一种组合物在制备治疗糖尿病胃轻瘫药物中的应用的制作方法

1.本发明属于医药领域，具体涉及一种组合物在制备治疗糖尿病胃轻瘫药物中的应用。


背景技术：

2.胃轻瘫是一种固液体胃排空延迟但无阻塞的慢性障碍，诊断标准有：(1)出现胃轻瘫症状如餐后腹胀、恶心、呕吐和上腹痛；(2)排除幽门部器质性病变导致的出口梗阻；(3)确诊胃排空延迟。糖尿病胃轻瘫(dgp)是糖尿病常见的一种并发症，以胃蠕动降低、胃排空延迟、胃节律紊乱等为主要特点。
3.有研究表明控制血糖可减轻胃轻瘫程度，而胃轻瘫使得胃排空时间延长进而导致血糖波动，两者互相影响。研究通过链脲佐菌素构建糖尿病模型，联合高脂高糖饲料的不规律进食引起动物胃节律紊乱，造模后动物出现血糖持续升高、体重下降、多饮多尿现象；因此研究通过体重评价模型动物的生存状态，利用血糖、胃排空率和小肠推进率来评价药物对dgp模型动物的改善作用。
4.中国专利cn1410108a中公开了一种治疗腹泻的药及其制备方法，是以中草药为原料配制的中成药，是采用乙醇提取黄连，二氧化碳流体萃取提取厚朴、木香、干姜，将黄连提取物、厚朴提取物、木香油、干姜油按比例加入聚乙二醇-6000制成滴丸，本发明能快速止泻，抗炎、止痛、止呕、醒脾效果显著。该药物即为黄厚止泻滴丸。
5.现有技术中尚未公开黄厚止泻滴丸在治疗糖尿病胃轻瘫中的应用。


技术实现要素：

6.本发明在现有技术的基础上，发现了一种组合物在治疗糖尿病胃轻瘫中的应用，并以此为基础发现其联合用药用途，为治疗糖尿病胃轻瘫提供了新的药物。
7.一方面，本发明提供了一种组合物在制备治疗糖尿病胃轻瘫药物中的应用。
8.所述的组合物中包括：黄连、厚朴、木香、干姜。
9.优选地，所述的组合物中包括：黄连提取物、厚朴提取物、木香油和干姜油。
10.优选地，所述的组合物中包括：黄连提取物5-93％、厚朴提取物5-93％、木香油1-45％、干姜油1-45％。
11.进一步优选地，所述的组合物中包括：黄连提取物30-60％、厚朴提取物30-60％、木香油5-20％、干姜油5-20％。
12.更进一步地，所述的组合物中包括黄连提取物39％、厚朴提取物39％、木香油10％、干姜油12％。
13.优选地，所述的组合物为黄厚止泻滴丸。
14.所述的黄厚止泻滴丸的制备方法参考cn1410108a。
15.所述的黄厚止泻滴丸与枸橼酸莫沙必利联合应用。
16.所述的黄厚止泻滴丸与枸橼酸莫沙必利的比例为100:1-100:2。
17.所述的黄厚止泻滴丸与枸橼酸莫沙必利的比例为100:1.5-100:2。
18.所述的黄厚止泻滴丸与枸橼酸莫沙必利的比例为100:1.58。
19.另一方面，本发明提供了一种药物。
20.具体地，所述的药物中包括前述的组合物和枸橼酸莫沙必利。
21.优选地，所述的组合物与枸橼酸莫沙必利的比例为100:1-100:2
22.进一步优选地，所述的组合物与枸橼酸莫沙必利的比例为100:1.5-100:2。
23.更进一步地，所述的组合物与枸橼酸莫沙必利的比例为100:1.58。
24.优选地，所述的药物中包括黄厚止泻滴丸和枸橼酸莫沙必利。
25.进一步具体地，所述的黄厚止泻滴丸可以通过cn1410108a中提供的方法制备。
26.本发明的有益效果：
27.本发明发现了黄厚止泻滴丸在治疗糖尿病胃轻瘫中的新应用，并且发现其与枸橼酸莫沙必利联合应用时有协同增效的作用。对于dgp大鼠模型，单用黄厚止泻滴丸疗效明显优于干姜黄芩黄连人参汤，并且不劣于单用莫沙必利的疗效；而黄厚联合莫沙必利对模型动物的改善程度则明显高于盐酸小檗碱联合莫沙必利。
具体实施方式
28.下面结合具体实施例，对本发明作进一步详细的阐述，下述实施例不用于限制本发明，仅用于说明本发明。以下实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，下述实施例中所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
29.实施例1黄厚止泻滴丸治疗糖尿病胃轻瘫(dgp)大鼠的药效研究
30.(1)dgp大鼠模型构建
31.100只5-6周龄清洁级健康sd雄性大鼠(由上海吉辉实验动物饲养有限公司提供，许可证号scxk(沪)2017-0012)，饲养于苏州西山中科药物研究开发有限公司，适应性饲养1周后随机选择10只作为空白对照大鼠，其余为模型大鼠；所有大鼠禁食不禁水12h后，空白对照大鼠10只动物腹腔注射0.1mol/l柠檬酸缓冲液(ph＝4.5)，模型大鼠腹腔注射1％链脲佐菌素(stz，溶于上述柠檬酸缓冲液)，给药剂量为60mg/kg；模型大鼠72h后尾静脉采血测量血糖值，筛选出血糖≥16.7mmol/l的大鼠。符合条件的大鼠使用高脂高糖饲料(饲料配比为常规饲料:猪油:蔗糖:蛋白质:胆固醇＝65:10:15:5:5)进行不规则进食(单数日上午大量进食，双数日下午少量进食，单双周交替变化单双日进食量)喂养，连续饲养4周；空白对照大鼠进行常规饲料喂养。模型大鼠每两周尾静脉采血测量血糖值，排除血糖小于16.7mmol/l的大鼠。4周饲养后筛选出符合(1)血糖≥16.7mmol/l；(2)动物活跃度降低，大便不成型的模型大鼠63只，为糖尿病胃轻瘫造模成功大鼠。
32.(2)分组给药及检测指标
33.从造模成功的模型大鼠中随机选择60只随机分成6组，与10只空白对照大鼠按照下表组别进行给药：
[0034][0035]
氯化钠注射液购自湖北天圣药业有限公司(国药准字h20217115)，枸橼酸莫沙必利胶囊购自上海新黄河制药有限公司(国药准字h20173152)，黄厚止泻滴丸购自包头中药有限责任公司(国药准字z20100020)，盐酸小檗碱片购自南京圣和药业股份有限公司(国药准字h41020837)，干姜、黄连、黄芩、人参药材饮片购自苏州市天灵中药饮片有限公司。
[0036]
已有文献报道干姜黄芩黄连人参汤对胃轻瘫有效(陈玉甜,曾纪斌.干姜黄芩黄连人参汤治疗寒热错杂型糖尿病胃轻瘫疗效观察[j].广州中医药大学学报,2020,37(6):5)。
[0037]
联用ⅰ组的联用方式治疗胃轻瘫已有文献报道，盐酸小檗碱即为黄连素(姚剑锋,宋友恩.黄连素联合莫沙比利治疗糖尿病性胃轻瘫的临床观察[j].包头医学院学报,2015,31(6):1.)。
[0038]
所有试验动物进行以下检测：
[0039]
体重：造模前称量一次体重，造模后、给药后每2周称量1次体重并记录；
[0040]
血糖：造模前、后以及给药2、4周后检测各组大鼠血糖；
[0041]
胃肠动力学参数：
①
胃排空率：末次给药完成后禁食12h，禁水4h，灌胃给予5％酚红溶液(10ml/kg)，30min后安乐死，开腹腔后结扎胃贲门和幽门并取出胃组织，收集胃内残留物并加5ml生理盐水冲洗，收集混悬液定容至20ml，加入20ml浓度为0.5mol/l的naoh溶液搅拌混匀，静置1h取5ml上清液，加入0.5ml浓度20％的三氯乙酸，混匀后混悬液利用离心机3500r/min离心10min，取上清液用紫外分光光度计在560nm波长下测定od值，为实测od值。另取酚红溶液2ml，加入18ml生理盐水、20ml的0.5mol/lnaoh溶液、4ml 20％三氯乙酸，搅拌混匀，测定混合液od，记为标准od值。胃排空率＝(1-实测od值/标准od值)
×
100％。
②
小肠推进率：取大鼠小肠并铺直，测量空肠开口至酚红染色末端以及小肠总长，可滴加0.5mol/l naoh溶液明确酚红最终位置。小肠推进率＝空肠开口至酚红染色末端/小肠总长度
×
100％。
[0042]
(3)试验结果
[0043]
与空白组比较，造模后所有模型动物组体重均明显下降(p《0.01)；与模型组相比，所有给药组体重均有明显恢复(p《0.05)。与黄厚组相比，中药对照组体重明显偏小(p《0.05)，西药对照组于黄厚组无显著差异。而联用ⅱ组动物体重明显高于联用ⅰ组(p《0.05)，黄厚止泻滴丸与枸橼酸莫沙必利具有协同作用。
[0044]
[0045][0046]
注：与空白组相比，
*
p《0.05，
**
p《0.01；与模型组相比，
##
p《0.01。
[0047]
与空白组比较，造模后所有模型动物组血糖水平均有明显上升，差异具有统计学意义(p《0.01)；给药后各给药组血糖水平有不同程度的降低，但与空白组仍有差异(p《0.05)。
[0048]
给药后，黄厚组血糖水平显著低于中药对照组(p《0.05)，但与西药对照组无显著性差异；联用ⅱ组血糖水平显著低于联用ⅰ组，且具有统计学差异(p《0.05)，联用ⅱ组中的黄厚止泻滴丸和枸橼酸莫沙必利具有协同作用。
[0049][0050]
注：与空白组相比，
**
p《0.01；与模型组相比，
#
p《0.05，
##
p《0.01。
[0051]
胃肠动力学参数显示，与模型组相比，各治疗组的胃排空率和小肠推进率均有显著增加(p《0.01)；黄厚组胃排空率和小肠推进率显著高于中药对照组(p《0.01)，但与西药对照组无显著差异；联用ⅱ组胃排空率和小肠推进率明显高于联用ⅰ组(p《0.05)。
[0052][0053][0054]
注：与空白组相比，
*
p《0.05，
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p《0.01；与模型组相比，
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p《0.05，
##
p《0.01。
[0055]
(4)结论
[0056]
综合各项指标，单用黄厚止泻滴丸疗效明显优于干姜黄芩黄连人参汤，并且不劣
于单用莫沙必利的疗效；而黄厚联合莫沙必利对模型动物的改善程度则明显高于盐酸小檗碱联合莫沙必利。
[0057]
研究数据显示，黄厚止泻滴丸能够降低糖尿病胃轻瘫模型大鼠的血糖水平，提高胃排空率和小肠推进率，且疗效与莫沙必利相当，提示黄厚止泻滴丸对糖尿病胃轻瘫具有一定的治疗作用；而黄厚止泻滴丸与莫沙必利联用后，模型动物体重能够恢复至正常水平，显著改善胃肠动力学参数，二者联用时具有明显的协同作用。