
[0617]
这些式(i)的化合物还可以经由本领域已知的反应或官能团转化而转化成彼此。
[0618]
例如，式(i)的化合物，特别是式(i-a)的化合物，其中r6表示氨羰基，可以通过与合适的酸如像hcl反应被转化成其中r6表示羧基的化合物。在此反应期间，可能发生大环的开环。在这种情况下，必要的是使反应产物与偶联剂例如像氰基膦酸二乙酯，在碱例如像三乙胺(et3n)存在下、在合适的溶剂例如像dmf中反应，以关闭该大环。
[0619]
式(ii)和(ii-a)的中间体可以根据方案1a制备。
[0620]
方案1a
[0621][0622]
在方案1a中，“卤素”被定义为br、cl或f；“pg”被定义为一个保护基团，例如像叔丁氧基羰基、甲氧基羰基或乙氧基羰基；“c
1”被定义为一个键、
–
[c(r
5a
)2]
m-、-c(＝o)-、-so
2-、或
–
so-；“ra”被定义为1或2；并且所有其他变量是根据本发明的范围定义的。
[0623]
在方案1a中，以下反应条件适用：
[0624]
1：在碱例如像nah、et3n或dipea存在下，在一种合适的溶剂例如像dmf中；
[0625]
2：在碱例如像k2co3、et3n或dipea存在下，在一种合适的溶剂例如ch3cn、dcm或n,n-二甲基乙酰胺(dma)中；
[0626]
3：在一种适合的还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠存在下，在合适的溶剂或溶剂的混合物如乙酸或dcm中。
[0627]
具有式(ix)的中间体是可商购的或可以通过对于本领域技术人员显而易见的标准手段制备。实例在具体实验部分中示出。
[0628]
总体上，具有式(i-b)的化合物可以根据方案2来制备：
[0629]
方案2
[0630][0631]
在方案2中，y被定义为o(假如式(x-a)的中间体用于步骤1中)或y被定义为nr1(假
如式(x-b)的中间体用于步骤1)中；“pg”和“卤素”是如之前在通用反应方案中所定义的；“ra”被定义为1或2；并且所有其他变量是根据本发明的范围定义的。
[0632]
在方案2中，以下反应条件适用：
[0633]
1a(y被定义为o)：在合适的溶剂例如像2-甲基-2-丙醇或nmp中，在碱例如像叔丁醇钾存在下；
[0634]
1b(y被定义为nr1)：任选地在合适的碱如像na2co3存在下，任选地在合适的溶剂例如像n,n-二甲基乙酰胺(dma)或1-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)、或溶剂的混合物例如像dma/dmso(“dmso“是指二甲亚砜)存在下；
[0635]
2：在氧化剂如像mno2存在下，在合适的溶剂例如像dcm存在下；
[0636]
3：在还原剂例如像三乙酰氧基硼氢化钠(nabh(oac)3)存在下，以及在合适的溶剂例如像1,2-二氯乙烷(dce)存在下；
[0637]
4：在酸(例如像在溶剂如例如dcm中的三氟乙酸(tfa))存在下；或
[0638]
可替代地在酸(例如像在溶剂如像1,4-二噁烷中的hcl)存在下任选在水存在下；或
[0639]
可替代地，首先在碱如像naoh存在下、并且随后在酸例如像hcl下，在合适的溶剂例如像thf存在下；
[0640]
5：在偶联剂如像氰基膦酸二乙酯、(1h-苯并三唑-1-基氧基)(三吡咯烷-1-基)鏻六氟磷酸盐(pybop)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(hbtu)或1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(hatu)存在下，在碱例如像三乙胺(et3n)或二异丙基乙胺(dipea)存在下，在合适的溶剂例如像dmf中。
[0641]
如果在式(xiii)的中间体中“ra”是0，在此称为式(xiii-a)的中间体，可以获得式(i-b1)的化合物，如方案2a中所示：
[0642][0643]
在方案2a中，以下条件适用：
[0644]
1：在酸(例如像在溶剂如例如dcm中的三氟乙酸(tfa))存在下；或
[0645]
可替代地在酸(例如像在溶剂如像1,4-二噁烷中的hcl)存在下任选在水存在下；或
[0646]
可替代地，首先在碱如像naoh存在下、并且随后在酸例如像hcl存在下，在合适的溶剂例如像thf存在下；
[0647]
2：在羰基源例如像4-硝基苯基氯甲酸盐存在下，在碱例如像三乙胺(et3n)或二异丙基乙胺(dipea)存在下，在合适的溶剂例如像dmf或1,4-二噁烷中。
[0648]
总体上，式(i-c)的化合物可以根据方案3a制备：
[0649]
方案3a
[0650][0651]
在方案3a中，“ms”是指甲磺酰基(甲烷磺酰基)；如果[c(r
5b)2
]
rb
通过x
d2
附接到该环上并且x
d2
表示n，“rb”表示具有值1或2的整数或如果[c(r
5b)2
]
rb
通过碳原子附接至环上，“rb”表示具有值0、1或2的整数；所有其他变量是根据本发明的范围定义的。
[0652]
在方案3中，以下反应条件适用：
[0653]
1：在甲磺酰氯存在下，在碱如像dipea存在下，在合适的溶剂例如像dcm存在下；
[0654]
2：在式(xxi)的中间体与式(xli)的中间体之间的偶联反应，在合适的碱如像k2co3存在下，在合适的溶剂例如像dmf存在下；
[0655]
3：在酸(例如像在溶剂如例如dcm中的三氟乙酸(tfa))存在下；或
[0656]
可替代地在酸(例如像在溶剂如像1,4-二噁烷中的hcl)存在下任选在水存在下；或
[0657]
可替代地，首先在碱如像naoh存在下、并且随后在酸例如像hcl存在下，在合适的溶剂例如像thf存在下；
[0658]
4：在偶联剂如像氰基膦酸二乙酯、(1h-苯并三唑-1-基氧基)(三吡咯烷-1-基)鏻六氟磷酸盐(pybop)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(hbtu)或1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟
磷酸盐(hatu)存在下，在碱例如像三乙胺(et3n)或二异丙基乙胺(dipea)存在下，在合适的溶剂例如像dmf中。
[0659]
具有式(xli)的中间体是可商购的或可以通过对于本领域技术人员显而易见的标准手段制备。实例在具体实验部分中示出。熟练人员还将认识到，明显偏离方案3a是可能的，如在实例a15中所示。
[0660]
总体上，式(xx-a)的中间体，(xx)的子组，可以根据方案3b来制备：
[0661]
方案3b
[0662][0663]
在方案3b中，
‘
卤素’和
‘
pg’是如之前在通用反应方案中所定义的；并且所有其他变量是根据本发明的范围定义的。
[0664]
在方案3b中，以下反应条件适用：
[0665]
1：在甲酸苯酯存在下，并且在合适的溶剂例如像二氯甲烷(dcm)中；
[0666]
2：式(xvi)的中间体与式(iv-a)的中间体之间的偶联反应(参见方案1)，在碱例如像nah以及合适的溶剂例如像n,n-二甲基甲酰胺(dmf)存在下；
[0667]
3：在还原剂例如像nabh4存在下，在合适的溶剂例如像thf或溶剂的混合物例如像meoh/thf存在下；或lialh4，在合适的溶剂例如像thf存在下；
[0668]
4：式(xviii)的中间体与式(v-a)的中间体之间的偶联反应(参见方案1)，任选地在合适的碱如像na2co3存在下，任选地在合适的溶剂例如像n,n-二甲基乙酰胺(dma)或1-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)、或溶剂的混合物例如像dma/dmso(“dmso”是指二甲亚砜)存在下；
[0669]
5：引入保护基，通过使用例如二碳酸二叔丁酯，在合适的溶剂混合物例如像dcm/meoh存在下。
[0670]
总体上，式(xx)的中间体可以根据方案2c来制备：
[0671]
方案3c
[0672][0673]
在方案3c中，“pg”是如之前所定义的；并且所有其他变量是根据本发明的范围定义的。
[0674]
在方案3c中，以下反应条件适用：
[0675]
1：式(iv-a)的中间体和式(xliv-a)的中间体之间的偶联反应，在合适的溶剂例如像正丁醇中；
[0676]
2：在合适的溶剂例如像2-甲基-2-丙醇或nmp中、任选地在碱例如像k2co3存在下；
[0677]
3：式(iv-a)的中间体和式(xlv-a)的中间体之间的偶联反应，在合适的溶剂例如像正丁醇中；或
[0678]
式(iv-a)的中间体与式(xlv-b)的中间体之间的偶联反应，在碱例如像nah以及合适的溶剂例如像n,n-二甲基甲酰胺(dmf)存在下；
[0679][0680]
4：在脱保护试剂例如像四丁基氟化铵(tbaf)存在下，在thf中；或可替代地在酸(例如像在h2o中的hcl)存在下；或可替代地在ch3cooh存在下，任选在水存在下；
[0681]
5：在合适的溶剂例如像2-甲基-2-丙醇或nmp中、任选地在碱例如像k2co3存在下；
[0682]
6：在脱保护剂例如像在thf中的tbaf存在下；或可替代地在酸(例如像在h2o中的hcl)存在下；或可替代地在ch3cooh存在下，任选在水存在下。
[0683]
熟练人员将认识到方案3c中的式(x-b)的中间体可以被式
–
nhr
1-x
e-c
1-4
烷二基-(so2)
p3-n(pg)r
4-的中间体替代。
[0684]
总体上，具有式(i-d)的化合物可以根据方案4来制备：
[0685]
方案4
[0686][0687]
在方案4中，“pg”是如之前所定义的；“ra”被定义为1或2；并且所有其他变量是根据本发明的范围定义的。
[0688]
在方案4中，以下反应条件适用：
[0689]
1：在还原剂例如像三乙酰氧基硼氢化钠(nabh(oac)3)存在下，在合适的溶剂例如像dcm(无水的)存在下；
[0690]
2：在二碳酸二叔丁酯存在下，在合适的溶剂例如像dcm存在下；
[0691]
3：在联硼酸频哪醇酯(bis(pinacolate)diboron)存在下，在合适的碱例如像乙酸钾存在下，在合适的催化剂例如像[1,1'-双(二苯基膦基-κ-p)二茂铁]二氯化钯-二氯甲烷(1:1)(pdcl2(dppf)-dcm)存在下，在合适的溶剂例如像1,4-二噁烷存在下；
[0692]
4：式(xxxv)的中间体和2,4-二氯嘧啶之间的偶联反应，在合适的催化剂如像
(pdcl2(dppf)-dcm)存在下，在合适的碱如像na2co3存在下，在合适的溶剂例如像1,4-二噁烷存在下；
[0693]
5：式(xxxvi)的中间体与式(iv)的中间体之间的偶联反应，在碱如像nah存在下，在合适的溶剂例如像n,n-二甲基乙酰胺(dma)存在下；
[0694]
6：在酸(例如像在溶剂如例如dcm中的三氟乙酸(tfa))存在下；或
[0695]
可替代地在酸(例如像在溶剂如像1,4-二噁烷中的hcl)存在下任选在水存在下；或
[0696]
可替代地，首先在碱如像naoh存在下、并且随后在酸例如像hcl存在下，在合适的溶剂例如像thf存在下；
[0697]
7：在偶联剂如像氰基膦酸二乙酯、(1h-苯并三唑-1-基氧基)(三吡咯烷-1-基)鏻六氟磷酸盐(pybop)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(hbtu)或1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(hatu)存在下，在碱例如像三乙胺(et3n)或二异丙基乙胺(dipea)存在下，在合适的溶剂例如像dmf中。
[0698]
总体上，式(i-d)的化合物可以转化为式(i-d-2)的化合物，如方案5中所示：
[0699]
方案5
[0700][0701]
在方案5中，式(i-d)的化合物与式r
1-br的中间体反应，以产生式(i-d-2)的化合物。此反应典型地在合适的碱如像dipea存在下、在合适的溶剂例如像dmf存在下进行。
[0702]
类似的官能化反应可以通过例如，用烷基磺酰氯、酰基氯或磺酰胺替代r1br进行。其他官能团也可以通过还原胺化被引入。所有这些反应可以在熟练人员众所周知的标准反应条件下进行。
[0703]
总体上，式(i-f)的化合物可以根据方案6来制备：
[0704][0705]
在方案6中，“pg”和“卤素”是如之前在通用反应方案中所定义的；“ra”被定义为1或2；并且所有其他变量是根据本发明的范围定义的。
[0706]
在方案6中，以下反应条件适用：
[0707]
1：在甲酸苯酯存在下，在合适的溶剂例如像dcm中；
[0708]
2：式(xlix)的中间体与式(iv-a)的中间体之间的偶联反应，在碱例如像nah以及合适的溶剂例如像n,n-二甲基甲酰胺(dmf)存在下；
[0709]
3：在nh2r1(例如nh3，在r1表示h的情况下)存在下，在合适的溶剂例如像thf中；
[0710]
4：在酮如丙酮、酸例如对-甲苯磺酸存在下并且在h2o存在下；
[0711]
5：式(lii-a)的中间体与式(lii)的中间体之间的偶联反应，在偶联剂如像氰基膦酸二乙酯、(1h-苯并三唑-1-基氧基)(三吡咯烷-1-基)鏻六氟磷酸盐(pybop)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(hbtu)或1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(hatu)存在下，在碱例如像三乙胺(et3n)或n,n-二异丙基乙胺(dipea)存在下，在合适的溶剂例如像thf或dmf中；
[0712]
6：式(liii)的中间体与式(ix)的中间体之间的偶联反应，在还原剂例如像三乙酰氧基硼氢化钠(nabh(oac)3)存在下，并且在合适的溶剂例如像1,2-二氯乙烷(dce)存在下；
[0713]
7：在酸(例如像在溶剂如例如dcm中的三氟乙酸(tfa))存在下；或
[0714]
可替代地在酸(例如像在溶剂如像1,4-二噁烷中的hcl)存在下任选在水存在下；
或
[0715]
可替代地，首先在碱如像naoh存在下、并且随后在酸例如像hcl存在下，在合适的溶剂例如像thf存在下；
[0716]
8：在偶联剂如像氰基膦酸二乙酯、(1h-苯并三唑-1-基氧基)(三吡咯烷-1-基)鏻六氟磷酸盐(py bop)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(hbtu)或1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(hatu)存在下，在碱例如像三乙胺(et3n)或n,n-二异丙基乙胺(dipea)存在下，在合适的溶剂例如像dmf中。
[0717]
总体上，式(i-g)的化合物可以根据方案7a制备：
[0718]
方案7a
[0719][0720]
在方案7a中，
‘
pg’是如之前所定义的；
‘
lg’是指离去基团如像氯或甲磺酸盐(mesylate)；并且所有其他变量是根据本发明的范围定义的。
[0721]
熟练人员将认识到，保护基团可以通过使用熟知的反应(如在具体实例中示出的)容易地被转化为彼此。
[0722]
在方案7a中，以下反应条件适用：
[0723]
1：羟基的脱保护，通过添加适当的水解试剂例如像的，四丁基氟化铵在合适的溶剂例如像thf存在下；
[0724]
2：哌嗪基部分的脱保护，在h
2-气氛和催化剂如像pd/c(例如5重量％或10重量％)存在下，在合适的溶剂例如像meoh中；
[0725]
3：引入离去基团(lg)，使用磺酰氯如像甲磺酰氯(mscl)或对甲苯磺酰氯(tscl)，在合适的碱如像dipea存在下，在合适的溶剂例如像dcm存在下；
[0726]
4：哌嗪基部分的脱保护，在酸(例如像在溶剂如像dcm中的tfa)存在下；或可替代地在酸(例如像在溶剂如像1,4-二噁烷中的hcl)存在下任选在水存在下；
[0727]
5：在脱保护剂例如像在thf中的tbaf存在下；或可替代地在酸(例如像在h2o中的hcl)存在下；或可替代地在ch3cooh存在下，任选在水存在下；
[0728]
6：哌嗪基部分的脱保护，在酸(例如像在溶剂如像dcm中的tfa)存在下；或可替代地在酸(例如像在溶剂如像1,4-二噁烷中的hcl)存在下任选在水存在下；
[0729]
7：引入离去基团(lg)，使用例如亚硫酰氯，在合适的溶剂例如像1,2-二氯乙烷存在下；
[0730]
8：在合适的碱如像k2co3存在下，在合适的溶剂例如像dmf存在下；
[0731]
总体上，具有式(lvi)的中间体可以根据方案7b来制备：
[0732][0733]
在方案7b中，
‘
pg’和
‘
卤素’是如之前在通用反应方案中所定义的；并且所有其他变量是根据本发明的范围定义的。
[0734]
在方案7b中，以下反应条件适用：
[0735]
1：在碱例如像nah存在下，并且一种合适的溶剂例如像n,n-二甲基甲酰胺(dmf)中；
[0736]
2：与式(v-a1)的中间体的反应：
[0737][0738]
任选地在合适的碱如像na2co3存在下，任选地在合适的溶剂例如像dma或nmp存在下、或在溶剂的混合物例如像dma/dmso(“dmso”是指二甲亚砜)中；
[0739]
3：首先是与式(lxiv-a)的中间体的反应，在合适的碱如像et3n存在下，在合适的溶剂例如像ch3cn存在下；并且随后加入(lxiv-b)至该混合物中：
[0740][0741]
4：与式(lxv)的中间体的反应：
[0742][0743]
在合适的碱如像k2co3存在下，在合适的溶剂例如像dmf存在下。
[0744]
式(lxv)的中间体是可商购的或可以通过对本领域的普通技术人员显而易见的或如在具体实验部分中描述的标准手段制备。
[0745]
如之前提到的，熟练人员将认识到式(i)的化合物可以根据本领域的普通技术人员熟知的方法进一步功能化。
[0746]
例如，式(i)的化合物(其中r3表示羟基c
1-4
烷基)可以根据本领域的普通技术人员熟知的方法进一步功能化成式(i)的化合物(其中r3表示任选取代的c
1-4
烷基氧基c
1-4
烷基)。可能必要的是保护反应性官能团以避免它们在这些反应中的不想要的参与。可根据标准实践使用常规保护基团。例如2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基可用于保护嘧啶基环与环a之间的氨基基团。
[0747]
例如，如果r3表示被羟基基团取代的c
1-4
烷基氧基c
1-4
烷基，则所述羟基基团可以被功能化成离去基团(通过与例如甲磺酰氯的反应)，其后它可与功能化的氮原子(-nr
3er3f
或r
10
)反应以根据范围获得其他式(i)的化合物。
[0748]
总体上，式(i-h)的化合物可以根据方案8来制备：
[0749][0750]
在方案8中，“pg”和“卤素”是如之前在通用反应方案中所定义的；“ra”被定义为1或2；并且所有其他变量是根据本发明的范围定义的。
[0751]
在方案8中，以下反应条件适用：
[0752]
1：式(lxvi)的中间体可以与式(iv-a)的中间体在合适的酸例如像对-甲苯磺酸一水合物存在下在适合的溶剂例如像1,4-二噁烷中、或在合适的溶剂的混合物例如像1,4-二噁烷和2-丙醇的混合物中进行反应；
[0753]
2：式(lxvii)的中间体可以与式
–
nhr
1-x
e-c
1-4
烷二基-(so2)
p3-nhr
4-的中间体任选地在合适的碱如像na2co3存在下，任选地在合适的溶剂例如像n,n-二甲基乙酰胺(dma)或1-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)、或溶剂的混合物例如像dma/dmso(“dmso”是指二甲亚砜)存在下进行反应；
[0754]
3：在酸(例如像在溶剂如例如dcm中的三氟乙酸(tfa))存在下；或
[0755]
可替代地在酸(例如像在溶剂如像1,4-二噁烷中的hcl)存在下任选在水存在下；或
[0756]
可替代地，首先在碱如像naoh存在下、并且随后在酸例如像hcl存在下，在合适的溶剂例如像thf存在下；
[0757]
4：在偶联剂如像氰基膦酸二乙酯、(1h-苯并三唑-1-基氧基)(三吡咯烷-1-基)鏻六氟磷酸盐(py bop)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(hbtu)或1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(hatu)存在下，在碱例如像三乙胺(et3n)或n,n-二异丙基乙胺(dipea)存在下，在合适的溶剂例如像dmf中。
[0758]
式(lxvi)的中间体是可商购的或可以通过对本领域的普通技术人员显而易见的或如在具体实验部分中描述的标准手段制备。
[0759]
如果该boc基团被直接附接到式(lxviii)的中间体的氮原子上(这是在范围内当r为0时)，则该氮原子可以例如在酸性条件(例如在二噁烷中的hcl)下脱保护。随后，获得的中间体可与rg-[c(r
5b
)2]
ra-boc(其中rg是反应性基团，例如像溴)进行反应。
[0760]
总体上，式(i-i)的化合物可以根据方案9来制备：
[0761]
方案9
[0762][0763]
在方案9a中，
‘
pg'是如之前所定义的；
‘
boc’是叔丁氧基羰基；并且所有其他变量是根据本发明的范围定义的。
[0764]
在方案9a中，以下反应条件适用：
[0765]
1：在合适的碱例如像et3n或dipea存在下，在合适的溶剂例如像dcm中；
[0766]
2：首先，在合适的碱如像cs2co3存在下，在合适的溶剂例如像dmf中；并且随后在脱保护基团如像苯硫酚存在下；
[0767]
3：首先，与叔-丁氧基羰基酸酐的反应，在合适的催化剂例如dmap存在下，在合适的溶剂例如像dcm中；并且随后在合适的碱例如像四丁基氟化铵(tbaf)存在下，在合适的溶剂例如像thf中；
[0768]
4：首先，在甲磺酰氯存在下，在碱如像dipea存在下，在合适的溶剂例如像dcm或dmf存在下；并且随后与式(lxiv-c)的中间体的偶联反应；
[0769]
5：在酸(例如像在溶剂如例如dcm中的三氟乙酸(tfa))存在下；或
[0770]
可替代地在酸(例如像在溶剂如像1,4-二噁烷中的hcl)存在下任选在水存在下；或
[0771]
可替代地，首先在碱如像naoh存在下、并且随后在酸例如像hcl存在下，在合适的溶剂例如像thf存在下；
[0772]
6：在偶联剂如像氰基膦酸二乙酯、(1h-苯并三唑-1-基氧基)(三吡咯烷-1-基)鏻六氟磷酸盐(pybop)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(hbtu)或1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(hatu)存在下，在碱例如像三乙胺(et3n)或n,n-二异丙基乙胺(dipea)存在下，在合适的溶剂例如像dmf中。
[0773]
在方案9中，式(lxxiii)的中间体可以被式(xx)的中间体替代，该式(xx)的中间体可以根据如描述于方案9中的类似的反应试验方案进一步反应以获得式(i-i2)的化合物：
[0774][0775]
总体上，具有式(lxxix)的中间体可以根据方案10来制备：
[0776]
方案10
[0777][0778]
式(lxxix)的中间体随后可以根据如描述于方案1步骤4、5和6中的类似的反应试验方案进一步反应。
[0779]
在方案10中，
‘
pg’、
‘
卤素’和
‘
ms’是如之前在通用反应方案中所定义的；并且所有其他变量是根据本发明的范围定义的。
[0780]
在方案10中，以下反应条件适用：
[0781]
1:在甲磺酰氯存在下，在碱如像dipea存在下，在合适的溶剂例如像dcm存在下；
[0782]
2：式(lxxvi)的中间体与式(lxiv-c)的中间体之间的偶联反应，在合适的碱如像k2co3存在下，在合适的溶剂例如像dmf存在下；
[0783]
3:在酸(例如像在溶剂如例如dcm中的三氟乙酸(tfa))存在下；或
[0784]
可替代地在酸(例如像在溶剂如像1,4-二噁烷中的hcl)存在下任选在水存在下；或
[0785]
可替代地，首先在碱如像naoh存在下、并且随后在酸例如像hcl存在下，在合适的溶剂例如像thf存在下；
[0786]
4：式(lxxviii)的中间体与式(lxxviii-a)的中间体之间的反应，在合适的碱如像et3n存在下，在合适的溶剂例如像dcm中；
[0787]
式(i)的化合物，其中r1和r2，或r1和r
12
，结合在一起以形成c
1-4
烷二基或c
2-4
烯二基，并且它们是被羟基在所述c
1-4
烷二基或c
2-4
烯二基上取代的，可以按下列反应转化为其他式(i)的化合物：
[0788]-羟基至叠氮化物离子：在合适的溶剂如thf中，在配体如三苯基膦(pph3)、叠氮化物来源例如二苯基磷酰基叠氮化物(dppa)存在下并且在偶氮二甲酸酯例如像偶氮二甲酸二异丙酯(diad)存在下；
[0789]-叠氮化物至nh2：经由在h
2-气氛和催化剂如例如pt/c或pd/c(例如5重量％或10重
量％)存在下，在合适的溶剂例如像meoh或thf中的还原反应；
[0790]-nh2至nh
2-s(＝o)
2-nh-：通过与磺酰胺在合适的溶剂例如像二噁烷中的反应；
[0791]-羟基至氧代基：使用草酰氯、二甲亚砜(dmso)以及有机碱如像et3n的斯文氧化为酮；
[0792]-羟基至氰基：经由与甲磺酰氯在合适的溶剂例如dcm中，在合适的碱例如像dipea存在下的反应将羟基首先转化成ch
3-s(＝o)
2-o-；通过与例如nacn在合适的溶剂例如像dmso的反应将ch
3-s(＝o)
2-o-第二次转化为氰基；
[0793]-羟基至氟：在合适的溶剂例如thf中在合适的碱(促进剂)例如像1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳烯-7(dbu)存在下在氟化试剂如(二乙氨基)二氟锍四氟硼酸盐存在下。
[0794]
在所有这些制备中，这些反应产物可以从反应介质分离并且，必要时，进一步根据本领域普遍已知的方法进行纯化，诸如例如，萃取、结晶、研磨及色谱法。具体地，立体异构体可以使用手性固定相诸如例如ad(直链淀粉3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)或(两者都购自日本的大赛璐化学有限公司(daicel chemical industries，ltd))色谱法分离，或通过超临界流体色谱法(sfc)分离。
[0795]
具有式(i)的化合物的手性纯的形式形成了一种优选的化合物组。因此该中间体的手性纯的形式和它们的盐形式在制备手性纯的具有式(i)的化合物中是特别有用的。中间体的对映异构混合物在制备具有相应构型的具有式(i)的化合物的制备中也是有用的。
[0796]
药理
[0797]
已经发现本发明的化合物具有ef2k抑制活性并任选地还可以具有vps34抑制活性。
[0798]
根据本发明的化合物和包含此类化合物的药物组合物可以用于治疗或预防、特别是治疗疾病如癌症、抑郁症、神经可塑性(突触可塑性以及非突触可塑性)、以及记忆和学习障碍。
[0799]
具体地说，根据本发明的化合物和其药物组合物可以用于治疗或预防、特别是治疗血液恶性病或实体肿瘤。
[0800]
在一个具体的实施例中，所述实体肿瘤选自下组，该组由以下各项组成：成胶质细胞瘤、成神经管细胞瘤、前列腺癌、乳癌、卵巢癌和结肠直肠癌。
[0801]
具体地说，根据本发明的化合物和其药物组合物可以用于治疗或预防、特别是治疗脑肿瘤、特别是成胶质细胞瘤和成神经管细胞瘤。
[0802]
具体地说，根据本发明的化合物和其药物组合物可以用于治疗或预防、特别是治疗前列腺癌、乳癌、卵巢癌和结肠直肠癌。
[0803]
可被治疗(或抑制)的其他癌症的实例包括，但不限于，癌，例如膀胱癌、乳癌、结肠癌(例如结肠癌如结肠腺癌和肠腺瘤)、肾癌、尿路上皮癌、子宫癌、表皮癌、肝癌、肺癌(例如腺癌，小细胞肺癌和非小细胞肺癌、肺鳞癌)、食道癌、头颈癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌(例如外分泌胰腺癌)、胃癌、胃肠癌(也称为胃癌)(例如胃肠间质肿瘤)、子宫颈癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、前列腺癌、或皮肤癌(例如鳞状细胞癌或隆凸性皮肤纤维肉瘤)；垂体癌，淋巴系的造血肿瘤，例如白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、b-细胞淋巴瘤(例如
弥漫性大b细胞淋巴瘤)、t细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(hodgkin's lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、或伯克特氏淋巴瘤(burkett's lymphoma)；髓系的造血肿瘤，例如白血病、急性和慢性骨髓性白血病、慢性粒单核细胞白血病(cmml)、骨髓增生障碍、骨髓增生性综合征、骨髓发育不良综合症、或前髓细胞性白血病；多发性骨髓瘤；甲状腺滤泡癌；肝细胞癌，间充质源肿瘤(例如尤文氏肉瘤(ewing's sarcoma))，例如纤维肉瘤或横纹肌肉瘤；中枢或周围神经系统的肿瘤，例如星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤(如多形性成胶质细胞瘤)或神经鞘瘤；黑色素瘤；精原细胞瘤；畸胎癌；骨肉瘤；着色性干皮病；角化棘皮瘤；甲状腺滤泡癌；或卡波西氏肉瘤。特别地，肺鳞癌、乳癌、结肠直肠癌、成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、前列腺癌、小细胞肺癌、黑色素瘤、头颈癌、甲状腺癌、子宫癌、胃癌、肝细胞癌、子宫颈癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、子宫内膜癌、尿路上皮癌、结肠癌、横纹肌肉瘤、脑下垂体癌。
[0804]
根据本发明的化合物和包含此类化合物的药物组合物还可以用于治疗或预防、特别是治疗疾病如疟疾、类风湿性关节炎、狼疮和hiv。
[0805]
本发明的化合物和其组合物还可以用于治疗异常细胞增生的造血疾病，无论是癌前或稳定的如骨髓增生性疾病。骨髓增生性疾病(“mpd”)是产生过量细胞的一组骨髓疾病。它们与骨髓增生异常综合症相关，并且可能演变成骨髓增生异常综合征。骨髓增生性疾病包括真性红细胞增多症、特发性血小板增多症和原发性骨髓纤维化。另一种血液障碍是高嗜酸性粒细胞综合征。t细胞淋巴细胞增生性疾病包括来源于自然杀伤细胞的那些。
[0806]
因此，在本发明的用于治疗包括异常细胞生长的疾病或病症的药物组合物，用途和方法中，在一个实施例中包括异常细胞生长的疾病或病症是癌症。
[0807]
本发明的化合物还具有敏化肿瘤细胞用于放疗和化疗中的治疗应用。
[0808]
因此，本发明的化合物可以用作“放射敏化剂”和/或“化学敏化剂”或可与另一种“放射敏化剂”和/或“化学敏化剂”组合给予。
[0809]
如在此使用的术语“放射敏化剂”被定义为一种分子，优选低分子量分子，其以治疗有效量给予动物以增加细胞对离子化放射的敏感性和/或以促进用离子化放射可治疗的疾病的治疗。
[0810]
如在此使用的术语“化学敏化剂”被定义为一种分子，优选低分子量分子，其以治疗有效量给予动物以增加细胞对化疗的敏感性和/或以促进用化疗药物可治疗的疾病的治疗。
[0811]
已经在文献中建议了用于放射敏化剂的作用方式的若干机制，包括：在缺氧下模拟氧的或可替代地行为类似的生物还原试剂的低氧细胞放射敏化剂(例如，2-硝基咪唑化合物和苯并三嗪二氧化物化合物)；非低氧细胞放射敏化剂(例如，卤化嘧啶)可以为dna碱基的类似物并且优先结合到癌细胞的dna中并且由此促进放射诱导的dna分子的断裂和/或防止正常dna修复机制；并且各种其他可能的作用机制已经被假设为在治疗疾病中的放射敏化剂。
[0812]
许多癌症治疗方案目前采用放射敏化剂结合x-射线放射。x-射线激活的放射敏化剂的实例包括，但不限于以下各项：甲硝唑、米索硝唑、去甲基醚醇硝唑、哌莫硝唑、依他硝唑、尼莫唑、丝裂霉素c、rsu 1069、sr 4233、eo9、rb 6145、烟酰胺、5-溴脱氧尿甙(budr)、5-碘脱氧尿甙(iudr)、溴脱氧胞苷、氟脱氧尿苷(fudr)、羟基脲、顺铂、和治疗有效类似物以及
它们的衍生物。
[0813]
癌症的光动力疗法(pdt)采用可见光作为敏化剂的放射活化剂。光动力放射敏化剂的实例包括，但不限于以下项：血卟啉衍生物、光敏素、苯并卟啉衍生物、锡初卟啉、脱镁叶绿酸-a(pheoborbide-a)、细菌叶绿素-a、萘酞菁、酞菁、酞菁锌、和治疗有效的类似物和它们的衍生物。
[0814]
放射敏化剂可以结合治疗有效量的一种或多种其他化合物给予，这些化合物包括但不限于：促进放射敏化剂结合入靶细胞中的化合物；控制治疗剂、营养素、和/或氧流动到靶细胞的化合物；在有或没有附加的放射下作用于肿瘤的化学治疗剂；或其他对于治疗癌症或其他疾病治疗有效的化合物。
[0815]
化学敏化剂可以结合治疗有效量的一种或多种其他化合物给予，这些化合物包括但不限于：促进化学敏化剂结合到靶细胞中的化合物；控制治疗剂、营养素、和/或氧流动到靶细胞的化合物；作用于肿瘤的化学治疗剂或其他用于治疗癌症或其他疾病治疗有效的化合物。发现钙拮抗剂，例如维拉帕米，用于与抗肿瘤药物联合，以在对公认化疗剂有抗性的肿瘤细胞中建立化学敏感性，并加强此类化合物在药物敏感性恶性肿瘤中的功效。
[0816]
本发明涉及用作一种药剂的具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
[0817]
本发明还涉及式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物用于抑制ef2k以及任选地还用于抑制vps34。
[0818]
本发明的化合物可以是“抗癌剂”，该术语还涵盖“抗肿瘤细胞生长剂”和“抗肿瘤剂”。
[0819]
本发明还涉及式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物用于治疗以上提及的疾病。
[0820]
本发明还涉及用于治疗或预防(特别是治疗)所述疾病的具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
[0821]
本发明还涉及用于治疗或预防(特别是治疗)ef2k介导的疾病或病症的具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
[0822]
本发明还涉及用于治疗或预防(特别是治疗)ef2k以及任选地vps34介导的疾病或病症的具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
[0823]
本发明还涉及具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物用于制造药剂的用途。
[0824]
本发明还涉及式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物用于制造用于抑制ef2k以及任选地还用于抑制vps34的药剂的用途。
[0825]
本发明还涉及具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物用于制造用于治疗或预防(特别是治疗)任一种上文提及的疾病病症的药剂的用途。
[0826]
本发明还涉及具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物用于制造用于治疗任一种上文提及的疾病病症的药剂的用途。
[0827]
可以将具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物给予至哺乳动物，优选人类，用于治疗或预防任一种上文提及的疾病。
[0828]
本发明的化合物还可以用于工业蛋白质生产的优化。
[0829]
鉴于具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物的用途，提供一种治疗罹患任一种上文提及的疾病的温血动物(包括人类)的方法，或一种预防温血动物(包括人类)罹患任一种上文提及的疾病的方法。
[0830]
所述方法包括向温血动物(包括人类)给予，即，全身给予或局部给予，优选口服给予，有效量的具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
[0831]
在此类疾病的治疗中，普通技术人员可以从下文提供的测试结果确定有效治疗日用量。有效治疗日用量应是从约0.005mg/kg到50mg/kg，特别是0.01mg/kg到50mg/kg体重，更特别是从0.01mg/kg到25mg/kg体重，优选是从约0.01mg/kg到约15mg/kg，更优选是从约0.01mg/kg到约10mg/kg，甚至更优选是从约0.01mg/kg到约1mg/kg，最优选是从约0.05mg/kg到约1mg/kg体重。达到治疗有效所需的根据本发明的化合物(在此也称为活性成分)的量当然可根据情况不同而变化，例如特定的化合物、给药途径、接受者的年龄及状况以及被治疗的特定障碍或疾病。
[0832]
治疗方法还可以包括按照每天一次与四次之间的摄取的方案来给予活性成分。在这些治疗方法中，根据本发明的化合物优选地在给予之前进行配制。如在此下文中所述的，适合的药物配制品通过已知程序使用熟知并且容易可用的成分来制备。
[0833]
可以适合于治疗或预防癌症或癌症相关的病症的本发明的化合物可以单独给予或与一种或多种另外的治疗剂联合给予。组合疗法包括：包含具有式(i)的化合物、其药学上可接受的加成盐或溶剂化物以及一种或多种另外的治疗剂的单个药物剂量配制品的给予，连同具有式(i)的化合物、其药学上可接受的加成盐或其溶剂化物以及以其自身分开的药物剂量配制品存在的每种另外的治疗剂的给予。例如，可以向患者给予一起处于单个口服剂量组合物(诸如片剂或胶囊剂)中的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物以及一种治疗剂，或可以将每种药剂以分开的口服剂量配制品给予。
[0834]
虽然活性成分有可能单独进行给予，但优选的是将其以药物组合物形式呈现。
[0835]
因此，本发明进一步提供一种药物组合物，该药物组合物包括一种药学上可接受的载体和作为活性成分的治疗有效量的具有式(i)的化合物、其药学上可接受的加成盐或溶剂化物。
[0836]
载体或稀释剂必须在与组合物的其他成分相容的意义上是“可接受的”并且对其接受者是无害的。
[0837]
为了便于给予，这些主题化合物可以被配制成用于给予目的的各种药物形式。根据本发明的化合物，特别是具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或其任何子组或组合可以被配制成用于给予目的的各种药物形式。作为适当的组合物，可以引用所有通常用于全身给药的组合物。
[0838]
为了制备本发明的药物组合物，将有效量的特定化合物作为活性成分与一种药学上可接受的载体以均匀掺合物组合，该载体可以采用多种形式，取决于用于给予的所希望的制剂的形式。令人希望的是这些药物组合物处于特别适合用于经口服、直肠、经皮、肠胃外注射或吸入给予的单元剂型。例如，在制备处于口服剂型的组合物中，可使用任何常见药物介质，在口服液体制剂(例如悬浮液、糖浆剂、酏剂、乳液以及溶液)的情况中，例如像水，二醇类、油类、醇类以及类似物；或者在粉剂、丸剂、胶囊剂和片剂的情况中，固体载体诸如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂以及类似物。因为其容易给予，片剂和胶
囊剂代表了最有利的口服单位剂型，在该情况下显然使用固体药物载体。对于肠胃外组合物来说，载体通常将包括至少呈大部分的无菌水，但也可以包括其他成分例如以辅助溶解性。可以制备例如可注射溶液，其中载体包括生理盐水溶液、葡萄糖溶液或生理盐水与葡萄糖溶液的混合物。可以制备例如可注射溶液，其中载体包括生理盐水溶液、葡萄糖溶液或生理盐水与葡萄糖溶液的混合物。包含具有式(i)的化合物、其药学上可接受的加成盐或溶剂化物的可注射溶液可以在油中配制以延长作用。用于此目的的适当的油是例如花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油、大豆油、长链脂肪酸的合成甘油酯以及这些与其它油的混合物。还可以制备可注射悬浮液，在该情况下，可以使用适当的液体载体、悬浮剂等。还包括固体形式制剂，这些固体形式制剂旨在使用之前不久被转化为液体形式制剂。在适合用于经皮给予的组合物中，该载体可任选地包括渗透增强剂和/或合适的润湿剂，可任选地与小比例的具有任何性质的合适添加剂组合，这些添加剂并不在皮肤上引入显著的有害作用。所述添加剂可以促进对皮肤的给予和/或可以有助于制备所希望的组合物。能以不同方式给予这些组合物，例如，作为透皮贴剂、作为点剂(spot-on)、作为软膏剂。具有式(i)的化合物的酸或碱加成盐更适合于制备水性组合物，因为相对于相应碱或酸形式其水溶性增加。
[0839]
为了便于给药和剂量的均一性，将上述药物组合物配制成单位剂型是特别有利的。如在此所用的单位剂型是指适合作为单元剂量的物理离散单位，各单位含有预定量的活性成分，该预定量的活性成分经计算与所需药物载体相结合而产生所希望的治疗效果。此类单位剂型的实例是片剂(包括刻痕或包衣的片剂)、胶囊剂、丸剂、粉末包(powder packet)、糯米纸囊剂(wafer)、栓剂、可注射溶液或悬浮液以及类似剂型，及其分离多倍剂(segregated multiple)。
[0840]
为了增强具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物在药物组合物中的可溶性和/或稳定性，有利的是可采用α-、β-或γ-环糊精或其衍生物，特别是羟烷基取代环糊精，例如2-羟丙基-β-环糊精或磺丁基-β-环糊精。共溶剂(诸如醇类)也可以改进根据本发明的化合物在药物组合物中的可溶性和/或稳定性。
[0841]
取决于给药方式，药物组合物将优选地包括按重量计从0.05％至99％，更优选地按重量计从0.1％至70％，甚至更优选地按重量计从0.1％至50％的具有式(i)的化合物、其药学上可接受的加成盐或溶剂化物，以及按重量计从1％至99.95％，更优选地按重量计从30％至99.9％，甚至更优选地按重量计从50％至99.9％的药学上可接受的载体，所有的百分数都基于组合物的总重量。
[0842]
作为本发明的另一方面，设想了本发明的化合物与另一种抗癌剂的组合，尤其是用作药物，更确切地说用于在癌症或相关疾病的治疗中使用。
[0843]
为了治疗以上病状，本发明的化合物可以有利地与一种或多种其他医药剂、更具体地说与其他抗癌剂或癌症疗法中的佐剂组合使用。抗癌剂或佐剂(疗法中的支持剂)的实例包括但不限于：
[0844]-铂配位化合物，例如顺铂(任选地与阿米福汀(amifostine)组合)、卡铂或奥沙利铂；
[0845]-紫杉烷化合物，例如紫杉醇、紫杉醇蛋白结合颗粒(abraxane
tm
)或多西他赛；
[0846]-拓扑异构酶i抑制剂，如喜树碱化合物，例如伊立替康、sn-38、拓扑替康、盐酸拓扑替康；
[0847]-拓扑异构酶ii抑制剂，如抗肿瘤表鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物，例如依托泊苷、磷酸依托泊苷或替尼泊苷；
[0848]-抗肿瘤长春花生物碱，例如长春碱、长春新碱或长春瑞滨；
[0849]-抗肿瘤核苷衍生物，例如5-氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸、吉西他滨、盐酸吉西他滨、卡培他滨、克拉屈滨、氟达拉滨、奈拉滨；
[0850]-烷基化剂，如氮芥或亚硝基脲，例如环磷酰胺、苯丁酸氮芥、卡莫司汀、噻替派、马法兰(美法仑)、洛莫司汀、六甲蜜胺、白消安、达卡巴嗪、雌莫司汀、异环磷酰胺(任选地与美司钠组合)、哌泊溴烷、丙卡巴肼、链佐星、替莫唑胺、尿嘧啶；
[0851]-抗肿瘤蒽环霉素衍生物，例如道诺霉素、多柔比星(任选地与右雷佐生组合)、阿霉素脂质体(doxil)、伊达比星、米托蒽醌、表柔比星、盐酸表柔比星、戊柔比星；
[0852]-靶向igf-1受体的分子，例如鬼臼苦素；
[0853]-替曲卡星衍生物，例如替曲卡星a；
[0854]-糖皮质激素，例如强的松；
[0855]-抗体，例如曲妥珠单抗(her2抗体)、利妥昔单抗(cd20抗体)、吉妥珠单抗、吉妥珠单抗奥唑米星、西妥昔单抗、帕妥珠单抗、贝伐单抗、阿仑单抗、艾库组单抗、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、诺非单抗、帕尼单抗、托西莫单抗、cnto 328；
[0856]-雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂或雌激素合成抑制剂，例如它莫西芬、氟维司群、托瑞米芬、屈洛昔芬、芙仕得(faslodex)、雷洛昔芬或来曲唑；
[0857]-芳香酶抑制剂，如依西美坦、阿那曲唑、来曲唑、睾内酯以及伏氯唑；
[0858]-分化剂，如类视黄醇、维生素d或视黄酸，和视黄酸代谢阻断剂(ramba)，例如异维甲酸；
[0859]-dna甲基转移酶抑制剂，例如氮胞苷或地西他滨；
[0860]-抗叶酸剂，例如培美曲塞二钠；
[0861]-抗生素，例如抗霉素d、博莱霉素、丝裂霉素c、放线菌素、洋红霉素、道诺霉素、左旋咪唑、普卡霉素、光神霉素；
[0862]-抗代谢物，例如氯法拉滨、氨基喋呤、胞嘧啶阿拉伯糖苷或甲氨蝶呤、阿扎胞苷、阿糖胞苷、氟尿苷、喷司他汀、硫鸟嘌呤；
[0863]-细胞凋亡诱导剂和抗血管生成剂，如bcl-2抑制剂，例如yc 137、bh 312、abt 737、棉子酚、ha14-1、tw 37或癸酸；
[0864]-微管蛋白结合剂，例如康普瑞汀、秋水仙碱或诺考达唑；
[0865]-激酶抑制剂(例如egfr(上皮生长因子受体)抑制剂、mtki(多标靶激酶抑制剂)、mtor抑制剂)，例如夫拉平度、甲磺酸伊马替尼、埃罗替尼、吉非替尼、达沙替尼、拉帕替尼、二甲苯磺酸拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、马来酸舒尼替尼、坦罗莫司；
[0866]-法呢基转移酶抑制剂，例如替吡法尼；
[0867]-组蛋白脱乙酰基酶(hdac)抑制剂，例如丁酸钠、辛二酰苯胺异羟肟酸(saha)、缩肽(fr 901228)、nvp-laq824、r306465、jnj-26481585、曲古霉素a、伏立诺他；
[0868]-泛素-蛋白酶体路径抑制剂，例如ps-341、mln.41或硼替佐米；
[0869]-曲贝替定(yondelis)；
[0870]-端粒酶抑制剂，例如端粒抑素；
[0871]-基质金属蛋白酶抑制剂，例如巴马司他、马立马司他、普林司他或美他司他；
[0872]-重组白细胞介素，例如阿地白介素、地尼白介素迪夫托斯、干扰素α2a、干扰素α2b、聚乙二醇化干扰素α2b；
[0873]-mapk抑制剂；
[0874]-类视黄素，例如亚利崔托宁、贝瑟罗汀、维甲酸；
[0875]-三氧化二砷；
[0876]-天冬酰胺酶；
[0877]-类固醇，例如丙酸屈他雄酮、乙酸甲地孕酮、诺龙(癸酸盐、苯丙酸盐)、地塞米松；
[0878]-促性腺激素释放激素激动剂或拮抗剂，例如阿巴瑞克、乙酸戈舍瑞林、乙酸组胺瑞林、乙酸亮丙立德；
[0879]-沙立度胺、来那度胺；
[0880]-巯嘌呤、米托坦、帕米膦酸盐、培加酶、培门冬酶、拉布立酶；
[0881]-bh3模拟物，例如abt-737；
[0882]-mek抑制剂，例如pd98059、azd6244、ci-1040；
[0883]-集落刺激因子类似物例如非格司亭、培非司亭、沙格司亭；红细胞生成素或其类似物(例如达贝泊汀α)；白细胞介素11；奥普瑞白介素；唑来膦酸盐、唑来膦酸；芬太尼；双膦酸盐；帕利夫明；
[0884]-一种类固醇细胞色素p450 17α-羟化酶-17,20-裂解酶抑制剂(cyp17)，例如阿比特龙、乙酸阿比特龙；
[0885]-醇解抑制剂，如2-脱氧葡萄糖；
[0886]-mtor抑制剂，如雷帕霉素和雷帕霉素类似物(rapalog)，以及mtor激酶抑制剂；
[0887]-pi3k抑制剂和双重mtor/pi3k抑制剂；
[0888]-自噬抑制剂，如氯喹和羟基-氯喹；
[0889]-b-raf抑制剂，例如维罗非尼(vemurafenib)；
[0890]-雄激素受体拮抗剂药物，例如，恩杂鲁胺或arn-509。
[0891]
本发明进一步涉及一种产品，含有一种根据本发明的化合物作为第一活性成分和一种或多种抗癌剂作为另一种活性成分，以组合制剂形式用于同时、分开或连续用于治疗罹患癌症的患者。
[0892]
一种或多种其他医药剂与根据本发明的化合物可以同时(例如以单独或单元组合物形式)或以任一顺序依序给予。在后一种情况下，两种或更多种化合物将在一个时间段内并且以一定量和方式给予，以便足以确保实现一种有利或协同作用。应了解，组合的每种组分的优选给予方法和顺序以及对应的剂量和方案将取决于所给予的具体其他医药剂和本发明的化合物、其给药途径、所治疗的具体肿瘤以及所治疗的具体宿主。最佳给予方法和顺序以及剂量和方案可以由本领域技术人员使用常规方法并且鉴于在此陈述的信息而容易地确定。
[0893]
当以组合形式给出时，根据本发明的化合物与一种或多种其他抗癌剂的重量比可以由本领域的普通技术人员确定。所述比率以及确切的给予剂量和频率取决于所用的具体的根据本发明的化合物以及其他一种或多种抗癌剂、所治疗的具体病症、所治疗的病症的严重程度、具体患者的年龄、体重、性别、饮食、给药时间和一般身体状况、给药方式以及个
体可以服用的其他药物，如本领域技术人员所熟知的。此外，显然该有效的每日用量可以降低或提高，这取决于所治疗的受试者的响应和/或取决于给出本发明化合物处方的医生的评估。本发明的具有式(i)的化合物与另一种抗癌剂的具体重量比可以在从1/10到10/1，更尤其从1/5到5/1，甚至更尤其从1/3到3/1的范围内。
[0894]
铂配位化合物有利地以1到500毫克/平方米(mg/m2)，例如50到400mg/m2体表面积的剂量给予，特别是对于顺铂，以每个疗程约75mg/m2的剂量给予，并且对于卡铂，以每个疗程约300mg/m2给予。
[0895]
紫杉烷化合物有利地以50到400毫克/平方米(mg/m2)，例如75到250mg/m2体表面积的剂量给予，特别是对于紫杉醇，以每个疗程约175到250mg/m2的剂量给予，并且对于多西他赛，以每个疗程约75到150mg/m2给予。
[0896]
喜树碱化合物有利地以0.1到400毫克/平方米(mg/m2)，例如1到300mg/m2体表面积的剂量给予，特别地对于伊立替康，以每个疗程约100到350mg/m2的剂量给予，并且对于拓扑替康，以每个疗程约1到2mg/m2给予。
[0897]
抗肿瘤鬼臼毒素衍生物有利地以30到300毫克/平方米(mg/m2)，例如50到250mg/m2体表面积的剂量给予，特别对于依托泊苷，以每个疗程约35到100mg/m2的剂量给予，并且对于替尼泊苷，以每个疗程约50到250mg/m2给予。
[0898]
抗肿瘤长春花生物碱有利地以2到30毫克/平方米(mg/m2)体表面积的剂量给予，特别对于长春碱，以每个疗程约3到12mg/m2的剂量给予，对于长春新碱，以每个疗程约1到2mg/m2的剂量给予，并且对于长春瑞滨，以每个疗程约10到30mg/m2的剂量给予。
[0899]
抗肿瘤核苷衍生物有利地以200到2500毫克/平方米(mg/m2)，例如700到1500mg/m2体表面积的剂量给予，特别对于5-fu，以每个疗程200到500mg/m2的剂量给予，对于吉西他滨，以每个疗程约800到1200mg/m2的剂量给予，并且对于卡培他滨，以每个疗程约1000到2500mg/m2给予。
[0900]
烷基化剂(如氮芥或亚硝基脲)有利地以100到500毫克/平方米(mg/m2)，例如120到200mg/m2体表面积的剂量给予，特别对于环磷酰胺，以每个疗程约100到500mg/m2的剂量给予，对于苯丁酸氮芥，以每个疗程约0.1到0.2mg/kg的剂量给予，对于卡莫司汀，以每个疗程约150到200mg/m2的剂量给予，并且对于洛莫司汀，以每个疗程约100到150mg/m2的剂量给予。
[0901]
抗肿瘤蒽环霉素衍生物有利地以10到75毫克/平方米(mg/m2)，例如15到60mg/m2体表面积的剂量给予，特别对于多柔比星，以每个疗程约40到75mg/m2的剂量给予，对于道诺霉素，以每个疗程约25到45mg/m2的剂量给予，并且对于伊达比星，以每个疗程约10到15mg/m2的剂量给予。
[0902]
抗雌激素剂有利地取决于具体药剂和所治疗的病症而以每天约1到100mg的剂量给予。它莫西芬有利地以一天两次5到50mg，优选10到20mg的剂量经口给予，使该疗法持续充足时间以达到并且维持一种治疗作用。托瑞米芬有利地以一天一次约60mg的剂量经口给予，使该疗法持续充足时间以达到并且维持一种治疗作用。阿那曲唑有利地以一天一次约1mg的剂量经口给予。屈洛昔芬有利地以一天一次约20-100mg的剂量经口给予。雷洛昔芬有利地以一天一次约60mg的剂量经口给予。依西美坦有利地以一天一次约25mg的剂量经口给予。
[0903]
抗体有利地以约1到5毫克/平方米(mg/m2)体表面积的剂量给予，或如果不同，那么如本领域中已知。曲妥珠单抗有利地以每个疗程1到5毫克/平方米(mg/m2)，尤其2到4mg/m2体表面积的剂量给予。
[0904]
这些剂量可以每个疗程给予例如一次、两次或更多次，可以例如每7、14、21或28天重复该疗程。
[0905]
下面的实例说明本发明。如果针对一种化合物的立构中心没有指示特定的立体化学，这意指获得该化合物的呈r和s对映体的混合物。
[0906]
当中间体表示为“hcl盐”或“tfa盐”时，这意味着hcl或tfa的当量数没有确定。
[0907]
实例
[0908]
在下文中，术语“nah”是指氢化钠(在矿物油中60％)；“dcm”是指二氯甲烷；“q.s.”是指适量；“int.”是指中间体；“co.”是指化合物；“dce”是指1,2-二氯乙烷；“dipe”是指二异丙醚，“boc”是指叔丁氧基羰基；“acn”是指乙腈；“bds”是指碱性去活的二氧化硅；“nmp”是指1-甲基-2-吡咯烷酮；“dma”是指n,n-二甲基乙酰胺；“meoh”是指甲醇；“lc”是指液相色谱法；“lcms”是指液相色谱法/质谱法；“hatu”是指1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐；“hplc”是指高效液相色谱法；“binap”是指[1,1'-联萘]-2,2'-二基双[二苯基膦](消旋的)；“tfa”是指三氟乙酸；“m.p.”是指熔点；“n
2”是指氮气；“rp”是指反相；“min”是指分钟；“h”是指小时“etoac”是指乙酸乙酯；“et3n”是指三乙胺；“pe”是指石油醚；“etoh”是指乙醇；“thf”是指四氢呋喃；是指硅藻土；“dmf”是指n,n-二甲基甲酰胺；“dmso”是指二甲亚砜；“iproh”是指2-丙醇；“iprnh
2”是指异丙胺；“sfc”是指超临界流体色谱法；“dipea”是指n,n-二异丙基乙胺；“hbtu”是指1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐；“w/v”是指重量/体积；“nabh(oac)
3”是指三乙酰氧基硼氢化钠；“pph
3”是指三苯基膦；“et2o”是指二乙醚；“pd/c”是指在碳上的钯；“pt/c”是指在碳上的铂；“pd(oac)
2”是指乙酸钯(ii)；“pd2(dba)
3”是指三(二苯亚甲基丙酮)二钯；“et”是指乙基；“me”是指甲基；“pdcl2(dppf)-dcm”是指[1,1'-双(二苯基膦基-κp)二茂铁]二氯钯-二氯甲烷(1:1)；并且“tlc”是指薄层色谱法。
[0909]
a.中间体的制备
[0910]
实例a1
[0911]
a)中间体1的制备
[0912][0913]
该合成方案在相同量的1-(3-硝基苄基)哌嗪(20g；84.74mmol)上进行两次。
[0914]
在室温下将nah(在矿物油中60％)(8.7g；216.94mmol)分部分加入到1-(3-硝基苄基)哌嗪(40g；180.784mmol)在dmf(190ml)中的搅拌溶液中。将该反应混合物搅拌20分钟。在5℃下滴加溴乙酸叔丁酯(26.5ml；180.784mmol)。将该反应混合物搅拌20分钟。添加水和etoac并且将各层进行分离。将有机层干燥(mgso4)，过滤并蒸发至干燥。将固体通过制备型lc(不规则sioh 20-45μm 1000g davisil)纯化。流动相(60％的庚烷、3％的meoh、37％的etoac)。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。
[0915]
总产量：44.5g的中间体1(73％)。
[0916]
b)中间体2的制备
[0917][0918]
该合成方案在相同量的中间体1(9g；26.833mmol)上进行两次。
[0919]
在大气压下的h2气氛下在室温下在拉尼镍(19g；322.819mmol)作为催化剂存在下氢化中间体1(18g；53.667mmol)在meoh(650ml)中的混合物。将该催化剂在垫上过滤出并且将滤液蒸发。总产量：15.3g的中间体2(93％)。
[0920]
c)中间体3的制备
[0921][0922]
在室温下，将甲酸苯酯(12.1ml；110.667mmol)添加到中间体2(16.9g；55.334mmol)在dcm(7ml)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。随后，蒸发溶剂以给出30.5g棕色油。将此油通过制备型lc(不规则sioh 15-40μm
[0923]
300g merck)进行纯化。流动相(40％庚烷，10％meoh，50％etoac)。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：14.9g的中间体3(81％)。
[0924]
d)中间体4的制备
[0925][0926]
在室温下在n2气氛下向中间体3(3.687g，11.059mmol)在dmf(200ml)中的搅拌的溶液中添加nah(在矿物油中60％分散体)(1.327g，33.176mmol)，并且将该混合物在室温下搅拌20分钟。添加2-氯-4-(6-氯-3-吡啶基)-嘧啶(wo 2009112439)(2.5g，11.059mmol)并且然后将该反应混合物在室温下搅拌18h。随后，添加5ml的冰乙酸并且通过添加水淬灭该反应。将产物用etoac萃取3次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并蒸发滤液。产量：7.21g的中间体4(92％)。
[0927]
e)中间体10的制备
[0928][0929]
将中间体4(2g，2.828mmol)和n1,n
3-二甲基-1,3-丙二胺(3.568ml，28.281mmol)的混合物在125℃下搅拌1h。将该反应混合物冷却、用etoac稀释、并且用饱和nahco3水溶液洗涤，然后用水洗涤，经mgso4干燥，过滤并且将滤液蒸发。将残余物溶解在dcm中并且通过色谱法在sio2柱(类型gracereveleris src，80g，si 40)上，在armen spot ii终极纯化系统上，使用dcm和meoh作为洗脱液以从100％dcm开始并且以5％meoh和95％dcm结束的梯度进行纯化。将含有产物的部分合并，并且蒸发溶剂。产量：1.63g的中间体10(99.7％)。
[0930]
f)中间体11的制备
[0931]
hcl盐
[0932]
在室温下将hcl(在二噁烷中4m)(5.4ml，21.62mmol)添加到中间体10(1.25g；2.162mmol)在1,4-二噁烷(80ml)中的搅拌溶液中。将反应混合物在60℃下搅拌2h。形成黄色沉淀物。将溶剂蒸发，产生1.8g的中间体11。
[0933]
f-2)中间体59的制备
[0934]
将中间体4与n1,n
4-二甲基-1,4-丁二胺根据如顺序地对于中间体10(a1.e)和中间体11(a1.f)描述的类似合成试验方案进行反应，以获得中间体59，将其用于化合物20的合成：
[0935]
hcl盐
[0936]
根据如用于中间体59的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体：
[0937][0938]
实例a2
[0939]
a)中间体5的制备
[0940][0941]
在50℃下将2-溴甲基-4-硝基苯甲酸甲酯(110g，401mmol)、哌嗪-1-乙酸叔丁酯(81g，405mmol)和k2co3(适量)在acn(1000ml)中的溶液搅拌6h。将沉淀过滤出并将该溶剂去除。将该残余物通过柱色谱法在硅胶上(梯度洗脱液：pe/etoac从10/1至1/1)进行纯化。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：130g的中间体5(93％)。
[0942]
b)中间体6的制备
[0943][0944]
在室温下将中间体5(91g，231.3mmol)和lioh(在水中1mol/l；693.9ml，693.9mmol)在thf(700ml)中的溶液搅拌3h。通过加入2n hcl将反应的ph调节至ph 4-5。将
该有机溶剂在减压下蒸发。将该混合物冷却至室温，并过滤以给出70g的中间体6(80％)。
[0945]
c)中间体7的制备
[0946][0947]
在室温下将中间体6(33g，87mmol)、铵盐酸盐(6.52g，121.8mmol)、1-羟基-1h-苯并三唑水合物(14.11g，104.4mmol)、3-乙基-1-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺.hcl(20.01g，104.4mmol)和et3n(35.21g，348mmol)在dmf(250ml)中的溶液搅拌过夜。将该混合物在真空下蒸发，将水加入残余物中并且将此水性混合物用dcm萃取。将有机相通过水、盐水洗涤，经na2so4干燥并且进行过滤。将该溶剂蒸发并通过柱色谱法在硅胶上纯化该粗产物在(洗脱液：etoac)。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：18.8g的中间体7(57％)。
[0948]
根据如用于中间体7的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体：
[0949][0950]
d)中间体8的制备
[0951][0952]
将pt/c(5％)(1g，5.1mmol)作为催化剂加入中间体7(18.8g，49.7mmol)在etoh(350ml)中的溶液中并且将所得悬浮液在40℃下在氢气氛下氢化15h。将该催化剂通过过滤除去并且将滤液在减压下蒸发。产量：16.0g的中间体8(92％)。
[0953]
根据如用于中间体8的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体：
[0954][0955]
e)中间体9的制备
[0956][0957]
在室温下，将甲酸苯酯(5.748ml；51.658mmol)添加到中间体8(4.5g；12.915mmol)在dcm(62ml)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌7天。过滤出沉淀物并干燥。产量：3.3g的中间体9(68％)。
[0958]
根据如用于中间体9的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体：
[0959][0960]
f)中间体38的制备
[0961]
将中间体9根据如顺序地对于中间体4(a1.d)、中间体10(a1.e)和中间体11(a1.f)描述的类似合成试验方案进一步反应，以获得中间体38，将其用于化合物10的合成：
[0962]
hcl盐
[0963]
根据如用于中间体38的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体：
[0964][0965]
实例a3
[0966]
a-1)中间体12的制备
[0967][0968]
将哌嗪-1-乙酸叔丁酯(25.67g，128mmol)添加到3-溴甲基-4-氟硝苯(药物化学杂志(journal of medicinal chemistry)(1994)，37(9)，1362-70)(30g，128mmol)和k2co3(35.3g，256mmol)在ch3cn(400ml)中的悬浮液中。将该混合物在室温下搅拌2h，并且然后过滤。
[0969]
将该有机溶剂在真空中蒸发。将该残余物通过色谱法在硅胶上(pe/etoac 8/1至
etoac)进行纯化。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：28g的中间体12(62％产率)。
[0970]
根据如用于中间体12的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体：
[0971][0972]
a-2)中间体16的制备
[0973][0974]
将乙酸(29.8g，400mmol)添加到3-硝基-4-氟苯甲醛(49g，290mmol)和哌嗪-1-乙酸叔丁酯(66.3g，331mmol)在dcm(400ml)中的溶液中并且将该混合物搅拌60分钟。然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(77g，364mmol)并且将该反应混合物搅拌过夜。将水添加到该混合物(200ml)并用dcm(200ml)萃取所获得的双相混合物两次。有机层用饱和nacl洗涤，干燥，过滤并蒸发溶剂。将该残余物通过色谱法在硅胶上(pe/etoac 40/1至10/1)进行纯化。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：45g的中间体16(44％)。
[0975]
根据如用于中间体16的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体：
[0976][0977][0978]
a-3)中间体68的制备
[0979][0980]
在室温下将3-硝基苯磺酰氯(5g，22.561mmol)在dcm(20ml)中的溶液滴加到et3n(10.035ml，72.195mmol)和哌嗪-1-乙酸叔丁酯(22.561mmol)在dcm(80ml)中的搅拌的溶液中。在添加之后，将该反应混合物在室温下搅拌18小时。通过添加水淬灭该反应并且将该水
性混合物用dcm萃取两次。将有机层用水洗涤，经mgso4干燥，过滤并蒸发滤液。产量：10.08g的中间体68。
[0981]
a-4)中间体72的制备
[0982][0983]
在室温下将3-硝基苯甲酰氯(11.03g，59.44mmol)在dcm(100ml)中的溶液滴加到哌嗪-1-乙酸叔丁酯(12.297ml，59.44mmol)和dipea(11.267ml，65.384mmol)在dcm(300ml)中的搅拌的溶液中。在添加之后，将该反应混合物在室温下搅拌2小时。将该反应通过加水进行淬灭。将该混合物用dcm稀释并且然后剧烈地摇动。将有机层分离，用水洗涤，用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并蒸发滤液的溶剂。产量：21.86g的中间体72(100％)。
[0984]
a-5)中间体76的制备
[0985][0986]
将1-(2-溴乙基)-3-硝基苯(8.4g，36.512mmol)、哌嗪-1-乙酸叔丁酯(8043.937mg，40.163mmol)和dipea(6.921ml，40.163mmol)在dma(73ml)中的溶液在70℃下搅拌16h。在冷却后，该反应混合物倾倒入水中并且用etoac萃取。将有机层分离，干燥，过滤并且蒸发溶剂。将残余物通过快速液相色谱法在硅胶上(洗脱液：dcm/meoh 98/2)进行纯化。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：10.5g的中间体76(82％)。
[0987]
b-1)中间体13的制备
[0988][0989]
将中间体12(28g；79.2mmol)溶解在thf(40ml)、h2o(40ml)和meoh(80ml)的混合物中。添加fe(44.2g；792mmol)和nh4cl(42.3g；792mmol)。将该混合物回流2h。在冷却后，将该混合物过滤。将盐水和dcm添加至滤液中。将有机层分离，经na2so4干燥，并且蒸发至干燥。产量：24.3g的中间体13(95％)。
[0990]
根据如用于中间体13的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体：
[0991][0992]
b-2)中间体25的制备
[0993][0994]
在h2气氛下在室温下将中间体24(12g；33.95mmol)和作为催化剂的pt/c 5％(1.5g)在etoh(300ml)中的悬浮液氢化过夜。将该悬浮液在减压下过滤。将滤液蒸发并且将残余物通过柱色谱法在硅胶上(梯度洗脱液：pe/etoac从2/1至1/1)进行纯化。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：7.2g的中间体25(65.6％)。
[0995]
根据如用于中间体25的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体：
[0996][0997][0998]
*对于中间体56的合成，在40psi压力的h2气氛下使用在meoh中的10％pd/c持续5h，在此之后将该混合物在上过滤。将粗残余物通过柱色谱法在硅胶上(洗脱液：pe/etoac 1/1)进行纯化。
[0999]
c-1)中间体14的制备
[1000][1001]
将甲酸苯酯(13.24g，108.45mmol)添加到中间体13(23.4g；72.3mmol)在dcm(200ml)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌24h。将该有机溶剂在真空中蒸发。将该残余物通过色谱法在硅胶上(pe/etoac 8/1至etoac)进行纯化。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：17g的中间体14(67％产率)。
[1002]
根据如用于中间体14的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体：
[1003][1004][1005]
c-2)中间体70的制备
[1006]
[1007]
在室温下，将甲酸苯酯(2.098ml；19.239mmol)滴加到中间体69(4.85g；12.826mmol)在dcm(100ml)中的搅拌的混合物中。在添加之后，将该反应混合物在室温下搅拌2天。将该反应通过加水进行淬灭。将该混合物用dcm稀释并且然后剧烈地摇动。将有机层分离，用水洗涤，经mgso4干燥，过滤并蒸发滤液。将残余物溶解在dcm中并且在sio2柱(类型gracereveleris src，80g，si 40)上，在armen spotii终极纯化系统上，使用dcm和meoh作为洗脱液以从100％dcm开始并且以5％meoh和95％dcm结束的梯度进行纯化。将所希望的洗脱份合并，并且蒸发溶剂。产量：3.78g的中间体70(76％)。
[1008]
根据如用于中间体70的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体：
[1009][1010]
d)中间体15的制备
[1011]
将中间体14根据如顺序地对于中间体4(a1.d)、中间体10(a1.e)和中间体11(a1.f)描述的类似合成试验方案进一步反应，以获得中间体15，将其用于化合物2的合成：
[1012]
hcl盐
[1013]
根据如用于中间体15的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体：
[1014]
[1015][1016]
[1017]
实例a4
[1018]
a)中间体44的制备
[1019][1020]
在室温下在氮气氛下将nah(在矿物油中60％分散体)(1.052g；26.298mmol)分部分地加入到中间体9(3.3g；8.766mmol)在dmf(117ml)中的搅拌溶液中。将该反应混合物在室温下在氮气氛下搅拌20分钟。将2-氯-4-(6-氯-3-吡啶基)-嘧啶(1.982g，8.766mmol)添加到该反应混合物中并且将所得溶液在室温下搅拌16h。将该反应混合物倒在冰/水上。将水层在室温下搅拌1h。将沉淀物滤出并且溶解于etoac中。将有机层干燥，过滤并且在减压下进行浓缩。将残余物从acn(60ml)中结晶。过滤出沉淀物并干燥。产量：3.43g的中间体44(72％)。
[1021]
b)中间体45的制备
[1022]
tfa盐
[1023]
在室温下将三氟乙酸酐(1.671g，7.955mmol)滴加到中间体44(2.14g；3.977mmol)和et3n(1.106ml，7.955mmol)在dcm(24ml)中的溶液中。将该溶液在室温下搅拌1h。将该溶液浓缩至1/10体积。在室温下静置过夜后，将沉淀物过滤出并且干燥。产量：2.3g的中间体45。
[1024]
c)中间体46的制备
[1025][1026]
将中间体45(500mg)和1,3-二氨基丙烷(1.126ml，13.368mmol)的混合物在80℃下搅拌4h。随后，在室温下将水(20ml)加入到该反应混合物中。将该反应混合物在室温下搅拌1h。将水层倾析。将残余物在室温下在dipe中搅拌1h。将dipe层倾析。将残余物在真空下干
燥。产量：330mg的中间体46。
[1027]
d)中间体47的制备
[1028]
tfa盐
[1029]
将中间体46(330mg；0.592mmol)在三氟乙酸酐(10ml)和dcm(20ml)的混合物中的溶液在室温下搅拌48h。将溶液在减压下浓缩。将残余物与甲苯共蒸发直至干燥。产量：330mg的中间体47(用于化合物14的合成)。
[1030]
实例a5
[1031]
a)中间体49的制备
[1032]
hcl盐
[1033]
将化合物15(380mg，0.409mmol)在hcl(在1,4-二噁烷中4m)(8.929ml，35.716mmol)中在60℃下搅拌32h。将hcl(在1,4-二噁烷中4m)(4ml)添加到该溶液中。将该溶液在60℃下搅拌16h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物与甲苯(2
×
50ml)共蒸发两次。将残余物(粗中间体49)原样用于下一反应步骤中(化合物16的合成)。
[1034]
实例a6
[1035]
a)中间体80的制备
[1036][1037]
将2-氯-4-(6-氯-3-吡啶基)-嘧啶(wo 2009112439)(3g，13.271mmol)和3-氨基苄醇(1.63g，13.271mmol)在正丁醇(16.8ml)中的混合物在微波反应器中在180℃下加热5分钟。将该反应混合物吸收进meoh中，用二氯甲烷稀释，并且用10％k2co3水溶液洗涤。将有机层分离，经mgso4干燥，过滤并蒸发，产生13.27g的橙色泡沫。将该反应重复3次。将合并的残余物通过制备型lc在不规则sioh 20-45μm 1000g davisil上使用nh4oh、dcm、meoh 0.1/97/3作为洗脱液进行纯化。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：5.7g的中间体80(45.77％)。
[1038]
根据如用于中间体80的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体：
[1039][1040]
b-1)中间体81的制备
[1041][1042]
该反应在如下所述的量上进行两次。
[1043]
在微波炉(biotage)中在密封管(单模，400w)中，将中间体80(0.5g，1.6mmol)和3-(n-叔-丁氧基羰基-n-甲氨基)丙醇(1.5g，8mmol)在2-甲基-2-丙醇中的1m叔丁醇钾(14ml，14mmol)中的悬浮液在110℃下搅拌5分钟。将反应混合物倾倒入水中。将沉淀物经过滤并且用dcm洗涤(3x)。将合并的有机层分离，经mgso4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过制备型液相色谱法在不规则的sioh 15-40μm 300g(merck)上进行纯化。流动相nh4oh，dcm，meoh 0.1/97/3)。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。将残余物通过制备型lc(2-乙基吡啶6μm 150
×
21.2mm)上进行纯化；流动相(iprnh2，co2，meoh 0.3/75/25)。产量：332mg的中间体81(22％)。
[1044]
b-2)中间体85的制备
[1045][1046]
将中间体80(30g，96mmol)、n-(3-氨基丙基)氨基甲酸1,1-二甲基乙酯(84g，480mmol)和nmp(120ml)的混合物在80℃下搅拌15h。随后，在真空中蒸发溶剂。将残余物通过柱色谱法在硅胶上(pe/etoac从20/1至1/2)进行纯化。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：17g的中间体85(39％)。
[1047]
b-3)中间体344的制备
[1048][1049]
将中间体80(1g；3.2mmol)在乙二胺(2ml)中的混合物在150℃下搅拌3h。将该反应混合物倒在冰水上并且用dcm/meoh 9/1的混合物萃取水层。将有机层经mgso4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将残余物吸收进dcm(75ml)中并且用二碳酸二叔丁酯(973mg；4.46mmol)进行处理并且在室温下搅拌16h。将该反应混合物用饱和nahco3水溶液和水洗涤。将有机层经mgso4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将该粗残余物(含有中间体344)原样用于下一个反应步骤中。
[1050]
根据如用于中间体344的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体：
[1051][1052]
c)中间体82的制备
[1053][1054]
将二氧化锰(3.4g，40.204mmol)添加到中间体81(340mg；0.73mmol)在dcm(5ml)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物通过过滤，将该随后用dcm洗涤(3x)。将滤液进行蒸发。产量：209mg的中间体82(62％)。
[1055]
根据如用于中间体82的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体：
[1056][1057]
d)中间体83的制备
[1058][1059]
将三乙酰氧基硼氢化钠(132mg，0.621mmol)添加到中间体82(192mg，0.414mmol)、dipea(142μl，0.828mmol)和哌嗪-1-乙酸叔丁酯(166mg，0.828mmol)在1,2-二氯乙烷(1.9ml)中的搅拌的溶液中。将该混合物在biotage微波炉中在密封管(单模，400w)中，在120℃下搅拌20分钟。添加水、10％碳酸钾和dcm。将该反应混合物用dcm萃取(3x)。将该有机层分离，干燥(mgso4)，过滤并且蒸发溶剂。将残余物通过液相色谱法在硅胶上(15-40μm/30g；洗脱液dcm梯度至dcm-meoh 4％-nh4oh 0,4％)进行纯化。将溶剂蒸发以给出196mg的中间体83(73％)。
[1060]
根据如用于中间体83的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体：
[1061]
[1062][1063]
e)中间体84的制备
[1064]
tfa盐
[1065]
在室温下，将tfa(6.1ml；82.552mmol)添加到中间体83(260mg；0.401mmol)在dcm(6.2ml)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌5h。将溶剂蒸发以给出600mg的中间体84，将其原样未经纯化地用于下一反应步骤中。
[1066]
根据如用于中间体88的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体：
[1067]
[1068][1069]
实例a7
[1070]
aa)中间体96的制备
[1071][1072]
将3-氨基-5-(甲氧羰基)吡啶(3.34g，21.95mmol)和甲酸苯酯(4.8ml，43.90mmol)在dcm(10ml)中的悬浮液在室温下搅拌72h。用二异丙醚稀释该反应混合物。过滤出沉淀物并干燥。产量：4.59g的呈灰白色固体的中间体96(69％)。
[1073]
a)中间体89的制备
[1074][1075]
在室温下将nah(在矿物油中60％的分散体)(610mg；15.25mmol)分部分地添加到4-(甲酰氨基)-2-吡啶甲酸,甲酯(抗生素杂志(journal of antibiotics)(1984)，37(5)，532-45)(2.29g；12.71mmol)在dmf(50ml)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌1h并且然后添加2-氯-4-(6-氯-3-吡啶基)-嘧啶(wo 2009112439)(3.45g；15.25mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。添加水并且将该混合物搅拌1h。将该混合物进行过滤。将沉淀物用水洗涤(2x)，然后干燥。将残余物与在4-(甲酰氨基)-2-吡啶甲酸,甲酯(300mg；1.67mmol)和2-氯-4-(6-氯-3-吡啶基)-嘧啶(376mg；1.67mmol)上进行的相同反应的产物进行合并。将合并的残余物通过制备型液相色谱法在(不规则的sioh 20-45μm，450g matrex)上进行纯化。流动相(nh4oh，dcm，meoh 0.1/96/4)。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：1.24g的中间体89(黄色固体)(25％)。
[1076]
根据如用于中间体89的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体：
[1077][1078]
b)中间体90的制备
[1079][1080]
将nabh4(800mg，21mmol)添加到中间体89(1.2g；3.5mmol)在meoh(75ml)和thf(75ml)中的悬浮液中。将该反应混合物搅拌12h。添加水并蒸发有机溶剂。将沉淀物滤出，用水洗涤并且干燥。将残余物通过液相色谱法在硅胶上[(不规则的sioh，20-45μm，40g)进行纯化。流动相：梯度从dcm，meoh，nh4oh 97/3/0.1至dcm，meoh，nh4oh 90/10/0.1。收集纯的部分并且将溶剂进行蒸发。产量：460mg的中间体90(41％)。
[1081]
根据如用于中间体90的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体：
[1082][1083]
c)中间体91的制备
[1084][1085]
将在密封管中的中间体90(460mg；1.47mmol)和n1,n
3-二甲基-1,3-丙二胺(1.2g；11.7mmol)在nmp(3.5ml)中的混合物在135℃下使用一个具有功率输出范围从0至400w的单一模式的微波炉(biotage initiator exp 60)加热30分钟。将溶剂蒸发。将残余物通过制备型液相色谱法(稳定的二氧化硅5μm 150
×
30.0mm)进行纯化。流动相：梯度从nh4oh，dcm，meoh 0.5/95/5至nh4oh，dcm，meoh 0.5/75/25。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：540mg的中间体91(97％)。
[1086]
根据如用于中间体91的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体：
[1087][1088]
d)中间体92的制备
[1089][1090]
在室温下，将二碳酸二叔丁酯(509mg；2.3mmol)添加到中间体91(0.54g；1.2mmol)在dcm(10ml)和meoh(10ml)中的搅拌的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌2天。将溶剂蒸发。将残余物通过制备型lc(稳定的二氧化硅5μm 150
×
30.0mm)进行纯化。流动相：梯度从dcm，meoh，nh4oh 98/2/0.5至dcm，meoh，nh4oh 80/20/0.5。蒸发纯的部分并且将溶剂蒸发至干。产量：220mg的中间体92(39％)。
[1091]
根据如用于中间体92的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体：
[1092][1093]
e)中间体93的制备
[1094][1095]
在5℃下在n2流下将甲磺酰氯(136μl；1.75mmol)滴加到中间体92(210mg；0.44mmol)、dipea(383mg；2.2mmol)在dcm(4ml)中的溶液中。将反应混合物在5℃下搅拌10min。添加水和dcm。将该混合物用dcm萃取(2x)。将有机层经mgso4干燥，过滤，并蒸发溶
剂。产量：280mg的中间体93。
[1096]
根据如用于中间体93的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体：
[1097][1098]
中间体93和101典型地与这些化合物的衍生物(其中该甲磺酸盐部分被氯部分替换)一起获得。将这些中间体作为混合物(未定量)用于下一反应步骤中。
[1099]
f)中间体94的制备
[1100][1101]
将哌嗪-1-乙酸叔丁酯(279mg；1.4mmol)添加到中间体93(480mg；0.47mmol)和k2co3(257mg；1.86mmol)在dmf(2.5ml)中的悬浮液中。将混合物在70℃下搅拌3h。添加水。将该混合物用etoac萃取两次。将合并的有机层用水洗涤，经mgso4干燥，过滤并且蒸发。将残余物通过制备型液相色谱法在(稳定的二氧化硅5μm 150
×
30.0mm)上进行纯化。流动相：梯度从nh4oh，dcm，meoh 0.2/98/2至nh4oh，dcm，meoh 1.1/89/11)。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：133mg的中间体94(黄色油)(43％)。
[1102]
根据如用于中间体94的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体：
[1103][1104]
g)中间体95的制备
[1105]
hcl盐
[1106]
将hcl(在h2o中37％)(71μl；0.86mmol)和蒸馏水(0.5ml)顺序地添加到中间体94(133mg；0.17mmol)在1,4-二噁烷(3ml)中的溶液中。将反应混合物在100℃下搅拌2h。在减压下蒸发该溶液并将残余物与甲苯共蒸发两次。产量：105mg的中间体95。
[1107]
根据如用于中间体95的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体：
[1108][1109]
实例a8
[1110]
a)中间体104的制备
[1111][1112]
将n-(叔-丁氧基羰基)-1,2-二氨基乙烷(8.613g，53.761mmol)和mgso4(9.707g，80.642mmol)添加到5-溴-2-甲酰吡啶(10g；53.761mmol)在dcm(208ml)中的溶液中。在室温下在n
2-流下搅拌该反应混合物30min。将nabh(oac)3(10g，53.761mmol)在室温下分部分地添加到该反应混合物中并且然后在室温下搅拌16h。随后，将该反应混合物用2m nahco3水溶液(2
×
100ml)洗涤两次。将有机层分离，干燥，过滤并且蒸发溶剂。将残余物(21g)通过硅胶过滤器进行纯化：洗脱液dcm/meoh//从99.5/0.5至96/44。收集纯的部分并在减压下进行浓缩。产量：9.2g的中间体104(51.82％)。
[1113]
b)中间体105的制备
[1114][1115]
在室温下，将二碳酸叔丁酯(14.958g；68.535mmol)添加到中间体104(9.2g；27.86mmol)在dcm中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌72h并且随后用水洗涤(2
×
200ml)。将有机层分离，干燥，过滤并且蒸发溶剂。将残余物(34g)在dipe(25ml)中搅拌。过滤出沉淀物并在50℃下在真空下干燥。产量：9.6g的中间体105(80.07％)。
[1116]
c)中间体106的制备
[1117][1118]
在室温下将pdcl2(dppf)-dcm(0.336g，0.407mmol)添加到在1,4-二噁烷(50ml)中的中间体105(5g，11.619mmol)、乙酸钾(34.856mmol)和联硼酸频那醇酯(3.613g，13.942mmol)中。将该反应混合物在100℃下搅拌48h，并且然后用1,4-二噁烷(80ml)稀释。将有机层通过过滤。将滤液在减压下浓缩。将残余物(中间体106)原样用于下一个反应步骤中。
[1119]
d)中间体107的制备
[1120][1121]
在室温下将pdcl2(dppf)-dcm(0.256g，0.349mmol)添加到粗中间体106(5.547g)和2,4-二氯嘧啶(5.193g，34.86mmol)在1,4-二噁烷(50ml)中的溶液中。在室温下将2m水性碳酸钠(8.715ml，17.43mmol)添加到该反应混合物中。将该混合物在80℃下搅拌16h，并且然后用1,4-二噁烷(160ml)稀释。将有机层通过过滤。将滤液在减压下浓缩。将残余物(13.25g)通过快速色谱法在硅胶上进行纯化：洗脱液dcm/meoh//从100/0至95/5。收集纯的部分并在减压下进行浓缩。产量：5.15g的中间体107(86.93％)。
[1122]
e)中间体108的制备
[1123][1124]
在室温下在n2气氛下将nah(在矿物油中60％的分散体)(0.577g,14.416mmol)分部分地添加到中间体3(3.717g，11.148mmol)在dma(54.26ml)中的搅拌的溶液中。在室温下在n
2-气氛下搅拌该反应混合物40min。将中间体107(2.1g，3.44mmol)添加到该反应混合物中并且然后在室温下搅拌16h。随后，将该混合物倒在冰/水上。将水层用etoac(2
×
200ml)萃取。将有机层分离，干燥，过滤并且蒸发溶剂。将残余物(14g)通过制备型hplc(c18odb
–
10μm，200g，5cm)进行纯化。流动相：在水中的0.25％nh4hco3溶液，meoh。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：1.513g的中间体108(60.01％)。
[1125]
f)中间体109的制备
[1126]
hcl盐
[1127]
在60℃下将中间体108(5g；6.822mmol)在1,4-二噁烷中的4m hcl(200ml)中搅拌16h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物与甲苯(2
×
50ml)共蒸发两次。将残余物(中间体109)(6.8g)原样用于下一个反应步骤中。
[1128]
实例a9
[1129]
a-1)中间体110的制备
[1130][1131]
在0℃下将在acn(20ml)中的溴乙酸叔丁酯(3.2ml；21.52mmol)在90min期间滴加到2-哌嗪甲醇(5g；43.04mmol)和k2co3(4.5g；32.28mmol)在acn(30ml)中的溶液中。在该添加后，将该反应混合物过滤。将沉淀物用dcm/meoh(95/5)的混合物洗涤(3x)。将滤液蒸发以产生5.02g的黄色油。将残余物通过制备型lc(不规则sioh 20-45μm 450g matrex)进行纯化。流动相：nh4oh，dcm，meoh 1/87/12。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：1.4g的呈黄色油的中间体110(28％)。
[1132]
根据如用于中间体110的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体：
[1133]
[1134][1135]
a-2)中间体115的制备
[1136]
中间体115
[1137]
第一步：
[1138]
在室温将溴乙酸叔丁酯(2.23ml)滴加到4-(苯基甲基)-2-哌嗪甲酰胺(4g，18.24mmol)在dcm(63ml)中的悬浮液中。将该反应混合物在50℃下搅拌过夜。过滤出悬浮物。将沉淀物用dcm洗涤两次。将滤液蒸发以给出4.16g的灰白色固体。将该灰白色固体(4.16g)通过制备型lc(稳定性二氧化硅50μm，40g)进行纯化。流动相：dcm，meoh，nh4oh 97/3/0.1)。收集纯的部分并且将溶剂蒸发至干，产生2.67g的白色固体中间体115a(53％)：
[1139]
int.115a
[1140]
第二步：
[1141]
在室温下以pd/c(150mg)作为催化剂在3巴的h2气氛压力下氢化中间体115a(1.47g；4.41mmol)在meoh(14.7ml)中的混合物。在室温下搅拌反应混合物过夜。将该反应用1.2g(3.6mmol)的中间体115a进行第二次，并且将两个反应混合物合并用于处理。将该催化剂在垫上过滤出并且将滤液蒸发以给出白色粘性固体。将该固体通过制备型lc(稳定性二氧化硅30-45μm，24g)纯化。流动相：梯度从dcm，meoh，nh4oh 97/3/0.1至dcm，meoh，nh4oh 90/10/0.1)。将这些纯部分进行收集并且将溶剂蒸发至干燥以给出呈灰白色固体的中间体115(71％)。
[1142]
根据如用于中间体115的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体：
[1143][1144]
a-3)中间体137的制备
[1145]
tfa盐
[1146]
第一步：
[1147]
在室温下将溴乙酸甲酯(1.89ml；19.89mmol)滴加到2-(氨基羰基)-1-哌嗪甲酸,1,1-二甲基乙酯(4.56g；19.89mmol)和k2co3(4.1g；29.83mmol)在dmf(45ml)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌90min。添加水和etoac。将该混合物用etoac进行萃取(3x)。将有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并且蒸发溶剂以给出6g的黄色油。将该油通过制备型lc(稳定性二氧化硅30-45μm，80g)纯化。流动相：梯度：从纯的dcm至dcm，meoh，nh4oh 97/3/0.1)。将这些纯部分进行收集并且蒸发至干燥以给出5.32g的黄色油中间体137a(88％)。
[1148][1149]
第二步：
[1150]
在0℃下，将tfa(13ml；170.24mmol)添加到中间体137a(5.13g；17.02mmol)在dcm(33ml)中的溶液中。在室温下搅拌反应混合物过夜。将溶剂蒸发以产生10.6g的灰白色固体作为tfa盐。
[1151]
根据如用于中间体137的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体：
[1152][1153]
a-4)中间体142的制备
[1154]
hcl盐
[1155]
在n
2-气氛下将meoh(250ml)添加到在活性炭上的氢氧化钯(4.558g，32.454mmol)上。添加1,4-二苄基哌嗪-2-甲酸甲酯(wo 2004084898)(21.3g；40.907mmol；65％纯度)、hcl(在iproh中6m)(15ml，90.0mmol)和h2气(1834.4ml，81.81mmol)。将该反应混合物在室温下在h2气体下氢化直到吸收2当量h2。在n
2-气氛下将该催化剂通过经由的过滤去除。将滤液进行蒸发。产量：13.52g的中间体142。
[1156]
b)中间体85的制备(a6.b-2)中的程序的替代方案)
[1157][1158]
将在nmp(3.9ml)中的中间体80(1.54g；4.92mmol)和n-(3-氨基丙基)氨基甲酸,1,1-二甲基乙酯(4.29g；24.62mmol)在140℃下搅拌6h。添加水和dcm。将该反应混合物用dcm萃取。将有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并蒸发溶剂。产量：4.48g的棕色油。将残余
物通过制备型lc(不规则sioh 20-45μm 450gmatrex)进行纯化。流动相：nh4oh，dcm，meoh 0.1/93/7)。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：1.4g的中间体85。
[1159]
根据如用于中间体85的a9.b)中使用的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体：
[1160][1161]
c)中间体112的制备
[1162][1163]
在5℃下在n2流下将甲磺酰氯(945μl；12.21mmol)滴加到中间体85(1.1g；2.44mmol)、dipea(2.13ml；12.21mmol)在dcm(70ml)中的溶液中。将反应混合物在5℃下搅拌15min。添加水和k2co3。将该混合物用dcm萃取两次。将该有机层干燥(mgso4)，过滤并且蒸发溶剂。产量：1.79g的呈黄色固体的粗中间体112，将其原样用于下一反应步骤中而不经进一步纯化。
[1164]
根据如用于中间体112的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体：
[1165][1166]
中间体112、123和172典型地与这些化合物的衍生物(其中该甲磺酸盐部分被氯部分替代)一起获得。将这些中间体作为混合物(未定量)用于下一反应步骤中。
[1167]
d-1)中间体113的制备
[1168][1169]
将溶解于dmf(5.4ml)中的中间体112(1.87g；2.48mmol)滴加到中间体110(1.14g；4.95mmol)和k2co3(1.37g；9.91mmol)在dmf(1ml)中的悬浮液中。将该混合物在室温下搅拌30min。添加水和etoac。将该混合物用etoac进行萃取(3x)。将有机层经mgso4干燥，过滤，并
蒸发溶剂，产生2.78g的棕色油。将残余物通过制备型lc(不规则sioh 15-40μm 300g merck)进行纯化。流动相：nh4oh，dcm，meoh 0.1/94/6。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：645mg的呈黄色泡沫的中间体113(39％)。
[1170]
根据如用于中间体113的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体：
[1171]
[1172]
[1173][1174]
d-2)中间体151的制备
[1175][1176]
在0℃下在n
2-气氛下将中间体149(0.7g；1.51mmol)和dipea(0.77ml；4.53mmol)溶解于dmf(8ml)中。以5min的间隔分部分地添加(3
×
0.078ml)甲磺酰氯(0.234ml；3.02mmol)。允许该反应混合物升温至室温。使该混合物反应1h，并且然后添加1,2-哌嗪二甲酸,1-(1,1-二甲基乙基)酯(0.738g；3.02mmol)。将该反应混合物在80℃加热过夜。随后，将该混合物浓缩至干燥。将残余物溶解在dcm/meoh 10/1v/v(25ml)中并且将此溶液用在h2o中的1m naco3溶液(15ml)洗涤。将有机层合并，干燥(mgso4)，过滤并浓缩至干燥。将残余物通过柱色谱法在硅胶上进行纯化，用从100％dcm至100％dcm/meoh 9/1v/v的梯度洗脱。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：0.978g的中间体151(94％)。
[1177]
根据如用于中间体151的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体：
[1178]
[1179]
[1180][1181]
e-1)中间体114的制备
[1182]
hcl盐
[1183]
将hcl(在h2o中37％)(334μl；4.0mmol)然后蒸馏水(2.9ml)添加到中间体113(624mg；0.8mmol)在1,4-二噁烷(22ml)中的溶液中。将该反应混合物在100℃下搅拌2h。在减压下蒸发该溶液并将残余物与甲苯共蒸发两次。将残余物在70℃下在真空中干燥。产量：674mg的呈棕色泡沫的中间体114，将其原样不经进一步纯化地用于下一反应步骤中。
[1184]
根据如用于中间体114的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体：
[1185]
[1186]
[1187]
[1188][1189]
e-2)中间体152的制备
[1190]
hcl盐
[1191]
将中间体151(0.978g；1.42mmol)溶解于naoh(1m；14.2ml；14.2mmol)、thf(7ml)和meoh(2ml)的混合物中。将该反应混合物在40℃加热过夜。随后，添加hcl(在h2o中37％)(3ml)并且将该反应混合物在40℃下加热7h。将该反应混合物浓缩至干燥并且在高真空下干燥(在室温下)。将残余物(含有中间体152)原样用于下一反应步骤中(co.68和co.69的制备)。
[1192]
根据如用于中间体152的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体：
[1193]
[1194][1195]
实例a10
[1196]
a)中间体153的制备
[1197][1198]
将三苯基氯甲烷(27.9g；0.1mmol)在dcm(150ml)中的溶液滴加到n-苄基-1,2-乙二胺(15g；0.1mmol)和et3n(10.5ml；0.075mmol)在dcm(20ml)中的冰冷溶液中。然后允许该
混合物升温至室温并搅拌另外1小时。将不溶物质过滤出并将滤液浓缩。将残余物通过色谱法在硅胶上，用从20％至100％的etoac在庚烷中的梯度洗脱进行纯化。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：11.6g的中间体153(30％)。
[1199]
b)中间体154的制备
[1200][1201]
在3h内将(e)-4-溴-2-丁烯酸乙酯(7.6g，29.5mmol，75％纯度)在dcm(200ml)中的溶液滴加到中间体153(11.6g，29.5mmol)和k2co3(8.17g，59.1mmol)在dcm(200ml)中的溶液中。然后将该混合物搅拌过夜。将该反应混合物进行过滤并将滤液浓缩。将残余物通过柱色谱法在硅胶上，用从20％至100％的etoac在庚烷中的梯度洗脱进行纯化。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：13.6g的中间体154。
[1202]
c)中间体155的制备
[1203][1204]
在冰冷下在n
2-气氛下将乙酰氯(32ml，450mmol)添加到meoh(225ml)中。然后允许该混合物升温至室温并搅拌30min。将得到的在meoh中的2m hcl溶液添加到中间体154(13.6g，26.9mmol)中并且将该混合物回流10min。允许该反应冷却到室温并且浓缩。将残余物在dcm(150ml)与2m na2co3(250ml；水溶液)之间分配。将有机层分离，经mgso4干燥，过滤并浓缩。然后将油通过柱色谱法在硅胶上，首先用dcm并且然后用在dcm中10％meoh洗脱进行纯化。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：5.93g的中间体155(88％)。
[1205]
d)中间体156的制备
[1206][1207]
在冰冷下将叔-丁氧基羰基酸酐(5.2g，23.8mmol)在dcm(50ml)中的溶液滴加到中间体155(5.93g，23.8mmol)中。然后允许该混合物升温至室温并搅拌4h。将溶剂在减压下蒸发。然后将获得的粗油通过柱色谱法在硅胶上，用庚烷/etoac(v/v)8比1混合物洗脱进行纯
化。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：5.64g的中间体156(68％)。
[1208]
e)中间体157的制备
[1209][1210]
在室温下在h2气氛下将中间体156(5.64g；16.2mmol)和作为催化剂的pd/c(10％)(0.56g)在etoh(100ml)中的溶液氢化过夜。将该反应混合物通过垫过滤并且浓缩滤液。产量：4.2g的呈透明油的中间体157(100％)。
[1211]
实例a11
[1212]
a)中间体63的制备
[1213][1214]
在0-5℃下将偶氮二甲酸二异丙酯(3.5ml；18mmol)滴加到boc-d-脯氨醇(3g；15mmol)、邻苯二甲酰亚胺(2.6g，18mmol)和pph3(6g，18mmol)在thf(40ml)中的搅拌溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌12h。添加水并且将此混合物用dcm萃取两次。将分离的有机层经mgso4干燥，过滤并且进行蒸发。将残余物从et2o中进行结晶。将固体过滤出并且将滤液蒸发。将残余物通过制备型液相色谱法(不规则sioh 20-45μm 450g matrex)进行纯化。流动相(75％庚烷、25％etoac)。合并纯的部分并且蒸发溶剂。产量：4.6g的中间体63(93％)。
[1215]
b)中间体64的制备
[1216]
hcl盐
[1217]
在室温下将在hcl 5m(10ml；水性的)中的中间体63(830mg；2.5mmol)搅拌24h。随后，用et2o稀释该反应混合物。过滤出沉淀物并干燥。产量：494mg的中间体64。
[1218]
c)中间体65的制备
[1219][1220]
将在dmso(0.8ml)中的中间体4(224mg；0.45mmol)、中间体64(301mg)和na2co3(239mg；2.3mmol)在130℃下搅拌18h。添加水。将固体过滤出并且吸收进dcm。将有机层经mgso4干燥，过滤并且进行蒸发。将残余物通过制备型lc在(sunfire silica 5μm 150x30.0mm)上进行纯化。流动相(梯度从71％庚烷，1％meoh，28％etoac至0％庚烷，20％meoh，80％etoac)。合并纯的部分并且蒸发溶剂。产量：128mg的中间体65。
[1221]
d)中间体66的制备
[1222][1223]
将一水合肼(180μl，3.7mmol)添加到中间体65(128mg，0.19mmol)在etoh(3ml)和1,4-二噁烷(2ml)中的混合物的悬浮液中。将该反应混合物在回流下加热4h。添加水并蒸发有机溶剂。将该水性混合物用dcm萃取两次。将有机层干燥(mgso4)，过滤并且蒸发。产量：83mg的中间体66(80％)。
[1224]
e)中间体67的制备
[1225]
hcl盐
[1226]
将hcl(在h2o中37％)(62μl；0.74mmol)和蒸馏水(0.8ml)添加到中间体66(83mg；0.15mmol)在1,4-二噁烷(3ml)中的溶液中。将反应混合物在100℃下搅拌12h。在减压下蒸发该溶液并将残余物与甲苯共蒸发两次。产量：91mg的呈黄色泡沫的中间体67，将其原样不
经进一步纯化地用于下一反应步骤中(化合物26的合成)。
[1227]
实例a12
[1228]
a)中间体177的制备
[1229][1230]
将2-哌嗪酮(2.5g；24.97mmol)溶解于dcm(55ml)中。滴加叔-丁氧基羰基酸酐(5.45g；24.97mmol)在dcm(20ml)中的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌4h。将该反应混合物浓缩至干燥并且在高真空下干燥(在室温下)。将残余物(含有中间体177)(5.1g)原样用于下一个反应步骤中。
[1231]
b)中间体178的制备
[1232][1233]
在n
2-气氛下将nah(在矿物油中60％)(0.24g；5.99mmol)添加到中间体177(1g；4.99mmol)在dmf(8ml)中的溶液中并且将其冷却至0℃。将该混合物在此温度下搅拌10min。添加溴乙酸甲酯(0.522ml；5.49mmol)。移去冷却浴并且将反应搅拌过夜。随后，将该反应用h2o(2ml)淬灭。添加饱和nacl水溶液(20ml)并且将该混合物用etoac(14ml)萃取。将有机层经mgso4干燥，过滤，并浓缩至干燥。将残余物通过色谱法在硅胶上，用从100％dcm至40％dcm和60％dcm/meoh 9/1，v/v的梯度洗脱进行纯化。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：1.14g的中间体178(84％)。
[1234]
c)中间体179的制备
[1235][1236]
将中间体178(1.14g，4.19mmol)溶解于在1,4-二噁烷中的4m hcl(10.5ml；41.9mmol)中并且在室温下搅拌过夜。添加二乙醚并且将该混合物搅拌30min。将该混合物进行过滤。将该固体产物在高真空下干燥(在室温下)。将残余物悬浮在dcm中。添加amberlyst a-26(oh)离子交换树脂(适量)直到碱性ph并且将该混合物摇动20min。过滤该混合物并且将该离子交换树脂用dcm(3
×
5ml)和meoh(2
×
5ml)交替地洗涤。将合并的溶液蒸发以给出0.498g的中间体179(69％)。
[1237]
实例a13
[1238]
a)中间体182的制备
[1239][1240]
将n1,n3-二甲基-1,3-丙二胺(9.05g；88.55mmol)添加到中间体80(5.54g；17.71mmol)中。将反应混合物在110℃下加热5h。将该反应混合物浓缩至干燥。将残余物与1m naoh(25ml)搅拌持续1h。将固体产物滤出，用h2o(50ml)洗涤并在高真空下干燥(在室温下)以给出5.95g的中间体182(89％)。
[1241]
b)中间体183的制备
[1242][1243]
将中间体182(0.7g；1.85mmol)悬浮于ch3cn(6ml)和dmf(2ml)的混合物中。相继地添加k2co3(0.282g；2.04mmol)和溴乙酸甲酯(0.176ml；1.85mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。将该反应混合物用etoac(30ml)稀释，并用h2o(15ml)进行洗涤。将水层用etoac(30ml)再次萃取。将合并的有机层用mgso4干燥，过滤并浓缩至干燥。将残余物通过柱色谱法在硅胶上，用100％dcm至30％dcm和70％dcm/meoh 9/1，v/v的梯度洗脱进行纯化。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：0.512g的中间体183(61％)。
[1244]
实例a14
[1245]
a)中间体186的制备
[1246][1247]
在n
2-气氛下将pd(oac)2(3.52g)和pph3(3.93g)添加到(2-氯嘧啶-5-基)硼酸(47.5g；300mmol)、2,4-二氯嘧啶(49.16g；330mmol)、k2co3(124.2g)、thf(720ml)和h2o(750ml)的混合物中。将该混合物加热至回流持续4h。将该反应混合物冷却至50℃。在50℃下将有机层分离。将溶剂蒸发。将残余物通过柱色谱法在硅胶上(洗脱液：dcm)进行纯化。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：30g的中间体186(44％)。
[1248]
b)中间体187的制备
[1249][1250]
在0℃下将n,n'-二甲基-1,3-丙二胺(0.512ml；4.096mmol)滴加到在dcm(10ml)中的中间体186(500mg；2.202mmol)中并且将该反应搅拌1h。随后，将dcm(10ml)添加到该反应混合物中。然后在0℃下将二碳酸二叔丁酯(1.6g；7.331mmol)添加到该反应混合物中并且将该反应混合物搅拌1h。将溶剂在减压下蒸发。将残余物用二异丙醚研磨并且过滤。将该滤液在减压下蒸发以产生一种黄色的半透明的油。将该粗油使用正相快速柱色谱法在硅胶sf 25-60g上进行纯化；洗脱液：在dcm中2％meoh。收集所希望的部分并在减压下将该溶剂蒸发。产量：808mg的呈淡黄色半透明的中间体187(93％)。
[1251]
c)中间体188的制备
[1252][1253]
在0℃下将lihmds(在thf中1m)(0.2ml；0.2mmol)添加至叔丁基二甲基甲硅烷基3-氨基苄基醚(30mg，0.126mmol)在thf(2.5ml)中的溶液中，并且将该反应搅拌10min。随后，添加中间体187(24mg；0.0611mmol)并且将该反应混合物搅拌1h。该反应混合物倾倒入酸性水中并且用etoac萃取。在减压下浓缩有机层并将残余物与甲苯共蒸发两次。产量：50mg的呈深红色油的中间体188，将其原样用于下一反应步骤中。
[1254]
d)中间体189的制备
[1255][1256]
将乙酸添加到中间体188(50mg；0.053mmol)在水(0.45ml)和thf(0.45ml)的混合物中的溶液中。将产生的混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用1m naoh水溶液中和。将etoac和水添加至该混合物中。分离这些层并且将水层用etoac(3
×
20ml)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并在减压下蒸发溶剂。将残余物通过反相高效液相色谱法在hyperprep c18 hs bds(孔径粒径8μm)(shandon)上进行纯化。流动相：梯度在40分
钟内从80％在h2o中碳酸氢铵(0.25％)和20％乙腈，至40％在h2o中碳酸氢铵(0.25％)和60％乙腈。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：71mg的呈黄色固体的中间体189。
[1257]
e)中间体190的制备
[1258][1259]
将甲磺酰氯(0.0573ml；0.74mmol)滴加至中间体189(71mg，0.148mmol)和et3n(0.123ml；0.888mmol)在dcm(5ml)中的搅拌的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌18h。随后，将该混合物通过加水进行淬灭。将产物用dcm萃取两次。将有机层用水洗涤，经mgso4干燥，过滤并蒸发滤液。产量：10mg的中间体190(9％)。
[1260]
中间体190与衍生物(其中该氯部分被甲磺酸盐部分替代)一起获得。将中间体190作为混合物(未定量)用于下一反应步骤中。
[1261]
f)中间体191的制备
[1262][1263]
将哌嗪-1-乙酸叔丁酯(10mg，0.0137mmol)以及中间体190(11.277mg，0.0546mmol)和et3n(0.00228ml，0.0164mmo)在dmf(0.13ml)中的溶液在70℃下搅拌1h。将该反应混合物通过加水进行淬灭。将产物用dcm萃取两次。将有机层用水洗涤，经mgso4干燥，过滤并蒸发滤液。产量：10mg的中间体191。
[1264]
实例a15
[1265]
a)中间体192的制备
[1266][1267]
将甲磺酰氯(0.575ml；7.423mmol)滴加到中间体122(1.91g；3.711mmol)在dcm(50ml)和et3n(5.159ml；37.115mmol)中的搅拌的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌4h。随后，添加中间体142(2.828g)并且将该反应混合物在室温下搅拌18h。然后加入水并且将产物用dcm萃取两次。将合并的有机层用水洗涤，干燥(mgso4)，过滤并蒸发溶剂。将残余物用于下一反应步骤中而不经进一步纯化。产量：3.05g的中间体192。
[1268]
b)中间体193的制备
[1269][1270]
在室温下，将libh4(1.422ml；2.844mmol)添加到中间体192(2g；1.422mmol)在thf(30ml)中的溶液中。将该反应混合物在回流温度下搅拌18h并然后冷却至室温。随后添加meoh(10ml)和水(10ml)并且将产物用dcm萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，干燥(mgso4)，过滤并蒸发溶剂。将残余物溶解在dcm中并且在sio2柱(gracereveleris src，80g，si 40)上，在armen spot ii终极纯化系统上，使用dcm和meoh作为洗脱液，梯度：从100％dcm至95％dcm/5％meoh进行纯化。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：316mg的粗中间体193(将其原样用于下一反应步骤中而不经进一步纯化)。
[1271]
c)中间体194的制备
[1272][1273]
在室温下将溴乙酸叔丁酯(0.0474ml；0.321mmol)滴加到中间体193(0.316g)和na2co3(0.034g；0.321mmol)在dmf(134.933ml)中的搅拌的溶液中。将反应混合物在80℃下搅拌18h。随后，加入水并且将产物用dcm萃取两次。将有机层用水洗涤，干燥(mgso4)，过滤并蒸发溶剂。将残余物溶解在dcm中并且在sio2柱(gracereveleris src，80g，si 40)上，在armen spot ii终极纯化系统上，使用dcm和meoh作为洗脱液，梯度：从100％dcm至95％dcm/5％meoh进行纯化。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：46mg的中间体194。
[1274]
d)中间体195的制备
[1275]
hcl盐
[1276]
在室温下将hcl(在1,4-二噁烷中4m；0.144ml；0.574mmol)添加到中间体194(46mg；0.0574mmol)在1,4-二噁烷(5ml)中的搅拌溶液中。将反应混合物在80℃下搅拌2h。将溶剂蒸发。产量：57mg的中间体195(不经进一步纯化地用于化合物63的制备)。
[1277]
实例a16
[1278]
a)中间体201的制备
[1279][1280]
在室温下，将甲酸苯酯(10.56ml；96.86mmol)添加到在dcm(5ml)中3-氨基苯甲醛乙缩醛(8g；48.43mmol)溶液中。将该反应混合物搅拌40分钟。将溶剂蒸发并且将残余物通过制备型lc(不规则sioh 20-45μm 400g matrex；流动相：90％庚烷，10％etoac)进行纯化。收集纯的部分并且将溶剂进行蒸发。产量：9.3g的中间体201。
[1281]
b)中间体202的制备
[1282][1283]
在室温下将nah(在油中60％)(955mg；23.887mmol)分部分地添加到中间体201(3.85g；19.906mmol)在dmf(70ml)中的溶液中。将该反应混合物搅拌30min。然后添加2-氯-4-(6-氯-3-吡啶基)-嘧啶(4.5g；19.906mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。然后添加22.2ml的在h2o中的2n naoh溶液和30ml的meoh并且将反应混合物在室温下搅拌2h。将该反应混合物用水稀释，用dcm萃取两次，经mgso4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物通过制备型lc在不规则sioh 20-45μm 450g matrex(流动相：50％庚烷，50％etoac)上进行纯化。收集纯的部分并且将溶剂进行蒸发。产量：4.06g的中间体202(58％)。
[1284]
c)中间体203的制备
[1285][1286]
将氨(50ml；在-78℃冷凝)添加到在密封容器中的在thf(35ml)中的中间体202(4g；11.274mmol)中。将该混合物在150℃下在82巴的压力下搅拌15h。将沉淀物滤出并且干燥以给出2.4g的呈棕色固体的中间体203(64％)。将滤液蒸发并且将残余物通过制备型lc在不规则sioh 15-40μm 300g merck上进行纯化。流动相：nh4oh，dcm，meoh 0.1/97/3。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：1.2g的中间体203(32％)。
[1287]
d)中间体204的制备
[1288][1289]
将中间体203(3.3g；8.561mmol)和对甲苯磺酸(1.68g；8.561mmol)在丙酮(50ml)和水(10ml)中的溶液在室温下搅拌12h。将该混合物用dcm和在h2o中10％k2co3稀释。倾析有机层，经mgso4干燥，过滤并蒸发溶剂。产量：2.5g的中间体204(100％)。
[1290]
e)中间体205的制备
[1291][1292]
将中间体204(2.5g；8.582mmol)、n-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-β-丙氨酸(4.9g；25.746mmol)、hatu(9.8g；25.746mmol)和et3n(8.4ml；60.073mmol)在thf(100ml)中的溶液在回流下搅拌14h.将该混合物用etoac和h2o稀释。倾析有机层，经mgso4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物通过制备型lc在不规则sioh 15-40μm 300g merck上进行纯化。流动相：98％dcm、2％meoh。收集所希望的部分并且将溶剂蒸发以给出6g的中间体205(100％)。
[1293]
f)中间体206的制备
[1294][1295]
在微波装置(biotage)中在密封管(单模，400w)中上进行该反应。
[1296]
将三乙酰氧基硼氢化钠(1.7g,7.823mmol)添加到中间体205(3.6g,5.215mmol)和哌嗪-1-乙酸叔丁酯(2.1g，10.43mmol)在dce(16ml)和dipea(1.8ml，10.43mmol)中的搅拌的溶液中。将该混合物在120℃下搅拌20分钟。添加水、在h2o中10％k2co3和dcm。将该反应混合物用dcm萃取(3x)。分离有机层，经mgso4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物通过制备型lc在不规则sioh 15-40μm 300g merck上进行纯化。流动相：nh4oh，dcm，meoh 0.5/96/4。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：285mg的中间体206。
[1297]
g)中间体207的制备
[1298]
tfa盐
[1299]
在室温下，将tfa(6.6ml；85.864mmol)添加到中间体206(270mg；0.417mmol)在dcm(8ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌5h。将溶剂蒸发以给出呈棕色油的中间体207，将其原样用于下一反应步骤中而不经进一步纯化。
[1300]
实例a17
[1301]
a)中间体208的制备
[1302][1303]
在室温下将甲酸苯酯(10.6ml；96.876mmol)添加到3-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基]苯胺(药物化学杂志(2009)，52(23)，7503-7511)(11.5g；48.438mmol)在dcm(10ml)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌40分钟。将溶剂蒸发。将残余物通过制备型液相色谱法在不规则sioh 15-40μm 330g上进行纯化。流动相：80％庚烷，20％etoac。收集纯的部分并且在真空中去除溶剂。产量：2.7g(21％)的中间体208和18.7g的不纯物质。将该不纯物质通过制备型液相色谱法在不规则sioh 20-45μm 450g matrex上进行纯化。流动相：75％庚烷、25％etoac。收集纯的部分并且在真空中去除溶剂。产量：9.4g(73％)的中间体208。
[1304]
b)中间体209的制备
[1305][1306]
将该反应在相似量的中间体208(10g；37.675mmol)上进行5次。在室温下将nah(在矿物油中60％分散体)(9g；226.05mmol)添加到中间体208(50g；188.375mmol)在dmf(600ml)中的溶液中。将该反应混合物搅拌30分钟并且然后添加2-氯-4-(6-氯吡啶-3-基)嘧啶(有机化学杂志(journal of organic chemistry)(2002)，67(21)，7541-7543)(42.6g；188.375mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。添加在水中2n naoh溶液(60ml)和meoh(80ml)并且将该反应混合物在室温下搅拌2h。将该反应混合物用水稀释并且用etoac萃取两次。将有机层用水洗涤，经mgso4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物通过制备型液相色谱法在不规则sioh 20-45μm 1000g davisil上进行纯化。流动相：70％庚烷、30％etoac)。将溶剂蒸发。产量：61.7g的中间体209(77％)。
[1307]
c)中间体311的制备
[1308][1309]
将中间体209(10g；23.42mmol)和n,n'-二甲基-1,3-丙二胺(11.8ml；93.67mmol)的混合物在135℃下搅拌1h。将该混合物蒸发。将残余物通过制备型液相色谱法在不规则sioh 20-45μm 450g matrex上进行纯化。流动相：nh4oh，dcm，meoh 1/90/10。合并纯的部分并且将溶剂蒸发，产生9.58g的中间体311。
[1310]
实例a18
[1311]
a)中间体210的制备
[1312][1313]
在室温下将氯乙酰氯(1ml；12.74mmol)在acn(8ml)中的溶液滴加到(2r)-2-(2-氨基乙基)-1-吡咯烷甲酸叔丁基酯(2.1g；9.80mmol)和et3n(2.7ml；19.60mmol)在acn(24ml)中的搅拌的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1h。添加1-苄基哌嗪(5.1ml；29.40mmol)并且在60℃下将该反应混合物搅拌2h。添加水并且将该混合物用dcm萃取。将有机层经mgso4干燥，过滤，并蒸发溶剂。将残余物通过制备型液相色谱法在不规则sioh 20-45μm 450g matrex上进行纯化。流动相：nh4oh，dcm，meoh 0.5/95/5。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。将油状残余物(棕色)通过制备型液相色谱法在不规则sioh 20-45μm 450g matrex上进行纯化。流动相：nh4oh，dcm，meoh 0.5/95/5。收集所希望的部分并将溶剂蒸发。产量：3.2g的中间体210(76％)。
[1314]
根据如用于中间体210的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体：
[1315][1316][1317]
b)中间体211的制备
[1318]
[1319]
在0℃-5℃下，将tfa(11ml；145.85mmol)添加到中间体210(3.14g；7.29mmol)在dcm(50ml)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌4h。添加另外的tfa(30当量；16.3ml；218.77mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌2h。添加水和固体k2co3。将该混合物用dcm萃取，将有机层分离，经mgso4干燥，过滤并且蒸发溶剂。将残余物通过制备型液相色谱法在二氧化硅15-40μm，80g上进行纯化。流动相：梯度从dcm，meoh，nh4oh 95/5/0.1至dcm，meoh，nh4oh 90/10/0.1。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：1.9g的中间体211(79％)。
[1320]
根据如用于中间体211的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体：
[1321][1322]
c)中间体212的制备
[1323][1324]
将中间体209(500mg；1.17mmol)、中间体211(697mg；2.11mmol)和k2co3(809mg；5.86mmol)在dmf(800ml)中的溶液在100℃下搅拌18h。添加水和dcm。分离有机层，经mgso4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物通过制备型液相色谱法在不规则sioh 15-40μm 300g merck上进行纯化。流动相：40％庚烷，10％meoh，50％etoac。将溶剂蒸发并且将残余物通过制备型液相色谱法在不规则sioh 15-40μm 300g merck上进行纯化。流动相：40％庚烷，10％meoh，50％etoac。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：637mg的中间体212(75％)。
[1325]
根据如用于中间体212的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体：
[1326][1327]
d-1)中间体213的制备
[1328][1329]
将中间体212(633mg；0.88mmol)、叔丁基氧基羰基酸酐(230mg；1.05mmol)和作为催化剂的pd/c(10％)(63mg)在meoh(6.5ml)中的悬浮液在5巴的h2气氛下在50℃下在密封容器中氢化12h。将催化剂在垫上滤出。将该用dcm/meoh的混合物洗涤(3x)。将滤液进行蒸发。将残余物通过制备型液相色谱法在二氧化硅15-40μm，30g上进行纯化。流动相：梯度从dcm，meoh，nh4oh 99/1/0.1至dcm，meoh，nh4oh 97/3/0.1。收集纯的部分并且将溶剂进行蒸发。产量：298mg的呈黄色油的中间体213(46％)。
[1330]
根据如用于中间体213的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体：
[1331][1332][1333]
d-2)中间体282的制备
[1334][1335]
将中间体281(520mg；0.72mmol)和作为催化剂的pd/c(10％)(50mg)在meoh(10ml)中的悬浮液在5巴的h2气氛下在50℃下在密封容器中氢化12h。将催化剂在垫上滤出。将用dcm/meoh的混合物洗涤(3x)。将滤液蒸发以给出472mg的中间体282(油状的)。
[1336]
e)中间体214的制备
[1337][1338]
在室温下将四丁基氟化铵1m(0.80ml；0.80mmol)滴加到中间体213(292mg；0.40mmol)在thf(5.5ml)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌12h。添加水并蒸发有机溶剂。将混合物用dcm萃取。将有机层用水洗涤，经mgso4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物通过制备型液相色谱法在不规则sioh 15-40μm 24g上进行纯化。流动相：从dcm，meoh，nh4oh 98/2/0.1至dcm，meoh，nh4oh 96/4/0.1)。收集纯的部分并且将溶剂进行蒸发。产量：191mg的呈黄色油的中间体214(78％)。
[1339]
根据如用于中间体214的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体：
[1340]
[1341][1342]
f)中间体215的制备
[1343][1344]
在0℃下将甲磺酰氯(117μl；1.52mmol)滴加到中间体214(187mg；0.30mmol)和dipea(265μl；1.52mmol)在dcm(7.3ml)中的溶液中。在室温下搅拌反应混合物过夜。添加水。将该混合物用dcm萃取(2x)。将有机层经mgso4干燥，过滤，并蒸发溶剂。产量：303mg的呈橙色油的中间体215，将其原样不经任何纯化地用于下一反应步骤中。
[1345]
根据如用于中间体215的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体：
[1346]
中间体215、222、251、277和265与这些化合物的衍生物(其中该氯部分被甲磺酸盐部分替代)一起获得。将这些中间体作为混合物(未定量)用于下一反应步骤中。
[1347]
g-1)中间体216的制备
[1348]
tfa盐
[1349]
在室温下将三氟乙酸(3ml)滴加到中间体215(303mg；粗)在dcm(10ml)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌3h。将溶剂蒸发。将该残余物吸收进dcm中并且将溶剂蒸发(重复3x)。产量：600mg的呈黄色油的中间体216，将其原样不经任何纯化地用于下一反应
步骤中(化合物86的合成)。
[1350]
根据如用于中间体216的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体：
[1351][1352]
g-2)中间体284的制备
[1353]
hcl盐
[1354]
在室温下将亚硫酰氯(1.65ml；22.55mmol)滴加到中间体283(233mg；0.45mmol)在dce(54ml)中的搅拌的溶液中。将反应混合物在60℃下搅拌18h。将溶剂蒸发至干燥以给出387mg的中间体284(用于合成化合物87)。
[1355]
实例a19
[1356]
a)中间体224的制备
[1357][1358]
将1,1-二甲基乙基(2s,4s)-2-(氰甲基)-4-[[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-1-吡咯烷甲酸酯(wo/2009026197)(4.59g；13.48mmol)、作为催化剂的拉尼镍(4.8g)和et3n(3.75ml；26.96mmol)在meoh(25ml)中的悬浮液在3.5巴的h2气氛下在室温下在密封容器中氢化过夜。将催化剂在垫上滤出。将该用dcm和meoh洗涤(3x)。将滤液进行蒸发。将残余物通过制备型液相色谱法在不规则sioh 20-45μm 450g matrex上进行纯化。流动相：nh4oh，dcm，meoh 0.6/90/10。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：2.65g的中间体224(57％)。
[1359]
b)中间体225的制备
[1360]
参见实例a18.a的表。
[1361]
c)中间体226的制备
[1362][1363]
在室温下将中间体225(2.47g；4.404mmol)在hcl 5m(17.6ml)中的悬浮液搅拌24h。用二异丙醚稀释该反应混合物。将该沉淀物(褐色)滤出并且溶解在dcm/meoh混合物中。蒸发该溶液(35℃)以给出2g的中间体226。
[1364]
根据如用于中间体226的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体：
[1365][1366]
d)中间体227的制备
[1367][1368]
在室温下将中间体226(1.9g；5.045mmol)、na2co3(1.7g；16.144mmol)在dmso(3.8ml)中的悬浮液搅拌40分钟。然后将中间体209(862mg；2.018mmol)添加到该反应混合物中。将该溶液在130℃下搅拌18h。添加水并且将该混合物用dcm萃取两次、经mgso4干燥、过滤并且蒸发。将残余物通过制备型液相色谱法在不规则sioh 15-40μm 300g merck上进行纯化。流动相：nh4oh，dcm，meoh 0.5/95/5。收集所希望的部分并且将溶剂蒸发以给出1g的中间体227(67％)。
[1369]
根据如用于中间体227的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体：
[1370][1371]
e)中间体228的制备
[1372][1373]
在室温下将乙酸酐(192μl；2mmol)添加到中间体227(1g；1.4mmol)、吡啶(164μl；2mmol)和4-二甲基氨基吡啶(17mg；0.14mmol)在dcm(2.6ml)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌6h。添加水并且将该混合物用dcm萃取(2x)。将有机层经mgso4干燥，过滤，并蒸发溶剂。将残余物通过制备型液相色谱法在(稳定的二氧化硅5μm 150
×
30.0mm)上进行
纯化。流动相：梯度从nh4oh/dcm/meoh 0/100/0至nh4oh/dcm/meoh 0.5/95/5。合并纯的部分并且蒸发溶剂。产量：492mg的中间体228(46％)。
[1374]
根据如用于中间体228的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体：
[1375][1376][1377]
f)中间体229的制备
[1378][1379]
在0℃下将四丁基氟化铵1m(1.3ml；1.3mmol)滴加到中间体228(492mg；0.63mmol)
在thf(8ml)中的溶液中。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟并且然后在室温下搅拌2h。添加水和10％的nh4cl水溶液。将混合物用dcm萃取。将有机层用水洗涤，经mgso4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物通过制备型液相色谱法在稳定的二氧化硅5μm 150
×
30.0mm上进行纯化。流动相：梯度从nh4oh/dcm/meoh 0/100/0至％nh4oh/dcm/meoh 0.7/90/10。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：476mg的中间体229。
[1380]
根据如用于中间体229的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体：
[1381][1382]
g)中间体230的制备
[1383][1384]
将中间体229(476mg；0.72mmol)和作为催化剂的pd/c(10％)(50mg)在meoh(15ml)中的悬浮液在4巴的h2气氛下在30℃下在密封容器中氢化12h。将催化剂在垫上滤出。将该用dcm/meoh的混合物洗涤(3x)。将滤液进行蒸发。产量：398mg的中间体230。
[1385]
根据如用于中间体230的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体：
[1386][1387][1388]
h)中间体231的制备
[1389]
hcl盐
[1390]
在室温下将亚硫酰氯(2ml；28mmol)滴加到中间体230(350mg；0.56mmol)在dce(80ml)中的搅拌的溶液中。将反应混合物在65℃下搅拌2h。将溶剂蒸发至干燥。产量：393mg的中间体231，将其原样不经任何纯化地用于下一反应步骤中。
[1391]
根据如用于中间体231的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体：
[1392][1393]
i)中间体232的制备
[1394][1395]
在室温下，将k2co3(1.7g；12mmol)添加到中间体231(393mg)在dmf(130ml)中的溶液中。将反应混合物在50℃下搅拌18h。将溶剂蒸发。将残余物吸收进水中，用dcm萃取两次、经mgso4干燥、过滤并且蒸发。将残余物通过制备型液相色谱法在不规则15-40μm 30g merck上进行纯化。流动相：nh4oh/dcm/meoh 0.3/97/3。合并纯的部分并且蒸发溶剂。产量：110mg的中间体232。
[1396]
根据如用于中间体232的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体：
[1397][1398]
实例a20
[1399]
a-1)中间体260的制备
[1400][1401]
在0-5℃下在n2气氛下将硼氢化锂(69ml；138mmol；在thf中2m)添加到(2s,4s)-4-[[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-1,2-吡咯烷二甲酸,1-(1,1-二甲基乙基)2-甲基酯(32g，89mmol)在thf(58ml)中的搅拌的溶液中。将该反应混合物搅拌12小时。添加冰并且将该混合物用etoac萃取(2x)。将合并的有机层用10％nh4cl水溶液洗涤，干燥(mgso4)，过滤并蒸发溶剂。在0℃下在n2气氛下将残余物(29.8g)溶解在dmso(27ml)和dcm(123ml)中。在n2气氛下将et3n(21.5ml；154.59mmol)并且然后吡啶三氧化硫(48％-50％)(19.7g；
123.67mmol)添加到该搅拌的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌2h。添加etoac。将该混合物首先用hcl 0.5n并且然后用盐水洗涤。随后，将该混合物蒸发。将残余物吸收进et2o/庚烷70/30中、依次用hcl 1m和盐水洗涤，干燥(mgso4)，过滤并且蒸发溶剂。产量：9.76g的呈无色油的中间体260，其被原样用于下一反应步骤中(中间体254的制备)。
[1402]
a-2)中间体233的制备
[1403][1404]
在0℃下在n2气氛下将et3n(1.9ml；13.4mmol)滴加到(2r,4r)-4-[[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-2-甲酰基-1-吡咯烷甲酸,1,1-二甲基乙酯(4.4g；13.4mmol)(物有机化学与医药化学(bioorganic&medicinal chemistry)10(2002)1595
–
1610)在硝基甲烷(22ml)中的搅拌的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌14h。将该混合物浓缩并且将残余物溶解于甲苯中并且蒸发三次以给出5.2g的中间体233，将其原样不经任何纯化地用于下一反应步骤。
[1405]
根据如用于中间体233的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体：
[1406][1407]
b)中间体234的制备
[1408][1409]
在10分钟的时间内在-78℃下将socl2(1.3ml；17mmol)在dcm(20ml)中的溶液滴加到中间体233(5.2g)和et3n(7.4ml；53mmol)在dcm(65ml)中的搅拌的溶液中。然后将该反应混合物搅拌另外15分钟。将溶剂蒸发。将残余物吸收进庚烷/etoac(70/30)中。将该沉淀过滤出并将该滤液进行蒸发。将残余物通过制备型液相色谱法在不规则sioh 20-45μm 450g matrex上进行纯化。流动相：70％庚烷、30％etoac。合并纯的部分并且将溶剂蒸发以给出3.1g的中间体234。
[1410]
根据如用于中间体234的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体：
[1411][1412][1413]
c)中间体235的制备
[1414][1415]
在-20℃下在n2气氛下将蒸馏水(25ml)添加到nabh4(1.6g；41.6mmol)在thf(150ml)中的悬浮液中。在-20℃下在30分钟内滴加中间体234(3.1g；8.3mmol)在thf(26ml)
中的溶液。在另外30分钟后，将冷反应小心地将用在h2o中hcl 1n(30ml)淬灭。然后用etoac稀释该反应混合物。将溶液通过制备型液相色谱法在不规则sioh 15-40μm 300g merck上进行纯化。流动相：85％庚烷、15％etoac)。合并纯的部分并且将溶剂蒸发以给出2.4g的中间体235(77％)。
[1416]
根据如用于中间体235的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体：
[1417][1418]
d)中间体236的制备
[1419][1420]
将中间体235(2.4g；6.4mmol)和作为催化剂的拉尼镍(2.2g)在etoh(22ml)中的悬浮液在3.5巴的h2气氛下在室温下在密封容器中氢化。将该反应混合物搅拌3h。将催化剂在垫上滤出。将该用dcm和meoh洗涤。将滤液蒸发以给出2.28g的中间体236。
[1421]
根据如用于中间体236的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体：
[1422][1423]
实例a21
[1424]
a)中间体268的制备
[1425][1426]
在0℃下在n2气氛下将苄基溴(2.8ml；23.61mmol)滴加到1,4-双(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-甲酸(3g；9.08mmol)和k2co3(1.63g；11.81mmol)在dmf(30ml)中的悬浮液中。将该反应混合物在室温下搅拌18h。将该反应的一部分用水淬灭并且添加etoac。将有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物通过制备型lc(稳定性二氧化硅30-45μm,10g)纯化。流动相：梯度从90％庚烷,10％etoac至80％庚烷，20％etoac。将这些纯部分进行收集并且将该溶剂蒸发至干燥以给出112mg的中间体268(3％)。将水和etoac添加至剩余的反应混合物中。将该混合物用etoac进行萃取(3x)。将有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物吸收进acn中。将沉淀物过滤，用acn洗涤并且干燥以给出2.05g的中间体268(54％)。将滤液蒸发并且将残余物通过制备型lc(稳定的二氧化硅30-45μm，10g流动相：梯度为从90％庚烷、10％etoac至80％庚烷、20％etoac)进行纯化。将这些纯部分进行收集并且将该溶剂蒸发至干燥以给出1.34g的中间体268(35％)。
[1427]
b)中间体269的制备
[1428][1429]
在0℃下，将tfa(6.15ml；80.38mmol)添加到中间体268(3.38g；8.04mmol)在dcm(16ml)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌1h。添加在h2o中10％k2co3溶液和dcm。将该混合物用dcm萃取(3x)。将有机层经mgso4干燥，过滤，并蒸发溶剂。将残余物通过制备型lc在不规则sioh 15-40μm 300g(merck)上进行纯化。流动相：梯度从庚烷，meoh，etoac 40/10/50至nh4oh，dcm，meoh 0.5/95/5。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：315mg的中间体269(12％)。
[1430]
c)中间体270的制备
[1431][1432]
在室温下将氯乙酰氯(85μl；1.07mmol)在acn(0.8ml)中的溶液滴加到中间体311(404mg；0.82mmol)和et3n(228μl；1.64mmol)在acn(2ml)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌11h。添加中间体269(315mg；0.98mmol)并且在60℃下将该反应混合物搅拌13h。添加水并且将该混合物用dcm萃取。分离有机层，经mgso4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物通过制备型液相色谱法在稳定的二氧化硅5μm 150
×
30.0mm上进行纯化。流动相：梯度从nh4oh/dcm/meoh 0.2/98/2至nh4oh/dcm/meoh 1/90/10。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：242mg的中间体270(35％)。
[1433]
d)中间体271的制备
[1434][1435]
在室温下将四丁基氟化铵1m(302μl；0.30mmol)滴加到中间体270(234mg；0.27mmol)在thf(2.9ml)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌3h。添加水。蒸发thf。将混合物用dcm萃取。将有机层用水洗涤，经mgso4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物通过制备型液相色谱法在稳定的二氧化硅5μm 150
×
30.0mm上进行纯化。流动相：梯度从nh4oh/dcm/meoh 0.2/98/2至nh4oh/dcm/meoh 1/90/10。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：138mg的中间体271(68％)。
[1436]
e)中间体272的制备
[1437][1438]
将hcl(在二噁烷中4m)(149μl；0.60mmol)添加到中间体271(110mg；0.15mmol)在二噁烷(330ml)中的溶液中。将反应混合物在80℃下搅拌4h。添加水和在h2o中10％k2co3溶液。将该混合物用etoac进行萃取。将有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并蒸发溶剂。产量：86mg的中间体272，将其原样不经纯化地用于下一反应步骤中。
[1439]
f)中间体273的制备
[1440][1441]
在室温下将亚硫酰氯(491μl；6.73mmol)滴加到中间体272(86mg)在dce(16ml)中的搅拌的溶液中。将反应混合物在60℃下搅拌4h。将溶剂蒸发至干燥以给出113mg的中间体273，将其原样未经纯化地用于下一反应步骤中(化合物92的合成)。
[1442]
实例a22
[1443]
a)中间体274的制备
[1444][1445]
在室温下将氯乙酰氯(199μl；2.50mmol)在acn(1.75ml)中的溶液滴加到中间体311(949mg；1.93mmol)和et3n(536μl；3.85mmol)在thf(4.75ml)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌1h。添加4-n-boc-2-羟基甲基哌嗪(500mg；3.85mmol)并且在60℃下将该反应混合物搅拌6h。添加水和在h2o中10％k2co3溶液并将该混合物用dcm萃取。将有机层经mgso4干燥，过滤，并蒸发溶剂。将残余物通过制备型液相色谱法在不规则sioh 15-40μm 300g merck上进行纯化。流动相：nh4oh，dcm，meoh 0.5/95/5。收集所希望的部分并蒸发溶剂，产生中间体274(以68％产率)。
[1446]
b)中间体275的制备
[1447][1448]
在室温下将乙酸酐(189μl；2mmol)添加到中间体274(1g；1.34mmol)、吡啶(161μl；2mmol)和4-二甲基氨基吡啶(16.3mg；0.13mmol)在dcm(2.6ml)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌6h。添加水并且将该混合物用dcm萃取(2x)。将有机层经mgso4干燥，过滤，并蒸发溶剂。将残余物通过制备型液相色谱法在不规则sioh 20-45μm 450g matrex上进行纯化。流动相：nh4oh，dcm，meoh 0.1/97/3。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：780mg的呈棕色泡沫的中间体275(74％)。
[1449]
实例a23
[1450]
a)中间体285的制备
[1451][1452]
在室温下在n
2-气体流下将138mg(3.46mmol)的在矿物油中的60％nah分散体添加到1.7g的化合物51(3.29mmol)在dmf(25.5ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1h。添加2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物(611μl；3.46mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。添加水。将沉淀物滤出、用水洗涤、并且进行干燥以给出1.55g的呈橙色固体的中间体285，将其原样不经进一步纯化地用于下一反应步骤。
[1453]
b)中间体286的制备
[1454][1455]
在n2气体流下在室温下将在矿物油中的60％nah分散体(65mg；1.62mmol)添加到中间体285(300mg；0.46mmol)在dmf(4.5ml)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌1h。添加碘甲烷(92μl；1.48mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物倾倒入水中。将该沉淀物过滤出，吸收进dcm，经mgso4干燥，过滤并且蒸发溶剂，以产生335mg的中间体286。
[1456]
根据如用于中间体286的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体：
[1457][1458][1459]
实例a24
[1460]
a)中间体291的制备
[1461][1462]
在室温下将甲磺酰氯(121μl；1.6mmol)滴加到化合物103(175mg；0.3mmol)和dipea(273μl；1.6mmol)在dcm(7.6ml)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌2h。添加水。将该混合物用dcm萃取两次。将有机层经mgso4干燥，过滤，并蒸发溶剂。产量：200mg的中间体291，将其原样不经任何纯化地用于制备化合物106(中间体291与该化合物的衍生物(其中该甲磺酸盐部分被氯部分替换)一起获得。将中间体291作为混合物(未定量)用于下一反应步骤中。)
[1463]
实例a25
[1464]
a-1)中间体292的制备
[1465][1466]
二异丙基氨基锂的溶液经由以下方式新鲜制备：在n2气氛下将正丁基锂(在己烷中1.6m溶液：22.7ml；36.3mmol)滴加到二异丙胺(5.1ml；36.3mmol)在thf(37ml)中的冷溶液中。在n2气氛下将此溶液滴加到[(3-硝基苯基)甲基]三苯基-鏻氯化物(10.5g；24.2mmol)在thf(特干；60ml)中的冷悬浮液中。将该反应混合物在室温下搅拌45分钟并且然后在50℃搅拌30分钟。将该反应混合物冷却至0℃。将n-苄基-4-哌啶酮(4.5ml；24.2mmol)在thf(特干；23ml)中的溶液滴加到此混合物中。将该反应混合物回流5h，并且然后浓缩至干燥。将残余物通过色谱法在硅胶上进行纯化，用从0％至60％的etoac在庚烷中的梯度洗脱。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：1.95g的中间体292(26％)。
[1467]
a-2)中间体298的制备
[1468][1469]
将二碳酸叔丁酯(2.24g；10.26mmol)和4-(n,n-二甲基氨基)吡啶(0.125g；1.03mmol)添加到1-(3-硝基苯基)-哌嗪单盐酸盐(2.5g；10.26mmol)在dcm(40ml)中的溶液和在水中1m的碳酸钠溶液(20ml)的混合物中。将该混合物在室温下搅拌。将有机层分离并且浓缩并且将残余物通过柱色谱法，用从100％dcm至100％dcm/meoh 9/1的梯度洗脱纯化。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：2.644g的中间体298(84％)。
[1470]
b)中间体293的制备
[1471][1472]
在n2气氛下将中间体292(1g；3.24mmol)溶解在meoh(3ml)中并且冷却至0℃(冰浴)。添加在活性炭上的钯(10wt.％)作为催化剂(0.2g)。将该反应混合物在室温下在h2气氛下氢化过夜。将悬浮液通过垫过滤并用meoh洗涤。将溶剂在减压下蒸发。将残余物原样用于下一反应步骤中。产量：0.604g的中间体293(98％)。
[1473]
根据如用于中间体293的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体：
[1474][1475]
c)中间体294的制备
[1476][1477]
将中间体293(0.74g；3.9mmol)溶解在acn(10ml)中。添加k2co3(1.08g；7.8mmol)然后添加溴乙酸甲酯(0.37ml；3.9mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。将该混合物进行过滤。将滤液浓缩至干燥。将残余物通过色谱法在硅胶上，用从100％dcm至40％dcm和60％dcm/meoh 9/1，v/v的梯度洗脱进行纯化。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：0.449g的中间体294(44％)。
[1478]
d)中间体295的制备
[1479][1480]
将2-氯-4-(6-氯-3-吡啶基)-嘧啶(wo 2009112439)(0.773g；3.42mmol)、中间体294(0.449g；1.71mmol)和对-甲苯磺酸一水合物(0.325g；1.71mmol)溶解在1,4-二噁烷(20ml)和2-丙醇(5ml)的混合物中。将该反应混合物在100℃下加热过夜。将该反应混合物浓缩至干燥。将残余物溶解在dcm/meoh 10/1v/v(20ml)中并且用1m naoh水溶液(10ml)洗涤。将水相用dcm/meoh 10/1v/v(20ml)再次萃取。将合并的有机溶液经mgso4干燥，过滤并浓缩至干燥。
[1481]
将残余物通过柱色谱法在硅胶上，用从100％dcm至100％dcm/meoh 9/1v/v的梯度洗脱进行纯化。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：0.232g的中间体295(15％)。
[1482]
根据如用于中间体295的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体：
[1483][1484]
e)中间体296的制备
[1485][1486]
将n,n
’‑
二甲基-1,3-丙二胺(0.5ml)添加到中间体295(0.232g；0.51mmol)中。将该反应混合物在110℃下加热4h，并且然后浓缩至干燥。将残余物通过色谱法在硅胶上，用dcm/meoh 5/1(在dcm中v/v)从0％至100％洗脱进行纯化。产量：0.162g的中间体296(61％)。
[1487]
根据如用于中间体296的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体：
[1488]
[1489]
f)中间体302的制备
[1490][1491]
将在水中的碳酸氢钠饱和溶液(4ml)添加到中间体301(0.31g；0.58mmol)在dcm(12ml)中的悬浮液中并且将该混合物在冰/水浴中冷却至0-5℃。在10分钟内滴加乙酰氯(0.684ml；9.4mmol)在dcm(5ml)中的溶液。允许该混合物升温至室温并搅拌1h。添加水并用dcm萃取产物。将该有机层分离，经mgso4干燥，过滤并浓缩至干燥。产量：0.317g的中间体302(60％)。
[1492]
根据如用于中间体302的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体：
[1493][1494]
g)中间体303的制备
[1495][1496]
在室温下将中间体302(0.317g；0.55mmol)在hcl 4n溶液在1,4-二噁烷(5ml)中的混合物搅拌1h。将该粗产物浓缩并且然后在高真空下干燥。添加在水中的naoh1n溶液并用dcm萃取产物。将该有机层分离，经mgso4干燥，过滤并浓缩至干燥。产量：0.262g的中间体303(100％)。
[1497]
根据如用于中间体303的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体：
[1498][1499]
h)中间体304的制备
[1500][1501]
将溴乙酸甲酯(0.063ml；0.66mmol)和k2co3(0.084g；0.61mmol)添加至中间体303(0.262g，0.55mmol)在acn(12ml)和dmf(2ml)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌。添加水。将产物用etoac萃取。将有机层分离，经mgso4干燥，过滤，浓缩并且通过柱色谱法纯化，用从100％dcm至100％dcm/meoh 9/1的梯度洗脱。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：0.298g的中间体304(99％)。
[1502]
根据如用于中间体304的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体：
[1503][1504]
i)中间体297的制备
[1505][1506]
将中间体296(0.162g)溶解于在水(3ml)、meoh(0.5ml)和thf(0.5ml)中的naoh 1m溶液的混合物中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，并且然后通过添加在水中的hcl 1m溶液酸化至ph 6.0。将该反应混合物浓缩至干燥。将残余物在高真空中在室温下干燥以给出0.312g的中间体297，将其原样用于下一反应步骤中。
[1507]
根据如用于中间体297的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体：
[1508][1509]
实例a26
[1510]
a)中间体314的制备
[1511][1512]
将中间体209(4.3g；10.1mmol)和1,3二氨基丙烷(7.5g；101mmol)在110℃下搅拌直到完全转化。添加naoh 1m和h2o。将该产物过滤并且干燥以给出3.182g的中间体314(68％)。
[1513]
根据如用于中间体314的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体：
[1514][1515]
b)中间体315的制备
[1516][1517]
将中间体314(3.18g；6.85mmol)和dipea(2.5ml；13.7mmol)添加到dmf(40ml)中。将该混合物在0℃在n2气氛下搅拌。然后，滴加2-硝基苯磺酰氯(1.88g；8.22mmol)并且允许该混合物到达室温。将该反应混合物用na2co
3 1m洗涤，并且将水层用dcm萃取。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤，浓缩并且通过柱色谱法在硅胶上纯化，用从100％dcm至30％dcm和70％dcm/meoh(9/1)梯度洗脱。合并纯的部分并且将溶剂蒸发以产生2.516g的中间体315(57％)。
[1518]
根据如用于中间体315的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体：
[1519][1520]
c)中间体316的制备
[1521][1522]
将溴乙酸甲酯(0.483ml；5mmol)添加到中间体315(2.516g；3.87mmol)和碳酸铯(2.52g；7.74mmol)在dmf(40ml)中的混合物中。将混合物在室温下搅拌2h。然后，添加苯硫酚(0.593ml；5.81mmol)并且将该反应混合物搅拌另外30min。该反应混合物倾倒入水中并且用etoac萃取。将有机层用盐水洗涤并且浓缩至干燥。将残余物通过柱色谱法在硅胶上，用从0％至10％的meoh在dcm中的梯度洗脱进行纯化。合并纯的部分并且将溶剂蒸发以产生1.412g的中间体316(68％)。
[1523]
根据如用于中间体316的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体：
[1524][1525]
d)中间体317的制备
[1526][1527]
将叔丁氧羰基酸酐(0.574g；2.63mmol)和dmap(0.032g；0.26mmol)添加至中间体316(1.412g，2.63mmol)在dcm(25ml)中的混合物中。将该混合物在室温下搅拌直到完全转化。将该反应混合物浓缩并且通过柱色谱法在硅胶上，用100％dcm至dcm/meoh 9/1梯度洗脱进行纯化。合并纯的部分并且将溶剂蒸发以产生1.552g的中间体317(93％)。
[1528]
根据如用于中间体317的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体：
[1529][1530]
e)中间体318的制备
[1531][1532]
将中间体317(1.552g；2.44mmol)溶解在thf(25ml)中。添加氟化四丁基铵三水合物(1.54g，4.88mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌5h并且浓缩至干燥。将残余物吸收进水中并且用etoac进行萃取。将有机层用h2o洗涤并且然后用饱和nacl洗涤。将有机层经mgso4干燥，过滤，并浓缩至干燥。将残余物通过色谱法在硅胶上进行纯化，用从100％dcm至30％dcm和70％dcm/meoh 9/1，v/v的梯度洗脱。合并纯的部分并且将溶剂蒸发以产生0.941g的中间体318(74％)。
[1533]
根据如用于中间体318的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体：
[1534][1535]
f)中间体319的制备
[1536][1537]
将甲烷磺酰氯(0.3ml；3.5mmol)以两个部分添加到中间体318(0.941g；1.8mmol)和dipea(1.6ml；9mmol)在dmf(15ml)中的溶液中。将该反应混合物搅拌30min。添加1-哌嗪甲酸,1,1-二甲基乙酯(0.7g；3.6mmol)并且将该反应混合物在室温下搅拌1h并且然后在80℃下加热1h。将该反应混合物进行浓缩。将该反应混合物吸收进etoac中并且将有机溶液用1m na2co3、盐水进行洗涤，经mgso4干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过柱色谱法，用从100％dcm至30％dcm和70％dcm/meoh(9/1)的梯度洗脱进行纯化。合并纯的部分并且将溶剂蒸发以产生1.14g的中间体319(92％)。
[1538]
根据如用于中间体319的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体：
[1539][1540]
g)中间体320的制备
[1541]
hcl盐
[1542]
将中间体319(1.14g；1.65mmol)溶解于naoh 1n(17ml；16.5mmol)和thf(4ml)的混合物中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。添加hcl(10ml；37％)。将该反应混合物在40℃下加热过夜。将该反应混合物浓缩至干燥并且在高真空下干燥(在室温下)。将残余物原样用于下一反应步骤中。产量：0.786g的中间体320。
[1543]
根据如用于中间体320的类似的反应实验方案制备在下面的表格中的中间体：
[1544][1545]
实例a27
[1546]
a)中间体328的制备
[1547][1548]
将在水中的饱和碳酸氢钠溶液(30ml)和叔丁氧基羰基酸酐(1.28g；5.85mmol)顺
序地添加到4-(4-硝基苯亚甲基)哌啶(wo 2011051282)(1.35g；5.32mmol)在dcm中的溶液中。将该混合物搅拌1h并且然后分离相。将有机层经mgso4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过色谱法在硅胶上，用从0％至25％的etoac在庚烷中的梯度洗脱进行纯化。将溶剂蒸发以产生1.358g的中间体328(80％)。
[1549]
b)中间体329的制备
[1550][1551]
将间氯过氧苯甲酸(0.81g，4.69mmol)添加到中间体328(1.358g；4.26mmol)在氯仿(40ml)中的冰冷的溶液中。将该混合物在室温下搅拌过夜。添加dcm并且用1m na2co3洗涤该溶液。将有机层经mgso4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过色谱法在硅胶上，用从0％至35％的etoac在庚烷中的梯度洗脱进行纯化。将溶剂蒸发以给出0.72g的中间体329(53％)。
[1552]
c)中间体330的制备
[1553][1554]
在0℃下将钯(0.25g)作为催化剂添加到中间体329(0.5g；1.49mmol)在meoh中的溶液中。将该反应混合物在室温下在h2气氛下氢化6h。将该催化剂通过垫滤出。将滤液浓缩成油并且在真空下进行干燥以产生0.315g的中间体330(69％)。
[1555]
d)中间体331的制备
[1556][1557]
将2-氯-4-(6-氯-3-吡啶基)-嘧啶(wo 2009112439)(0.233g；1.03mmol)、中间体330(0.315g；1.03mmol)和4-甲苯磺酸(0.04g；0.206mmol)的溶液在1,4-二噁烷(10ml)中回流(110℃)16h。将该反应混合物进行浓缩。将残余物溶解在etoac中并且用1m na2co3洗涤。将有机层经mgso4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱法，用从0％至50％的etoac在庚烷中的梯度洗脱进行纯化。收集所希望的部分并且将溶剂蒸发以给出0.21g的中间体331(41％)。
[1558]
e)中间体332的制备
[1559][1560]
将中间体331(0.21g 0.42mmol)在n,n'-二甲基丙二胺(0.25g；2.12mmol)中的溶液在100℃下加热3h。将溶剂蒸发并且将残余物通过柱色谱法，用从100％dcm至100％dcm/meoh 5/1的梯度洗脱纯化。收集所希望的部分并且将溶剂蒸发以给出0.237g的中间体332(100％)。
[1561]
f)中间体333的制备
[1562]
[1563]
将乙酰氯(0.035ml；0.5mmol)添加至中间体332(0.23g，0.41mmol)和et3n(0.14ml；1mmol)在dcm(15ml)中的溶液中。在2h后，将该反应通过添加1m na2co3(10ml)淬灭。将该反应混合物用dcm(2
×
20ml)萃取。将有机相经mgso4干燥，过滤，并浓缩至干燥。将残余物通过柱色谱法在硅胶上进行纯化，用从0％至5％的meoh在dcm中的梯度洗脱。收集所希望的部分并且将溶剂蒸发以给出0.179g的中间体333(72％)。
[1564]
g)中间体334的制备
[1565][1566]
将中间体333(0.179g；0.296mmol)的悬浮液吸收入在二噁烷中的4n hcl(4ml)中并且搅拌过夜。将该混合物浓缩并且将粗中间体334原样用于下一步骤中。
[1567]
h)中间体335的制备
[1568][1569]
将中间体334(粗)悬浮在二噁烷中的4n hcl(4ml)中。添加碳酸钾(0.082g；0.5992mmol)和溴乙酸甲酯(0.029ml；0.296mmol)并且将该悬浮液搅拌过夜。将该反应混合物浓缩至干燥并且将残余物通过快速柱色谱法在硅胶上，用从0％至10％的meoh在dcm中的梯度洗脱进行纯化。收集所希望的部分并且将溶剂蒸发以产生0.165g的中间体335。
[1570]
i)中间体336的制备
[1571]
[1572]
将1m naoh(5ml；5mmol)添加到中间体335(0.163g；0.283mmol)在meoh(1ml)和thf(1ml)中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌2h。添加hcl(37％)(1ml)并且将该混合物在100℃下加热36h。将该混合物浓缩至干燥并且将粗中间体336原样用于下一反应步骤中。
[1573]
实例a28
[1574]
a)中间体337的制备
[1575][1576]
将中间体295(1.76g；3.89mmol)和1,3-丙二胺(3.27ml；38.9mmol)的混合物在100℃下加热过夜。将该反应混合物浓缩至干燥。将残余物在高真空下干燥以给出4.34g的中间体337，将其原样用于下一反应步骤中。
[1577]
b)中间体338的制备
[1578][1579]
将中间体337(4.34g)在hcl(37％)(20ml)中的溶液回流5天。将该反应混合物浓缩至干燥。将残余物通过反相色谱法进行纯化[开始(90％h2o
–
10％ch3cn-ch3oh)-结束(54％h2o
–
46％ch3cn-ch3oh)]-[h2o:25mm nh4hco3]。收集所希望的部分并且将溶剂蒸发以给出0.458g的中间体338(用于制备化合物115)。
[1580]
实例a29
[1581]
a)中间体380的制备
[1582][1583]
在5℃下在n2流下将甲磺酰氯(1.9ml；23.98mmol)滴加到中间体80(1.5g；4.80mmol)、dipea(4.2ml；23.98mmol)在dcm(118ml)中的溶液中。将反应混合物在5℃下搅
拌15min。添加水和k2co3。将该混合物用dcm萃取(2x)。将有机层经mgso4干燥，过滤，并蒸发溶剂。将残余物溶解于dmf(7.6ml)中并且滴加到2-甲基-1-哌嗪甲酸,1,1-二甲基乙酯(1.22g；6.08mmol)和k2co3(2.8g；20.26mmol)在dmf(5.5ml)中的悬浮液中。将该混合物在室温下搅拌30min。添加水和etoac。将该混合物用etoac进行萃取(3x)。将有机层经mgso4干燥，过滤，并蒸发溶剂。将残余物通过制备型lc在(不规则sioh 15-40μm 300g merck)上进行纯化。流动相(60％的庚烷、3％的meoh、37％的etoac)。收集所希望的部分并且将溶剂蒸发，产生1.9g的呈黄色泡沫的中间体380(61％)。
[1584]
b)中间体381的制备
[1585][1586]
在0℃-5℃下，将tfa(4.6ml；61.41mmol)添加到中间体380(1.9g；3.07mmol)在dcm(21ml)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌4h。添加更多的tfa(6.9ml；92.12mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌2h。将溶剂蒸发。将残余物通过制备型lc在(不规则sioh 20-45μm 450g matrex)上纯化。流动相：nh4oh，dcm，meoh 0.5/93/7。收集所希望的部分并且将溶剂蒸发，产生1.22g的中间体381(78％)。
[1587]
c)中间体382的制备
[1588][1589]
在室温下将et3n(327μl；2.355mmol)分部分地添加到中间体381(620mg；1.57mmol)在dcm(4.3ml；67.51mmol)中的搅拌的溶液中。将该反应混合物搅拌45分钟并且然后冷却到0-5℃。添加溴乙酸叔丁酯(299μl；2.041mmol)并且将该反应混合物在室温下搅拌5h并且然后倾倒入水中并且用dcm萃取。将该有机层干燥，过滤并且蒸发。将残余物通过制备型lc在(不规则sioh 15-40μm 30g merck)上进行纯化。流动相：从纯的dcm至dcm，meoh，nh4oh 97/3/0.3)。收集所希望的部分并且将溶剂蒸发以给出650mg的中间体382。
[1590]
d)中间体383的制备
[1591][1592]
将在密封管中的中间体382(0.63g；1.238mmol)和1,3-二氨基丙烷(0.42ml；4.95mmol)在nmp(1.3ml)中的混合物在110℃下使用具有范围从0至400w的功率输出的单一模式的微波炉(biotage initiator exp 60)加热90分钟[固定的保持时间]。将该混合物蒸发至干燥。将残余物通过制备型lc在(不规则sioh 15-40μm 300g merck)上进行纯化。流动相：nh4oh，dcm，meoh 1/83/17。收集所希望的部分并且将溶剂蒸发以给出270mg的中间体383(40％)。
[1593]
e)中间体384的制备
[1594]
hcl盐
[1595]
将hcl(在h2o中37％)(206μl；2.469mmol)和水(0.72ml)添加到中间体383(270mg；0.494mmol)在1,4-二噁烷(7.2ml)中的溶液中。将该反应混合物在100℃下搅拌3h。将该溶液在减压下蒸发并且将残余物未经任何进一步纯化地用于下一反应步骤中。
[1596]
b.最终化合物的制备
[1597]
实例b1
[1598]
a)化合物1的制备
[1599][1600]
在室温下将氰基膦酸二乙酯(0.751ml，4.519mmol)添加到中间体11(1.6g)和et3n(6.281ml，45.186mmol)在dmf(100ml)中的搅拌的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌2h。将该反应混合物用n
2-气体冲洗15分钟并且然后添加饱和nahco3水溶液(q.s.)。将此混合物搅拌10分钟并且然后用水以及10％meoh和90％dcm的混合物稀释。将有机层分离。用
10％meoh和90％dcm的混合物将水层萃取两次。将合并的有机层用水洗涤，经mgso4干燥，过滤并蒸发滤液。产量：0.92g的化合物1。
[1601]
b)化合物14的制备
[1602][1603]
在室温下将氰基膦酸二乙酯(0.185ml，1.237mmol)添加到中间体47(330mg)和et3n(0.172ml，1.237mmol)在dmf(45ml)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌16h。将溶液在减压下浓缩。将残余物在室温下在0.1m水性nahco3(50ml)中搅拌2h。将水层倾析。将该残余物从meoh中进行结晶。过滤出沉淀物并干燥。产量：182mg的化合物14。
[1604]
c)化合物16的制备
[1605][1606]
在室温下将氰基膦酸二乙酯(0.208ml，1.392mmol)添加到中间体49(251.99mg)和et3n(0.194ml，1.392mmol)在dmf(71ml)中的溶液中。将该溶液在室温下搅拌1h。将溶液在减压下浓缩。将残余物在室温下在0.1m水性nahco3(50ml)中搅拌2h。将水层浓缩至约10ml的体积。将该溶液通过制备型hplc(uptisphere c18 odb
–
10μm，200g，5cm)进行纯化。流动相(在水中的0.25％nh4hco3溶液，meoh。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。随后，将残余物溶解在dcm/meoh中并将溶剂蒸发。将残余物在真空下干燥。产量：36mg的化合物16。
[1607]
实例b2
[1608]
a)化合物30的制备
[1609][1610]
将氰基膦酸二乙酯(215μl，1.439mmol)添加到中间体84(600mg)和dipea(1240μl，7.197mmol)在dmf中的溶液中。在添加后，在60℃下搅拌该反应混合物2h。将溶剂在减压下去除。将残余物溶解在dcm/meoh 95/5的混合物中并且用碳酸氢盐饱和溶液和水洗涤。将有机层经mgso4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将残余物通过制备型液相色谱法在(稳定的二氧化硅5μm 150
×
30.0mm)上进行纯化。流动相(梯度从nh4oh，dcm，meoh 0.2/98/2至nh4oh，dcm，
meoh 0.8/92/8)。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：24mg的化合物30。
[1611]
中间体379根据如化合物30的类似试验方案、从中间体363开始制备：
[1612][1613]
实例b3
[1614]
a)化合物32的制备
[1615][1616]
将在dmf(10ml)中的氰基膦酸二乙酯(0.064ml；0.43mmol)滴加到中间体95(105mg)和dipea(0.25ml；1.4mmol)在dmf(110ml)中的溶液中。在添加后，将该反应混合物在100℃下加热持续4h。将溶剂蒸发。将残余物通过色谱法在硅胶上[(不规则的sioh，20-45μm，40g)进行纯化。流动相：梯度从dcm，meoh，nh4oh 100/0/0至dcm，meoh，nh4oh 80/20/0.1。收集希望的部分并蒸发溶剂直到干燥，以给出90mg的化合物32。
[1617]
实例b4
[1618]
a)化合物34的制备
[1619][1620]
在室温下将氰基膦酸二乙酯(4.377ml；29.279mmol)添加到中间体109(4.495g)和et3n(4.075ml；29.279mmol)在dmf(434.8ml)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌16h并且然后在减压下浓缩。将残余物溶解于水(500ml)中。将水层用饱和nahco3溶液(100ml)碱化。将水层在室温下搅拌1h并且然后在减压下浓缩。将残余物与meoh(2
×
150ml)共蒸发。将残余物通过快速色谱法在硅胶上进行纯化：洗脱液dcm/meoh(nh3)//从100/0至95/5。收集纯的部分并在减压下进行浓缩。将残余物在50℃下在真空下干燥16h。产量：3.128g的化合物34。
[1621]
实例b5
[1622]
a)化合物46的制备
[1623][1624]
将氰基膦酸二乙酯(382μl；2.55mmol)滴加到中间体114(624mg)和dipea(1.47ml；8.51mmol)在dmf(384ml)中的溶液中。在添加后，将该反应混合物在100℃下加热持续4h。将dmf蒸发以给出1.34g的棕色油。将残余物通过制备型lc(不规则sioh 20-45μm 450g matrex)进行纯化。流动相：nh4oh，dcm，meoh 1/93/7。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：285mg的呈黄色油的化合物46。
[1625]
实例b6
[1626]
a)化合物85的制备
[1627][1628]
将氰基膦酸二乙酯(321μl；2.147mmol)缓慢地添加到中间体207(450mg；0.716mmol)和dipea(1.2ml；7.155mmol)在dmf(80ml)中的溶液中。将该反应混合物在100℃下搅拌4h。将溶剂蒸发。将残余物通过制备型lc在不规则sioh 15-40μm 300g merck上进行纯化。流动相：nh4oh，dcm，meoh 0.5/93/7。收集希望的部分并且将产物通过制备型lc在不规则15-40μm 50g merck上进一步纯化。流动相：nh4oh，dcm，meoh 0.5/95/5。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：21mg的化合物85(6％)。
[1629]
实例b7
[1630]
a)化合物86的制备
[1631][1632]
在室温下，将k2co3(1.41g；10.17mmol)添加到中间体216(600mg)在dmf(55ml)中的溶液中。将反应混合物在50℃下搅拌3h。添加水和dcm。将水层分离并且用dcm萃取(3x)。将
合并的有机溶液经mgso4干燥，过滤，并蒸发溶剂。将残余物通过制备型液相色谱法在不规则15-40μm 30g merck上进行纯化。流动相：nh4oh，dcm，meoh 0.5/93/7。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：70mg的无色油。将该油用水-acn冷冻干燥以给出56mg的化合物86。
[1633]
实例b8
[1634]
a)化合物97的制备
[1635][1636]
将hcl(2n；4.9ml，9.7mmol)添加到中间体286(335mg；0.51mmol)在etoh(4.9ml)中的溶液中。将反应混合物在50℃下搅拌5h。添加10％k2co3水溶液和dcm。将该混合物用dcm萃取两次。将有机层经mgso4干燥，过滤，并蒸发溶剂。将残余物通过制备型lc在硅胶(不规则15-40μm 30g merck)上纯化。流动相：nh4oh，dcm，meoh 0.1/97/3。合并纯的部分并且蒸发溶剂。将该残余物从acn中进行结晶。将沉淀物过滤出，用et2o洗涤并且风干以给出80mg的化合物97。
[1637]
实例b9
[1638]
a)化合物109的制备
[1639][1640]
将溶解在n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中的中间体297(0.312g；0.313mmol)和dipea(0.16ml；0.94mmol)的混合物滴加到1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-苯并三唑鎓-3-氧化物(0.356g；0.939mmol)和dipea(0.16ml；0.94mmol)在dmf(20ml)中的溶液中。将该反应混合物搅拌1h。将该反应混合物浓缩至干燥。将残余物溶解在etoac(20ml)中并且用在水中的na2co
3 1m溶液(2
×
10ml)洗涤。将有机层分离并且再次用在水中的饱和nacl溶液(10ml)洗涤。将有机层经mgso4干燥，过滤，并浓缩至干燥。将残余物通过色谱法在硅胶上进行纯化，用从100％dcm至100％dcm/meoh 9/1，v/v的梯度洗脱)。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。将残余物从acn中结晶以给出0.054g的呈白色固体的化合物109(36％)。
[1641]
化合物根据如b9的类似反应试验方案制备化合物111，但在后处理程序中使用amberlyst a-26(oh)离子交换树脂。
[1642]
实例b10
[1643]
a)化合物112的制备
[1644][1645]
将dipea(0.88ml；4.95mmol)和中间体320(0；786g)在dmf(30ml)中的溶液滴加到hbtu(1.91g；4.95mmol)和dipea(0.59ml；3.3mmol)在dmf(30ml)中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌30min。将该反应混合物浓缩并且吸收进etoac中并且将有机层用1m na2co3进行洗涤。将有机层经mgso4干燥，浓缩并且通过柱色谱法，在硅胶上，用从100％dcm至100％的dcm/meoh(9/1)梯度洗脱进行纯化。合并纯的部分并且蒸发溶剂。将产物从ch3cn中结晶以给出0.023g的呈棕色固体的化合物112。
[1646]
实例b11
[1647]
a)化合物114的制备
[1648][1649]
在室温下将1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-苯并三唑鎓六氟磷酸盐(1-)3-氧化物(0.3ml)添加到中间体336(0.283mmol)在dmf(10ml)中的溶液中并且搅拌15min。过滤该混合物并且在15min内将滤液滴加到1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-苯并三唑鎓六氟磷酸盐(1-)3-氧化物和n-乙基二异丙胺(0.2ml)在dmf(10ml)中的溶液中。将该混合物搅拌1h并且浓缩至干燥。将残余物在etoac(20ml)与1m na2co3(20ml)之间分配。将水相用etoac(20ml)再次萃取。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过色谱法在硅胶上，用从0％至20％的meoh在dcm中的梯度洗脱进行纯化。将产物从热的acn(4ml)中重结晶
以给出0.035g的化合物114。
[1650]
化合物根据如b11的类似反应试验方案制备化合物115，但在后处理程序中使用amberlyst a-26(oh)离子交换树脂。
[1651]
实例b12
[1652]
a)化合物131的制备
[1653][1654]
将中间体379(0.13g；0.224mmol)吸收进tfa(2.5ml)中并且在100℃下搅拌4h。将该反应混合物浓缩至干燥。将残余物吸收进甲苯(30ml)中并且再次浓缩。将残余物在dcm(20ml)和饱和nahco3(20ml)之间分配。将水相用dcm(20ml)再次萃取。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法在硅胶上进行纯化，用从0％至10％的meoh在dcm中的梯度洗脱。将所希望的部分进行收集，并且进行蒸发。
[1655]
产量：0.077g的化合物131(70％)。
[1656]
实例b13
[1657]
a)化合物68和69的制备
[1658][1659]
将溶解在dmf(40ml)中的中间体152(1.76g)和dipea(8.52mmol，1.45ml)的溶液滴加到溶解在dmf(90ml)中的hbtu(1.62g；4.26mmol)和dipea(4.26mmol，0.72ml)的溶液中。将该反应混合物搅拌1h。将该反应混合物浓缩至干燥。将残余物溶解在dcm/meoh，7/1，v/v，(2
×
50ml)中并且用1m na2co3(30ml)洗涤。将该有机层分离，经mgso4干燥，过滤并浓缩至干燥。将残余物在硅胶上，用从100％dcm至40％dcm和60％dcm/nh3(在meoh中3.5n)，9/1，v/v的梯度洗脱进行纯化。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。将残余物从meoh中结晶以给出白色固体。将残余物通过反相色谱法进行纯化[开始(72％h2o-28％ch3cn-meoh)-结束(36％h2o-64％)]-[h2o:65mm nh4oac ch3cn(90:10)]。获得两个不同的产物部分。将每个部分的溶剂蒸发。将两种残余物从ch3cn中结晶。产量：0.065g的化合物68；和0.058g的化合物69。
[1660]
化合物根据如b13的类似反应试验方案制备化合物72，但在后处理程序中使用
amberlyst a-26(oh)离子交换树脂。
[1661]
实例b14
[1662]
a)化合物76的制备
[1663][1664]
在80℃下将氯代甲酸,4-硝基苯基酯(0.068g，0.326mmol)在1,4二噁烷(25ml)中的溶液添加到中间体165(0.485g；1.086mmol)和dipea(0.58ml；3.26mmol)在1,4二噁烷(25ml)中的溶液中。将该反应混合物加热至回流(110℃)。添加在h2o中1m naoh(15ml)。将该水性混合物用etoac(50ml)萃取，经mgso4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物通过柱色谱法在硅胶上进行纯化，用从dcm 100％至50％dcm和50％(meoh/dcm 9/1)的梯度洗脱。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：0.09g的化合物76(2％)。
[1665]
化合物130通过依次使用如用于中间体164、中间体165和化合物76的类似的反应试验方案、从中间体85开始代替中间体122(其被用于中间体164的合成)制备。
[1666]
实例b15
[1667]
a)化合物84的制备
[1668][1669]
在室温下将hcl(在二噁烷中4m)(0.0212ml；0.0846mmol)添加到中间体191(10mg；0.00846mmol)在1,4-二噁烷(0.31ml)中的搅拌溶液中。将反应混合物在60℃下搅拌2h。将溶剂蒸发。添加dmf(1ml)、et3n(23.522μl；0.169mmol)和氰基膦酸二乙酯(2.811μl；0.0169mmol)并且将该反应混合物在室温下搅拌2h。将该反应通过加水进行淬灭。将产物用dcm萃取两次。将有机层用水洗涤，经mgso4干燥，过滤并蒸发滤液。产量：29mg的化合物84。
[1670]
实例b16
[1671]
a)化合物89的制备
[1672][1673]
在室温下，将k2co3(82mg；0.59mmol)添加到中间体232(110mg；0.2mmol)在meoh(2ml)中的悬浮液中。将该反应混合物在室温下搅拌24h。添加水和dcm。将该混合物用dcm/meoh(95/5)萃取(3x)。将有机层经mgso4干燥，过滤，并蒸发溶剂。将残余物通过制备型液相色谱法在稳定的二氧化硅5μm 150
×
30.0mm)上进行纯化。流动相：梯度从nh4oh/dcm/meoh 0.2/98/2至nh4oh/dcm/meoh 1.3/87/13。合并纯的部分并且蒸发溶剂。将残余物用水/acn冷冻-干燥。产量：56mg的化合物89(55％)。
[1674]
实例b17
[1675]
a)化合物93a和93的制备
[1676][1677]
在室温下，将k2co3(2g；14.79mmol)添加到中间体278(1.26g)在dmf(156ml)中的溶液中。将反应混合物在50℃下搅拌12h。添加水和dcm。将有机层分离并且用水洗涤，经mgso4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物通过制备型液相色谱法在不规则15-40μm 90g merck上进行纯化。流动相：nh4oh，dcm，meoh 0.1/96/4。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：275mg的化合物93a和40mg的化合物93。
[1678]
实例b18
[1679]
a)化合物106的制备
[1680][1681]
将在密封管中的中间体291(182mg；0.29mmol)和1-甲基哌嗪(0.43g；4.3mmol)在thf(2.4ml)中的混合物在90℃下使用一个具有功率输出范围从0至400w的单一模式的微波炉(biotage initiator exp 60)加热60分钟。随后，蒸发溶剂。将残余物通过制备型lc在稳定的二氧化硅5μm 150
×
30.0mm上进行纯化。流动相：梯度从nh4oh/dcm/meoh 0.2/98/2至nh4oh/dcm/meoh 1.3/87/13。合并纯的部分并且蒸发溶剂。将残余物通过非手性sfc在2-乙基吡啶6μm 150
×
21.2mm上进行纯化。流动相：异丙胺，co2，meoh，0.3/85/15。合并纯的部分，将溶剂蒸发并且将残余物用acn/水20/80冷冻-干燥以给出52mg的化合物106。
[1682]
将化合物107根据如b18的类似反应试验方案、从中间体291和无水哌嗪开始来制备。
[1683]
将化合物108根据如b18的类似反应试验方案、从中间体291和二甲胺开始来制备。
[1684]
实例b19
[1685]
a)化合物135的制备
[1686][1687]
将氰基膦酸二乙酯(222μl；1.485mmol)缓慢地添加到中间体384(300mg)和dipea(853μl；4.951mmol)在dmf(60ml)中的溶液中。在添加后，将该反应混合物在100℃下加热持续4h。将该反应混合物蒸发并且将残余物通过制备型lc在(稳定的二氧化硅5μm 150
×
30.0mm)上进行纯化。流动相(梯度从nh4oh，dcm，meoh 0.2/98/2至nh4oh，dcm，meoh 1.3/87/13)。收集所希望的部分并且将溶剂蒸发，产生72mg的化合物135。
[1688]
c.转化反应
[1689]
实例c1
[1690]
a)化合物11的制备
[1691][1692]
将化合物10(150mg，0.164mmol)在hcl(在二噁烷中4m)(10.606ml，42.422mmol)中在60℃下搅拌16h。将该反应混合物在减压下浓缩。将残余物与1,4-二噁烷(2
×
50ml)共蒸发两次。将残余物在室温下在0.1m水性nahco3(50ml)中搅拌2h。将该溶液浓缩至
±
10ml体积。将浓缩物通过制备型hplc在(rp vydac denali c18-10μm，200g，5cm)上进行纯化。流动相(在水中的0.25％nh4hco3溶液，ch3cn)。收集所希望的部分，蒸发，溶解于meoh中并再次蒸发。产量：62mg的化合物11(71％)。
[1693]
实例c2
[1694]
a)化合物35的制备
[1695][1696]
在50℃下在30分钟内将溶解于3ml dmf中的环丙甲基溴(0.0318g，0.236mmol)滴加到在dmf(15ml)中的化合物34(0.108g，0.236mmol)和et3n(0.162ml，0.942mmol)中。将该反应混合物在70℃下搅拌16h，并且然后浓缩。将残余物通过制备型hplc(rp sunfire prep c18 obd-10μm，30
×
150mm)进行纯化。流动相(在水中的0.25％nh4hco3溶液，ch3cn)。收集所希望的部分，蒸发，溶解于meoh中并再次蒸发。产量：50mg的化合物35(41.4％)。
[1697]
以下表中的化合物根据如用于化合物35的类似反应试验方案制备，但其中环丙甲基溴被替换为另一种起始材料(如所指示的)：
[1698]
[1699][1700]
b)化合物44的制备
[1701][1702]
在室温下将环丙烷羰基氯(13.678mg；0.131mmol)添加到在dmf(3.5ml)中的化合物34(50mg；0.109mmol)和dipea(0.0752ml；0.436mmol)中。将反应混合物在70℃下搅拌16h。将该反应混合物进行浓缩。将残余物通过制备型hplc在(rp sunfire prep c18 obd-10μm，30
×
150mm)上进行纯化。流动相(在水中的0.25％nh4hco3溶液，ch3cn)。收集所希望的部分并蒸发溶剂，产生化合物44(42mg；73.14％)。
[1703]
以下表中的化合物根据如用于化合物44的类似反应试验方案制备，但其中环丙烷羰基氯被替换为另一种起始材料(如所指示的)：
[1704][1705]
c)化合物134的制备
[1706][1707]
在室温下将硫酰胺(157mg；163.4mmol)添加到在二噁烷(3ml)中的化合物34(50mg；0.11mmol)中。将反应混合物在80℃下搅拌4天。将该反应混合物浓缩并且将残余物通过制备型hplc在(rp vydac denali c18-10μm，200g，5cm)上进行纯化。流动相(在水中0.25％nh4hco3溶液，ch3cn)，产生化合物134(41mg；70％)。
[1708]
实例c3
[1709]
a)化合物71的制备
[1710][1711]
将氰基硼氢化钠(0.087g，1.32mmol)添加到化合物70(0.401g；0.875mmol)和甲醛(0.04g；1.32mmol)在meoh(15ml)中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌直到完全转化。随后，添加在h2o中naoh 1m和dcm。将有机层分离，经mgso4干燥，浓缩并且通过柱色谱法在硅胶上进行纯化，用从0％至100％的dcm/meoh(5/1，v/v)/dcm梯度洗脱。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。将该残余物从ch3cn中进行结晶。产量：0.120g的化合物71(29％)。
[1712]
化合物129根据如用于化合物71的类似反应试验方案、从化合物128开始制备。
[1713]
实例c4
[1714]
a)化合物93、94和95的制备
[1715][1716]
在室温下，将k2co3(191mg；1.38mmol)添加到化合物93a(257mg；0.46mmol)在meoh(3.6ml)中的悬浮液中。在室温下搅拌反应混合物过夜。添加水和dcm。将该混合物用dcm/
meoh(95/5)萃取(3x)。将有机层经mgso4干燥，过滤，并蒸发溶剂。将残余物通过制备型液相色谱法在稳定的二氧化硅5μm 150
×
30.0mm上进行纯化。流动相：梯度从nh4oh/dcm/meoh 0.3/97/3至nh4oh/dcm/meoh 1.3/87/13。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。将残余物通过手性sfc在chiralpak ad-h 5μm 250
×
20mm上进行纯化。流动相：异丙胺，co2，meoh，0.3/45/55。收集所希望的部分并且将溶剂蒸发，产生38mg的粗化合物94和37mg的粗化合物95。将粗化合物94用水/acn冷冻干燥以给出34mg的化合物94(14％)。将粗化合物95用水/acn冷冻干燥以给出20mg的化合物95(8％)。
[1717]
实例c5
[1718]
a)化合物24和25的制备
[1719][1720]
将化合物23(0.3g；0.63mmol)通过手性sfc(chiralpak ad-h 5μm 250x20mm)进行纯化。流动相：iprnh2，co2，iproh 0.3/55/45。合并希望的部分并且蒸发直到干燥以给出120mg的化合物25(40％；r或s)以及160mg的第二种残余物，将该残余物吸收进dcm(20ml)和meoh(7ml)中。将三-(2-氨乙基)胺树脂添加到该第二种残余物中，并将该混合物搅拌12h。将该树脂滤出。将滤液蒸发直到干燥以给出139mg的残余物，将该残余物用制备型lc(稳定性二氧化硅5μm 150
×
30.0mm，流动相梯度从95％dcm，5％meoh至90％dcm，10％meoh)进行纯化。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：77mg的化合物24(25％)。
[1721]
b)化合物47和48的制备
[1722][1723]
将化合物46通过手性sfc(chiralpak ad-h 5μm 250x20mm)进行纯化。流动相：iprnh2，co2，iproh 0.3/55/45。收集纯的部分并且将溶剂进行蒸发产量：41mg的化合物47(43％)和41mg的化合物48(43％)。
[1724]
c)化合物61和62的制备
[1725][1726]
将化合物60(229mg；0.49mmol)通过手性sfc(chiralpak ad-h 5μm 250x20mm)进行纯化。流动相：iprnh2，co2，iproh 0.3/53/47)。收集纯的部分并且将溶剂进行蒸发产量：88mg的橙色油，将该橙色油用水/acn冷冻干燥以给出85mg的呈白色粉末的化合物62(37％)；以及102mg的橙色油，将该橙色油用水/acn冷冻干燥以给出93mg的白色粉末，将该白色粉末吸收进k2co3水溶液(10％)和etoac混合物中。将此混合物用etoac萃取(3x)并且将溶剂蒸发。将残余物用水/acn冷冻干燥以给出86mg的化合物61(37％)。
[1727]
d)化合物99和100的制备
[1728][1729]
将化合物98(70mg，0.111mol)通过制备型sfc在chiralcel diacel od 20x 250mm上进行纯化。流动相：co2、具有0.2％iprnh2的meoh收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：32mg的化合物99和32mg的化合物100。
[1730]
e)化合物104和105的制备
[1731][1732]
将化合物103(170mg)通过制备型sfc在chiralcel diacel od 20x 250mm上进行纯化。流动相：co2、具有0.2％iprnh2的meoh收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。产量：34mg的化合物104和35mg的化合物105。
[1733]
f)化合物136和137的制备
[1734][1735]
将化合物135(72mg)通过手性sfc在chiralpak ad-h 5μm 250x20mm上进行纯化。流动相：iprnh2，co2，etoh 0.3/50/50。收集所希望的部分并将该溶剂蒸发。将两种对映异构体用水-acn冷冻干燥，产生18mg的化合物136和24mg的化合物137。
[1736]
实例c6
[1737]
a)化合物54的制备
[1738][1739]
在n2气氛下在室温下将nah(在矿物油中的60％分散体)(4.912mg；0.123mmol)添加到化合物46(20mg；0.0409mmol)在dmf(1ml)中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌
30min。然后滴加3-溴丙腈(4.088μl；0.0491mmol)。在添加后，搅拌该反应混合物1h。
[1740]
将该反应通过加水进行淬灭。将产物用dcm萃取两次。将有机层用水洗涤，经mgso4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物通过制备型hplc在(rp sunfire prep c18 obd-10μm,30x 150mm)上进行纯化。流动相(在水中的0.25％nh4hco3溶液，acn)。合并纯的部分并且将溶剂蒸发，产生7mg的化合物54。
[1741]
分析部分和化合物表
[1742]
lcms通用程序
[1743]
如相应方法中所指定的使用lc泵、二极管阵列(dad)或uv检测器和柱进行高效液相色谱法(hplc)测量。若需要，包括其他检测器(参见下文的方法表格)。
[1744]
使流自柱通入配置有大气压离子源的质谱仪(ms)。以下在技术人员的知识内：设定调谐参数(例如扫描范围、采样时间
……
)以获得允许鉴别出化合物的标称单同位素分子量(mw)的离子。利用适宜软件进行数据获取。
[1745]
通过其实验保留时间(r
t
)和离子描述化合物。如果未在数据表中不同地指定，那么所报道的分子离子对应于[m h]

(质子化的分子)和/或[m-h]-(去质子的分子)。在该化合物不是直接可电离的情况下，指定加合物类型(即[m nh4]

、[m hcoo]-等)。对于具有多种同位素模式的分子(br、cl...)来说，报道的值是针对最低同位素质量获得的值。获得的所有结果具有与使用的方法通常相关的实验不确定性。
[1746]
下文中，“sqd”是指单四极检测器，“msd”是指质量选择性检测器，“rt”是指室温，“beh”是指桥连乙基硅氧烷/二氧化硅杂化体，“dad”是指二极管阵列检测器，“elsd”是指蒸发光散射检测器。
[1747]
表1：lcm方法代码(以ml/min来表示流量；以℃表示柱温度(t)；以分钟表示运行时间)。
[1748]
[1749]
[1750][1751]
通过使用如在上述实例中描述的类似反应方案，还制备了列在下表中的化合物。
[1752]
‘
co.no.’意指化合物编号。
[1753]
‘
方法’是指与化合物合成方案类似的实例编号。
[1754]
如果针对一种化合物的立构中心没有指示特定的立体化学，这意指获得该化合物的呈r和s对映体的混合物。
[1755]
如在此提供的化合物中的盐化学计量或酸含量的值是以实验方式获得的那些并且可能因使用不同分析方法而有所不同(对于表2中的化合物，使用1h nmr和/或元素分析)。
[1756]
在没有指明盐形式的情况下，该化合物作为游离碱获得。
[1757]
表2：化合物和物理化学数据(co.no.是指化合物编号)
[1758]
[1759]
[1760]
[1761]
[1762]
[1763]
[1764]
[1765]
[1766]
[1767]
[1768]
[1769]
[1770]
[1771]
[1772]
[1773]
[1774]
[1775]
[1776]
[1777]
[1778]
[1779]
[1780]
[1781]
[1782]
[1783][1784]
熔点(m.p.)
[1785]
对于化合物80，用dsc 1staresystem(来自梅特勒托利多)来确定m.p.。使用30℃/分钟至300℃的温度梯度来测量熔点。熔点是以峰值给出：291.27℃。
[1786]
对于许多化合物，熔点是用科夫勒热台(kofler hot bench)获得的，科夫勒热台由一个具有线性温度梯度的加热板、一个滑动指针以及一个单位是摄氏度的温度标组成：
[1787]
化合物23：161℃化合物48：169℃化合物86：174℃化合物88：188℃化合物89：177℃化合物90：189℃化合物91：188℃化合物96：193℃
[1788]
旋光度(or)
[1789]
化合物24： 41.14
°
(589nm；20℃；0.333w/v％；dmf)
[1790]
化合物25：-41.56
°
(589nm；20℃；0.4115w/v％；dmf)
[1791]
化合物47： 79.35
°
(589nm；20℃；0.247w/v％；dmf)
[1792]
化合物48：-81.7
°
(589nm；20℃；0.235w/v％；dmf)
[1793]
化合物52：-89.94
°
(589nm；20℃；0.218w/v％；dmf)
[1794]
化合物53： 73.77
°
(589nm；20℃；0.183w/v％；dmf)
[1795]
化合物61：-92.16
°
(589nm；20℃；0.204w/v％；dmf)
[1796]
化合物62： 95.63
°
(589nm；20℃；0.252w/v％；dmf)
[1797]
化合物89：-141.15
°
(589nm；20℃；0.2345w/v％；dmf)
[1798]
化合物90：-120.00
°
(589nm；20℃；0.265w/v％；dmf)
[1799]
化合物91： 141.95
°
(589nm；20℃；0.174w/v％；dmf)
[1800]
化合物96： 117.91
°
(589nm；20℃；0.2205w/v％；dmf)
[1801]
sfc-ms
[1802]
对于sfc-ms，使用来自伯吉尔仪器公司(berger instruments)(纽华克市，de，usa)的分析型sfc系统，该系统包括用于递送co2和改性剂的一个双元泵控制模块(fcm-1200)，具有温度控制在1℃-150℃范围内的、用于管柱加热的一个热控制模块(tcm2100)以及用于6种不同管柱的管柱选择阀门(瓦尔科(valco)，vici，休斯顿，tx，usa)。光电二极管阵列探测器(agilent 1100，德国，瓦尔特布隆)配备有一个高压流单元(高达400bar)并且配置有一个ctc lc mini pal自动采样器(莱亚科技公司(leap technologies)，罗市，nc，usa)。将具有垂直z-电喷射界面的zq质谱仪(沃特斯公司，米尔福德，ma，usa)与sfc-系统连接。用sfc pronto软件与masslynx软件构成的整合平台进行仪器控制、数据收集及处理。
[1803]
化合物编号99-100：在一个od-h柱(250
×
4.6mm)(大赛璐化学有限公司(daicel chemical industries ltd))上，以3ml/min的流速进行sfc-ms。采用了两种流动相(流动相a：co2；流动相b：含0.2％异丙胺(iprnh2)的meoh)。将45％b保持15min。柱温度设定在30℃。在这些条件下，化合物编号99比化合物编号100具有更短的在柱上的rt。将测量值与这些化合物的混合物进行比较。
[1804]
化合物编号94-95：在一个ad-h柱(250
×
4.6mm)(大赛璐化学有限公司(daicel chemical industries ltd))上，以3ml/min的流速进行sfc-ms。采用了两种流动相(流动相a：co2；流动相b：含0.3％iprnh2的meoh)。将60％b保持11min。柱温度设定在35℃。在这些条件下，化合物编号94比化合物编号95具有更短的在柱上的rt。将测量值与这些化合物的混合物进行比较。
[1805]
化合物编号136-137：在一个ad-h柱(250
×
4.6mm)(大赛璐化学有限公司(daicel chemical industries ltd))上，以3ml/min的流速进行sfc-ms。采用了两种流动相(流动相a：co2；流动相b：含0.3％iprnh2的etoh)。将60％b保持7min。柱温度设定在35℃。在这些条件下，化合物编号136比化合物编号137具有更短的在柱上的r
t
。将测量值与这些化合物的混合物进行比较。
[1806]
化合物编号104-105：在一个od-h柱(250
×
4.6mm)(大赛璐化学有限公司(daicel chemical industries ltd))上，以3ml/min的流速进行sfc-ms。采用了两种流动相(流动相a：co2；流动相b：含0.2％iprnh2的meoh)。将45％b保持15min。柱温度设定在30℃。在这些条
件下，化合物编号104比化合物编号105具有更短的在柱上的rt。将测量值与这些化合物的混合物进行比较。
[1807]
nmr
[1808]
对许多化合物，在具有300mhz ultrashield磁体的bruker avance iii上、在400mhz下运行的bruker dpx-400光谱仪上、在360mhz下运行的bruker dpx-360上、在600mhz下运行的bruker avance 600光谱仪上、或在500mhz下运行的bruker avance 500iii上使用内部氘锁定记录1h nmr光谱。氯仿-d(氘化氯仿，cdcl3)或dmso-d6(氘化dmso，二甲基-d6亚砜)用作溶剂。化学位移(δ)被报道为相对于四甲基硅烷(tms)(将其用作内标)的百万分率(ppm)。
[1809]
化合物1
[1810]1h nmr(600mhz,chloroform-d)δppm 1.76-1.88(m,2h)2.66(br.s.,8h)3.10(s,3h)3.13-3.18(m,2h)3.19(s,2h)3.25(s,3h)3.51(s,2h)3.59-3.73(m,2h)6.41(d,j＝8.8hz,1h)6.85-6.91(m,1h)7.02(d,j＝5.3hz,1h)7.09(s,1h)7.11-7.16(m,1h)7.27-7.33(m,1h)7.99(s,1h)8.08-8.16(m,1h)8.32(d,j＝5.3hz,1h)8.91(br.s.,1h) 少量旋转异构体
[1811]
化合物87
[1812]1h nmr(500mhz,dmso-d6)ppm 1.36(br.s.,1h)1.74-2.15(m,5h)2.50-2.81(m,8h-被溶剂峰部分掩盖)2.88(d,j＝15.4hz,1h)2.99(d,j＝15.4hz,1h)3.06-3.17(m,1h)3.19-3.31(m,1h)3.34-4.15(m,5h-被溶剂峰部分掩盖)6.42(d,j＝8.9hz,1h)6.98(d,j＝7.6hz,1h)7.01(d,j＝7.6hz,1h)7.18-7.37(m,2h)7.52-8.32(m,3h)8.38(d,j＝5.4hz,1h)8.89(br.s.,1h)9.42(s,1h)
[1813]
化合物62
[1814]1h nmr(500mhz,dmso-d6)ppm 1.17(d,j＝5.7hz,3h)1.50-1.69(m,2h)2.04-2.25(m,2h)2.43(t,j＝10.1hz,1h)2.49-2.57(m,1h-被溶剂峰部分掩盖)2.65-2.95(m,5h)2.98-3.14(m,3h)3.37-3.47(m,2h-被溶剂峰部分掩盖)4.04(d,j＝11.7hz,1h)6.45(d,j＝8.8hz,1h)6.93(d,j＝7.4hz,1h)7.00(d,j＝7.4hz,1h)7.16(d,j＝5.0hz,1h)7.19-7.26(m,2h)7.64-7.78(m,1h)7.93-8.07(m,2h)8.37(d,j＝5.4hz,1h)8.95(br.s.,1h)9.41(s,1h)
[1815]
化合物53
[1816]1h nmr(500mhz,dmso-d6)ppm 1.53-2.21(m,4h)2.38-2.45(m,1h)2.58-3.30(m,13h)3.34-4.17(m,7h-被溶剂峰部分掩盖)4.38-4.68(m,1h)6.42-7.04(m,3h)7.11-7.32(m,2h)7.85-8.55(m,3h)8.84-9.21(m,1h)9.38-9.54(m,1h)
[1817]
化合物47
[1818]1h nmr(500mhz,dmso-d6)ppm 1.48-1.81(m,2h)2.04-2.15(m,1h)2.26(t,j＝9.9hz,1h)2.42-2.50(m,2h-被溶剂峰部分掩盖)2.61-2.79(m,2h)2.85-2.99(m,3h)3.01-3.12(m,2h)3.27-3.42(m,3h-被溶剂峰部分掩盖)3.49-3.55(m,1h)3.78-3.87(m,1h)4.14(d,j＝12.0hz,1h)4.62(t,j＝5.2hz,1h)6.45(d,j＝9.1hz,1h)6.95(d,j＝7.6hz,1h)6.98(d,j＝7.6hz,1h)7.16(d,j＝5.4hz,1h)7.20-7.27(m,2h)7.66-7.83(m,1h)7.88-8.06(m,2h)8.37(d,j＝5.4hz,1h)8.95(s,1h)9.41(s,1h)
[1819]
化合物14
[1820]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 1.60-1.70(m,2h)2.54-2.61(m,4h)2.68-2.77(m,4h)2.92(s,2h)3.20-3.28(m,2h)3.41-3.50(m,2h)3.53(s,2h)6.50(d,j＝8.9hz,1h)6.99(t,j＝6.1hz,1h)7.19(dd,j＝8.5,2.0hz,1h)7.23(d,j＝5.2hz,1h)7.55(t,j＝5.9hz,1h)7.63(d,j＝8.1hz,1h)7.97(dd,j＝8.9,2.4hz,1h)8.40(d,j＝2.0hz,1h)8.43(d,j＝5.7hz,1h)9.00(d,j＝2.0hz,1h)9.69(br.s.,1h)
[1821]
化合物88
[1822]1h nmr(500mhz,dmso-d6)ppm 1.36(br.s.,1h)1.74-2.15(m,5h)2.50-2.81(m,8h-被溶剂峰部分掩盖)2.88(d,j＝15.4hz,1h)2.99(d,j＝15.4hz,1h)3.06-3.17(m,1h)3.19-3.31(m,1h)3.34-4.15(m,5h-被溶剂峰部分掩盖)6.42(d,j＝8.9hz,1h)6.98(d,j＝7.6hz,1h)7.01(d,j＝7.6hz,1h)7.18-7.37(m,2h)7.52-8.32(m,3h)8.38(d,j＝5.4hz,1h)8.89(br.s.,1h)9.42(s,1h)
[1823]
化合物91
[1824]1h nmr(500mhz,dmso-d6)ppm 1.20-1.41(m,1h)1.90-2.13(m,4h)2.30-2.81(m,8h-被溶剂峰部分掩盖)2.88(d,j＝15.4hz,1h)2.98(d,j＝15.4hz,1h)3.06-3.18(m,1h)3.24-3.33(m,2h-被溶剂峰部分掩盖)3.44-3.54(m,1h)3.58-3.64(m,1h)3.68-4.32(m,1h)4.36-4.47(m,1h)4.99(d,j＝3.5hz,1h)6.42(d,j＝8.8hz,1h)6.98(d,j＝7.6hz,1h)7.01(d,j＝7.6hz,1h)7.16-7.41(m,2h)7.60-8.28(m,3h)8.38(d,j＝5.0hz,1h)8.88(br.s.,1h)9.42(s,1h)
[1825]
化合物96
[1826]1h nmr(500mhz,dmso-d6)ppm 1.88-2.18(m,4h)2.31-2.81(m,8h-被溶剂峰部分掩盖)2.86(d,j＝15.4hz,1h)2.99(d,j＝15.4hz,1h)3.08-3.18(m,1h)3.20-3.30(m,1h)3.35-3.36(m,1h-被溶剂峰部分掩盖)3.36-3.84(m,4h)4.39(br.s.,1h)5.05(br.s.,1h)6.42(d,j＝9.1hz,1h)6.97(d,j＝7.6hz,1h)7.01(d,j＝7.6hz,1h)7.21-7.32(m,2h)7.93(br.s,1h)8.06-8.34(m,2h)8.38(d,j＝5.4hz,1h)8.88(br.s.,1h)9.42(s,1h)
[1827]
化合物4
[1828]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 1.61-1.77(m,2h)2.81(br.s.,8h)3.10(s,2h)3.19-3.28(m,2h)3.32-3.40(m,2h)3.81(s,2h)6.42(d,j＝8.9hz,1h)7.01(d,j＝5.2hz,1h)7.13(t,j＝7.7hz,1h)7.16-7.23(m,1h)7.30-7.39(m,1h)7.46(br.s.,1h)7.79(dd,j＝8.9,2.4hz,1h)8.30(d,j＝5.2hz,1h)8.56(d,j＝2.0hz,1h)
[1829]
化合物45
[1830]1h nmr(360mhz,dmso-d6)δppm 2.53-2.60(m,8h)2.60-2.66(m,2h)2.96(s,2h)3.10(d,j＝6.2hz,2h)3.23-3.33(m,2h)3.38(s,2h)3.75(s,2h)5.14(dd,j＝10.2,1.8hz,1h)5.22(dd,j＝17.2,1.8hz,1h)5.77-5.89(m,1h)6.95-7.02(m,1h)7.02-7.09(m,1h)7.26(t,j＝7.7hz,1h)7.51(d,j＝5.1hz,1h)7.61(t,j＝4.9hz,1h)7.65(d,j＝8.1hz,1h)8.12(t,j＝1.5hz,1h)8.53-8.63(m,2h)9.20(d,j＝1.8hz,1h)9.70(s,1h)
[1831]
化合物35
[1832]1h nmr(360mhz,dmso-d6)δppm-0.05-0.03(m,2h)0.29-0.38(m,2h)0.72-0.86(m,1h)2.26(d,j＝7.0hz,2h)2.48-2.63(m,8h)2.66-2.75(m,2h)2.92(s,2h)3.24-3.28(m,2h)
3.32(s,2h)3.73(s,2h)6.95(d,j＝7.7hz,1h)6.97-7.03(m,1h)7.21(t,j＝7.7hz,1h)7.46(d,j＝5.1hz,1h)7.56-7.65(m,2h)8.06(t,j＝1.6hz,1h)8.52(d,j＝5.1hz,1h)8.56(dd,j＝8.4,2.2hz,1h)9.13(d,j＝1.8hz,1h)9.65(s,1h)
[1833]
化合物43
[1834]1h nmr(360mhz,dmso-d6)δppm 0.80(t,j＝7.3hz,3h)1.37(sxt,j＝7.2hz,2h)2.38(t,j＝7.0hz,2h)2.52-2.60(m,8h)2.60-2.65(m,2h)2.96(s,2h)3.27-3.33(m,2h)3.35(s,2h)3.70(s,2h)6.94-7.02(m,1h)7.03-7.10(m,1h)7.22-7.31(m,1h)7.51(d,j＝5.1hz,1h)7.56-7.67(m,2h)8.12(s,1h)8.53-8.63(m,2h)9.19(d,j＝1.8hz,1h)9.71(s,1h)
[1835]
化合物2
[1836]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 1.58-1.70(m,2h)2.52-2.60(m,4h)2.64-2.72(m,4h)2.90(s,2h)3.17-3.24(m,2h)3.37-3.45(m,2h)3.46(s,2h)6.47(d,j＝8.9hz,1h)6.93(t,j＝6.1hz,1h)7.03(t,j＝8.9hz,1h)7.06-7.10(m,1h)7.11(d,j＝5.2hz,1h)7.54(t,j＝5.9hz,1h)7.95(dd,j＝8.9,2.4hz,1h)8.12(dd,j＝6.9,2.8hz,1h)8.35(d,j＝5.2hz,1h)8.95(d,j＝2.4hz,1h)9.11(s,1h)
[1837]
药理
[1838]
生物化学的基于ef2k裂解物的激酶测定
[1839]
ln-229细胞是购自atcc(crl-2611)；这些是成胶质细胞瘤细胞。在此激酶测定中使用来自ln229的细胞裂解物以提供激酶和底物(ef2)二者。使用夹心测定形式用两种识别目标的不同表位的特异抗体(包括针对所关注的磷酸化位点的一种抗体建立alphalisa p-eef2(thr56)检测测定。将一种抗-eef2抗体轭合到alphalisa受体珠球上，而第二种抗体进行生物素酰化的并且被链霉亲和素包被的供体珠球捕获。
[1840]
将化合物与ln-229细胞裂解物在一种激酶缓冲液(例如hepes)存在下混合，该激酶缓冲液的ph为6.6、包含10mm mg
2
(例如乙酸镁)和10mm腺苷-三-磷酸(atp)并且在室温下培养持续15分钟。用过量的乙二胺四乙酸二钠盐停止该激酶反应并且添加生物素酰化的-抗磷酸化eef2抗体(3nm)持续1小时。然后添加该抗-ef2受体珠球(10μg/ml)连同链霉亲和素包被的供体珠球(20μg/ml)持续1小时，并且在易美逊(envision)仪器中测量alphalisa信号一次，放置过夜，并且再次测量用于最终读数。
[1841]
基于ef2k细胞的测定
[1842]
在此测定中，在永生的上皮乳癌细胞系，mcf10a中，将2mm 2-脱氧葡萄糖用于消耗细胞内atp并且活化5'腺苷单磷酸-活化蛋白激酶(ampk)。mcf 10a细胞是购自atcc(crl-10317)。这导致了eef2k的快速活化和在thr56处ef2的磷酸化的增加，这是在基于裂解物的ef2k激酶测定中使用如以上所描述的磷酸特异性elisa(alphalisa)确定的。
[1843]
将mcf10a细胞在96-孔板以100μl/孔的1.25
×
10 5细胞/ml的密度接种并且培养24小时(37℃，5％co2)添加化合物持续1小时，并且用2.5mm的2-脱氧-葡萄糖刺激细胞持续4小时。然后去除培养基，并且将细胞溶解在冰冷的含有蛋白酶和磷酸酶抑制剂的缓沖液m-per(赛默飞世尔(thermoscientific)，78501)中。使用上述的p-ef2 alphalisa确定在这些裂解物中的p-ef2水平。
[1844]
生物化学vps34脂质激酶测定
[1845]
将非放射计量的激酶测定(adp-glotmassay，普洛麦格(promega)，麦迪逊(madison)，威斯康辛州(wi)，美国)用于测量pik3c3脂质激酶的激酶活性。在96-孔半-面积微量滴定板中以25μl反应体积进行所有激酶测定。将该反应混合物以3个步骤按以下顺序用移液器移：
[1846]
10μl的atp溶液(在测定缓冲液中，参见下文)
[1847]
5μl的测试样品，在5％dmso 10μl的酶/底物混合物中
[1848]
所有的脂质激酶测定包括50mm hepes(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸)-naoh，ph 7.5，1mm egta((乙二醇四乙酸)，100mm nacl，0.03％chaps(3-[(3-氯酰胺基丙基)二甲基铵基]-1-丙磺酸盐)，2mm dtt(二硫苏糖醇)，20μm atp(对应于表观的atp-km)，激酶(7.6nm)和底物(50μm)。用于pik3c3的测定另外包括3mm mncl2。
[1849]
将这些反应混合物在30℃下培养60分钟。用每孔25μl adp-glotm试剂停止该反应。将板在室温下培养持续40分钟，随后加入50μl激酶检测试剂/孔并且在室温下培养60分钟。用微板发光读取器(victor，珀金埃尔默(perkin elmer))确定信号。该测定是或者使用单一剂量的化合物(在测定反应中1μm最终浓度，其中产生的数据表示为相比于对照(dmso)的残余活性)、或使用化合物的连续的(半-对数)稀释(以10μm开始并减小至0.3nm(测定中的最终浓度)，其中数据表示为pic50)进行。
[1850]
上述测定的结果示于表3中：
[1851]
(pic
50
是-logic
50
，其中ic
50
代表以m表示的测试化合物给出50％抑制的浓度)
[1852]
[1853]
[1854]
[1855][1856]
组合物实例
[1857]
如遍及这些实例中所用的“活性成分”(a.i.)涉及具有式(i)的化合物，包括其任何互变异构体或立体异构形式、或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物；具体涉及这些示例性化合物中的任何一种。
[1858]
用于本发明的配制品的配方的典型实例如下：
[1859]
1.片剂
[1860][1861]
2.悬浮液
[1862]
制备一种用于经口给予的水性悬浮液，以使得每毫升含有1到5mg活性成分、50mg羧甲基纤维素钠、1mg苯甲酸钠、500mg山梨糖醇以及水(加到1ml)。
[1863]
3.可注射剂
[1864]
通过在0.9％nacl溶液中或在按体积计10％丙二醇的水溶液中搅拌1.5％(重量/体积)的活性成分来制备一种肠胃外组合物。
[1865]
4.软膏剂
[1866][1867]
在此实例中，可以将活性成分替代为相同量的根据本发明的任何化合物，特别是
相同量的任何示例性化合物。